Aspaveli - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede 20-ml-Durchstechflasche enthält 1.080 mg Pegcetacoplan.

Jeder ml enthält 54 mg Pegcetacoplan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Jeder ml enthält 41 mg Sorbitol.

Jede Durchstechflasche enthält 820 mg Sorbitol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Infusionslösung.

Klare, farblose bis leicht gelbliche wässrige Lösung mit pH 5,0.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

ASPAVELI wird angewendet für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die nach Behandlung mit einem C5-Inhibitor für mindestens 3 Monate nach wie vor anämisch sind.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie muss unter der Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen besitzt, eingeleitet werden. Eine Selbstverabreichung und häusliche Infusion sollten bei Patienten erwogen werden, die die Therapie in erfahrenen Behandlungszentren gut vertragen haben. Die Entscheidung über die Möglichkeit einer Selbstverabreichung und häuslicher Infusionen ist nach Beurteilung und Empfehlung des behandelnden Arztes zu treffen.

Dosierung

Pegcetacoplan kann von medizinischem Fachpersonal gegeben oder vom Patienten oder von einer Betreuungsperson nach entsprechender Unterweisung verabreicht werden.

Pegcetacoplan wird zweimal wöchentlich als subkutane Infusion von 1.080 mg mit einer handelsüblichen Spritzeninfusi­onspumpe, die Dosen von bis zu 20 ml abgeben kann, verabreicht. Die zweimal wöchentliche Dosis muss an Tag 1 und Tag 4 jeder Behandlungswoche verabreicht werden.

PNH ist eine chronische Erkrankung, und es wird empfohlen, die Behandlung mit ASPAVELI lebenslang fortzusetzen, es sei denn, ein Absetzen dieses Arzneimittels ist klinisch angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten, die von einem C5-Inhibitor auf ASPAVELI umgestellt werden

In den ersten 4 Wochen wird Pegcetacoplan als zweimal wöchentliche subkutane Dosen von 1.080 mg zusätzlich zur aktuellen Dosis des C5-Inhibitors des Patienten verabreicht, um das Risiko für eine Hämolyse bei abruptem Absetzen der Behandlung zu minimieren. Nach 4 Wochen muss der Patient den C5-Inhibitor absetzen und anschließend die Behandlung als Monotherapie mit ASPAVELI fortsetzen.

Dosisanpassung von ASPAVELI

Das Dosierungsschema kann auf 1.080 mg alle drei Tage geändert werden (z. B. Tag 1, Tag 4, Tag 7, Tag 10, Tag 13 usw.), wenn ein Patient einen Laktatdehydro­genase(LDH)-Spiegel von mehr als dem 2-Fachen der oberen Normgrenze hat. Im Falle einer Dosiserhöhung sollte der LDH-Spiegel über mindestens 4 Wochen zweimal wöchentlich kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte Dosis von ASPAVELI

Wenn eine Dosis von Pegcetacoplan versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Anschließend sollte das normale Behandlungsin­tervall wieder eingehalten werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen (> 65 Jahre)

Obwohl in klinischen Studien keine altersbedingten Unterschiede erkennbar waren, reicht die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren nicht aus, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Es gibt keine Hinweise darauf, dass besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung von älteren Menschen erforderlich sind.

Nierenfunktion­sstörung

Eine schwere Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Pegcetacoplan; daher ist keine Dosisanpassung von Pegcetacoplan bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung erforderlich. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung wurde nicht untersucht; es wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen, da nicht davon ausgegangen wird, dass eine Leberfunktion­sstörung die Clearance von Pegcetacoplan beeinflusst.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ASPAVELI bei Kindern mit PNH im Alter von 0 bis < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Dieses Arzneimittel darf bei Kindern im Alter von < 12 Jahren nicht angewendet werden, da keine präklinischen Sicherheitsdaten für diese Altersgruppe vorliegen.

Art der Anwendung

ASPAVELI darf nur durch subkutane Infusion mithilfe einer handelsüblichen Spritzeninfusi­onspumpe verabreicht werden. Dieses Arzneimittel kann von den Patienten selbst verabreicht werden. Vor Beginn einer Selbstverabreichung muss der Patient von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal in Bezug auf die Infusionstechnik, die Verwendung einer Spritzeninfusi­onspumpe, das Führen eines Therapieprotokolls, die Erkennung möglicher Nebenwirkungen und die Maßnahmen, die im Falle von Nebenwirkungen zu ergreifen sind, unterwiesen werden.

ASPAVELI ist durch die Infusion in das Abdomen, den Oberschenkel oder die Oberarme zu verabreichen. Die Infusionsstellen sollten regelmäßig gewechselt werden und mindestens 7,5 cm voneinander entfernt sein. Die Infusion in Areale, in denen die Haut empfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist, muss vermieden werden. Die Infusion in Tattoos, Narben oder Dehnungsstreifen muss vermieden werden. Die typische Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei Infusion an zwei Stellen) bzw. etwa 60 Minuten (bei einer Infusionsstelle). Die Infusion muss sofort nach Aufziehen dieses Arzneimittels in die Spritze begonnen werden. Die Verabreichung muss innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze erfolgen. Hinweise zur Zubereitung und Infusion des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Pegcetacoplan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine Therapie mit Pegcetacoplan darf nicht eingeleitet werden bei Patienten:

mit nicht ausgeheilter Infektion mit bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis,

Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae (siehe Abschnitt 4.4).

ohne aktuellen Impfschutz gegen Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae, es sei denn, sie erhalten eine geeignete Antibiotikaprop­hylaxe bis zwei Wochen nach der Impfung (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Schwere Infektionen mit bekapselten Bakterien

Die Anwendung von Pegcetacoplan kann Patienten für schwerwiegende Infektionen mit bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae prädisponieren. Zur Verringerung dieses Infektionsrisikos müssen alle Patienten mindestens zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit ASPAVELI gemäß den geltenden nationalen Richtlinien gegen diese Bakterien geimpft werden, es sei denn, das Risiko durch das Aufschieben der Therapie überwiegt gegenüber dem Risiko für die Entwicklung einer Infektion.

Patienten mit bekannter Impfanamnese

Vor der Behandlung mit ASPAVELI ist bei Patienten mit bekannter Impfanamnese sicherzustellen, dass die Patienten Impfstoffe gegen bekapselte Bakterien, darunter Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis Serotypen A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae Typ B in den letzten 2 Jahren vor Beginn der Therapie mit ASPAVELI erhalten haben.

Patienten ohne bekannte Impfanamnese

Bei Patienten ohne bekannte Impfanamnese müssen die erforderlichen Impfungen mindestens zwei Wochen vor Erhalt der ersten Dosis von ASPAVELI verabreicht werden. Falls eine sofortige Therapie angezeigt ist, müssen die erforderlichen Impfstoffe so bald wie möglich verabreicht werden, und der Patient muss bis zwei Wochen nach der Impfung mit geeigneten Antibiotika behandelt werden.

Überwachung der Patienten auf schwerwiegende Infektionen

Eine Impfung ist unter Umständen nicht ausreichend, um eine schwerwiegende Infektion zu verhindern. Die offiziellen Richtlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten. Alle Patienten sind auf Frühzeichen von Infektionen mit bekapselten Bakterien wie Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae zu überwachen, bei Infektionsverdacht sofort zu untersuchen und bei Bedarf mit geeigneten Antibiotika zu behandeln. Die Patienten müssen über diese Anzeichen und Symptome informiert und angewiesen werden, sich gegebenenfalls unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken von ASPAVELI mit den Patienten besprechen.

Überempfindlichke­it

Es sind Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet worden. Falls eine schwere Überempfindlichke­itsreaktion (einschließlich Anaphylaxie) auftritt, muss die Infusion von ASPAVELI unverzüglich abgebrochen und eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Bei subkutaner Anwendung von ASPAVELI sind Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten angemessen in der richtigen Injektionstechnik unterwiesen werden.

Labordiagnostische Überwachung von PNH

Patienten mit PNH, die ASPAVELI erhalten, sollten regelmäßig auf Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden, u. a. durch Messung des LDH-Spiegels, und gegebenenfalls kann eine Dosisanpassung innerhalb des empfohlenen Dosierungsschemas erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf Labortests

Es können Interferenzen zwischen Silica-Reagenzien in Gerinnungsprofilen und Pegcetacoplan auftreten, die zu künstlich verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) führen; daher ist die Verwendung von Silica-Reagenzien in Gerinnungstests zu vermeiden.

Abbruch der PNH-Therapie

Wenn Patienten mit PNH die Behandlung mit ASPAVELI abbrechen, müssen sie engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer schwerwiegenden intravasalen Hämolyse überwacht werden. Eine schwerwiegende intravasale Hämolyse ist an erhöhten LDH-Spiegeln in Verbindung mit plötzlicher Abnahme der PNH-Klongröße oder des Hämoglobins oder Wiederauftreten von Symptomen wie Ermüdung, Hämoglobinurie, Abdominalschmerzen, Dyspnoe, ein schwerwiegendes unerwünschtes vaskuläres Ereignis (einschließlich Thrombose), Dysphagie oder Erektionsstörung erkennbar. Wenn ein Absetzen dieses Arzneimittels erforderlich ist, sollte eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden. Falls nach dem Absetzen eine schwerwiegende Hämolyse auftritt, sind folgende Verfahren/Therapien in Erwägung zu ziehen: Bluttransfusion (Erythrozyten­konzentrat), Austauschtran­sfusion, Antikoagulation oder Kortikosteroide. Patienten sind nach der letzten Dosis über mindestens acht Wochen, was mehr als 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels entspricht und genug Zeit zur Elimination des Arzneimittels bietet (siehe Abschnitt 5.2), engmaschig auf eine schwerwiegende Hämolyse und andere Reaktionen zu überwachen. Außerdem ist ein langsames Ausschleichen in Betracht zu ziehen.

Verhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pegcetacoplan und eines Zeitraums von mindestens acht Wochen nach der letzten Dosis von Pegcetacoplan zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Akkumulierung von Polyethylenglykol (PEG)

ASPAVELI ist ein PEGyliertes Arzneimittel. Die potenziellen Langzeitwirkungen der PEG-Akkumulation in den Nieren, im Plexus choroideus des Gehirns und in anderen Organen sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3). Regelmäßige Laboruntersuchungen der Nierenfunktion werden empfohlen.

Informationsma­terial

Alle Ärzte, die beabsichtigen, ASPAVELI zu verschreiben, müssen sicherstellen, dass sie mit den Schulungsmate­rialien für Fachkreise vertraut sind. Die Ärzte müssen den Nutzen und die Risiken von Pegcetacoplan mit den Patienten besprechen und ihnen eine Patienteninfor­mationsbroschüre sowie einen Patientenausweis aushändigen. Die Patienten sind anzuweisen, sich umgehend in ärztliche Behandlung zu begeben, wenn Anzeichen und Symptome einer Infektion mit bekapselten Bakterien während der Therapie mit ASPAVELI bei ihnen auftreten, insbesondere wenn Anzeichen und Symptome auf eine mögliche Meningokokkenin­fektion hindeuten.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung

Sorbitolgehalt

ASPAVELI 1.080 mg enthält 820 mg Sorbitol pro Durchstechflasche.

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten/sich selbst verabreichen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro- Daten hat Pegcetacoplan ein geringes Potenzial für klinisch relevante Arzneimittelwechsel­wirkungen.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es wird empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Pegcetacoplan und eines Zeitraums von mindestens acht Wochen nach der letzten Dosis von Pegcetacoplan zu vermeiden. Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, kann die Anwendung von ASPAVELI nach Abklärung der Risiken und des Nutzens in Betracht gezogen werden (siehe Schwangerschaft).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pegcetacoplan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von ASPAVELI während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pegcetacoplan in die Muttermilch übergeht. Ob die Möglichkeit besteht, dass gestillte Kinder den Wirkstoff aufnehmen und zu Schaden kommen, ist nicht bekannt. Tierdaten deuten auf eine geringfügige Ausscheidung (weniger als 1 %, pharmakologisch unbedeutend) von Pegcetacoplan in die Muttermilch bei Affen hin (siehe Abschnitt 5.3). Es ist unwahrscheinlich, dass es bei einem gestillten Kind zu einer klinisch relevanten Exposition kommt.

Es wird empfohlen, das Stillen während der Behandlung mit Pegcetacoplan einzustellen.

Fertilität

Es liegen keine Tier- oder Humandaten zur Wirkung von Pegcetacoplan auf die Fertilität vor. In Toxizitätsstudien wurden keine mikroskopischen Anomalien in männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsor­ganen von Affen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

ASPAVELI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit ASPAVELI behandelt wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle: Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle. Weitere Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei mehr als 10 % der Patienten berichtet wurden, waren Infektion der oberen Atemwege, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Ermüdung und Fieber. Die zumeist beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hämolyse und Thrombozytopenie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die in den klinischen Studien mit Pegcetacoplan bei Patienten mit PNH beobachtet wurden. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet, wobei die folgende Konvention zugrunde gelegt wird: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (> 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

MedDRA-Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Infektion der oberen Atemwege1
	Häufig	Sepsis Harnwegsinfektion Gastrointesti­nalinfektion Pilzinfektion Grippe Oraler Herpes Hordeolum
	Gelegentlich	Bakterielle Infektion Gastroenteritis Ohreninfektion Furunkel Abszess der Nase Otitis externa Virusinfektion Ophthalmischer Herpes zoster Vulvovaginale Pilzinfektion Paronychie Parodontitis Pulpitis dentalis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Häufig	Hämolyse2 Thrombozytopenie3
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig	Kopfschmerzen
	Häufig	Schwindelgefühl
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig	Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Sehr häufig	Abdominalschmerz4 Diarrhoe
	Häufig	Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Erythem Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Rückenschmerzen Schmerz in einer Extremität Myalgie

MedDRA-Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Erythem an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle Schwellung an der Injektionsstelle Ermüdung5 Fieber6 Schmerz an der Injektionsstelle
	Häufig	Reaktion an der Injektionsstelle Blauer Fleck an der Injektionsstelle Verhärtung an der Injektionsstelle

Die in der Tabelle aufgeführten UAW stammen aus den klinischen Studien APL2–302, Studie 202, Studie 204 und Studie CP0514.

1Infektion der oberen Atemwege beinhaltet die bevorzugten Begriffe Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, bakterielle Tonsillitis, und virale Pharyngitis. 2Hämolyse beinhaltet die bevorzugten Begriffe Hämolyse, hämolytische Anämie und intravasale Hämolyse. 3Thrombozytopenie beinhaltet die bevorzugten Begriffe Thrombozytenzahl vermindert und Thrombozytopenie. 4Abdominalschmerz beinhaltet die bevorzugten Begriffe Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.

5Ermüdung beinhaltet die bevorzugten Begriffe Ermüdung und Asthenie. 6Fieber beinhaltet die bevorzugten Begriffe Fieber und Körpertemperatur erhöht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Anwendung von Pegcetacoplan das Risiko für Infektionen möglicherweise erhöhen, insbesondere Infektionen durch bekapselte Bakterien, einschließlich Streptococcus pneumoniae , Neisseria meningitidis Typen A, C, W, Y und B sowie Haemophilus influenzae (siehe Abschnitt 4.4). In Studie APL2–302 wurde keine durch bekapselte Bakterien verursachte Infektion berichtet. Die häufigsten Infektionen bei mit Pegcetacoplan behandelten Patienten während der Vorlaufphase und den randomisierten kontrollierten Phasen (RCP) der Studie APL2–302 waren Infektionen der oberen Atemwege (11 Fälle, 13,8 %). Die meisten Infektionen, die bei mit Pegcetacoplan behandelten Patienten während der Vorlaufphase und den RCP berichtet wurden, waren nicht schwerwiegend und überwiegend von leichter Ausprägung. Vier schwerwiegende Infektionen wurden in Studie APL2–302 berichtet: eine bakterielle Infektion, eine virale Infektion der oberen Atemwege und eine Gastroenteritis während der RCP sowie eine Sepsis während der Vorlaufphase bei einem Patienten mit Nierentransplantat in der Anamnese. Zwei von diesen waren von schwerer Ausprägung (Gastroenteritis und Sepsis). Keines der Ereignisse führte zu einem Absetzen von Pegcetacoplan.

Hämolyse

Sechs Fälle von Hämolyse wurden bei mit Pegcetacoplan behandelten Patienten während der Vorlaufphase (1 Fall) und den RCP (5 Fälle) der Studie APL2–302 berichtet. Drei Fälle waren schwerwiegend und von schwerer Ausprägung. Eine der schwerwiegenden Episoden der Hämolyse führte zum Absetzen von Pegcetacoplan. Die restlichen Ereignisse waren nicht schwerwiegend und von mittelschwerer Ausprägung. Zwei von ihnen führten zu einem Absetzen von Pegcetacoplan.

Immunogenität

Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) (serokonvertierte ADA oder Verstärkung der vorbestehenden ADA-Konzentration) war niedrig, und wenn ADA nachweisbar waren, hatten diese keine spürbare Auswirkung auf die PK/PD, die Wirksamkeit oder das Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan. In der Studie APL2–302 entwickelten 2 von 80 Patienten bis Woche 16 Anti-Pegcetacoplan-Peptid-Antikörper. Beide Patienten wurden außerdem positiv für neutralisierende Antikörper (NAb) getestet. Die NAb-Reaktion hatte keine erkennbare Auswirkung auf die PK oder die klinische Wirksamkeit. Zwei von 80 Patienten entwickelten Anti-PEG-Antikörper; in einem Fall handelte es sich um eine Serokonversion, und in einem Fall handelte es sich um eine durch die Behandlung verstärkte und vorübergehende Reaktion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurden bisher keine Fälle von Überdosierung berichtet. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf eventuelle Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA54

Wirkmechanismus

Pegcetacoplan ist ein symmetrisches Molekül aus zwei identischen Pentadekapeptiden, die kovalent an die Enden eines linearen PEG-Moleküls mit 40 kDa gebunden sind. Die Peptidanteile binden das Komplementprotein C3 und üben eine breite Hemmwirkung auf die Komplementkaskade aus. Der 40-kDa-PEG-Anteil verleiht dem Molekül eine verbesserte Löslichkeit und längere Verweilzeit im Körper nach Verabreichung des Arzneimittels.

Pegcetacoplan bindet mit hoher Affinität an das Komplementprotein C3 und dessen Aktivierungsfrag­ment C3b, wodurch es die Spaltung von C3 und die Bildung von nachgeschalteten Effektoren der Komplementakti­vierung reguliert. Bei PNH wird die extravasale Hämolyse (EVH) durch C3b-Opsonisierung ausgelöst, während die intravasale Hämolyse (IVH) durch den nachgeschalteten Membranangrif­fskomplex (MAC) vermittelt wird. Pegcetacoplan übt eine breite Regulation der Komplementkaskade aus, indem es proximal zu sowohl der C3b- als auch der MAC-Bildung wirkt und dadurch die Mechanismen kontrolliert, die zur EVH und IVH führen.

Pharmakodynamische Wirkungen

In der Studie APL2–302 stieg die mittlere C3-Konzentration in der Pegcetacoplan-Gruppe von einem Ausgangswert von 0,94 g/l auf 3,83 g/l in Woche 16. Der Ausgangswert des prozentualen Anteils an PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten betrug 66,80 % und stieg in Woche 16 auf 93,85 %. Der Ausgangswert des mittleren prozentualen Anteils an PNH-Typ-II- + PNH-Typ-III-Erythrozyten mit C3-Ablagerung betrug 17,73 % und nahm in Woche 16 auf 0,20 % ab.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von ASPAVELI bei Patienten mit PNH wurde in einer 16-wöchigen offenen, randomisierten, mit aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Phase-3-Studie (APL2–302) untersucht. Diese Studie rekrutierte Patienten mit PNH, die mindestens in den letzten drei Monaten mit einer stabilen Dosis von Eculizumab behandelt worden waren und Hämoglobin-Spiegel von < 10,5 g/dl aufwiesen.

Studie APL2–302

Die Dosis von ASPAVELI betrug 1.080 mg zweimal wöchentlich. Die für die Studie geeigneten Patienten durchliefen eine 4-wöchige Vorlaufphase, während der sie ASPAVELI 1.080 mg subkutan zweimal wöchentlich zusätzlich zu ihrer aktuellen Dosis von Eculizumab erhielten. Anschließend wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um für die Dauer der 16-wöchigen randomisierten, kontrollierten Phase (RCP) entweder 1.080 mg ASPAVELI zweimal wöchentlich oder ihre aktuelle Dosis von Eculizumab zu erhalten. Bei Bedarf konnte die Dosis von ASPAVELI auf 1.080 mg alle 3 Tage angepasst werden. Die Randomisierung war stratifiziert auf Basis der Anzahl an Transfusionen von Erythrozytenkon­zentrat in den letzten 12 Monaten vor Tag –28 (< 4; > 4) und der Thrombozytenzahl beim Screening (< 100 000/^l; > 100 000/^l).

Primärer Wirksamkeitsen­dpunkt war die Veränderung des Hämoglobinspiegels vom Ausgangswert bis Woche 16 (während der RCP). Der Ausgangswert war definiert als der Durchschnitt der Messungen vor der ersten Dosis von Pegcetacoplan (zu Beginn der Vorlaufphase). Die wichtigsten sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte waren Transfusionsver­meidung, definiert als Anteil an Patienten, die während der RCP keine Transfusion benötigten, und die Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl (ARC), des LDH-Spiegels und des Scores auf der FACIT-Fatigue-Skala vom Ausgangswert bis Woche 16.

Insgesamt 80 Patienten wurden in die Vorlaufphase aufgenommen. Am Ende der Vorlaufphase wurden alle 80 Patienten randomisiert, und zwar 41 für ASPAVELI und 39 für Eculizumab. Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen gut ausgewogen (siehe Tabelle 2). Insgesamt 38 Patienten in der Gruppe unter der Therapie mit ASPAVELI und 39 Patienten in der Eculizumab-Gruppe schlossen die 16-wöchige RCP ab und setzten die Studie in der 32-wöchigen offenen Phase fort. Aufgrund von als Nebenwirkung auftretenden Hämolysen wurde bei drei Patienten die Behandlung mit ASPAVELI während der RCP abgesetzt. Zwei von 41 Patienten in der Gruppe unter ASPAVELI benötigten die Dosisanpassung auf 1.080 mg alle 3 Tage.

Tabelle 2: Demografische und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale der Patienten in Studie

APL2–302

Parameter	Statistik	ASPAVELI (N = 41)	Eculizumab (N = 39)
Alter (Jahre) 18–64 Jahre > 65 Jahre	Mittelwert (SD) n (%) n (%)	50,2 (16,3) 31 (75,6) 10 (24,4)	47,3 (15,8) 32 (82,1) 7 (17,9)
Dosisstufe von Eculizumab zur Baseline Alle 2 Wochen i.v. 900 mg Alle 11 Tage i.v. 900 mg Alle 2 Wochen i.v. 1 200 mg Alle 2 Wochen i.v. 1 500 mg	n (%) n (%) n (%) n (%)	26 (63,4) 1 (2,4) 12 (29,3) 2 (4,9)	30 (76,9) 0 9 (23,1) 0
Weiblich	n (%)	27 (65,9)	22 (56,4)
Zeit seit der PNH-Diagnose (Jahre) bis Tag –28	Mittelwert (SD)	8,7 (7,4)	11,7 (9,6)
Hämoglobinspiegel (g/dl)	Mittelwert (SD)	8,7 (1,1)	8,7 (0,9)
Retikulozytenzahl (109/l)	Mittelwert (SD)	218 (75,0)	216 (69,1)
LDH-Wert (E/l)	Mittelwert (SD)	257,5 (97,7)	308,6 (284,8)
FACIT -Fatigue -Gesamtscore*	Mittelwert (SD)	32,2 (11,4)	31,6 (12,5)
Anzahl an Transfusionen in den letzten 12 Monaten vor Tag –28 <4 >4	Mittelwert (SD)	6,1 (7,3)	6,9 (7,7)
	n (%)	20 (48,8)	16 (41,0)
	n (%)	21 (51,2)	23 (59,0)
Thrombozytenzahl beim Screening (Anzahl/^!)	Mittelwert (SD)	167 (98,3)	147 (68,8)
< 100 000	n (%)	12 (29,3)	9 (23,1)
> 100 000	n (%)	29 (70,7)	30 (76,9)
Aplastische Anämie in der Anamnese	n (%)	11 (26,8)	9 (23,1)
Myelodysplastisches Syndrom in der Anamnese	n (%)	1 (2,4)	2 (5,1)

*Der FACIT-Fatigue-Score wird auf einer Skala von 0–52 gemessen, wobei höhere Werte weniger Ermüdung anzeigen.

ASPAVELI war Eculizumab überlegen bezüglich des primären Endpunktes, der Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,0001).

Abbildung 1. Adjustierte mittlere Veränderung des Hämoglobins (g/dl) vom Ausgangswert bis Woche 16

Die Nichtunterlegenheit von Pegcetacoplan wurde in wichtigen sekundären Endpunkten -Transfusionsver­meidung und Veränderung der ARC im Vergleich zum Ausgangswert -nachgewiesen.

In Bezug auf die Veränderung des LDH-Wertes gegenüber den Ausgangswerten wurde das Kriterium der Nichtunterlegenheit nicht erreicht.

Aufgrund von hierarchischen Tests erfolgten keine formalen statistischen Tests für die Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber den Ausgangswerten.

Die adjustierten Mittelwerte, der Behandlungsun­terschied, die Konfidenzintervalle und die durchgeführten statistischen Analysen für die wichtigsten sekundären Endpunkte sind in Abbildung 2 aufgeführt.

Abbildung 2. Analyse der wichtigsten sekundären Endpunkte

Veränderung der Retikulozyten vs.Ausgangswert , 109/1; LS-Mittelwert (SE)

Transfusionsver­meidung , n (%)

F Für Pegcetacoplan

Für Eculizumab

F Für Eculizumab

Für Pegcetacoplan

Veränderung von LDH vs. Ausgangswert; E/l LS-Mittelwert (SE)

Veränderung des FACIT-fatique-Scores vs.

Ausgangswert,

LS-Mittelwert (SE)

F Für Pegcetacoplan

Für Eculizumab

Für Eculizumab

Für Pegcetacoplan

Pegcetacoplan	Eculizumab	Differenz
(n=41)	(n=39)	(95%-KI)
35 (85%) 0	6(15%)	63% (48%, 77%)
–136(6.5) 0	28(11.9)	–164 (-189.9,–137.3)
–15 (42.7) 0	–10(71.0)	–5 (-181.3, 172.0)
9.2(1.61)	–2.7 (2.82)	11.9 (5.49, 18.25)

Nicht

unterlegenheit

Ja

Ja

Nein

Nicht getestet

N Nichtunterlegen­heitsgrenze für jeden Parameter angegeben

Unterschied zwischen Pegcetacoplan und Eculizumab (95%-KI)

Die Ergebnisse waren in allen unterstützenden Analysen der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte, einschließlich aller beobachteten Daten mit einbezogenen Posttransfusi­onsdaten, konsistent.

Die Hämoglobin-Normalisierung wurde in Woche 16 bei 34 % der Patienten in der Gruppe mit ASPAVELI erreicht, verglichen mit 0 % in der Eculizumab-Gruppe. Die LDH-Normalisierung wurde bei 71 % der Patienten in der mit ASPAVELI behandelten Gruppe erreicht, verglichen mit 15 % in der Eculizumab-Gruppe.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ASPAVELI eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Pegcetacoplan wird durch subkutane Infusion verabreicht und langsam in den systemischen Kreislauf resorbiert; bei gesunden Freiwilligen liegt die mediane Zeit zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) nach einer einzelnen subkutanen Dosis zwischen 108 und 144 Stunden (4,5 bis 6,0 Tage). Die therapeutische Steady-State-Serumkonzentra­tionen nach zweimal wöchentlicher Gabe von 1.080 mg an Patienten mit PNH wurde etwa 4 bis 6 Wochen nach der ersten Dosis erreicht, und die mittleren (%VK) Steady-State-Serumkonzentra­tionen lagen bei Patienten, die 16 Wochen behandelt wurden, im Bereich von 655 (18,6 %) bis 706 (15,1 %) ^g/ml. Die Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis von Pegcetacoplan wird auf der Basis von PK-Populationsanalysen auf 77 %geschätzt.

Verteilung

Das mittlere (%VK) Verteilungsvolumen von Pegcetacoplan beträgt bei Patienten mit PNH auf der Basis von populationsphar­makokinetischen Analysen etwa 3,9 l (35 %).

Metabolismus/E­limination

Aufgrund seiner PEGylierten Peptidstruktur ist eine Verstoffwechslung von Pegcetacoplan über katabole Wege in kleine Peptide, Aminosäuren und PEG zu erwarten. Die Ergebnisse einer Studie mit radioaktiv markierter Substanz an Cynomolgus-Affen deuten darauf hin, dass der Hauptweg der Elimination des markierten Peptidanteils die Ausscheidung über den Urin ist. Die Elimination von PEG wurde zwar nicht untersucht, aber es ist bekannt, dass PEG einer renalen Ausscheidung unterliegt.

Pegcetacoplan zeigte keine Hemmung oder Induktion der geprüften CYP-Enzym-Isoformen, wie die Ergebnisse von In-vitro -Studien belegten. Pegcetacoplan war weder ein Substrat noch ein Inhibitor der menschlichen Aufnahme- oder Efflux-Transporter.

Nach mehrfacher subkutaner Gabe von Pegcetacoplan an Patienten mit PNH beträgt die mittlere (%VK) Clearance 0,015 (28 %) l/Std., und die mediane effektive Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) beträgt 8,0 Tage gemäß Schätzungen mittels populationsphar­makokinetischer Analyse.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition gegenüber Pegcetacoplan steigt dosisproportional von 45 bis 1.440 mg.

Besondere Patientengruppen

Basierend auf den Ergebnissen der populationsphar­makokinetischen Analyse wurden keine Auswirkungen des Alters (19–81 Jahre) und des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Pegcetacoplan festgestellt. Auch die ethnische Zugehörigkeit hatte keine Auswirkung; die Daten sind jedoch begrenzt und werden daher nicht als abschließend betrachtet.

Auf Grundlage von PK-Populationsanalysen wird davon ausgegangen, dass es bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg zu einer um bis zu 34 % höheren mittleren Exposition im Steady-State kommt als bei Personen mit einem Gewicht von 70 kg. Es liegen nur wenige Daten zum Sicherheitsprofil von Pegcetacoplan bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg vor.

Ältere Patienten

Obwohl in Studien keine altersbedingten Unterschiede erkennbar waren, reicht die Anzahl an Patienten im Alter ab 65 Jahren nicht aus, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Siehe Abschnitt 4.2.

Nierenfunktion­sstörung

In einer Studie an 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, definiert als Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (4 Patienten hatten Werte von unter 20 ml/min), hatte eine Nierenfunktion­sstörung keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von 270 mg Pegcetacoplan in Form einer Einzeldosis. Es liegen nur wenige Daten zu Patienten mit PNH und Nierenfunktion­sstörung vor, die zweimal wöchentlich die klinische Dosis von 1.080 mg erhielten. Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor. Siehe Abschnitt 4.2.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Toxikologische In-vitro- und In-vivo- Daten lassen keine Toxizität von besonderer Bedenklichkeit für den Menschen erkennen. Effekte, die bei Tieren nach Exposition im humantherapeu­tischen Bereich beobachtet wurden, werden im Folgenden beschrieben. Diese Effekte wurden in klinischen Studien nicht beobachtet.

Reproduktion bei Tieren

Die Behandlung von trächtigen Cynomolgus-Affen mit Pegcetacoplan in einer subkutanen Dosis von 28 mg/kg/Tag (das 2,9-Fache der Steady-State-Cmax beim Menschen) während der Trächtigkeitsdauer bis zur Entbindung führte zu einer statistisch signifikanten Zunahme von Aborten oder Totgeburten. Bei termingerecht geborenen Nachkommen wurden keine maternaltoxischen oder teratogenen Wirkungen beobachtet. Außerdem wurden bei Säuglingen bis zu 6 Monate postpartal keine entwicklungsto­xischen Wirkungen beobachtet. Eine systemische Exposition gegenüber Pegcetacoplan wurde bei Feten von Affen festgestellt, die ab der Phase der Organogenese bis zum zweiten Trimenon mit 28 mg/kg/Tag behandelt wurden, wobei die Exposition jedoch minimal war (weniger als 1 %, pharmakologisch unbedeutend).

Karzinogenese

Es wurden keine Langzeitkarzi­nogenitätsstu­dien bei Tieren mit Pegcetacoplan durchgeführt.

Genotoxizität

Pegcetacoplan war in bakteriellen In-vitro- Rückmutationstests (Ames-Tests) nicht mutagen und in einem In-vitro -Test an humanen TK6-Zellen sowie in einem In-vivo- Mikronukleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Toxikologie bei Tieren

Es wurden Studien mit wiederholter Gabe bei Kaninchen und Cynomolgus-Affen mit täglichen subkutanen Dosen von Pegcetacoplan vom bis zu 7-Fachen der Humandosis (1.080 mg zweimal wöchentlich) durchgeführt. Die histologischen Befunde bei beiden Tierarten waren dosisabhängige epitheliale Vakuolisierungen und Infiltrate von vakuolisierten Makrophagen in zahlreichen Geweben. Diese Befunde waren auch mit großen kumulativen Dosen von langkettigem PEG bei anderen zugelassenen PEGylierten Arzneimitteln assoziiert, hatten keine klinischen Folgen und wurden als nicht schädlich angesehen. In den tierexperimentellen Studien mit Pegcetacoplan konnte innerhalb eines Monats keine Rückbildung gezeigt werden und wurde nicht über einen längeren Zeitraum untersucht. Literaturdaten deuten auf eine Rückbildung von PEG-Vakuolen hin.

Eine Degeneration von Nierentubuli wurde mikroskopisch in beiden Spezies bei Expositionen (Cmax und AUC) beobachtet, die geringer als oder vergleichbar mit den Expositionen unter der Humandosis waren. Diese Degeneration war minimal und im Verlauf der 4-wöchigen bis 9-monatigen täglichen Verabreichung von Pegcetacoplan nicht progredient. Obwohl keine manifesten Zeichen einer Nierenfunktion­sstörung bei Tieren beobachtet wurden, sind die klinische Bedeutung und die funktionellen Konsequenzen dieser Befunde nicht bekannt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Sorbitol (E 420)

Essigsäure (99%)

Natriumacetat-Trihydrat

Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Eine Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit einem Stopfen (Chlorbutyl) und Versiegelung (Aluminium) mit Flip-off-Kappe (Polypropylen), die 54 mg/ml sterile Lösung enthält.

Jede Einzelpackung enthält 1 Durchstechflas­che.

Es gibt Mehrfachpackungen mit 8 Durchstechflas­chen (8 Packungen zu je 1 Durchstechflas­che).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

ASPAVELI ist eine gebrauchsfertige Lösung in Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung. Da die Lösung kein Konservierungsmit­tel enthält, muss dieses Arzneimittel unmittelbar nach Vorbereiten der Spritze infundiert werden.

ASPAVELI ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche wässrige Lösung. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit trübe aussieht, Schwebstoffe enthält oder dunkelgelb ist.

Vor Gebrauch immer etwa 30 Minuten warten, bis die Durchstechflasche Raumtemperatur erreicht hat.

Die Schutzkappe von der Durchstechflasche abnehmen, damit der mittlere Teil des grauen Gummistopfens der Durchstechflasche sichtbar ist. Den Stopfen mit einem neuen Alkoholtupfer reinigen und trocknen lassen. Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die Schutzkappe fehlt oder beschädigt ist.

Option 1: Bei Verwendung eines nadellosen Überleitungssystems (z. B. eines Durchstechflas­chenadapters) die Anleitung des Herstellers des Überleitungssystems befolgen.

Option 2: Wenn der Transfer mittels einer Überleitungsnadel und einer Spritze erfolgt, die nachfolgende Anleitung befolgen:

Eine sterile Überleitungsnadel an eine sterile Spritze anbringen. Den Spritzenkolben zurückziehen, um die Spritze mit Luft zu füllen, und zwar mit etwa 20 ml. Darauf achten, dass die Durchstechflasche aufrecht steht. Die Durchstechflasche nicht auf den

Kopf drehen.

Die luftgefüllte Spritze mit angebrachter Überleitungsnadel durch die Mitte des Stopfens der

Durchstechflasche stechen.

Die Spitze der Überleitungsnadel darf nicht in die Lösung tauchen, damit keine Luftblasen

entstehen.

Den Kolben der Spritze vorsichtig hineindrücken. Dadurch wird die Luft aus der Spritze in die

Durchstechflasche injiziert.

Die Durchstechflasche umdrehen. Die Spitze der Überleitungsnadel ist jetzt in die Lösung eingetaucht; langsam den Kolben

herausziehen, um die Spritze mit der gesamten Flüssigkeit zu füllen.

Die gefüllte Spritze mit der Überleitungsnadel aus der Durchstechflasche ziehen. Die Überleitungsnadel nicht wieder mit der Schutzkappe verschließen. Die Nadel von der

Spritze abschrauben und in einem punktionssicheren Abwurfbehälter entsorgen.

Die Infusionspumpe mit den Schläuchen gemäß der Anleitung des Herstellers vorbereiten.

Mögliche Hautbereiche für die Infusion sind Abdomen, Oberschenkel, Hüfte oder Oberarme. Die Infusionsstellen von Infusion zu Infusion regelmäßig wechseln. Wenn an zwei Stellen gleichzeitig infundiert wird, müssen die Infusionsstellen mindestens 7,5 cm voneinander entfernt sein.

Die typische Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei Infusion an zwei Stellen) bzw. etwa

60 Minuten (bei einer Infusionsstelle).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Schweden

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/21/1595/001

EU/1/21/1595/002

9. datum der erteilung der erstzulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Dezember 2021