Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Arsenic trioxide Accord
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Arsen(III)-oxid Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Ein ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Arsen(III)-oxid. Eine Durchstechflasche mit 10 ml enthält 10 mg Arsen(III)-oxid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Sterile, klare, farblose, partikelfreie wässrige Lösung mit einem pH im Bereich von 7,7 – 8.3.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Arsen(III)-oxid wird angewendet zur Induktion einer Remission und Konsolidierung bei erwachsenen Patienten mit:
neu diagnostizierter akuter Promyelozytenleukämie (APL) mit niedrigem bis mittlerem Risiko(Leukozytenzahl < 10 × 103/^l) in Kombination mit all-trans -Retinsäure (ATRA)
rezidivierender/refraktärer akuter Promyelozytenleukämie (APL). (Die Patienten sollten zuvormit einem Retinoid und Chemotherapie behandelt worden sein.)
die durch Vorhandensein einer t(15;17)-Translokation und/oder des
Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor-alpha-(PML/RAR-alpha-)Gens gekennzeichnet ist.
Das Ansprechen anderer Subtypen der akuten myeloischen Leukämie auf Arsen(III)-oxid wurde nicht untersucht.
4.2 dosierung und art der anwendung
Arsen(III)-oxid darf nur unter Aufsicht eines in der Behandlung akuter Leukämien erfahrenen Arztes gegeben werden und die in Abschnitt 4.4 beschriebenen speziellen Überwachungsvorschriften müssen eingehalten werden.
Dosierung
Für Erwachsene und ältere Patienten wird dieselbe Dosierung empfohlen.
Neu diagnostizierte akute Promyelozytenleukämie (APL) mit niedrigem bis mittlerem Risiko
Induktionstherapie
Arsen(III)-oxid ist täglich intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine Vollremission erreicht wird. Tritt bis zum 60. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
Konsolidierungstherapie
Arsen(III)-oxid ist an fünf Tagen pro Woche intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben. Die Behandlung ist für die Dauer von 4 Wochen fortzusetzen, gefolgt von 4 Wochen Pause, über insgesamt 4 Behandlungszyklen.
Rezidivierende/refraktäre akute Promyelozytenleukämie (APL)
Induktionstherapie
Arsen(III)-oxid ist täglich intravenös mit einer gleichbleibenden Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag zu geben, bis eine Vollremission erreicht wird (Blastenanteil weniger als 5 % der Knochenmarkzellen und keine leukämischen Zellen mehr nachweisbar). Tritt bis zum 50. Tag keine Vollremission ein, muss die Therapie abgesetzt werden.
Konsolidierungstherapie
Die Konsolidierungsbehandlung ist 3 bis 4 Wochen nach Beenden der Induktionstherapie einzuleiten. Arsen(III)-oxid wird intravenös mit einer Dosierung von 0,15 mg/kg/Tag 25 mal gegeben.
Arsen(III)-oxid wird täglich an fünf Tagen pro Woche, gefolgt von zwei Tagen Pause für die Dauer von 5 Wochen angewendet.
Verzögerung, Änderung und Wiederaufnahme der Dosis
Die Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu einer toxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Arsen(III)-oxid-Therapie als möglich eingeschätzt wird. Patienten, die solche als mit Arsen(III)-oxid in Verbindung stehenden Wirkungen erfahren, dürfen die Behandlung erst wieder aufnehmen, wenn sich die toxischen Vorkommnisse zurückgebildet haben bzw. die Abweichung, die zur Therapie-Unterbrechung führte, zum Ausgangsstatus zurückgekehrt ist. In diesen Fällen wird die Behandlung mit 50 % der vorher gegebenen Tagesdosis wiederaufgenommen. Sofern die toxischen Vorkommnisse innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis nicht wiederkehren, kann die Tagesdosis wieder auf 100 % der Ausgangsdosis erhöht werden. Patienten, die ein erneutes Auftreten der Toxizität erfahren, müssen von der Behandlung ausgeschlossen werden.
Zu EKG- und Elektrolyt-Abnormalitäten sowie Lebertoxizität, siehe Abschnitt 4.4.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen vorliegen und während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid lebertoxische Reaktionen auftreten können, wird bei der Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen zur Verfügung stehen, wird bei der Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Arsen(III)-oxid bei Kindern im Alter bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten für Kinder im Alter von 5 bis 16 Jahren werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden. Es liegen keine Daten zu Kindern unter 5 Jahren vor.
Art der Anwendung
Arsen(III)-oxid ist intravenös über einen Zeitraum von 1–2 Stunden zu infundieren. Bei vasomotorischer Reaktion kann die Infusionsdauer auf bis zu 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich. Aufgrund ihrer Erkrankungssymptomatik und zur angemessenen Überwachung müssen die Patienten zu Beginn der Therapie hospitalisiert werden.
Hinweise zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Klinisch instabile APL-Patienten tragen ein besonderes Risiko; daher ist eine häufigere Kontrolle der Elektrolytwerte, des Blutzuckerspiegels und der hämatologischen Parameter sowie der Leber-, Nieren-und Gerinnungsparameter erforderlich.
Leukozyten-Aktivierungssyndrom (APL-Differenzierungssyndrom)
Bei 27 % der mit Arsen(III)-oxid behandelten APL-Patienten bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es zu Symptomen, die dem Syndrom der Retinsäure-aktivierten akuten Promyelozytenleukämie (RA-APL) oder APL-Differenzierungssyndrom vergleichbar waren. Das Syndrom ist durch Fieber, Dyspnoe, Gewichtszunahme, Lungeninfiltrate und Pleura- oder Perikardergüsse mit oder ohne Leukozytose gekennzeichnet und kann einen tödlichen Verlauf nehmen. Bei neu diagnostizierten APL-Patienten, die mit Arsen(III)-oxid und all-trans -Retinsäure (ATRA) behandelt wurden, kam es bei 19 % zu einem APL-Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle. Bei den ersten Anzeichen, die auf dieses Syndrom hindeuten könnten (ungeklärtes Fieber, Dyspnoe und/oder Gewichtszunahme, abnormale Befunde bei Thoraxauskultation oder auffälligen Röntgenbefunden), ist die Behandlung mit Arsen(III)-oxid vorübergehend auszusetzen und unverzüglich und unabhängig von der Leukozytenzahl ein hochdosiertes Steroid (10 mg Dexamethason, zweimal täglich intravenös) für die Dauer von mindestens 3 Tagen oder länger zu geben, bis die Symptome abgeklungen sind. Falls klinisch gerechtfertigt/erforderlich, wird die gleichzeitige Gabe von Diuretika ebenfalls empfohlen. Bei den meisten Patienten muss Arsen(III)-oxid während der Behandlung eines APL-Differenzierungssyndroms nicht dauerhaft abgesetzt werden. Sobald die Symptome abgeklungen sind, kann die Behandlung mit Arsen(III)-oxid fortgesetzt werden; an den ersten 7 Tagen mit 50 % der vorher gegebenen Dosis. Wenn sich die vorher eingetretenen toxischen Reaktionen nicht verschlechtern, kann die Gabe von Arsen(III)-oxid danach bei voller Dosierung fortgesetzt werden. Im Falle des erneuten Auftretens der Symptome ist die Dosierung von Arsen(III)-oxid wieder auf die vorher gegebene Menge zu reduzieren. Um der Entstehung eines APL-Differenzierungssyndroms während der Induktionsbehandlung vorzubeugen, kann APL-Patienten ab dem 1. Tag der Anwendung von Arsen(III)-oxid bis zum Ende der Induktionstherapie Prednison (täglich 0,5 mg/kg Körpergewicht für die gesamte Dauer der Induktionsbehandlung) gegeben werden. Es wird empfohlen, parallel zur Steroidbehandlung keine Chemotherapie durchzuführen, da keine Erfahrung mit der gleichzeitigen Anwendung von Steroiden und einer Chemotherapie bei der Behandlung eines Arsen(III)-oxid-induzierten Leukozyten-Aktivierungssyndroms vorliegt. Die Ergebnisse seit dem Inverkehrbringen legen nahe, dass bei Patienten mit anderen Malignomen ein ähnliches Syndrom auftreten kann. Die betreffenden Patienten sind wie vorstehend beschrieben zu überwachen und zu behandeln.
Abweichungen im Elektrokardiogramm (EKG)
Arsen(III)-oxid kann zur Verlängerung der QT-Zeit und zum kompletten AV-Block führen. Durch QT-Verlängerung kann es zur ventrikulären Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen. Eine Vorbehandlung mit Anthracyclinen kann das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit erhöhen. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Arzneimittel (beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse Ia und III (z. B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), Antipsychotika (z. B. Thioridazin), Antidepressiva (z. B. Amitriptylin), einige Makrolid-Antibiotika (z. B. Erythromycin), einige Antihistaminika (z. B. Terfenadin und Astemizol), einige Chinolon-Antibiotika (z. B. Sparfloxacin) und andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die QT-Zeit verlängern (z. B. Cisaprid)), einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika, Amphotericin B bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. In klinischen Studien bei rezidivierendem/refraktärem Verlauf kam es bei 40 % der mit Arsen(III)-oxid behandelten Patienten zu mindestens einer frequenzkorrigierten QT-Verlängerung (QTc) auf mehr als 500 msec. Die Verlängerung von QTc wurde 1 bis 5 Wochen nach Infusion von Arsen(III)-oxid beobachtet, hatte sich aber bis zum Ende der 8. Woche nach Infusion von Arsen(III)-oxid wieder auf die Ausgangswerte normalisiert. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die verschiedene Begleitmedikationen, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsen(III)-oxid bei APL-Rezidiv auf. Bei 15,6 % der Patienten mit neu diagnostizierter APL kam es bei Gabe von Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRA zu einer QTc-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.8). Bei einem neu diagnostizierten Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolytverschiebungen am 3. Tag der Induktionstherapie abgebrochen.
Empfehlungen zur EKG- und Elektrolyt-Überwachung
Vor Einleitung einer Arsen(III)-oxid-Therapie muss ein EKG mit 12 Ableitungen vorliegen; und Serum-Elektrolyte (Kalium, Calcium und Magnesium) sowie der Kreatininspiegel sind zu bestimmen. Vorbestehende Elektrolytverschiebungen müssen korrigiert und Therapeutika mit bekannter QT-verlängernder Wirkung – wenn möglich -abgesetzt werden. Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung oder Risikofaktoren für Torsade de Pointes sollten überwacht und einer kontinuierlichen Herzüberwachung (EKG) unterzogen werden. Bei QTc-Intervallen von mehr als 500 msec müssen korrektive Maßnahmen vor Erwägen einer Arsen(III)-oxid-Therapie abgeschlossen und der QTc-Wert anhand von wiederholten EKGs überprüft sein und könnte, falls verfügbar, der Rat eines Spezialisten eingeholt werden. Während einer Therapie mit Arsen(III)-oxid ist darauf zu achten, dass die KaliumKonzentrationen immer über 4 mEq/l und die Magnesium-Konzentrationen über 1,8 mg/dl liegen. Erreichen Patienten eine absolute QT-Zeit von > 500 msec, müssen sie erneut untersucht und gleichzeitig bestehende Risikofaktoren unverzüglich korrigiert werden; hierbei ist das Nutzen-RisikoVerhältnis zwischen Fortsetzen und Aussetzen der Arsen(III)-oxid-Therapie abzuwägen. Treten Synkopen oder schneller bzw. unregelmäßiger Herzschlag auf, so ist der Patient stationär aufzunehmen und kontinuierlich zu überwachen, die Serumelektrolyte sind zu bestimmen, und die Arsen(III)-oxid-Therapie ist zu unterbrechen, bis die QTc-Zeit auf unter 460 msec zurückgegangen ist, die Elektrolytverschiebungen korrigiert wurden und keine Synkopen oder Rhythmusstörungen mehr auftreten. Nach der Zurückbildung ist die Behandlung bei 50 % der vorher gegebenen Tagesdosis fortzusetzen. Sofern innerhalb von 7 Tagen nach Wiederaufnahme der Therapie bei reduzierter Dosis eine QTc-Verlängerung nicht wieder auftritt, kann die Behandlung mit Arsen(III)-oxid für eine zweite Woche bei einer Tagesdosis von 0,11 mg/kg Körpergewicht fortgesetzt werden. Die Tagesdosis kann wieder auf 100 % der Ausgangsdosis erhöht werden, wenn keine Verlängerung auftritt. Zur Beeinflussung des QTc-Intervalls durch Arsen(III)-oxid während der Infusion liegen keine Erkenntnisse vor. Ein EKG ist während der Induktions- und der Konsolidierungsphase mindestens zweimal wöchentlich aufzuzeichnen, bei klinisch instabilen Patienten häufiger.
Lebertoxizität (Grad 3 oder höher)
Bei 63,2 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten während der Induktions- oder Konsolidierungsbehandlung mit Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRA lebertoxische Reaktionen von Grad 3 oder 4 auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von Arsen(III)-oxid, ATRA oder beidem zurück. Die Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist jederzeit vorzeitig abzusetzen, falls es zu einer lebertoxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt. Sobald der Blutspiegel von Bilirubin und/oder SGOT und/oder alkalischer Phosphatase auf einen Wert von weniger als dem 4-Fachen des oberen Normalwertes gesunken ist, ist die Behandlung mit Arsen(III)-oxid fortzusetzen; an den ersten 7 Tagen bei 50 % der vorher gegebenen Dosis. Wenn sich die vorher eingetretenen toxischen Reaktionen nicht verschlechtern, ist die Gabe von Arsen(III)-oxid danach bei voller Dosierung fortzusetzen. Im Falle eines erneuten Auftretens der lebertoxischen Reaktionen ist Arsen(III)-oxid dauerhaft abzusetzen.
Dosisverzögerung und -anpassung
Die Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist vorübergehend auszusetzen, falls es zu einer toxischen Reaktion von Grad 3 oder höher nach den Allgemeinen Toxizitätskriterien (Common Toxicity Criteria) des National Cancer Institute kommt und eine Verbindung zur Arsen(III)-oxid-Therapie als möglich eingeschätzt wird (siehe Abschnitt 4.2).
Laboruntersuchungen
Elektrolytwerte, Blutzuckerspiegel und hämatologische Parameter sowie die Leber-, Nieren- und Gerinnungsparameter eines Patienten sind während der Induktionsphase mindestens zweimal wöchentlich, bei klinisch instabilen Patienten auch häufiger, zu kontrollieren. Während der Konsolidierungsphase sind sie mindestens einmal wöchentlich durchzuführen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Nierenfunktionsstörungen zur Verfügung stehen, wird bei der Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht empfohlen. Die Erfahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht ausreichend, um zu beurteilen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Die Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Dialysepatienten wurde nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Da keine Daten zu allen Arten von Leberfunktionsstörungen zur Verfügung stehen und während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid lebertoxische Reaktionen auftreten können, wird bei der Anwendung von Arsen(III)-oxid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 zur Lebertoxizität und Abschnitt 4.8). Die Erfahrung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist nicht ausreichend, um zu beurteilen, ob eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Arsen(III)-oxid bei älteren Patienten liegen nur im begrenzten Umfang klinische Daten vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht erforderlich.
Hyperleukozytose
Bei einigen Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL trat unter Behandlung mit Arsen(III)-oxid eine Hyperleukozytose auf (> 10 × 103/pi). Dabei schienen die Ausgangswerte für die Leukozytenzahl weder mit der Entwicklung einer Hyperleukozytose noch mit den ermittelten Höchstwerten für die Leukozytenzahl zu korrelieren. Die Hyperleukozytose wurde in keinem Fall mit einer zusätzlichen Chemotherapie behandelt und bildete sich bei Fortsetzen der Arsen(III)-oxid-Therapie zurück. Mit Ausnahme eines Patienten, bei dem in der Konsolidierungsphase eine Leukozytenzahl von 22 × 103/pl bestimmt wurde, lagen die Werte während der Konsolidierung mit < 10 × 103/pl niedriger als während der Induktionsphase. Zu einer Leukozytose kam es bei 20 Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL (50 %); jedoch gingen die Leukozytenzahlen bis zum Erreichen der Knochenmarkremission zurück oder normalisierten sich wieder, sodass eine zytotoxische Chemotherapie bzw. eine Leukopherese nicht erforderlich war. Bei 35 von 74 (47 %) neu diagnostizierten Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko trat während der Induktionstherapie eine Leukozytose auf (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch konnten alle Fälle erfolgreich mit einer Hydroxyurea-Therapie behandelt werden.
Patienten mit neu diagnostizierter und rezidivierender/refraktärer APL, bei denen nach Therapiebeginn eine anhaltende Leukozytose auftritt, ist Hydroxyurea zu geben. Hydroxyurea ist kontinuierlich in einer bestimmten Dosis zu geben, um die Leukozytenzahl < 10 × 103/gl zu halten, und danach allmählich zu reduzieren.
Tabelle 1 Empfehlungen für die Anfangsbehandlung mit Hydroxyurea
| Leukozyten | Hydroxyurea |
| 10–50 × 103/gl | 4 x täglich 500 mg |
| > 50 × 103/Rl | 4 x täglich 1.000 mg |
Entstehung von zweiten Primärtumoren
Der Wirkstoff von Arsen(III)-oxid Accord, Arsen(III)-oxid, ist ein Humankarzinogen. Überwachen Sie Patienten auf die Entstehung von zweiten Primärtumoren.
Enzephalopathie
Unter der Behandlung mit Arsentrioxid wurden Fälle von Enzephalopathie gemeldet. Bei Patienten mit Vitamin-B1-Mangel wurde nach Behandlung mit Arsentrioxid über Wernicke-Enzephalopathie berichtet. Patienten, bei denen ein Risiko für einen Mangel an Vitamin B1 besteht, sind nach Beginn der Behandlung mit Arsentrioxid engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie zu überwachen. In einigen Fällen kam es durch eine Vitamin-B1-Supplementation zu einem Abklingen der Erkrankung.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Es wurde keine formale Erhebung pharmakokinetischer Wechselwirkungen zwischen Arsen(III)-oxid und anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen
Während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid ist eine Verlängerung der QT/QTc-Intervalle zu erwarten und es wurden Torsades de Pointes und totaler Herzblock beschrieben. Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten oder erhalten haben, die bekanntermaßen eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, wie Diuretika oder Amphotericin B, kann das Risiko einer Torsade de Pointes erhöht sein. Vorsicht ist geboten, wenn Arsen(III)-oxid zusammen mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, die erwiesenermaßen eine Verlängerung des QT/QTc Intervalls bewirken, wie beispielsweise Makrolidantibiotika, das Neuroleptikum Thioridazin, oder Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen. Weitere Informationen über QT-verlängernde Arzneimittel sind in Abschnitt 4.4 enthalten.
Arzneimittel, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen
Während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid können lebertoxische Reaktionen auftreten; bei der Anwendung von Arsen(III)-oxid zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen lebertoxische Reaktionen verursachen, wird Vorsicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).
Andere antileukämische Arzneimittel
Der Einfluss von Arsen(III)-oxid auf die Wirksamkeit anderer antileukämischer Arzneimittel ist nicht bekannt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Verhütung bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung mit Arsen(III)-oxid eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Arsen(III)-oxid hat sich im Tiermodell als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe
Abschnitt 5.3). Es existieren keine Untersuchungen zur Behandlung Schwangerer mit Arsen(III)-oxid. Wird das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Therapie schwanger, so muss sie über die mögliche Schädigung des Fetus informiert werden.
Stillzeit
Arsen(III)-oxid wird in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, Arsen(III)-oxid-bedingter Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen und Kindern darf vor und während des gesamten Behandlungszeitraums nicht gestillt werden.
Fertilität
Es wurden keine klinischen oder präklinischen Fertilitätsstudien mit Arsen(III)-oxid durchgeführt.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Arsen(III)-oxid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen von CTC Grad 3 und 4 traten bei 37 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL in klinischen Studien auf. Die häufigsten Nebenwirkungen umfassten Hyperglykämie, Hypokaliämie, Neutropenie und erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (ALT). Wie aus hämatologischen Bestimmungen hervorging, kam es bei 50 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL zur Leukozytose.
Erwartungsgemäß traten in der Patientengruppe mit rezidivierender/refraktärer APL schwerwiegende Nebenwirkungen häufig auf (1–10 %). Dabei wurden Fälle von APL-Differenzierungssyndrom (3), Leukozytose (3), QT-Verlängerung (4, davon 1 mit Torsade de Pointes), Vorhofflimmern/Vorhofflattern (1), Hyperglykämie (2) und verschiedene schwerwiegende Nebenwirkungen, die mit Blutungen, Infektionen, Schmerzen, Diarrhoe oder Übelkeit verbunden waren, Arsen(III)-oxid zugeschrieben.
Generell gingen die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse mit der Zeit zurück, was bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL möglicherweise durch eine Besserung der Grunderkrankung bedingt war. Insgesamt vertrugen die Patienten die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie besser als die Induktionstherapie. Dies ist wahrscheinlich auf eine Überlagerung von Nebenwirkungen und dem in der frühen Behandlungsphase nicht beherrschten Krankheitsprozess sowie auf die zahllosen Arzneimittel zurückzuführen, die zur Kontrolle der Symptome und des Krankheitsgeschehens erforderlich sind.
In einer multizentrischen Phase-3-Nichtunterlegenheitsstudie, in der all-trans -Retinsäure (ATRA) plus Chemotherapie mit ATRA plus Arsen(III)-oxid bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko (Studie APL0406; siehe auch Abschnitt 5.1) verglichen wurde, wurden bei den mit Arsen(III)-oxid behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen einschließlich Lebertoxizität, Thrombozytopenie, Neutropenie und QTc-Verlängerung beobachtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der APL0406-Studie bei neu diagnostizierten Patienten sowie in klinischen Studien und/oder nach Markteinführung bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL berichtet. Die Nebenwirkungen sind in der folgenden Tabelle 2 als bevorzugte Begriffe nach MedDRA als System-Organ-Klasse und mit der während klinischer Arsen(III)-oxid-Studien mit 52 Patienten mit refraktärer/rezidivierter APL beobachteten Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: (sehr häufig > 1/10), (häufig > 1/100, < 1/10), (gelegentlich > 1/1.000, < 1/100), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 2
| Alle Grade | Grade > 3 | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | ||
| Herpes zoster | Häufig | Nicht bekannt |
| Sepsis | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Pneumonie | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Alle Grade | Grade > 3 | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | ||
| Febrile Neutropenie | Häufig | Häufig |
| Leukozytose | Häufig | Häufig |
| Neutropenie | Häufig | Häufig |
| Panzytopenie | Häufig | Häufig |
| Thrombozytopenie | Häufig | Häufig |
| Anämie | Häufig | Nicht bekannt |
| Leukopenie | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Lymphopenie | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörung | en | |
| Hyperglykämie | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Hypokaliämie | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Hypomagnesiämie | Sehr häufig | Häufig |
| Hypernatriämie | Häufig | Häufig |
| Ketoazidose | Häufig | Häufig |
| Hypermagnesiämie | Häufig | Nicht bekannt |
| Dehydration | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Flüssigkeitsretention | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Psychiatrische Erkrankungen | ||
| V erwirrheitszustand | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | ||
| Parästhesien | Sehr häufig | Häufig |
| Schwindel | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Kopfschmerzen | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Krampfanfälle | Häufig | Nicht bekannt |
| Enzephalopathie, Wernicke-Enzephalopathie | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Augenerkrankungen | ||
| Verschwommenes Sehen | Häufig | Nicht bekannt |
| Herzerkrankungen | ||
| Tachykardie | Sehr häufig | Häufig |
| Perikarderguß | Häufig | Häufig |
| Ventrikuläre Extrasystolen | Häufig | Nicht bekannt |
| Herzversagen | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Ventrikuläre Tachykardie | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Gefäßerkrankungen | ||
| Vaskulitis | Häufig | Häufig |
| Hypotonie | Häufig | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | ||
| Differenzierungssyndrom | Sehr häufig | Sehr häufig |
| Dyspnoe | Sehr häufig | Häufig |
| Hypoxie | Häufig | Häufig |
| Pleuraerguss | Häufig | Häufig |
| Pleuritisschmerz | Häufig | Häufig |
| Alle Grade | Grade > 3 | |
| Blutungen der Lungenalveolen | Häufig | Häufig |
| Pneumonitis | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | ||
| Diarrhö | Sehr häufig | Häufig |
| Erbrechen | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Übelkeit | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Bauchschmerzen | Häufig | Häufig |
| Erkrankung der Haut und des Unterhautzellgewebes | ||
| Pruritus | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Hautausschlag | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Erythem | Häufig | Häufig |
| Gesichtsödem | Häufig | Nicht bekannt |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | ||
| Myalgie | Sehr häufig | Häufig |
| Arthralgie | Häufig | Häufig |
| Knochenschmerzen | Häufig | Häufig |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | ||
| Nierenversagen | Häufig | Nicht bekannt |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | ||
| Fieber | Sehr häufig | Häufig |
| Schmerzen | Sehr häufig | Häufig |
| Fatigue | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Ödeme | Sehr häufig | Nicht bekannt |
| Brustschmerzen | Häufig | Häufig |
| Schüttelfrost | Häufig | Nicht bekannt |
| Untersuchungen | ||
| Erhöhte Alaninaminotransferase | Sehr häufig | Häufig |
| Erhöhte Aspartataminotransferase | Sehr häufig | Häufig |
| Verlängertes QT-Intervall | Sehr häufig | Häufig |
| Hyperbilirubinämie | Häufig | Häufig |
| Erhöhtes Blutkreatinin | Häufig | Nicht bekannt |
| Gewichtszunahme | Häufig | Nicht bekannt |
| Gamma-Glutamyltransferase erhöht | Nicht bekannt | Nicht bekannt |
als während der Induktion. In diesen Untersuchungen wurde eine Leukozytose nicht mit Chemotherapeutika behandelt. Arzneimittel, die die Leukozytenzahl senken, führen oft zu einer Exazerbation der Leukozytose-bedingten toxischen Reaktionen; keiner der Standard-Therapieansätze hat sich hier bisher als wirksam erwiesen. Ein Patient, der im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms behandelt wurde, starb nach Gabe von Chemotherapeutika zur Senkung der Leukozytenzahl an einem Zerebralinfarkt infolge der Leukozytose. Hier ist Verlaufsbeobachtung die empfohlene Vorgehensweise; eine Intervention sollte auf Ausnahmefälle beschränkt bleiben.
In den Hauptstudien bei rezidivierendem Verlauf lag die Sterblichkeit durch die Blutungen einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) sehr hoch (> 10 %), was mit den Literaturangaben über die Frühsterblichkeit übereinstimmt.
Bei 19 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko kam es zu einem Differenzierungssyndrom, davon 5 schwere Fälle.
Von einem Differenzierungssyndrom, wie dem Retinsäuresyndrom, wurde nach Markteinführung auch bei der Behandlung von anderen Tumoren als APL mit Arsen(III)-oxid berichtet.
Verlängerung der QT-Zeit
Arsen(III)-oxid kann eine Verlängerung der QT-Zeit auslösen (siehe Abschnitt 4.4). Eine QT-Verlängerung wiederum kann eine ventrikuläre Arrhythmie vom Typ Torsade de Pointes verursachen, die unter Umständen zum Tod führt. Das Risiko für Torsade de Pointes korreliert mit dem Ausmaß der QT-Verlängerung, mit der gleichzeitigen Gabe weiterer QT-verlängernder Therapeutika, einer Torsade de Pointes in der Vorgeschichte, einer vorbestehenden Verlängerung der QT-Zeit, Herzinsuffizienz, der Einnahme von Nicht-Kaliumsparenden Diuretika bzw. Umständen, die zu einer Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie führen. Eine asymptomatische Torsade de Pointes trat bei einer Patientin (die parallel verschiedene Arzneimittel, darunter Amphotericin B, erhielt) während der Induktionstherapie mit Arsen(III)-oxid bei APL-Rezidiv auf. Sie erreichte die Konsolidierungsphase ohne weiteren Nachweis einer QT-Verlängerung.
Bei 15,6 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko kam es zu einer QTc-Verlängerung. Bei einem Patienten wurde die Induktionstherapie wegen starker Verlängerung des QTc-Intervalls und Elektrolytverschiebungen am 3. Tag abgebrochen.
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathien, mit den typischen Parästhesien/Dysästhesien, zählen zu den häufigen und wohlbekannten Wirkungen von natürlich vorkommendem Arsen. Lediglich zwei Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL brachen die Behandlung aufgrund dieser Nebenwirkung vorzeitig ab, wobei einer innerhalb des anschließenden Behandlungsplans weiterhin Arsen(III)-oxid erhielt. Symptome einer Neuropathie entwickelten sich bei 44 % der Patienten mit rezidivierender/refraktärer APL; sie waren meist schwach bis mäßig ausgeprägt und bildeten sich bei Beenden der Arsen(III)-oxid-Therapie zurück.
Hepatische Toxizität (Grad 3–4)
Bei 63,2 % der neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten während der Induktions- oder Konsolidierungsbehandlung mit Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRA lebertoxische Reaktionen von Grad 3 oder 4 auf. Jedoch bildeten sich die toxischen Reaktionen bei vorübergehendem Absetzen von Arsen(III)-oxid, ATRA oder beidem zurück (siehe Abschnitt 4.4).
Hämatologische und gastrointestinale Toxizität
Bei neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko traten gastrointestinale Toxizität, Neutropenie von Grad 3–4 und Thrombozytopenie von Grad 3 oder 4 auf, jedoch 2,2-mal weniger häufig bei Patienten, die mit Arsen(III)-oxid in Kombination mit ATRA behandelt wurden, verglichen mit Patienten, die mit ATRA + Chemotherapie behandelt wurden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Bei Symptomen einer schweren akuten Arsenvergiftung (z. B. Krämpfen, Muskelschwäche und Verwirrtheit), ist die Behandlung mit Arsen(III)-oxid unverzüglich abzubrechen und eine Chelattherapie mit Penicillamin bei einer täglichen Dosis < 1 g pro Tag kann erwogen werden. Die Dauer der Behandlung mit Penicillamin muss unter Berücksichtigung der Laborwerte für Arsen im Urin festgelegt werden. Bei Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, kann Dimercaprol erwogen werden, das in einer Dosis von 3 mg/kg intramuskulär im vierstündigen Abstand solange gegeben wird, bis die unmittelbar lebensbedrohlichen Toxizitätszeichen sich zurückgebildet haben. Danach kann Penicillamin bei einer täglichen Dosis < 1 g pro Tag gegeben werden. Bei Entwicklung einer Koagulopathie wird die orale Gabe des Komplexbildners Dimercaptosuccinsäure-Succimer (nach DCI) empfohlen, der während der ersten 5 Tage in einer Dosierung von 10 mg/kg bzw. 350 mg/m2 alle 8 Stunden und während der folgenden 2 Wochen alle 12 Stunden gegeben werden sollte. Bei Patienten mit schwerer akuter Arsenüberdosis ist eine Dialyse zu erwägen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX27
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Arsen(III)-oxid ist nicht vollständig geklärt. Arsen(III)-oxid induziert in vitro morphologische Veränderungen und eine Fragmentierung der Desoxyribonukleinsäure (DNS), wie sie für die Apoptose von NB4-Zellen der menschlichen Promyelozytenleukämie charakteristisch sind. Arsen(III)-oxid verursacht darüber hinaus eine Schädigung bzw. den Abbau des Fusionsproteins Promyelozytäre Leukämie/Retinsäure-Rezeptor-alpha (PML/RAR-alpha).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Neu diagnostizierte APL-Patienten mit nicht-hohem Risiko
Arsen(III)-oxid wurde in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie der Phase 3 an 77 neu diagnostizierten APL-Patienten mit niedrigem bis mittlerem Risiko geprüft, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Arsen(III)-oxid in Kombination mit all-trans -Retinsäure (ATRA) mit denen von ATRA + Chemotherapie (z. B. Idarubicin und Mitoxantron) verglichen wurden (Studie APL0406). In die Studie wurden Patienten einbezogen, bei denen das Vorliegen einer neu diagnostizierten APL durch Vorhandensein von t(15;17) oder PML/RARa durch RT-PCR oder fein gefleckte PML-Nukleusverteilung in Leukämiezellen bestätigt wurde. Es liegen keine Daten zu Patienten mit Varianten Translokationen wie t(11;17) (PLZF/RARa) vor. Patienten mit erheblichen Arrhythmien, Abweichungen im EKG (angeborenes Long-QT-Syndrom, signifikante ventrikuläre oder atriale Tachykardien in der Vorgeschichte oder vorliegend, klinisch signifikante Bradykardien in Ruhe (< 50 Schläge pro Minute), QTc > 450 msec im Screening-EKG, Rechtsschenkelblock plus linksanteriorer Hemiblock, bifaszikulärer Block) oder Neuropathie wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten in der mit ATRA + Arsen(III)-oxid behandelten Gruppe erhielten täglich oral 45 mg/m2 ATRA und täglich intravenös 0,15 mg/kg Arsen(III)-oxid bis zur VR. Während der Konsolidierung wurde ATRA in derselben Dosis über einen Zeitraum von 2 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause, über insgesamt 7 Zyklen gegeben und Arsen(III)-oxid wurde in derselben Dosis wöchentlich an 5 Tagen, über einen Zeitraum von 4 Wochen, gefolgt von 4 Wochen Pause, über insgesamt 4 Zyklen gegeben. Patienten in der mit ATRA + Chemotherapie behandelten Gruppe erhielten am 2., 4., 6. und 8. Tag intravenös 12 mg/m2 Idarubicin und täglich oral 45 mg/m2 ATRA bis zur VR. Während der Konsolidierung erhielten Patienten am 1. bis 4. Tag 5 mg/m2 Idarubicin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA, danach am 1. bis 5. Tag intravenös 10 mg/m2 Mitoxantron und wieder über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA und schließlich eine Einzeldosis von 12 mg/m2 Idarubicin und über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA. Jeder Konsolidierungszyklus wurde nach hämatologischer Regeneration nach dem vorangegangenen Zyklus, definiert als absolute Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/1 und Blutplättchen > 100 × 109/l, begonnen. Patienten in der mit ATRA + Chemotherapie behandelten Gruppe erhielten außerdem über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren eine Erhaltungstherapie, bestehend aus täglich oral 50 mg/m2 6-Mercaptopurin, wöchentlich intramuskulär 15 mg/m2 Methotrexat und im Abstand von 3 Monaten über einen Zeitraum von 15 Tagen täglich 45 mg/m2 ATRA.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
| Endpunkt | ATRA + Arsen(III)-oxid (n = 77) [%] | ATRA + Chemotherapie (n = 79) [%] | Konfidenzintervall (CI) | p-Wert |
| Ereignisfreies Überleben nach 2 Jahren (EFS) | 97 | 86 | 95 % CI für die Differenz, 2–22 Prozentpunkte | p < 0,001 für NichtUnterlegenheit p = 0,02 für Überlegenheit von ATRA + Arsen(III)-oxid |
| Hämatologische Vollremission ( HVR) | 100 | 95 | p = 0,12 | |
| Gesamtüberleben nach 2 Jahren (OS) | 99 | 91 | p = 0,02 | |
| Rezidivfreies Überleben nach 2 Jahren (DFS) | 97 | 90 | p = 0,11 | |
| Kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren (CIR) | 1 | 6 | p = 0,24 |
APL = akute Promyelozytenleukämie; ATRA = all-trans -Retinsäure
Rezidivierende/refraktäre APL
Arsen(III)-oxid wurde in zwei offenen Studien ohne Vergleichsgruppe an 52 APL-Patienten geprüft, die zuvor ein Anthracyclin und ein Retinoid erhalten hatten. Eine Studie (n = 12) wurde monozentrisch, die andere multizentrisch an 9 Institutionen (n = 40) durchgeführt. Die Patienten der ersten Studie erhielten eine mittlere Dosis von 0,16 mg/kg/Tag Arsen(III)-oxid (Bereich 0,06 bis 0,20 mg/kg/Tag), den Patienten der multizentrischen Studie wurde eine fixe Dosis von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Arsen(III)-oxid wurde über 1 bis 2 Stunden intravenös infundiert. Die Therapie wurde fortgesetzt, bis das Knochenmark frei von Leukämiezellen war oder maximal 60 Behandlungstage abgeschlossen waren. Konnte eine Vollremission erreicht werden, schloss sich die Konsolidierungstherapie mit Arsen(III)-oxid an, die 25 zusätzliche Dosen über einen fünfwöchigen Zeitraum umfasste. Die Konsolidierungstherapie wurde in der monozentrischen Studie 6 Wochen (Bereich: 3–8 Wochen) nach der Induktion und in der multizentrischen Studie 4 Wochen (Bereich 3–6 Wochen) nach der Induktion aufgenommen. Eine Vollremission (VR) wurde definiert als das Fehlen sichtbarer Leukämiezellen im Knochenmark und die periphere Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten.
Bei Patienten der monozentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1 – 6 vorangegangenen Therapien, bei zweien nach Stammzelltransplantation auf. Bei Patienten in der multizentrischen Studie trat ein Rezidiv nach 1–4 Therapiezyklen auf; hier hatten 5 Patienten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das Durchschnittsalter lag in der monozentrischen Studie bei 33 Jahren (Bereich 9 – 75 Jahre) und in der multizentrischen Studie bei 40 Jahren (Bereich 5 – 73 Jahre).
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4
| Monozentrische Studie n = 12 | Multizentrische Studie n = 40 | |
| Arsen(III)-oxid-Dosis, mg/kg/Tag (Medianwert, Bereich) | 0,16 (0,06 – 0,20) | 0,15 |
| Vollremission (VR) | 11 (92 %) | 34 (85 %) |
| Dauer bis zur Knochenmarksremission (Medianwert) | 32 Tage | 35 Tage |
| Dauer bis VR (Medianwert) | 54 Tage | 59 Tage |
| Überlebensrate nach 18 Monaten | 67 % | 66 % |
An der monozentrischen Studie nahmen 2 Kinder (< 18 Jahre) teil, die beide eine Vollremission erreichten. In die multizentrische Studie wurden 5 Kinder (< 18 Jahre) einbezogen, von denen 3 eine VR erreichten. Es wurden keine Kinder unter 5 Jahren behandelt.
Bei 7 Patienten der monozentrischen Studie und 18 Patienten der multizentrischen Studie wurde nach der Konsolidierung eine Erhaltungstherapie mit Arsen(III)-oxid durchgeführt. Nach Abschluss des Arsen(III)-oxid-Programms erhielten 3 Patienten der monozentrischen und 15 der multizentrischen Studie eine Stammzelltransplantation. Die nach Kaplan-Meier berechnete mittlere Dauer der VR betrug für die monozentrische Studie 14 Monate; sie wurde bei den Patienten der multizentrischen Studie noch nicht erreicht. Bei der letzten Kontrolle nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 28 Monaten (25 bis 29 Monate) lebten noch 6 der 12 Patienten der monozentrischen Studie. In der multizentrischen Studie lebten nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 16 Monaten (9 bis 25 Monate) noch 27 der 40 Patienten. Die nachfolgende Darstellung gibt die Überlebensschätzwerte nach Kaplan-Meier über die Zeit von 18 Monaten für beide Studien wieder.
100%
40%
Gefährdet Todesfälle 18-Monatsrate
20%
monozentrisch 12
multizentrisch 40 13
67 %
66 %
0% T----‚----‘----1--------'----1--------«----1---->--------1------------1----1—■----10 6 12 18 24 30 36
Monate
Der nachfolgenden Tabelle 5 ist die zytogenetische Bestätigung einer Konversion zu einem normalen Genotypus und der Nachweis der PML/RAR-alpha-Konversion zum Normalzustand anhand des RT-PCR Assays (Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion)) zu entnehmen.
Zytogenetische Ergebnisse nach Therapie mit Arsen(III)-oxid
Tabelle 5
| monozentrische Pilotstudie n mit VR = 11 | multizentrische Studie n mit VR = 34 | |
| Konventionelle Zytogenetik [t(i5;i7)] Nicht vorhanden Vorhanden Nicht auswertbar | 8 (73 %) 1 (9 %) 2 (18 %) | 31 (91 %) 0 % 3 (9 %) |
| RT-PCR für PML/ RARa Negativ Positiv Nicht auswertbar | 8 (73 %) 3 (27 %) 0 | 27 (79 %) 4 (12 %) 3 (9 %) |
Ein Ansprechen war für alle Altersgruppen (Bereich 6 – 75 Jahre) der klinischen Prüfungen nachweisbar. Die Ansprechrate war für beide Geschlechter ähnlich. Zum Einfluss von Arsen(III)-oxid auf den APL-Subtyp mit t(11;17) und t(5;17) Chromosomentranslokation liegen keine Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche
Die Erfahrung mit Kindern ist begrenzt. 5 von 7 Patienten unter 18 Jahren (im Alter von 5 bis
16 Jahren), die mit Arsen(III)-oxid mit der empfohlenen Dosis von 0,15 mg/kg/Tag behandelt wurden, erzielten eine vollständige Remission (siehe Abschnitt 4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Aus der anorganischen, lyophilisierten Form von Arsen(III)-oxid entsteht in Lösung sofort das Hydrolyseprodukt Arsenige Säure (AsIII). AsIII ist die pharmakologisch aktive Form von Arsen(III)-oxid.
Verteilung
AsIII weist ein großes Verteilungsvolumen (VD) auf (> 400 l). Das deutet darauf hin, dass sich AsIII mit einer geringen Proteinbindung signifikant im Gewebe verteilt. VD ist zudem vom Körpergewicht abhängig und steigt mit zunehmendem Körpergewicht an. Arsen akkumuliert hauptsächlich in der Leber, in den Nieren sowie im Herz und in geringerem Ausmaß in der Lunge, in den Haaren und in den Nägeln.
Biotransformation
Der hauptsächlich in der Leber stattfindende Metabolismus von Arsen(III)-oxid umfasst die Oxidation von Arseniger Säure (AsIII) – der aktiven Form von Arsen(III)-oxid – zu Arsensäure (AsV) ebenso wie die oxidative Methylierung durch Methyltransferasen zu Monomethylarsonsäure (MMAV) und Dimethylarsinsäure (DMAV). Die fünfwertigen Metaboliten MMAV und DMAV erscheinen langsam im Plasma (ungefähr 10–24 Stunden nach der ersten Verabreichung von Arsen(III)-oxid), aber aufgrund ihrer langen Halbwertszeit akkumulieren die fünfwertigen Metaboliten bei Gabe einer Mehrfachdosis stärker als AsIII. Das Ausmaß der Akkumulation dieser Metaboliten ist abhängig vom Dosierungsschema. Die Akkumulation bei Gabe einer Mehrfachdosis beträgt annährend das 1,4– bis 8fache im Vergleich zur Gabe von Einzeldosen. AsV liegt im Plasma nur in relativ niedriger Konzentration vor.
In enzymatischen in vitro -Studien mit humanen Lebermikrosomen stellte sich heraus, dass Arsen(III)-oxid keine inhibitorische Aktivität auf die Substrate der wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme besitzt (wie zum Beispiel 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11). Bei Substanzen, die Substrate dieser P450-Enzyme sind, erwartet man keine Interaktionen mit Arsen(III)-oxid.
Elimination
Ungefähr 15 % der gegebenen Arsen(III)-oxid-Dosis werden unverändert mit dem Urin als AsIII ausgeschieden. Die methylierten Metaboliten von AsIII (MMAV, DMAV) werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden. Die Plasmakonzentration von AsIII nimmt nach Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration in einem zweiphasigen Verlauf ab, mit einer durchschnittlichen terminalen Eliminationshalbwertszeit von 10–14 Stunden. Die totale Clearance von AsIII beträgt bei Gabe von Einzeldosen von 7– 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) 49 l/h, die renale Clearance beträgt 9 l/h. Die Clearance ist weder vom Körpergewicht noch von einer Dosis, die oberhalb des untersuchten Dosierungsbereichs liegt, abhängig. Die durchschnittlich erwartete terminale Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten MMAV und DMAV beträgt 32 bzw. 70 h.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Plasma-Clearance von AsIII veränderte sich bei Patienten mit leicht eingeschränkter
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) oder moderat eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 – 49 ml/min) nicht. Die Plasma-Clearance von AsIII bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war 40 % niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion scheint die Bioverfügbarkeit von MMAV und DMAV anzusteigen. Die klinischen Auswirkungen hiervon sind nicht bekannt, es wurde aber keine erhöhte Toxizität festgestellt.
Eingeschränkte LeberfUnktion
Pharmakokinetische Daten von Patienten mit Leberzellkarzinom, die eine leicht bis moderat eingeschränkte Leberfunktion aufweisen, zeigen dass AsIII oder AsV bei einer zweimal wöchentlichen Infusion nicht akkumuliert. Bei abnehmender Leberfunktion wurde kein klarer Trend zu einer
Erhöhung der Bioverfügbarkeit von AsIII, AsV, MMAV oder DMAV festgestellt. Dies wurde mit Hilfe der auf die Dosis normalisierten AUC (pro mg der Dosis) beurteilt.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei einem absoluten Einzeldosisbereich von 7 bis 32 mg (gegeben als 0,15 mg/kg) scheint die Bioverfügbarkeit (AUC) linear zu sein. Der Abfall der Plasmaspitzenkonzentration von AsIII erfolgt in zwei Phasen und wird charakterisiert durch eine initial schnelle Verteilung, gefolgt von einer langsameren terminalen Elimination. Nach einer Verabreichung von 0,15 mg/kg (tägliches (n=6) oder zweimal wöchentliches (n=3) Dosierungsschema) kam es im Vergleich zu einer Einzelinfusion zu einer nahezu zweifachen Akkumulation von AsIII. Die Akkumulation war etwas höher, als man es aus den Ergebnissen der Gabe von Einzeldosen erwartet hatte.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Aus begrenzten tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität von Arsen(III)-oxid ergibt sich ein embryotoxisches und teratogenes Potential (Neuralrohrdefekte, Anophthalmus und Mikrophthalmus) bei Dosierungen, die dem 1– bis 10-fachen der empfohlenen klinischen Dosis entsprechen (mg/m2). Fertilitätsstudien wurden mit Arsen(III)-oxid nicht durchgeführt.
Arsenverbindungen induzieren in vitro und in vivo Chromosomenaberrationen und morphologische Veränderungen der Säugerzelle. Es wurden keine formalen Studien zur Kanzerogenität von Arsen(III)-oxid durchgeführt; jedoch gelten Arsen(III)-oxid und andere anorganische Arsenverbindungen beim Menschen als karzinogen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Natriumhydroxid
Salzsäure 36% (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre
Nach Anbruch
Nach Anbruch ist das Arzneimittel sofort zu verwenden.
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 168 Stunden bei 25 °C und bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer der gebrauchsfertigen Aufbewahrung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Wobei in der Regel 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschritten werden sollten, es sei denn die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung oder Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Durchstechflasche aus transparentem, farblosem Glas Typ I verschlossen mit einem silikonölfreien grauen Elastomer-Gummistopfen aus Brombutyl und einem Aluminiumverschluss mit Flip-off-Schnappdeckel aus Kunststoff, mit 10 ml Konzentrat.
Jede Packung enthält 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Zubereitung von Arsen(III)-oxid Accord
Da Arsen(III)-oxid Accord keine Konservierungstoffe enthält, muss seine Handhabung unter strengsten aseptischen Bedingungen erfolgen.
Arsen(III)-oxid Accord muss unmittelbar nach Aufziehen aus der Durchstechflasche mit 100 bis 250 ml einer 50 mg/ml (5 %) Glucose-Injektionslösung oder einer 9 mg/ml (0,9 %) NatriumchloridInjektionslösung verdünnt werden. Es sind Beutel aus PVC-freiem Kunststoff zu verwenden. Es ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und verbleibende Restmengen in der Durchstechflasche müssen ordnungsgemäß entsorgt werden. Nicht verwendete Mengen nicht zur späteren Anwendung aufbewahren.
Arsen(III)-oxid Accord darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt bzw. in derselben Infusionsleitung gemeinsam mit anderen Arzneimitteln gegeben werden.
Arsen(III)-oxid Accord muss intravenös über 1–2 Stunden infundiert werden. Treten vasomotorische Reaktionen auf, so kann die Infusionsdauer auf 4 Stunden ausgedehnt werden. Ein zentraler Venenkatheter ist nicht erforderlich.
Die verdünnte Lösung muss klar und farblos sein. Parenterale Lösungen müssen vor der Anwendung immer auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden. Die zubereitete Lösung nicht verwenden, wenn (Fremd-)Partikel sichtbar sind.
Verfahren für die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel, alle Materialien, die mit dem Arzneimittel in Kontakt waren, oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,
Edifici Est, 6a planta, 08039 Barcelona, Spanien
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/19/1398/001 (Packung mit 1 Durchstechflasche)
EU/1/19/1398/002 (Packung mit 5 Durchstechflaschen)
EU/1/19/1398/003 (Packung mit 10 Durchstechflaschen)
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 14. November 2019