Xigris - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Nach Auflösung mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthält jeder Milliliter (ml) 2 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist eine rekombinante Form des endogenen aktivierten Protein C u gentechnisch aus einer etablierten humanen Zelllinie hergestellt.

Sonstiger Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält ca. 68 mg Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.

DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Xigris wird als lyophylisiertes weißes bis cremefarbenes Pulver geliefert.

4.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

4.1 Anwendungsge­biete

Xigris ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis mit multiplem Organversagen zusätzlich zur Standardtherapie. Die Anwendung von Xigris sollte vor allem in Situationen in Betracht gezogen werden, in denen die Therapie innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Organversagen begonnen werden kann (für weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Xigris darf nur von Ärzten und in medizinischen Einrichtungen eingesetzt werden, die in der Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis erfahren sind.

Die Behand Beginn der

llte innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden, nach dem okumentierten sepsisbedingten Organdysfunktion beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Die empfohlene Dosis von Xigris beträgt 24 |mg/kg/Stunde (basierend auf dem gegenwärtigen Körpergewicht) als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 96 Stunden. Es wird empfohlen, Xigris mittels einer Infusionspumpe zu verabreichen, um die Infusionsrate genau zu kontrollieren. Wird die Infusion unterbrochen, sollte Xigris erneut mit einer Infusionsrate von

24 |ng/kg/Stunde verabreicht und so lange fortgesetzt werden, bis die empfohlene Gesamtdauer der Infusion von 96 Stunden erreicht ist. Eine Dosiserhöhung oder eine Bolusgabe von Xigris sind nicht notwendig, um die Unterbrechung der Infusion auszugleichen.

Dosisanpassungen bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis hinsichtlich Alter, Geschlecht, Leberfunktion (bestimmt anhand von Transaminasen­werten), Nierenfunktion, Adipositas oder gleichzeitiger Heparin-Prophylaxe sind nicht notwendig. Bei Patienten mit schwerer Sepsis und vorbestehender terminaler Niereninsuffizienz und chronischer Lebererkrankung wurde die Pharmakokinetik von Drotrecogin alfa (aktiviert) nicht untersucht.

Kinder : Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie ergaben keine Wirksamkeit von Xigris bei pädiatrischen Patienten und zeigten eine höhere Inzidenz von ZNS-Blutungen in der Xigris-gegenüber der Placebogruppe. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren in der Studie behandelt worden waren. Die Anwendung von Xigris ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.1).

4.3 gegenanzeigen

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der sonstigen Bestandteile oder bovines Thrombin (herstellungsbe­dingte Verunreinigung).

Drotrecogin alfa (aktiviert) ist bei Kindern unter 18 Jahren kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Da Drotrecogin alfa (aktiviert) das Blutungsrisiko erhöhen kann, ist Xigris kontraindizie

4.4

Aktiver innerer Blutung

Patienten mit intrakranieller pathologischer Veränderung, Neoplasma o zerebrale Herniation

Gleichzeitiger Heparintherapie > 15 I.E./kg/Stunde

Bekannter Blutungsneigung mit Ausnahme einer durch

Gerinnungsstörung

Schwerer chronischer Lebererkrankung

Thrombozytenzahl unter 30.000 Zellen x 106 /l, sel

Transfusionen angehoben wurde

Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko (zum Situationen):

in folgenden klinischen

a)

b)

Jede größere Operation in Vollnarkose unmittelbar vor Beginn der Arzneimitt

Anzeichen einer aktiven Blutun Arzneimittelan­wendung geplant Schweres Schädelhirntrauma mi oder spinal), schwere Gehirnver

zerebrales A letzten 3 Mo der Behandl Angeborene Gastroint sofern

Tra

e)

c) d)

auf eine

kuten

die Thrombozytenzahl durch

Spinalanästhesie innerhalb von 12 Stunden endung, in der postoperativen Phase bei eine Operation während der

oder vorhersehbar ist.

t Hospitalisierung, neurochirurgische Operation (kranial etzung, intrakranielle arteriovenöse Missbildung oder

er Anamnese; hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb der katheter oder Notwendigkeit eines Epiduralkatheters während

gsneigung.

inale Blutung innerhalb der letzten 6 Wochen mit medizinischer Intervention, efinitive chirurgische Versorgung erfolgt ist.

it erhöhtem Blutungsrisiko.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die AnwendungWarnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die i

lassungsstudie gezeigte Wirksamkeit wurde durch keine weitere Studie bestätigt.

Patienten mit nur einem Organversagen, die innerhalb der letzten 30 Tage operiert wurden.

Xigris ist nicht zur Behandlung von Patienten mit nur einem Organversagen zugelassen und darf nicht in dieser speziellen Patientengruppe eingesetzt werden, vor allem nicht nach einer kürzlich erfolgten Operation (innerhalb der letzten 30 Tage). In den beiden randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien PROWESS und ADDRESS (siehe Abschnitt 5.1) war für diese spezielle Subgruppe von Patienten mit einem Organversagen und einer kürzlich erfolgten Operation (n=98 in PROWESS und n=636 in ADDRESS) die 28-Tage-Mortalität sowie die Mortalität im Krankenhaus der mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten höher im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Blutung

Drotrecogin alfa (aktiviert) erhöht das Blutungsrisiko. Die Risiken einer Xigris-Gabe sollten in folgenden Situationen gegen den erwarteten Nutzen abgewogen werden:

Innerhalb der letzten 3 Tage durchgeführte thrombolytische Therapie

Gabe von oralen Antikoagulanzien innerhalb der letzten 7 Tage

Gabe von Acetylsalicylsäure oder anderen Thrombozytenag­gregationshem­mern innerhalb der letzten 7 Tage

Ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate

Jede andere Störung, bei der es nach dem Urteil des behandelnden Arztes zu einer relevanten

Blutung kommen kann.

Xigris soll 2 Stunden vor dem Beginn von Maßnahmen, die mit einem Blutungsrisiko einhe abgesetzt werden. Die Infusion von Xigris kann 12 Stunden nach größeren invasiven Eingri Operationen fortgesetzt werden, sofern eine adäquate Hämostase erzielt ist. Schwerwie Blutungsereignisse unter der Behandlung mit Xigris waren häufiger bei Patienten mit vorangegangener Operation (innerhalb von 30 Tagen) als bei Patienten ohne Oper Abschnitt 4.8). Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollte das individuelle Blutungsr werden. Die Applikation von Xigris kann direkt nach unkomplizierten kleineren Eingriffen fortgesetzt werden, wenn eine adäquate Hämostase erzielt ist.

siehe

isiko berücksichtigt

Während der Xigris-Infusion sollten routinemäßig Gerinnungsparame

aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), Prothrombinz Thrombozytenzahl). Lassen aufeinander folgende Gerinnung zunehmende Gerinnungsstörung erkennen, die signifikant einer Fortsetzung der Infusion gegen das potentielle Bl werden.

ui

prüft werden (z.B. die Wert“ in %, INR) und

en eine unkontrollierte oder tungsrisiko erhöht, muss der Nutzen iko bei diesem Patienten abgewogen

Laboruntersuchun­gen

Drotrecogin alfa (aktiviert) hat einen geringen uss auf die Prothrombinzeit. Eine aPTT-Verlängerung bei Patienten mit schwerer sis unter Xigris-Behandlung, kann durch eine Gerinnungsstörung, die pharmakody e Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) und/oder die Wirkung der Begleitmedikation he ufen werden. Die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf die -Messung wird sowohl von Reagenzien und Geräten beeinflusst, die bei der Durchführung der Messung verwendet werden, als auch von der Zeitdauer zwischen Probeentnahme und Durchführung der Messung: Das in der Blut- oder Plasmaprobe eines mit Xigris behandelten Patienten enthaltene Drotrecogin alfa (aktiviert) wird durch in der Probe ebenfalls enthaltene endogene Plasmaprotease-Inhibitoren allmählich neutralisiert. Somit ist zwei Stunden nach Blutentnahme eine Aktivität von Drotrecogin alfa (aktiviert) praktisch nicht mehr messbar. Auf der Variabilität dieser biologischen und analytischen Faktoren sollte die aPTT nicht verw erden, um die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) zu

mes

nac

beurteil

prechend ist etwa zwei Stunden nach Beendigung der Infusion praktisch keine tivität von Drotrecogin alfa (aktiviert) im Blutkreislauf des Patienten mehr nachweisbar;

esem Zeitpunkt entnommene Blutproben zur aPTT Bestimmung sind daher nicht mehr von

Drotrecogin alfa (aktiviert) beeinflusst. Bei der Interpretation von seriellen Bestimmungen der Prothrombinzeit und/oder der aPTT müssen diese Einflussfaktoren mit berücksichtigt werden.

Da Drotrecogin alfa (aktiviert) die aPTT Messung beeinflussen kann, können einstufige Gerinnungstests, die auf der aPTT basieren (wie Faktor VIII-, IX- und XI-Assays), durch Drotrecogin alfa (aktiviert) in Plasmaproben gestört werden. Einstufige Assays, die auf der Prothrombinzeit basieren (wie Faktor II-, V-, VII- und X-Assays), werden nicht durch Drotrecogin alfa (aktiviert) aus Plasmaproben beeinflusst.

Falls wiederholte Gerinnungsanalysen (einschl. Thrombozytenzahl) eine schwere oder fortschreitende Koagulopathie anzeigen, muss das Risiko der Fortsetzung der Infusion gegen den zu erwartenden Nutzen abgewogen werden.

Immunogenität

In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis war die Häufigkeit des

Auftretens von anti-humanem aktivierten Protein C IgA/IgG/IgM Antikörpern oder neutralisierenden

Antikörpern gering und war bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und Placebo behandelten

Patienten gleich. Bei Patienten, die Antikörper bildeten, wurden unerwünschte Nebenwirkungen bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten nicht häufiger berichtet als bei den

Patienten, die Placebo erhielten. Es gibt keinen Hinweis, dass die nachgewiesenen Antikörper eine

spezifische Immunreaktion auf die Drotrecogin alfa (aktiviert) Therapie darstellt.

on

Es gab keine klinischen Studien, die bei schwerer Sepsis speziell die wiederholte Verabreic Drotrecogin alfa (aktiviert) untersuchen. Allerdings gibt es eine kleine Anzahl von Patiente kontrollierten klinischen Studien zur schweren Sepsis, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt worden waren. Es wurden keine

Überempfindlichke­itsreaktionen bei diesen Patienten berichtet. Verfügbare Proben wurden nachträglich untersucht und waren alle negativ in Bezug auf anti-humanes aktiviertes Protein C Antikörper. Die Bildung von Antikörpern gegen aktiviertes Protein C wurde bei gesunden Probanden auch bei wiederholter Verabreichung nicht beobachtet.

Die Möglichkeit allergischer Reaktionen gegen Bestandteile des Ar entsprechend prädisponierten Patienten nicht völlig ausgeschlossen werden. Sollten allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, muss die Behandlung sofort abgebrochen und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden. Wenn Xigris wiederholt an Patienten verabreicht wird, sollte dies mit Vorsicht geschehen.

els kann allerdings bei

Dieses Arzneimittel enthält je Durchstechflasche ca. 68 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontro­llierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

4.5 wechselwir­kungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Xigris sollte nur unter besonderer Vorsicht gleichzeitig mit anderen gerinnungsaktiven Arzneimitteln verabreicht werden (siehe Absc 4.3 und 4.4). Dazu gehören Protein C, Thrombolytika (z. B.

Streptokinase, tPA, rPA und se), orale Antikoagulanzien (z. B. Warfarin), Hirudin,

Antithrombin, Acetylsalicyls nd andere Thrombozytenag­gregationshem­mer, z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Ticlopidin und Clopidogrel, Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten (z. B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) und Prostacycline wie z. B. Iloprost.

Gleichzeitige Bi

lung mit niedrig dosiertem Heparin zur Prophylaxe venös-thrombotischer

Ereignis

Niedrig Heparin zur Prophylaxe venös-thrombotischer Ereignisse darf gleichzeitig mit

Drotrec aktiviert) gegeben werden. Es wurde eine randomisierte Studie (XPRESS) an 1935

erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis durchgeführt. Alle Patienten erhielten Drotrecogin alfa (aktiviert). Ein Teil der Patienten wurde randomisiert gleichzeitig mit Heparin, ein anderer Teil mit

Placebo behandelt. In der gesamten Population (intention-to-treat Gruppe) war die Mortalität 28,3% in der Heparin-Gruppe und 31,9% in der Placebo-Gruppe. Eine Subgruppe (n=890) bildeten Patienten mit Multiorganversagen, die innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Sepsis-induzierten Organversagen behandelt worden waren. In dieser Subgruppe war die Mortalität 30,3% in der Heparin-Gruppe und 26,9% in der Placebo-Gruppe. Eine andere Subgruppe (n=885) bildeten Patienten mit Heparin-Prophylaxe bei Studienbeginn. Wurde die Heparin-Behandlung durch Randomisierung in die Placebo-Gruppe beendet, stieg die Mortalität auf 35,6% an gegenüber 26,9% in der Gruppe mit fortgeführter Prophylaxe. Die Ursachen für die unterschiedlichen AnalyseErgebnisse sind aus den Daten der Studie nicht zu klären.

Unter Heparin-Prophylaxe gab es kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse einschließlich ZNS-Blutungen. Allerdings war das Risiko für nicht-schwerwiegende Blutungsereignisse erhöht (s. Abschnitt 4.8).

Zwischen den Studienarmen gab es keinen statistischen Unterschied in der Inzidenz venösthrombotischer Ereignisse.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Tierexperimentelle Studien im Hinblick auf eine Beeinflussung von Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und postnatale Entwicklung wurden mit Xigris nicht durchgeführt. Daher ist das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt. Xigris sollte deshalb während der Schwangerschaft nur mit eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

uf den t stillen.

Es ist nicht bekannt, ob Xigris in die Muttermilch übergeht oder ob eine mögliche Wirk gestillten Säugling besteht. Daher sollte eine Mutter während der Behandlung mit Xigri

von

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum maschinen

Nicht zutreffend.

4.8 nebenwirkungen

4.8 nebenwirkungen

Xigris erhöht das Blutungsrisiko.

Die internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studie der Phase 3 (PROWESS) wurde mit 850 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten und 840 mit Placebo behandelten Patienten durchgeführt. Dabei trat in den beiden Behandlungsgruppen bei 24,9% bzw. 17,7% m stens ein Blutungsereignis auf. Bei den Blutungsereignissen in beiden Behandlun n handelte es sich in der Mehrzahl um Hautblutungen und Blutungen des Gastroint schweren Blutungsereignisse war vorwiegend während der Infusionsperiode der Studienmedikation zu beobachten.

inaltrakts. Der Unterschied in der Inzidenz dieser

Insgesamt 2378 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis erhielten in einer internationalen, einarmigen, offenen Studie der Phase 3b (ENHANCE) Drotrecogin alfa (aktiviert).

Die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen in den Studien PROWESS und ENHANCE ist nachfolgend wiedergegeben. In diesen Studien beinhalten schwerwiegende Blutungsereignisse jede intrakranielle ung, jede lebensbedrohliche oder tödliche Blutung, jede Blutung, die mit

mindesten werden

inheiten Erythrozytenkon­zentrat täglich an 2 aufeinander folgenden Tagen behandelt sowie jede vom Prüfarzt als schwerwiegend beurteilte Blutung.

In einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3b-Studie (ADDRESS) mit erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Mortalitätsrisiko wurden 1317 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und 1293 mit Placebo behandelt. Der Prozentsatz an Patienten mit mindestens einem Blutungsereignis betrug in den Behandlungsgruppen 10,9% beziehungsweise 6,4% (p<0,001).

Blutungsereignisse umfassten schwerwiegende Blutungsereignisse, Blutungsereignisse, die nach Urteil des Prüfarztes in Zusammenhang mit der Behandlung durch Studienmedikation standen, Blutungsereignisse, die zu einer Erythrozytentran­sfusion führten und Blutungsereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten. In der ADDRESS-Studie beinhalteten schwerwiegende Blutungsereignisse jede tödliche oder lebensbedrohliche Blutung, jede ZNS-Blutung sowie jede vom Studienarzt als schwerwiegend beurteilte Blutung.

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der Infusionsperiode

Die folgende Tabelle enthält die Prozentangaben der Patienten in den Studien PROWESS und ENHANCE mit schwerwiegenden Blutungsereignissen während der Infusionsperiode (definiert als die Dauer der Infusion zuzüglich des nächsten vollen Kalendertages im Anschluss an die Infusion), aufgelistet nach dem Blutungsort.

ungsereignisse während der Infusionsperiode auf

Blutungsort	Drotrecogin alfa (aktiviert) [PROWESS] N=850	Placebo [PROWESS] N=840	Drotrecogin alfa (aktiviert) [ENHANCE] N=2378
Gastrointestinal	5 (0,6%)	4 (0,5%)	19 (0,8%)
Intra-abdominal	2 (0,2%)	3 (0,4%)	18 (0,8%)
Intra-thorakal	4 (0,5%)	0	11 (0,5%) <
Retroperitoneal	3 (0,4%)	0	4 (0,2%Ç
Zentrales Nervensystem (ZNS)1	2 (0,2%)	0	15(0,6%)
Urogenital	2 (0,2%)	0
Haut/Weichteile	1 (0,1%)	0	AV6(0,7%)
Nasopharyngeal	0	0	* 4 (0,2%)
Gelenk/Knochen	0	0	1 (0,04%)
Ort unbekannt2	1 (0,1%)	1 (0,1%)/	6 (0,3%)
Gesamt	20 (2,4%)	8 (1,0%)	853 (3,6%)

1 ZNS-Blutung ist definiert als jede Blutung im zentralen Nervensystem einschließlich folgender Blutungsarten: Petechial, parenchymal, subarachnoidal, subdural und Schlaganfall mit sekundärer Einblutung.

2Patienten, die eine Gabe von > 3 Einheiten roter Blutkörperchen pro Tag an 2 aufeinander folgenden Tagen benötigten, ohne dass der Blutungsort bekannt war.

3 In ENHANCE traten bei sechs Patienten mehrere schwerwieg (94 Ereignisse wurden bei 85 Patienten beobachtet).

In PROWESS und ENHANCE war die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen bei Patienten unter Xigris nach einer Operati erhalb von 30 Tagen höher (PROWESS: 3,3%, ENHANCE 5,0%) als ohne Operation ( ESS: 2,0%, ENHANCE 3,1%). Unter PlaceboBehandlung war die Inzidenz in PR 0,4% (mit Operation) versus 1,2% (ohne Operation).

In der ADDRESS-Studie Blutungsereignis differ schwerwiegender Blut Studientag 6) war 3

der Anteil von behandelten Patienten mit einem schwerwiegenden ch Blutungsort ähnlich wie in der PROWESS-Studie. Die Inzidenz

eignisse während der Infusion (definiert als Studientag 0 bis

) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten

beziehungsweis ,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p=0,02). Die Inzidenz von ZNS-Blutungen währ er Infusion betrug 4 (0,3%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 3 (0,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten. Eine Operation innerhalb der letzten 30 Tage vor Studienbeginn war für beide Behandlungsgruppen mit einem numerisch höheren Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse verbunden (Xigris: 3,6% bei kürzlich operierten Patienten versus 1,6% bei Patienten ohne Operation; Placebo: 1,6% bei kürzlich operierten Patienten versus 0,9% bei Patienten ohne Operation).

In der XPRESS-Studie an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis unter Drotrecogin alfa (aktiviert)-Behandlung wurde die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen innerhalb eines Behandlungsze­itraums von 0–6 Tagen unter Heparin-Prophylaxe versus Placebo untersucht. Die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen war über den Behandlungszeitraum von 06 Tagen konsistent mit denen in vorherigen Studien. Unter Heparin-Prophylaxe gab es kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse (2,3% versus 2,5% für Placebo) einschließlich ZNS-Blutungen (jeweils 0,3%). Allerdings war das Risiko für nicht-schwerwiegende Blutungsereignisse erhöht (8,7% [Heparin-Prophylaxe] versus 5,7% [Placebo], p=0,0116).

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode

In PROWESS betrug die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode 3,5% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 2,0% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz zerebraler Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode betrug 0,2% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 0,1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Das Risiko einer zerebralen Blutung kann bei schwerer Koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie steigen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

In der offenen Studie ENHANCE betrug die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode 6,5% und die Inzidenz zerebraler Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode 1,5%.

In der Placebo-kontrollierten ADDRESS Studie betrug die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen während der 28-tägigen Studienperiode 51 (3,9%) bei mit Drotrecogin (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 28 (2,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p=0,01). Die Inzidenz von Blutungen im Zentralnervensystem während der 28-tägigen Studienperiode betrug 6 (0,5%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 5 (0,4%) bei mit Placebo behandelten Patienten.

n

n. Die gleichzeitige

In XPRESS war die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereigniss Behandlungszeitraum von 0–28 Tagen konsistent mit denen in vorherig

Heparin-Prophylaxe erhöhte im Vergleich zu Placebo nicht das Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse (3,9% gegenüber 5,2%), inkl. ZNS-Blutungen (1,0% gegenüber 0,7%).

In den klinischen Studien der Phase 1 traten folgende u von > 5% auf: Kopfschmerzen (30,9%), Hautblut

hte Wirkungen mit einer Häufigkeit ) und Schmerzen (5,8%).

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien und in der Beobac versehentlicher Überdosierung. In der den übrigen Ereignissen handelte es s

ase seit Markteinführung gab es Berichte über Fälle l der Fälle wurden keine Reaktionen beobachtet. Bei bereits bekannte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8),

Auswirkungen des Arzneimittel zugrunde liegenden Sepsis.

borergebnisse (siehe Abschnitt 4.4), oder um Folgen der

Ein Antidot für Drotrecogin alfa (aktiviert) ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist die Infusion sofort zu beenden (siehe Abschnitt 5.2).

5. PHA

OLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1

akodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Enzyme, ATC-Code: B01AD10.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen.

Das bedeutet, dass es aus wissenschaftlichen Gründen nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Wirkmechanismus

Xigris ist eine rekombinante Form des natürlicherweise im Plasma vorkommenden aktivierten Protein

C, von dem es sich nur durch einzelne Oligosaccharide im Kohlenhydratteil des Moleküls unterscheidet. Aktiviertes Protein C ist ein wichtiger Regulator der Blutgerinnung. Es begrenzt die Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa, was zu einer negativen Rückkopplung auf die Blutgerinnung führt. In der Pathophysiologie der schweren Sepsis spielt eine exzessive Aktivierung der Blutgerinnung in der Mikrozirkulation eine wichtige Rolle. Außerdem ist aktiviertes Protein C ein wichtiger Modulator der systemischen Infektantwort und besitzt antithrombotische und pro-fibrinolytische Eigenschaften. Die Eigenschaften von Xigris sind mit denen des endogenen humanen aktivierten Protein C vergleichbar.

Pharmakodynamische Eigenschaften

In Placebo-kontrollierten klinischen Untersuchungen an Patienten mit schwerer Sepsis übte Xigris eine anti-thrombotische Wirkung durch Hemmung der Thrombinbildung und Verbesserung der sepsisbedingten Gerinnungsstörung aus, was sich durch eine raschere Verbesserung von Markern der Gerinnung und Fibrinolyse zeigte. Xigris bewirkte eine raschere Abnahme der Gerinnungsmarker, wie z.B. D-Dimer-, Prothrombin F1.2– und Thrombin-Antithrombin-Spiegel sowie einen rascheren Anstieg der Protein C- und Antithrombin-Spiegel. Ebenso stellte Xigris die körpereigene Fähigkeit zur Fibrinolyse wieder her, was durch eine raschere Tendenz zur Normalisierung der PlasminogenSpiegel und einen rascheren Abfall der Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 Spiegel zum Ausdruck kam. Außerdem trat bei mit Xigris behandelten Patienten mit schwerer Sepsis ein rascherer Abfall der Interleukin-6-Spiegel auf, einem allgemeinen Entzündungsmarker; dies weist auf eine Verminderung der Entzündungsre­aktion hin.

Klinische Wirksamkeit

Xigris wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und Placebokontro­llierten Phase 3 Studie (PROWESS) bei 1690 Patienten mit schwerer Sepsis untersucht. Eine schwere Sepsis ist definiert als eine Sepsis mit akuter Organdysfunktion. Patienten, bei denen die Diagnose einer schweren Sepsis gestellt wurde, hatten a) eine bekannte oder vermutete Infektion, b) klinische Anzeichen einer systemischen Reaktion auf die Infektion mit Fieber oder Hypothermie, Leukopenie oder Leukozytose, Tachykardie oder Tachypnoe und c) akute Organdysfunktion. Organdysfunktion war definiert als Schock, Hypotonie oder die Notwendigkeit der Gabe von Vasopressoren trotz angemessener Volumensubsti­tution, eine relative Hypoxämie (Verhältnis des Sauerstoff-Partialdrucks im arteriellen Blut gemessen in mmHg zum Sauerstoffgehalt der eingeatmeten Luft, ausgedrückt als Dezimalzahl (Oxygenierungsindex nach Horovitz, PaO2/FiO2 Verhältnis) < 250), eine Oligurie trotz ausreichender Volumensubsti­tution, eine deutlich verminderte Thrombozytenzahl und/oder eine erhöhte Lactatkonzentra­tion.

Die Ausschlusskriterien umfassten Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4), Patienten, deren Überleben für 28 Tage aufgrund ihres nicht Sepsis-bedingten Gesundheitszus­tandes nicht erwartet wurde, HIV-positive Patienten mit einem kürzlich erhobenen CD 4 -Wert von < 50/mm3, Patienten mit chronischer Dialysepflicht sowie Patienten mit Knochenmark-, Lungen-, Leber-, Pankreas- oder Dünndarmtransplan­tation sowie Patienten mit akuter klinischer Pankreatitis ohne nachgewiesene Infektionsquelle.

In der PROWESS Studie wurde die Behandlung innerhalb von 48 Stunden nach dem Beginn der ersten sepsisbedingten Organdysfunktion begonnen. Die mittlere Dauer der Organdysfunktion vor der Behandlung betrug 18 Stunden. Die Patienten erhielten Xigris über 96 Stunden mit einer konstanten Infusionsrate von 24 jag/kg/Stunde (n=850) oder Placebo (n=840). Xigris wurde zusätzlich zur Standardtherapie verabreicht. Die Standardtherapie umfasst angemessene Antibiotikathe­rapie,

Herdsanierung und unterstützende Maßnahmen (je nach Bedarf Flüssigkeitsersatz, inotrope Arzneimittel, Vasopressoren sowie organunterstützende Maßnahmen).

Patienten, die mit Xigris behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte 28-Tage Überlebensrate. Die Sterblichkeit lag für die mit Xigris behandelte Gruppe bei 24,7 % und für die mit Placebo behandelte Gruppe bei 30,8 % (p = 0,005).

Die signifikante absolute Reduktion der Sterblichkeit beschränkte sich auf die Subgruppe von Patienten mit höherem Schweregrad der Erkrankung, d.h. mit einem APACHE II Ausgangswert von > 25 oder mindestens zwei Organdysfunktionen zu Beginn. (Der APACHE II Score dient der Beurteilung des Sterblichkeit­srisikos, basierend auf dem akuten Gesundheitszustand und dem allgemeinen Gesundheitszus­tand.) In der Subgruppe der Patienten mit einem APACHE II Score > 25 zu Beginn betrug die Sterblichkeit in der Xigris-Gruppe 31 % (128 von 414) und 44 % in der PlaceboGruppe (176 von 403). In der Subgruppe der Patienten mit niedrigerem Schweregrad der Erkrankung wurde keine niedrigere Sterblichkeit beobachtet. In der Subgruppe von Patienten mit initial mindestens zwei akuten Organdysfunktionen betrug die Sterblichkeit in der Xigris-Gruppe 26,5 % (168 von 634) und 33,9 % in der Placebo-Gruppe (216 von 637). In der Subgruppe der Patienten mit initial weniger als zwei Organdysfunktionen wurde keine Reduktion der Sterblichkeit beobachtet.

Die durch Xigris erzielte Reduktion der Sterblichkeit war unabhängig von Alter, Geschlecht und Infektionstyp über die Patientengruppen hinweg konsistent nachweisbar.

t. Der

haus bei

er als unter Placebo

Folgestudie zu PROWESS

Der Überlebensstatus der Patienten der PROWESS Studie wurde in einer Folgestudie u Überlebensstatus im Krankenhaus und nach 3 Monaten wurde für 98% bzw. 94% der

PROWESS Patienten berichtet. In der Gesamtpopulation war die Sterblichkeit i mit Xigris behandelten Patienten signifikant niedriger als unter Placebo (29,4% p=0,023). Auch nach 3 Monaten war die Überlebensrate in der Xigris-Gruppe b (log rank p=0,048). Diese Daten bestätigen, dass der Nutzen von Xigris auf Patienten mit schwerer

Sepsis beschränkt ist, wie Patienten mit multiplem Organversagen oder so

it Schock.

Weitere klinische Erfahrungen

In einer internationalen, einarmigen, offenen klinischen St Phase 3b (ENHANCE) erhielten 2378 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis Drotrecogi aktiviert). Die Einschlusskriterien waren denen der PROWESS-Studie ähnlich. Die Patienten lten Drotrecogin alfa (aktiviert) innerhalb von 48 Stunden nach dem Beginn der ersten sep dingten Organdysfunktion. Die mittlere Dauer der Organdysfunktion vor der Be ung betrug 25 Stunden. Nach 28 Tagen betrug

die Mortalitätsrate in der Studie der Phase 3b 25 Die Mortalitätsrate war für Patienten, die

innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Organdysfunktion behandelt wurden, niedriger als bei solchen, die nach mehr als 24 Stunden behandelt wurden, selbst nach Korrektur entsprechend dem Schweregrad der Erkrankung.

In die randomisierte, doppelblin

Patienten mit schwerer Se oder mit nur einem sepsis Interimsanalyse wegen Wi

, Placebo-kontrollierte ADDRESS-Studie wurden 2640 erwachsene geringem Mortalitätsrisiko ( z.B. Patienten mit APACHE II < 25 en Organversagen) eingeschlossen. Die Studie wurde nach einer

o

Es konnte kein Nutz multiplem Organv bestätigte somit d

In der ADD

gslosigkeit beendet.

rotrecogin alfa (aktiviert) in der Subgruppe von 872 Patienten mit

en und geringem Sterblichkeit­srisiko gezeigt werden; die ADDRESS-Studie irksamkeitser­gebnisse der PROWESS Studie nicht.

ubgruppe der Patienten mit multiplem Organversagen betrug die 28-Tage-

Sterblich in der Placebogruppe 21,9 % und dies ist damit vergleichbar mit der PROWESS Subgrupp r Patienten mit einfachem Organversagen (21,2 %); hierdurch wird die Wirkungslosigkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Sterblichkeit­srisiko bestätigt.

Pädiatrische Patienten

Xigris ist kontraindizert bei Kindern unter 18 Jahren (siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.3).

Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie (RESOLVE) haben bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis, akuter Infektion, systemischer Entzündung und respiratorischem und kardiovaskulärem Organversagen keine Wirksamkeit von Xigris gezeigt. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 von 600 geplanten Patienten Studienmedikation erhalten hatten.

Eine geplante Interimsanalyse nach Einschluss von 400 Patienten ergab eine geringe Wahrscheinlichkeit, einen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt „Composite Time to Complete Organ Failure Resolution“ zu zeigen (CTCOFR, Zeit bis zur völligen Wiederherstellung der Organfunktionen von Herz, Lunge und Niere im Mittel 9,8 versus 9,7 Tage über eine Zeitspanne von

14 Tagen). Es gab außerdem keinen Unterschied der 28-Tages-Gesamtmortalität (17,1% in der Xigris-versus 17,3% in der Placebogruppe).

Die Prüfärzte führten 2 Todesfälle in der Xigrisgruppe und 5 Todesfälle in der Placebogruppe auf Blutungsereignisse zurück. Es gab eine höhere Rate von ZNS-Blutungen in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Während des Infusionszeitraums (Studientage 06) war die Zahl der Patienten, die eine ZNS-Blutung hatten, 5 gegenüber 1 (2,1 % versus 0,4 %) in der Gesamtpopulation (Drotrecogin alfa (aktiviert) versus Placebo), wobei 4 der 5 Fälle in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe bei Patienten auftraten, die < 60 Tage alt waren oder ein Körpergewicht < 3,5 kg hatten. Tödliche ZNS Blutungen, schwerwiegende Blutungsereignisse (sowohl während der Infusionsperiode als auch während der 28-tägigen Studiendauer), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und größere Amputationen waren in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe und der Placebogruppe ähnlich.

In Placebo-kontrollierten klinischen Studien war der Behandlungserfolg an den Studienzent deutlichsten, die eine größere Anzahl von Patienten eingeschlossen hatten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

den im Plasma durch endogene Proteaseinhibitoren inaktiviert; der Mechanismus der Plasmacleara ist jedoch unbekannt. Die Plasma-Konzentrationen von endogenem humanem aktivi rotein C liegen bei Probanden sowie bei Patienten mit schwerer Sepsis üblicherweise u der Bestimmungsgrenze (< 5 ng/ml) und haben keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Drotrecogin alfa (aktiviert).

Drotrecogin alfa (aktiviert) und endogenes humanes aktiviertes Protein C w

Bei gesunden Freiwilligen wird innerhalb von 2 Stunden nach Beginn einer intravenösen Xigris-Infusion mit konstanter Rate mehr als 90% des Steady-States erreicht. Nach Beendigung der Infusion ist die Abnahme der Plasmakonzentration von D ogin alfa (aktiviert) zweiphasig; einer schnellen

Initialphase (t1/2 a = 13 min) folgt eine langsamer ite Phase (t1/2ß = 1,6 Std.). Die kurze

Halbwertszeit von 13 Minuten trifft für ungefähr 80% der Fläche unter der

Plasmakonzentra­tionskurve zu und besti den initialen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration von Drotrecogin alfa (aktiviert) zum Ste tate. Die Steady-State Plasmakonzentra­tionen von Drotrecogin alfa (aktiviert) sind über einen Bereich von 12 |mg/kg/Stunde bis 48 |ug/kg/Stunde proportional zur Infusionsrate. Die mittlere Steady-State Plasmakonzentration von Drotrecogin alfa (aktiviert) beträgt bei der Gabe von 24 |mg/kg/Stunde an Probanden 72 ng/ml.

Bei Patienten mit schw

rasch zu Steady-Sta

Phase 3 Studie wurd Patienten mit sc

sis führten Infusionsraten von 12 |mg/kg/Stunde bis 30 |ug/kg/Stunde smakonzentrationen, die proportional zu den Infusionsraten waren. In der

24 Hg/kg/S durch ei

der

Pati

armakokinetik von Drotrecogin alfa (aktiviert) bei 342 erwachsenen is bestimmt, die über 96 Stunden mit einer Infusionsrate von

ehandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Drotrecogin alfa (aktiviert) wurde hen von Steady-State Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 2 Stunden nach Beginn charakterisiert. 2 Stunden nach Beendigung der Infusion lagen bei der Mehrheit der

en die Werte von aktiviertem Protein C unterhalb der Bestimmungsgrenze, was auf eine rasche

Elimination von Drotrecogin alfa (aktiviert) aus der systemischen Zirkulation hindeutet. Die Plasmaclearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) beträgt bei Sepsis-Patienten etwa 41,8 l/Stunde verglichen mit 28,1 l/Stunde bei Gesunden.

Bei Patienten mit schwerer Sepsis war durch Niereninsuffizienz und Leberdysfunktion die Plasmaclearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) signifikant verringert, aber das Ausmaß der Clearancereduktion (< 30 %) erfordert keine Dosisanpassung.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Beobachtungen bei Affen nach Gabe der maximalen oder leicht darüber liegenden menschlichen Dosis in Studien mit wiederholter Verabreichung beruhten alle auf den pharmakologischen Wirkungen von Xigris; neben der erwarteten Verlängerung der aPTT wurde ein Abfall des Hämoglobins, der Erythrozyten und des Hämatokrits sowie ein Anstieg der Retikulozyten und der Prothrombinzeit beobachtet.

Drotrecogin alfa (aktiviert) erwies sich im in vivo Mikronukleus-Assay in Mäusen und im in vitro Chromosomen-Aberrationsassay in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolischer Aktivierung durch Rattenleber als nicht-mutagen.

Karzinogenitätsstu­dien und Reproduktionsstu­dien an Tieren wurden mit Xigris nicht durchgeführt. Hinsichtlich Reproduktion ist das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt. Xigris soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn unbedingt notwendig (siehe Abschnitt 4.6).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Sucrose (Saccharose)

Natriumchlorid

Natriumcitrat

Citronensäure

Salzsäure und

Natriumhydroxid.

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Nach dem Auflösen wird eine sofortige Anwendung empfohlen. Die zubereitete unverdünnte Lösung in den Fläschchen kann bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (15°C – 30°C) aufbewahrt werden.

Nach der Stunden

nnung kann die i.v. Infusionslösung bei Raumtemperatur (15°C – 30°C) bis zu 14 det werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Pulver in Durchstechflasche der Glasart Typ I. Packungsgröße zu 1 Stück.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung von Xigris zur intravenösen Anwendung.

2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen.

Jede Durchstechflasche Xigris enthält 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Die Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Drotrecogin alfa (aktiviert), um die Entnahme der angegebenen Menge zu erleichtern.

3. Vor der Verabreichung muss der Inhalt der 20 mg-Durchstechflaschen Xigris mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst werden, was eine Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 2 mg/ml Drotrecogin alfa (aktiviert) ergibt.

Füllen Sie langsam Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflaschen und vermeiden Sie ein Umdrehen oder Schütteln der Fläschchen. Schwenken Sie die Fläschchen vorsichtig, bis das Pulver vollständig gelöst ist.

4. Das aufgelöste Xigris muss mit 0,9 %iger NaCl-Lösung weiter verdünnt werden, hierbei sollte die Endkonzentration zwischen 100 ^g/ml und 200 ^g/ml liegen. Entnehmen Sie langsam die benötigte Menge an Drotrecogin alfa (aktiviert) aus der Durchstechflasche. Fügen Sie das aufgelöste Drotrecogin alfa (aktiviert) dem vorbereiteten Infusionsbeutel mit steriler 0,9% NaCl-Lösung zu. Wenn Sie das Drotrecogin alfa (aktiviert) in den Infusionsbeutel füllen, richten Sie den Flüssigkeitsstrom an die Beutelwand, um die Durchwirbelung der Lösung zu minimieren. Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine homogene Lösung zu erreichen. Verwenden Sie zum Transport der Infusionsbeutel zwischen verschiedenen Stationen keine automatischen Auslieferungssys­teme.

5. Nach dem Auflösen wird eine sofortige Anwendung empfohlen. Die zubereitete unverdünnte Lösung in dem Fläschchen kann bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (15°C bis 30°C) aufbewahrt werden.

Nach der Verdünnung kann die i.v. Infusionslösung bei Raumtemperatur (15°C bis 30°C) bis zu 14 Stunden verwendet werden.

6. Parenteral zu applizierende Medikamente sollten vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden.

7. Es wird empfohlen, Xigris mittels einer Infusionspumpe zu verabreichen, um die Infusionsrate genau zu kontrollieren. Die zubereitete Xigris-Lösung sollte in einem Infusionsbeutel mit steriler 0,9 % NaCl-Lösung bis zu einer Endkonzentration von 100 |mg/ml bis 200 |ng/ml weiter verdünnt.

8. Wenn Drotrecogin alfa (aktiviert) bei geringen Durchflussraten (weniger als ungefähr 5 ml/Stunde) verwendet wird, muss das Infusionssystem für ungefähr 15 Minuten bei einer Durchflussrate von ungefähr 5 ml/Stunde gespült werden.

9. Xigris sollte über einen eigenen intravenösen Zugang oder ein eigenes Lumen eines zentralvenösen Multilumen-Katheters verabreicht werden. Die EINZIGEN anderen Lösungen, die durch denselben Zugang gegeben werden dürfen, sind isotonische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung, Dextroselösung- und Dextrose-Kochsalzlösungen.

10. Vermeiden Sie die Einwirkung von Hitze und/oder direktem Sonnenlicht auf Lösungen von Drotrecogin alfa (aktiviert). Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Drotrecogin alfa

(aktiviert) und Glasinfusionsflas­chen oder Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polypropylen oder Polyolefin beobachtet worden. Der Gebrauch anderer Infusionssysteme kann einen ungünstigen Einfluss auf die Menge und Wirksamkeit von verabreichtem Drotrecogin alfa (aktiviert) haben.

11. Es muss mit Sorgfalt vorgegangen werden, um Xigris mit geeigneter Durchflussrate, berechnet nach dem Körpergewicht in kg, und korrekter Infusionsdauer zu verabreichen. Es wird empfohlen, den Infusionsbeutel entsprechend zu beschriften.

7. inhaber der zulassungeli lilly nederland b.v., grootslag 1-5, 3991 ra, houten, niederlandeeu/1/02/225/002{mm/jjjj}ausführliche informationen zu diesarzneimittel agentur (emea) http:10. stand der information8. zulassungsnummer9. datum der erteilung der zulassung/verländer zulassungmittel sind auf der website der europäischen verfügbar.

7. inhaber der zulassungeli lilly nederland b.v., grootslag 1–5, 3991 ra, houten, niederlandeeu/1/02/225/0­02{mm/jjjj}au­sführliche informationen zu diesarzneimittel agentur (emea) http:10. stand der information8. zulassungsnummer9. datum der erteilung der zulassung/verländer zulassungmittel sind auf der website der europäischen verfügbar.

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. August 2002 Datum der letzten Verlängerung: