Yescarta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Yescarta 0,4 – 2 × 108 Zellen Infusionsdispersion

2. qualitative und quantitative zusammensetzung2.1 allgemeine beschreibung

Yescarta (Axicabtagen-Ciloleucel) ist eine gegen CD19 gerichtete Immuntherapie mit genetisch modifizierten autologen T-Zellen. Zur Herstellung von Yescarta werden körpereigene T-Zellen des Patienten entnommen und ex vivo mittels retroviraler Transduktion genetisch modifiziert, um einen chimären Antigenrezeptor (CAR) zu exprimieren, der ein variables Maus-Anti-CD19-Einzelkettenfrag­ment umfasst, das mit der kostimulatorischen Domäne CD28 und der Signaldomäne CD3-zeta verbunden ist. Die CAR-positiven, lebensfähigen Anti-CD19-T-Zellen werden expandiert und dem Patienten zurück infundiert, wo sie die CD19-exprimierenden Zielzellen erkennen und eliminieren können.

2.2 qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder patientenspezi­fische Einzel-Infusionsbeutel von Yescarta enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 ml für eine Zieldosis von 2 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen Anti-CD19-T-Zellen pro kg Körpergewicht (Spanne: 1 × 106 – 2 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 × 108 Anti-CD19-CAR-T-Zellen.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder Beutel Yescarta enthält 300 mg Natrium.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionsdisper­sion.

Eine klare bis opake, weiße bis rote Dispersion.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Yescarta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien.

4.2 dosierung und art der anwendung

Yescarta muss in einem qualifizierten Behandlungszentrum von einem Arzt verabreicht werden, der in der Behandlung von hämatologischen Neoplasien erfahren ist und der in der Verabreichung von

Yescarta und dem Management von Patienten, die mit Yescarta behandelt werden, geschult ist. Vor der Infusion muss mindestens 1 Dosis Tocilizumab sowie Notfallausrüstung für den Fall eines Zytokin-Freisetzungssyn­droms (CRS) zur Anwendung bereit stehen. Das Behandlungszentrum muss innerhalb von 8 Stunden nach jeder vorangegangenen Dosis Zugang zu einer weiteren Dosis Tocilizumab haben.

Dosierung

Yescarta ist nur zur autologen Anwendung vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Einzeldosis Yescarta enthält 2 × 106 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kg Körpergewicht (oder maximal 2 × 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darüber) in ca. 68 ml Dispersion in einem Infusionsbeutel.

Die Verfügbarkeit von Yescarta muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird.

Vorbehandlung (Chemotherapie zur Lymphodepletion)

Cyclophosphamid 500 mg/m2 und intravenös verabreichtem Fludarabin 30 mg/m2 besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor Infusion von Yescarta verabreicht werden.

Prämedikation

äquivalentem) Diphenhydramin 12,5 bis 25 mg ca. 1 Stunde vor der Yescarta-Infusion wird empfohlen.

die Aktivität von Yescarta beeinflussen kann.

Überwachung

Symptome eines potenziellen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten zu überwachen. Ärzte sollen eine Hospitalisierung für die ersten 10 Tage nach der Infusion, oder bei ersten Anzeichen oder Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse, in Erwägung ziehen.

qualifizierten klinischen Einrichtung aufzuhalten.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit einer Human-Immundefizienz-Virus (HIV)-, Hepatitis-B-Virus (HBV)- und Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion

Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit aktiver HIV-, HBV- oder HCV-Infektion vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Yescarta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Wirksamkeit stimmte mit der in der behandelten Gesamtpatienten­population überein.

Art der Anwendung

Yescarta ist mittels intravenöser Infusion zu verabreichen.

Yescarta darf nicht bestrahlt werden. KEINEN leukozytendeple­tierenden Filter verwenden.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Dieses Arzneimittel enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Medizinisches Fachpersonal, das Yescarta handhabt, muss geeignete Vorsichtsmaßnahmen treffen (Handschuhe und Schutzbrille tragen), um eine potenzielle Übertragung von Infektionskran­kheiten zu vermeiden.

Vorbereitung für die Infusion

Identifizierun­gsmerkmalen auf der Yescarta-Kassette übereinstimmt.

Informationen auf dem patientenspezi­fischen Etikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.

auf dem Etikett des Beutels übereinstimmen.

trockenen Auftauen auf, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Mischen Sie den Beutelinhalt vorsichtig durch, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, mischen Sie den Beutelinhalt weiter vorsichtig durch. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. Yescarta darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.

Verabreichung

Notfallausrüstung zur Verfügung stehen.

auf dem Yescarta-Beutel abzugleichen.

Natrium pro ml).

mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.

zu vermeiden.

derselben Infusionsrate mit 0,9 % Natriumchlori­dlösung (0,154 mmol Natrium pro ml) durch, um sicherzustellen, dass die gesamte Yescarta-Dosis verabreicht wurde.

Anweisungen zur Handhabung, versehentlichen Exposition und Beseitigung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Kontraindikationen der Chemotherapie zur Lymphodepletion müssen berücksichtigt werden.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

a. Alternative Therapie beinhaltet (aber ist nicht darauf beschränkt): Anakinra, Siltuximab, Ruxolitinib, Cyclophosphamid, IVIG und ATG.

Infektionen und febrile Neutropenie

Schwerwiegende Infektionen wurden sehr häufig im Zusammenhang mit Yescarta beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind vor, während und nach der Yescarta-Infusion auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen und entsprechend zu behandeln. Prophylaktische antimikrobielle Wirkstoffe sind gemäß den Standardleitlinien der Einrichtung anzuwenden.

Nach Yescarta-Infusion sind bei Patienten febrile Neutropenien beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Diese können gleichzeitig mit einem CRS auftreten. Im Falle einer febrilen Neutropenie ist eine Infektionsdiag­nostik durchzuführen und eine Behandlung mit Breitbandanti­biotika, Flüssigkeiten und anderen supportiven Maßnahmen, je nach medizinischer Indikation, einzuleiten.

HBV-Reaktivierung

Eine HBV-Reaktivierung, die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und zum Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit gegen B-Zellen gerichteten Arzneimitteln behandelt werden. Vor der Entnahme der Zellen für die Herstellung von Yescarta ist ein Screening auf HBV, HCV und HIV durchzuführen.

Länger anhaltende Zytopenien

Nach Chemotherapie zur Lymphodepletion und Yescarta-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen anhaltende Zytopenien entwickeln. Nach Yescarta-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie. Das Blutbild ist nach der Yescarta-Infusion zu überwachen.

Hypogammaglobu­linämie

Bei Patienten, die mit Yescarta behandelt werden, kann eine B-Zell-Aplasie auftreten, welche zu einer Hypogammaglobu­linämie führt. Hypogammaglobu­linämie wurde bei mit Yescarta behandelten Patienten sehr häufig beobachtet. Die Immunglobulin­konzentrationen sind nach der Behandlung mit Yescarta zu überwachen und durch Infektionsprop­hylaxe, antibiotische Prophylaxe und Substitution mit Immunglobulinen zu handhaben.

Überempfindlichke­itsreaktionen

Es können allergische Reaktionen unter Yescarta-Infusion auftreten. Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, können auf Dimethylsulfoxid (DMSO) oder residuales Gentamicin in Yescarta zurückzuführe­n sein.

Sekundäre Malignome

Patienten, die mit Yescarta behandelt werden, können sekundäre Malignome entwickeln. Die Patienten sind lebenslang auf sekundäre Malignome zu überwachen. Wenn ein sekundäres Malignom auftritt, ist das Unternehmen zu kontaktieren, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.

Tumorlysesyndrom (TLS)

TLS, das schwerwiegend sein kann, wurde gelegentlich beobachtet. Um das TLS-Risiko zu minimieren, sollten Patienten mit erhöhten Harnsäurewerten oder einer hohen Tumorlast vor der Yescarta-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome eines TLS sollten überwacht werden und bei einem Auftreten gemäß Standardleitlinien behandelt werden.

Frühere Anti-CD19-Therapie

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Yescarta bei Patienten vor, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. Yescarta wird nicht empfohlen, wenn der Patient nach einer früheren Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Erkrankung entwickelt hat.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 300 mg Natrium pro Infusionsbeutel, entsprechend 15 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g Natrium. Von den Patienten wird erwartet, dass sie sich in ein Register aufnehmen lassen und im Rahmen des Registers an einer Nachbeobachtung teilnehmen, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Yescarta besser zu verstehen.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Yescarta durchgeführt.

Lebendimpfstoffe

Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der Yescarta-Therapie wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der Yescarta-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Yescarta nicht empfohlen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung

Vor Beginn der Yescarta-Therapie muss bei Frauen im gebärfähigen Alter der Schwangerschaf­tsstatus erhoben werden.

Informationen zur Notwendigkeit der Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode bei Patientinnen, die eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhalten, sind den Fachinformationen der Chemotherapeutika zur Lymphodepletion zu entnehmen.

Es liegen unzureichende Expositionsdaten vor, um eine Empfehlung bezüglich der Dauer der Verhütung nach einer Behandlung mit Yescarta auszusprechen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Yescarta bei Schwangeren vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität mit Yescarta durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Verabreichung an eine Schwangere schädlich für den Fötus sein kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist nicht bekannt, ob Yescarta potenziell auf den Fötus übergehen kann. Basierend auf dem Wirkmechanismus können die transduzierten Zellen, wenn sie plazentagängig sind, zu einer fötalen Schädigung, einschließlich einer B-Zell-Lymphozytopenie, führen. Die Anwendung von Yescarta bei Schwangeren oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird daher nicht empfohlen. Schwangere sollten hinsichtlich der potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden. Eine Schwangerschaft nach der Yescarta-Therapie ist mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.

Bei Neugeborenen von mit Yescarta behandelten Müttern sollte die Untersuchung der Immunglobulin­konzentrationen sowie der Anzahl der B-Zellen in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Yescarta in die Muttermilch oder auf das gestillte Kind übergeht. Stillende Frauen sollten über das potenzielle Risiko für das gestillte Kind informiert werden.

Fertilität

Es sind keine klinischen Daten über die Auswirkung von Yescarta auf die Fertilität verfügbar. Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden nicht in tierexperimentellen Studien untersucht.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Yescarta hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund des Potenzials neurologischer Ereignisse, einschließlich veränderter mentaler Fähigkeiten oder Krampfanfälle, sollten Patienten nach der Infusion mindestens 8 Wochen lang oder bis zum Abklingen neurologischer Nebenwirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Yescarta in ZUMA-1 wider, einer Phase 1/2-Studie, in der 108 Patienten mit rezidiviertem/re­fraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) basierend auf einer empfohlenen Dosis, die auf dem Körpergewicht beruhte, CAR-positive T-Zellen erhielten. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 27,4 Monate.

Die bedeutendsten und am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren CRS (93 %), Enzephalopathie (58 %) und Infektionen (39 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 56 % der Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren unter anderem Enzephalopathie (22 %), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (16 %), bakterielle Infektionen (6 %), febrile Neutropenie (6 %), Virusinfektionen (5 %) und Pyrexie (5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Enzephalopathie (31 %), Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern (19 %), CRS (11 %), bakterielle Infektionen (9 %), Aphasie (7 %), Virusinfektionen (6 %), Delirium (6 %), Hypotonie (6 %) und Hypertonie (6 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden, sind nachstehend aufgeführt. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3: Im Zusammenhang mit Yescarta identifizierte unerwünschte

Arzneimittelwir­kungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig

Infektionen mit nicht spezifizierten

Erregern

Virusinfektionen

Bakterielle Infektionen

Häufig

Pilzinfektionen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig

Leukopenie Neutropenie Anämie Thrombozytopenie

Häufig

Koagulopathie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig

Zytokin-Freisetzungssyndrom Hypogammaglobu­linämie

Häufig

Überempfindlichkeit Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Dehydration Verminderter Appetit Hypophosphatämie Hyponatriämie Gewichtsverlust

Häufig

Hypokalzämie

Hypoalbuminämie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Delirium Angst

Häufig

Insomnie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Enzephalopathie Kopfschmerzen Tremor Schwindelgefühl Aphasie

Häufig

Ataxie Neuropathie Krampfanfall Dyskalkulie Myoklonus

Gelegentlich

Rückenmarködem

Myelitis Tetraplegie

Herzerkrankungen

Sehr häufig

Tachykardie Arrhythmie

Häufig

Herzstillstand

Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig

Hypotonie Hypertonie

Häufig

Thrombose

Capillary leak syndrome

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig

Husten Dyspnoe Hypoxie Pleuraerguss

Häufig

Lungenödem

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig

Durchfall

Übelkeit

Erbrechen Verstopfung Abdominalschmerzen Mundtrockenheit

Häufig

Dysphagie*

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig

Ausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Motorische Funktionsstörung Schmerz in einer Extremität Rückenschmerzen Arthralgie Muskelschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Niereninsuffizienz

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig

Müdigkeit Pyrexie Ödem Schüttelfrost

Untersuchungen

Sehr häufig

Alanin-Aminotransferase erhöht

Aspartat-Aminotransferase erhöht

Häufig

Bilirubin erhöht

In Tabelle 3 sind nur Zytopenien enthalten, die (i) zu neuen oder sich verschlechternden klinischen Folgeerscheinungen führten, oder (ii) eine Therapie erforderten oder (iii) eine Anpassung der aktuellen Therapie erforderten.

* Dysphagie wurde in Zusammenhang mit neurologischer Toxizität und Enzephalopathie berichtet

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Zytokin-Freisetzungssyn­drom

CRS trat bei 93 % der Patienten auf. Bei 11 % der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 12 Tage) und die mediane Dauer betrug 7 Tage (Spanne: 2 bis 29 Tage). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten erholten sich vom CRS.

Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit CRS beinhalteten Pyrexie (83 %), Hypotonie (44 %), Tachykardie (24 %), Hypoxie (23 %) und Schüttelfrost (20 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit CRS auftreten können, schlossen akute Nierenschädigung, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Capillary leak syndrome , Hypotonie, Hypoxie und HLH/MAS ein. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Neurologische Nebenwirkungen

Neurologische Nebenwirkungen traten bei 67 % der Patienten auf. Bei 32 % der Patienten traten Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 5 Tage (Spanne: 1 bis 17 Tage). Die mediane Dauer betrug 13 Tage (Spanne: 1 bis 191 Tage). Die meisten Patienten erholten sich von den neurologischen Nebenwirkungen, mit Ausnahme von 4 Patienten, die zum Todeszeitpunkt anhaltende neurologische Nebenwirkungen hatten; die Todesfälle waren auf andere Ursachen zurückzuführen.

Die häufigsten Anzeichen oder Symptome im Zusammenhang mit neurologischen Nebenwirkungen beinhalteten Enzephalopathie (58 %), Kopfschmerzen (40 %), Tremor (31 %), Schwindelgefühl (21 %), Aphasie (18 %) und Delirium (17 %). Bei Patienten, denen Yescarta verabreicht wurde, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Enzephalopathie (22 %), Aphasie (4 %), Delirium (4 %) und Krampfanfälle (1 %), berichtet.

Andere neurologische Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien weniger häufig berichtet und beinhalteten Dysphagie (5 %), Myelitis (0,2 %) und Tetraplegie (0,2 %).

Ein Rückenmarködem wurde im Kontext neurologischer Toxizität nach der Markteinführung berichtet.

Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Febrile Neutropenie und Infektionen

Febrile Neutropenie wurde nach der Yescarta-Infusion bei 36 % der Patienten beobachtet. In ZUMA-1 traten Infektionen bei 39 % der Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwer, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 26 % der Patienten auf. Infektionen mit nicht spezifizierten Erregern, bakterielle Infektionen und Virusinfektionen 3. oder höheren Grades traten bei 19 %, 9 % bzw. 6 % der Patienten auf. Der häufigste Infektionsort waren die Atemwege. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Länger anhaltende Zytopenien

Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie 3. oder höheren Grades traten bei 80 %, 45 % bzw. 40 % der Patienten auf. Eine länger anhaltende (an Tag 30 noch bestehende oder an Tag 30 oder später einsetzende) Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades traten bei 26 %, 24 % bzw. 10 % der Patienten auf. Eine nach Tag 93 bestehende Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie 3. oder höheren Grades traten bei 11 %, 7 % bzw. 3 % der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Hypogammaglobu­linämie

In ZUMA-1 trat eine Hypogammaglobu­linämie bei 16 % der Patienten auf. Kumulativ hatten zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse 33 (31 %) von 108 Patienten eine intravenöse Immunglobulin­therapie erhalten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe Abschnitt 4.4.

Immunogenität

Die Immunogenität von Yescarta wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorpti­onstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay , ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen

FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Drei Patienten wurden vor der Behandlung mit Yescarta positiv auf Anti-FMC63 getestet. Es waren keine Auswirkungen dieser Antikörper auf die Wirksamkeit oder Sicherheit zu erkennen.

Besondere Patientengruppen

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Yescarta bei Patienten im Alter von > 75 Jahren vor. Sicherheit und Wirksamkeit waren im Allgemeinen zwischen Patienten im Alter von > 65 Jahren und Patienten im Alter von < 65 Jahren, die mit Yescarta behandelt wurden, vergleichbar. Die Ergebnisse stimmten zwischen Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 und 1 sowie zwischen beiden Geschlechtern überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen keine Daten bezüglich der Anzeichen einer Überdosierung mit Yescarta vor.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sonstige antineoplastische Mittel; ATC-Code: noch nicht zugewiesen

Wirkmechanismus

Yescarta, ein Arzneimittel zur Immuntherapie mit genetisch modifizierten autologen T-Zellen, bindet an CD19-exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19-exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Erlangung von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zur Apoptose und Nekrose der CD19-exprimierenden Zielzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In der Phase 2 von ZUMA-1 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der Yescarta-Infusion über einen 4-wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-a, IFN-y und IL2Ra wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde in den ersten 14 Tagen nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.

Aufgrund der on-target -, off-tumor -Wirkung von Yescarta ist für einen gewissen Zeitraum nach der Behandlung eine B-Zell-Aplasie zu erwarten. Von 73 Patienten mit auswertbaren Proben zu Studienbeginn hatten 40 % nachweisbare B-Zellen; die bei der Mehrheit der Patienten zu Studienbeginn beobachtete B-Zell-Aplasie wurde auf frühere Therapien zurückgeführt. Nach der Behandlung mit Yescarta verringerte sich der Anteil der Patienten mit nachweisbaren B-Zellen: In Monat 3 hatten 20 % nachweisbare B-Zellen und in Monat 6 hatten 22 % nachweisbare B-Zellen. Der Beginn der Regeneration der B-Zellen wurde erstmals in Monat 9 festgestellt, als 56 % der Patienten nachweisbare B-Zellen hatten. Diese Tendenz der Regeneration der B-Zellen setzte sich mit der Zeit fort, da 64 % der Patienten in Monat 18 und 77 % der Patienten in Monat 24 nachweisbare B-Zellen hatten. Patienten mussten nach einer Progression nicht nachbeobachtet werden; daher handelte es sich bei der Mehrheit der Patienten mit auswertbaren Proben um Responder.

Analysen, die durchgeführt wurden, um Zusammenhänge zwischen Zytokinkonzen­trationen und der Inzidenz von CRS oder neurologischen Ereignissen festzustellen, zeigten, dass höhere Konzentrationen (Spitzenkonzen­tration und AUC nach 1 Monat) von IL-15 sowie von IL-6 mit neurologischen Nebenwirkungen 3. oder höheren Grades und CRS 3. oder höheren Grades assoziiert waren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

DLBCL, PMBCL und DLBCL, entstanden aus einem follikulären Lymphom (ZUMA-1)

Insgesamt 108 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem, aggressivem B-Zell-NHL wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase 1/2-Studie mit Yescarta behandelt. Die Wirksamkeit wurde an 101 Patienten in Phase 2 mit histologisch bestätigtem DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) oder DLBCL, entstanden aus einem follikulären Lymphom (N = 16), basierend auf der WHO-Klassifikation 2008, untersucht. DLBCL in ZUMA-1 umfasste Patienten mit nicht anderweitig spezifiziertem DLBCL, anderen DLBCL-Subtypen und high-grade- B-Zell-Lymphom (HGBCL), basierend auf der WHO-Klassifikation 2016. 47 Patienten konnten im Hinblick auf den MYC-, BCL-2– und BCL-6-Status evaluiert werden. Bei 30 Patienten wurde ein DLBCL mit Doppelexpression (Überexpression von sowohl MYC- als auch BCL-2-Protein) festgestellt;

5 Patienten hatten ein HGBCL mit MYC-, BCL-2– oder BCL-6-Gen-Re-Arrangements (Mutation von 2 Genen (double hit ) oder 3 Genen (triple hit )); bei 2 Patienten wurde ein nicht anderweitig spezifiziertes HGBCL festgestellt. 66 Patienten waren im Hinblick auf ihre B-Zell-Subpopulation (germinaler-B-Zell-Typ [GCB] oder aktivierter B-Zell-Typ [ABC]) evaluierbar. 49 dieser Patienten wiesen den GCB-Typ und 17 den ABC-Typ auf.

Geeignete Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und wiesen eine refraktäre Erkrankung auf; diese war definiert als progrediente Erkrankung (progressive disease , PD) oder stabile Erkrankung (stable disease , SD) als bestes Ansprechen auf die zuletzt angewendete Therapielinie, oder aber Krankheitspro­gression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltran­splantation (ASZT). Patienten, die chemorefraktär waren oder nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien ein Rezidiv aufwiesen, waren im Allgemeinen nicht für eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation geeignet. Patienten mussten zuvor mindestens mit einem Anti-CD20-Antikörper sowie einem Anthracyclin-haltigen Regime behandelt worden sein. Patienten mit einem Lymphom des ZNS, einer vorangegangenen allogenen Stammzelltran­splantation (SZT) oder einer vorherigen Therapie mit Anti-CD19-CAR oder anderen genetisch modifizierten T-Zellen waren ausgeschlossen. Patienten mit ZNS-Erkrankungen (wie z. B. Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie) in der Anamnese, einer kardialen Ejektionsfraktion von weniger als 50 %, einer peripheren Sauerstoffsättigung von weniger als 92 % bei Raumluft oder einer Autoimmunerkran­kung, die eine systemische Immunsuppression erfordert, waren nicht geeignet. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 51,1 Monate (noch nicht abgeschlossen). Eine Zusammenfassung der demografischen Patientendaten ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Zusammenfassung der demographischen Daten für Phase 2 von ZUMA-1

(12-Monats-Analyse)

Yescarta wurde als Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg im Anschluss an ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit Yescarta. Eine Bridging -Chemotherapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war nicht zulässig. Alle Patienten wurden zur Beobachtung nach der Yescarta-Infusion für mindestens 7 Tage hospitalisiert.

Von 111 Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, erhielten 101 Yescarta. Neun Patienten wurden nicht behandelt, und zwar hauptsächlich aufgrund einer progredienten Erkrankung oder wegen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse nach der Aufnahme in die Studie und vor der Lieferung der Zellen. Einer von 111 Patienten erhielt das Arzneimittel wegen eines Herstellungsfehlers nicht. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 17 Tage (Spanne: 14 bis 51 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 24 Tage (Spanne: 16 bis 73 Tage). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. ITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden; mITT war definiert als Anzahl aller Patienten, die Yescarta erhielten.

Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate , ORR). Die sekundären Endpunkte beinhalteten Dauer des Ansprechens (Duration of Response , DOR), Gesamtüberleben (Overall Survival , OS) und die Schwere der unerwünschten Ereignisse. Es wurde vorab festgelegt, dass die ORR bei den ersten 92 behandelten Patienten getestet wird; diese war signifikant höher als die vorab festgelegte Rate von 20 % (p < 0,0001).

In der primären Analyse (Nachbeobachtung zumindest 6 Monate) betrug die ORR 72 % für die mITT-Population, und die Rate des vollständigen Ansprechens (Complete Response , CR) lag bei 51 %, ermittelt durch eine unabhängige Prüfungskommission. In der Analyse der 12-Monats-Nachbeobachtung (Tabelle 5) betrug die ORR 72 %, und die CR-Rate lag bei 51 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monate (Spanne: 0,8 bis 6,3 Monate). Die DOR war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten, bei denen im besten Fall ein partielles Ansprechen (Partial Response , PR) erreicht wurde. Von den 52 Patienten, die ein CR erreichten, wiesen 7 Patienten eine SD auf, und 9 zeigten ein PR bei der initialen Bewertung ihres Tumors und gingen nach bis zu 6,5 Monaten zu einem CR über. Die ORR-Ergebnisse für PMBCL und DLBCL, entstanden aus einem follikulären Lymphom, betrugen jeweils 88 %. Die CR-Raten lagen bei 75 % bzw. 56 %. Bei den 111 Patienten in der ITT-Population lagen die ORR bei 66 % und das CR bei 47 %. Andere Ergebnisse standen mit denen der mITT-Population im Einklang.

In der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung lagen die ORR- und CR-Raten basierend auf der mITT-Population (Ergebnisse einer unabhängigen Prüfungskommission) bei 74 % bzw. 54 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,0 Monate (Spanne: 0,8 bis 12,2 Monate). Die DOR war länger bei Patienten, die ein CR erreichten, verglichen mit Patienten, die bestenfalls ein PR erreichten (Tabelle 5). Von den 55 Patienten, die ein CR erreichten, wiesen 7 Patienten eine SD auf, und 10 zeigten ein PR bei der initialen Bewertung ihres Tumors und gingen nach bis zu 12 Monaten nach der Yescarta-Infusion zu einem CR über. Die mediane Dauer des Ansprechens und das mediane Gesamtüberleben wurden nicht erreicht (Tabelle 5). In einer Analyse von 36 Monaten (mediane Studiennachbe­obachtung 39,1 Monate) betrug das mediane Gesamtüberleben bei den 47 überlebenden Patienten 25,8 Monate (47* %). In einer Analyse von 48 Monaten (mediane Studiennachbe­obachtung 51,1 Monate) betrug das mediane Gesamtüberleben bei den 43 überlebenden Patienten 25,8 Monate (44* %).

*Die Kaplan-Meier-Schätzung der 3-Jahres- bzw. 4-Jahres-OS-Raten betrug 47 % bzw. 44 %.

Im Phase 1-Teil von ZUMA-1 wurden 7 Patienten behandelt. Fünf Patienten sprachen auf die Behandlung an, darunter erreichten 4 ein CR. Bei der Analyse der 12-Monats-Nachbeobachtung waren 3 Patienten 24 Monate nach der Yescarta-Infusion weiterhin in einem CR. Bei der Analyse der 24-Monats-Nachbeobachtung waren diese 3 Patienten 30 bis 35 Monate nach der Yescarta-Infusion weiterhin in einem CR.

Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitser­gebnisse für Phase 2 von ZUMA-1

a Die Dauer des Ansprechens war zum Zeitpunkt der SZT für Teilnehmer zensiert, die die SZT während des Ansprechens

erhielten.

Hinweis: Die 12-Monats-Analyse hatte eine mediane Nachbeobachtung von 15,1 Monaten. Die 24-Monats-Analyse hatte eine mediane Nachbeobachtung von 27,1 Monaten. Das OS bezieht sich auf die Zeit vom Datum der Leukapherese (ITT) oder der Yescarta-Infusion (mITT) bis zum Tod durch beliebige Ursache.

SCHOLAR-1

Es handelt sich um eine retrospektive, auf Patientenebene durchgeführte, gepoolte Analyse zum Outcome bei refraktärem, aggressivem NHL (N = 636) (Crump et al., 2017), die die vorab festgelegte historische Vergleichsansprechra­te von 20 % für die Interpretation der Ergebnisse aus ZUMA-1 bestätigen sollte. Die Analyse schloss Patienten ein, die auf ihre letzte Therapielinie nicht angesprochen hatten (SD oder PD) bzw. innerhalb von 12 Monaten nach der ASZT ein Rezidiv erlitten hatten. Das Ansprechen auf die Behandlung und das Überleben bei verfügbarer Standardtherapie wurde untersucht. Die ORR lag bei 26 % [95 % KI (21; 31)], und die CR-Rate betrug 7 % [95 % KI (3; 15)], mit einem medianen OS von 6,3 Monaten.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Spitzenkonzen­trationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 8 bis 15 Tage nach der Yescarta-Infusion auf. Die mediane Spitzenkonzen­tration von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut (Cmax) lag bei 38,3 Zellen/pl (Spanne: 0,8 bis 1.513,7 Zellen/pl); diese ging 1 Monat nach der Yescarta-Infusion auf einen Median von 2,1 Zellen/pl (Spanne: 0 bis 167,4 Zellen/pl) sowie 3 Monate nach der Yescarta-InfUsion auf einen Median von 0,4 Zellen/pl (Spanne: 0 bis 28,4 Zellen/pl) zurück.

Alter (Spanne: 23 bis 76 Jahre) und Geschlecht hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die AUC und die Cmax von Yescarta.

Die Anzahl der Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Blut stand in einem positiven Zusammenhang mit dem objektiven Ansprechen (CR oder PR). Die mediane Cmax-Konzentration der Anti-CD19-CAR-T-Zellen war bei Respondern (N = 71) um 216 % höher als die entsprechende Konzentration bei NonRespondern (N = 25) (43,6 Zellen/pl versus 20,2 Zellen/pl). Die mediane AUCTag 0–28 bei ansprechenden Patienten (N = 71) lag bei 253 % der entsprechenden Konzentration bei NonRespondern (N = 25) (562,0 Tage x Zellen/pl versus 222,0 Tage x Zellen/pl).

Yescarta enthält humane autologe T-Zellen. Die erwarteten Stoffwechselpro­dukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die durch normale zelluläre Abbaumechanismen entstehen. Daher ist zu erwarten, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit eliminiert werden. Bis Monat 3 nach der Infusion verringerten sich die Konzentrationen der Anti-CD19-CAR-T-Zellen auf die Hintergrundwerte.

Es wurden keine Studien zu Yescarta an Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktion­sstörung durchgeführt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Yescarta enthält genetisch modifizierte humane T-Zellen; daher existieren keine repräsentativen In-vitro -Assays, Ex-vivo -Modelle oder In-vivo -Modelle, die die toxikologischen Eigenschaften des humanen Produkts adäquat abbilden könnten. Folglich wurden keine traditionellen toxikologischen Studien der Arzneimittel-Entwicklung durchgeführt.

Mit Yescarta wurden keine Studien zur Karzinogenität oder Genotoxizität durchgeführt.

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Yescarta auf die Fertilität, Reproduktion und Entwicklung zu bewerten.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Cryostor CS10

Natriumchlorid

Humanalbumin

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Yescarta ist 1 Jahr haltbar, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (< –150 °C) aufbewahrt wird.

Nach vollständigem Auftauen ist Yescarta bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) haltbar. Die Yescarta-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Yescarta-Infusion soll 30 Minuten nicht überschreiten.

Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Yescarta-Beutel müssen in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (< –150 °C) aufbewahrt werden und Yescarta muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass dem Patienten lebensfähige, lebende autologe Zellen verabreicht werden.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Auftauen des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Ethylenvinylacetat-Beutel für die Kryolagerung mit versiegeltem Zuführschlauch und zwei verfügbaren Spikeports; Inhalt ca. 68 ml Zelldispersion.

Es wird jeweils ein Beutel für die Kryolagerung einzeln in einer Versandkassette verpackt.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Eine Bestrahlung könnte zur Inaktivierung des Arzneimittels führen.

Für den Transport und die Beseitigung des Arzneimittels zu treffende Vorsichtsmaßnahmen

Innerhalb der Einrichtung muss Yescarta in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.

Yescarta enthält genetisch modifizierte humane Blutzellen. Für nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Alle Materialien, die mit Yescarta in Berührung gekommen sind (feste und flüssige Abfallmaterialien), sind entsprechend den lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu handhaben und zu beseitigen.

Eine versehentliche Exposition gegenüber Yescarta muss vermieden werden. Im Falle einer versehentlichen Exposition sind die lokal geltenden Bestimmungen zum Umgang mit Abfallmaterialien humanen Ursprungs zu beachten. Dazu gehören u. a. das Waschen des kontaminierten Hautbereichs und das Entfernen der kontaminierten Kleidung. Arbeitsflächen und Materialien, die möglicherweise in Berührung mit Yescarta gekommen sind, müssen mit einem geeigneten Desinfektionsmittel dekontaminiert werden.

7. inhaber der zulassung

Kite Pharma EU B.V.

Tufsteen 1

2132 NT Hoofddorp

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/18/1299/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23. August 2018