Atazam® 200 mg Hartkapseln – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEI-MITTELS

Atazam^® 150 mg Hartkapseln

Atazam^® 200 mg Hartkapseln

Atazam^® 300 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATI-VE ZUSAMMENSETZUNG

Atazam 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-kung:

Jede Hartkapsel enthält 79,43 mg Lactose-Monohydrat.

Atazam 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-kung:

Jede Hartkapsel enthält 105,91 mg Lactose-Monohydrat.

Atazam 300 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 300 mg Atazanavir (als Sulfat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir-kung:

Jede Hartkapsel enthält 158,86 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel (Kapsel)

Atazam 150 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 1. Weißes bis fast weißes Kapselunterteil mit bräunlich-orangefarbigem Kapseloberteil. Das Kapsel-oberteil ist mit der schwarzen Prägung A150 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

Atazam 200 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 0. Bräunlich-orangefarbiges Kapselunterteil und Kapsel-oberteil. Das Kapseloberteil ist mit der schwarzen Prägung A200 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

Atazam 300 mg Hartkapseln

Hartgelatinekapsel, Größe Nr. 00. Weißes bis fast weißes Kapselunterteil mit dunkel-braunem Kapseloberteil. Das Kapseloberteil ist mit der weißen Prägung A300 bedruckt. Der Kapselinhalt ist ein gelblich-weißes bis gelbweißes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Atazam Kapseln in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sind in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1-infizierten Er-wachsenen und Kindern ab 6 Jahren indi-ziert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den vorhandenen virologi-schen und klinischen Daten von Erwachse-nen ist für Patienten mit Stämmen, die gegen mehrere Proteaseinhibitoren (≥4 PI-

Mutationen) resistent sind, kein Nutzen zu erwarten.

Die Entscheidung für Atazam sollte bei Er-wachsenen und Kindern, die bereits antiret-roviral vorbehandelt sind, auf individuellen viralen Resistenztests und der Krankenge-schichte des Patienten basieren (siehe Ab-schnitte 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfah-ren ist, begonnen werden.

Dosierung

Erwachsene:

Die empfohlene Dosis von Atazam Kapseln beträgt 300 mg einmal täglich bei gleichzei-tiger Einnahme von 100 mg Ritonavir ein-mal täglich und einer Mahlzeit. Ritonavir dient als 'Booster' der Pharmakokinetik von Atazanavir (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). (Siehe auch Abschnitt 4.4 Absetzen von Ri-tonavir nur unter einschränkenden Voraus-setzungen).

Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre alt und mit mindestens 15 kg):

Die Dosis von Atazanavir Kapseln für Kin-der richtet sich nach dem Körpergewicht wie in Tabelle 1 dargestellt und sollte die emp-fohlene Dosis für Erwachsene nicht über-schreiten. Atazam Kapseln müssen zusam-men mit Ritonavir und zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Tabelle 1: Dosis für Kinder (6 Jahre bis unter 18 Jahre und mit mindestens 15 kg) für Atazam Kapseln mit Ritonavir

Körpergewicht (kg) Atazam-Dosis, einmal täglich Ritonavir-Dosis ^a, einmal täglich

15 bis unter 35 200 mg 100 mg mindestens 35 300 mg 100 mg ^a Ritonavir Kapseln, Tabletten oder Lösung zum Einnehmen.

Kinder (ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg):

Für Kinder ab 3 Monate und mit mindestens 5 kg stehen möglicherweise andere Darrei-chungsformen von Atazanavir zur Verfü-gung (siehe Fachinformation für alternative Darreichungsformen). Die Umstellung von anderen Darreichungsformen auf Kapseln wird empfohlen, sobald die Patienten die Kapseln zuverlässig schlucken können.

Wenn auf eine andere Darreichungsform umgestellt wird, kann eine Änderung der Dosierung notwendig werden. Ziehen Sie hierfür die Dosierungstabellen der einzelnen Darreichungsformen zu Rate (siehe Fachin-formation für andere Formulierungen).

Spezielle Patientenpopulationen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Einnahme von Atazam mit Ritonavir bei Dialyse-Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Atazanavir mit Ritonavir wurde bei Patien-ten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Atazam mit Ritonavir sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leber-funktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Atazam mit Ritonavir darf bei Patienten mit mäßiggradig bis stark eingeschränkter Le-berfunktion nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Bei Absetzen von Ritonavir von dem an-fänglich empfohlenen Ritonavir gebooster-ten Therapieschema (siehe Abschnitt 4.4) kann Atazam ungeboostert bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion mit ei-ner Dosis von 400 mg und bei Patienten mit einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion mit einer auf 300 mg reduzierten Dosis, je-weils einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit, fortgeführt werden (siehe Ab-schnitt 5.2). Atazam ungeboostert darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leber-funktion nicht eingesetzt werden.

Schwangerschaft und post partum (nach der Geburt):

Während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft:

Möglicherweise reichen Atazam 300 mg mit Ritonavir 100 mg für eine angemessene Atazanavir-Exposition nicht aus, insbeson-dere wenn die Aktivität von Atazanavir oder des gesamten Regimes durch Arzneimittel-resistenzen beeinträchtigt ist. Aufgrund der begrenzten Datenlage und interindividueller Variabilität während der Schwangerschaft kann zur Sicherstellung einer adäquaten Ex-position Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) in Betracht gezogen werden.

Ein Risiko für ein weiteres Absinken der Atazanavir-Exposition wird erwartet, wenn Atazanavir mit Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen dessen Exposi-tion verringern (z.B. Tenofovirdisoproxil o-der H₂-Rezeptorantagonisten).

• Wenn Tenofovirdisoproxil oder ein H₂-

  Rezeptorantagonist notwendig ist, kann eine Erhöhung der Dosis auf Atazam 400 mg mit Ritonavir 100 mg unter TDM in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.2).

• Die Anwendung von Atazam mit Ritona-

  vir wird nicht empfohlen bei schwange-ren Patientinnen, die sowohl Tenofovir-disoproxil als auch einen H₂-Rezeptoran-tagonisten erhalten.

(Siehe Abschnitt 4.4 Absetzen von Ritona-vir nur unter einschränkenden Vorausset-zungen).

Post partum:

Nach einem möglichen Abfall der Atazana-vir-Exposition während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft, könnte die Atazanavir-Exposition während der ersten beiden Monate nach der Geburt ansteigen (siehe Abschnitt 5.2). Deswegen sollten Patientinnen post partum engma-schig auf Nebenwirkungen überwacht wer-den.

• Während dieses Zeitraums sollten sich

  Patientinnen post partum an die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für nicht schwangere Patientinnen halten. Dies schließt auch die Empfehlungen bezüg-lich der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die die Atazanavir-Expo-sition beeinflussen, ein (siehe Ab-schnitt 4.5).

Kinder (unter 3 Monate)

Atazam sollte bei Kindern unter 3 Monaten nicht angewendet werden, da insbesondere hinsichtlich des potentiellen Risikos eines Kernikterus Sicherheitsbedenken bestehen.

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen. Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff o-der einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atazam ist bei Patienten mit schwerer Lebe-rinsuffizienz kontraindiziert (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Atazam mit Ri-tonavir ist bei Patienten mit mäßiger Lebe-rinsuffizienz kontraindiziert (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

Gleichzeitige Anwendung mit Simvastatin oder Lovastatin (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination mit Rifampicin (siehe Ab-schnitt 4.5).

Kombination mit dem PDE5-Inhibitor Sildenafil ausschließlich bei Anwendung zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) (siehe Abschnitt 4.5). Zur gleichzeitigen Anwendung von Silden-afil zur Behandlung der erektilen Dysfunk-tion siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit-teln, die Substrate der Cytochrom-P450-Iso-form CYP3A4 sind und eine geringe thera-peutische Breite haben (z.B. Quetiapin, Lu-rasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Tria-zolam, oral angewendetes Midazolam (zu Vorsichtsmaßnahmen bzgl. parenteral ange-wendetem Midazolam siehe Abschnitt 4.5), Lomitapid und Mutterkorn-Alkaloide, ins-besondere Ergotamin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Methylergometrin) (siehe Ab-schnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimit-teln, die Grazoprevir enthalten, einschließ-lich der fixen Kombination von Elbas-vir/Grazoprevir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Arzneimit-teln mit der fixen Kombination von Glecap-revir/Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit Ritonavir in höheren Dosen als 100 mg einmal täglich wurde nicht klinisch geprüft. Die Anwendung von höheren Ri-tonavir-Dosen kann das Sicherheitsprofil von Atazanavir (kardiologische Effekte, Hy-perbilirubinämie) verändern und wird daher nicht empfohlen. Nur wenn Atazanavir mit Ritonavir in Kombination mit Efavirenz an-gewendet werden, könnte eine Dosiserhö-hung von Ritonavir auf 200 mg einmal täg-lich in Betracht gezogen werden. In diesem

Fall ist eine engmaschige klinische Überwa-chung sicherzustellen (siehe Wechselwir-kungen mit anderen Arzneimitteln unten).

Patienten mit zusätzlichen Erkrankungen

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird hauptsächlich über die Leber metaboli-siert und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden erhöhte Plasmakon-zentrationen beobachtet (siehe Ab-schnitte 4.2 und 4.3). Sicherheit und Wirk-samkeit von Atazanavir wurde bei Patienten mit bestehender relevanter Lebererkrankung nicht geprüft. Patienten mit chronischer He-patitis B oder C, die mit einer antiretrovira-len Kombinationstherapie behandelt wer-den, haben ein erhöhtes Risiko für schwere und möglicherweise potenziell letale Neben-wirkungen an der Leber. Im Falle einer anti-viralen Begleittherapie gegen Hepatitis B und C wird auf die Fachinformation dieser Arzneimittel verwiesen (siehe Ab-schnitt 4.8).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunkti-onsstörungen einschließlich chronisch akti-ver Hepatitis zeigen bei einer antiretrovira-len Kombinationstherapie mit größerer Häu-figkeit Veränderungen der Leberwerte und müssen nach der üblichen Praxis überwacht werden. Bei Hinweisen auf eine Verschlech-terung der Lebererkrankung bei solchen Pa-tienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patien-ten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Dia-lyse-Patienten wird jedoch die Einnahme von Atazam nicht empfohlen (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2).

QT-Verlängerung: Dosisabhängige asymp-tomatische Verlängerungen des PR-Intervalls wurden in klinischen Studien mit Atazanavir beobachtet. Daher ist Vorsicht geboten bei Arzneimitteln, die bekannt dafür sind, PR-Prolongationen zu induzieren. Bei Patienten mit bereits bestehenden Reizlei-tungsstörungen am Herzen (atrioventrikulä-rer oder komplexer Schenkel-Block zweiten oder höheren Grades), sollte Atazam vor-sichtig angewendet werden und nur, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt (siehe Abschnitt 5.1). Besondere Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Atazam und gemeinsamer Verordnung von Arzneimitteln, die potenziell zu einer Ver-längerung des QT-Intervalls führen können und/ oder bei der Verordnung an Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Bradykardie, kongenitale QT-Verlängerung, Elektrolyt-Imbalance (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3)).

Hämophilie-Patienten: Es liegen Berichte über vermehrte Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarth-rosen bei Patienten mit Hämophilie A und B vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen dieser Patienten wurde zu-sätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Pro-teasehemmer-Behandlung fortgesetzt bzw. nach Absetzen wieder aufgenommen. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch noch nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit vermehrter Blu-tungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teil-weise mit dem verbesserten Gesundheitszu-stand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be-handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme kei-nen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blut-glukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behand-lung von Lipidstörungen sollte nach klini-schem Ermessen erfolgen.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass durch Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) Dyslipidämien zu einem wesentlich geringe-ren Grad induziert werden als bei Ver-gleichspräparaten.

Hyperbilirubinämie

Bei Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, ist eine reversible Erhöhung des in-direkten (unkonjugierten) Bilirubins, be-dingt durch Hemmung der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT), aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Eine Erhöhung der Lebertransaminasen, die gemeinsam mit er-höhtem Bilirubin bei Patienten unter Atazanavir auftritt, sollte hinsichtlich einer anderen Ätiologie abgeklärt werden. Eine alternative antiretrovirale Therapie zu Atazanavir sollte in Erwägung gezogen wer-den, wenn eine Gelbsucht oder ein skleraler Ikterus für den Patienten nicht akzeptabel ist. Eine Dosisreduktion von Atazanavir ist nicht zu empfehlen, da dies zu einem Verlust des Therapieeffekts sowie zu einer Resisten-zentwicklung führen kann.

Indinavir ist ebenfalls mit einer indirekten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie durch UGT-Inhibition assoziiert. Eine Kombina-tion von Atazanavir und Indinavir wurde nicht untersucht und die gleichzeitige An-wendung beider Arzneimittel wird nicht

empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Ritonavir nur unter einschrän-kenden Voraussetzungen

Die empfohlene Standardtherapie ist Atazanavir geboostert mit Ritonavir, die op-timale pharmakokinetische Parameter und eine optimale virologische Suppression ge-währleistet.

Das Absetzen von Ritonavir vom gebooster-ten Atazanavir-Therapieschema wird nicht empfohlen, kann jedoch bei erwachsenen Patienten mit einer Dosis von 400 mg ein-mal täglich zusammen mit einer Mahlzeit in Erwägung gezogen werden, wobei alle fol-genden einschränkenden Voraussetzungen erfüllt sein müssen:

• kein vorheriges virologisches Versagen

• Viruslast unter der Nachweisgrenze wäh-

  rend der letzten 6 Monate unter dem der-zeitigen Therapieschema

• Virusstämme zeigen keine mit HIV-

  Resistenz assoziierten Mutationen (RAMs) auf das derzeitige Thera-pieschema.

Die Anwendung von Atazam ohne Ritonavir sollte nicht in Betracht gezogen werden bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil im Back-bone erhalten und die andere Begleitmedi-kation einnehmen, die die Bioverfügbarkeit von Atazanavir verringern (siehe Ab-schnitt 4.5 Absetzen von Ritonavir vom empfohlenen geboosterten Atazanavir-The-rapieschema) oder bei erwarteten Compli-ance-Schwierigkeiten des Patienten.

Die Anwendung von Atazam ohne Ritonavir sollte nicht bei schwangeren Patientinnen erfolgen, da es zu einer suboptimalen Expo-sition kommen könnte, die bedenklich für die mütterliche Infektion und vertikale Übertragung sein könnte.

Cholelithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behand-lung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. Wenn Anzei-chen oder Symptome einer Cholelithiasis auftreten, kann eine vorübergehende Unter-brechung oder ein Abbruch der Therapie er-wogen werden.

Chronische Nierenerkrankung

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, be-kannt. In einer großen prospektiven Be-obachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chroni-schen Nierenerkrankung und steigender Ex-position von HIV-infizierten Patienten mit

anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ri-tonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisop-roxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwa-chung der Nierenfunktion sollte bei Patien-ten während der Dauer der Therapie durch-geführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Nephrolithiasis

Bei mit Atazanavir behandelten Patienten wurden Fälle von Nephrolithiasis berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige Patienten mussten für eine weiterführende Behand-lung hospitalisiert werden und bei einigen traten Komplikationen auf. In einigen Fällen war die Nephrolithiasis mit akutem Nieren-versagen oder Niereninsuffizienz verbun-den. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis auftreten, kann eine vo-rübergehende Unterbrechung oder ein Ab-bruch der Therapie erwogen werden.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinati-onstherapie (ART) eine entzündliche Reak-tion auf asymptomatische oder residuale op-portunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Ver-schlechterung von Symptomen führt. Typi-scherweise wurden solche Reaktionen inner-halb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Cytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale Mykobakteri-eninfektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be-handlung einzuleiten. Es liegen auch Be-richte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhe-patitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie an-genommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-In-dex), wurden Fälle von Osteonekrose insbe-sondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwen-dung einer antiretroviralen Kombinations-therapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Ge-lenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenk-steife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.

Hautausschlag und damit assoziierte Syn-drome

Hautausschläge verlaufen gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exan-theme, die in den ersten 3 Wochen nach Be-ginn der Behandlung mit Atazanavir auftre-ten.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arz-neimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden bei Patienten, die Atazanavir erhielten, berichtet. Die Patien-ten sollten über Anzeichen und Symptome von Hautreaktionen aufgeklärt und engma-schig auf Hautreaktionen hin überwacht werden. Atazam sollte abgesetzt werden, wenn sich ein schwerer Hautausschlag ent-wickelt.

Die besten Ergebnisse beim Umgang mit solchen Ereignissen werden durch frühe Di-agnose und sofortiges Absetzen aller ver-dächtiger Medikamente erzielt.

Wenn der Patient ein SJS oder DRESS ent-wickelt hat, das mit der Einnahme von Atazam assoziiert ist, darf die Behandlung mit Atazam nicht wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit-teln

Die Kombination von Atazanavir mit Ator-vastatin wird nicht empfohlen (siehe Ab-schnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit Nevirapin oder Efavirenz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit einem NNRTI notwendig wird, könnte die Erhöhung der Dosis von Atazam und von Ritonavir auf 400 mg bzw. 200 mg in Kombination mit Efavirenz unter enger klinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.

Atazanavir wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Atazam und Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren, wird nicht empfoh-len (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erek-tilen Dysfunktion: Bei der Verschreibung von PDE5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) zur Behandlung der erekti-len Dysfunktion bei Patienten, die Atazana-vir erhalten, sollte besondere Vorsicht ange-wendet werden. Bei der gleichzeitigen An-wendung von Atazam mit diesen Arzneimit-teln ist zu erwarten, dass sich ihre Konzent-rationen wesentlich erhöhen und zu mit PDE5 assoziierten Nebenwirkungen führen können wie z.B. Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Vorico-nazol und Atazanavir mit Ritonavir wird nicht empfohlen, es sei denn, eine Risiko-Nutzen-Analyse rechtfertigt die Verwen-dung von Voriconazol.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine Re-duktion sowohl der Voriconazol- als auch der Atazanavir-Exposition erwartet. Bei ei-ner kleinen Anzahl von Patienten ohne funk-tionales CYP2C19-Allel wird eine signifi-kant erhöhte Voriconazol-Exposition erwar-tet (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir/Ritonavir mit Fluticason oder anderen Glukokortikoiden, die über CYP3A4 ver-stoffwechselt werden, wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das Risiko systemischer korti-kosteroider Wirkungen einschließlich Mor-bus Cushing und Suppression der Nebennie-renfunktion überwiegt (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol kann es zu ver-mehrtem Auftreten von kardiovaskulären Nebenwirkungen kommen, welche im Zu-sammenhang mit der Salmeteroleinnahme stehen. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir mit Salmeterol wird nicht emp-fohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die Resorption von Atazanavir kann unter Umständen bei einem erhöhten pH-Wert im Magen vermindert sein, ungeachtet der je-weiligen Ursache.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Wenn die Kombination von Atazanavir mit einem Protonenpumpeninhibitor unbedingt erforderlich ist, wird ein engmaschiges kli-nisches Monitoring und eine Dosiserhöhung von Atazam auf 400 mg mit 100 mg Ritona-vir empfohlen. Mit 20 mg Omeprazol ver-gleichbare Dosen von Protonenpumpeninhi-bitoren sollten nicht überschritten werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit anderen hormonellen Kontrazeptiva oder oralen Kontrazeptiva, welche andere Gestagene als Norgestimat oder Norethiste-ron enthalten, wurde nicht untersucht und sollte deshalb vermieden werden (siehe Ab-schnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit

Asymptomatische PR-Intervallverlänge-rung trat bei Kindern häufiger auf als bei Er-wachsenen. Bei Kindern wurde ein asymp-tomatischer AV-Block ersten und zweiten Grades berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Arzneimittel, die bekannterweise eine PR-Verlängerung induzieren können, sollten mit Vorsicht angewendet werden. Kinder mit vorbestehenden Leitungsstörungen (zweiten Grades oder höherer atrioventriku-lärer oder komplexer Schenkelblock), soll-ten Atazam mit Vorsicht anwenden und nur, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt. Ba-sierend auf den vorliegenden klinischen Be-funden (z.B. Bradykardie) wird eine Über-wachung der Herzfunktion empfohlen.

Wirksamkeit

Atazanavir/Ritonavir ist bei Virusstämmen mit mehreren Mutationen nicht wirksam.

Sonstige Bestandteile

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, völligem Laktase-Man-gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Bei gleichzeitiger Anwendung von Atazana-vir mit Ritonavir kann das metabolische Wechselwirkungsprofil von Ritonavir in den Vordergrund treten, da Ritonavir ein stärke-rer CYP3A4-Inhibitor ist als Atazanavir. Die Fachinformation für Ritonavir muss vor Beginn der Therapie mit Atazam und Ri-tonavir beachtet werden.

Atazanavir wird in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Es hemmt CYP3A4. Atazanavir darf daher nicht in Kombination mit Arzneimitteln angewendet werden, die ein Substrat von CYP3A4 sind und eine enge therapeutische Breite haben: Quetiapin, Lurasidon, Alfuzosin, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Bepridil, Triazolam, oral verabreichtes Mi-dazolam, Lomitapid und Mutterkornalkalo-ide, insbesondere Ergotamin und Dihydroer-gotamin (siehe Abschnitt 4.3).

Die gleichzeitige Anwendung von Atazana-vir mit Arzneimitteln, die Grazoprevir ent-halten, einschließlich der fixen Kombination von Elbasvir/Grazoprevir, ist kontraindiziert aufgrund des Anstiegs der Plasmakonzentra-tionen von Grazoprevir und Elbasvir und des potenziell erhöhten Risikos von ALT-Anstiegen, das mit einer Erhöhung der Grazoprevir-Spiegel verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwen-dung von Atazanavir mit Arzneimitteln mit der fixen Kombination von Glecaprevir/Pib-rentasvir ist kontraindiziert, da das potenti-elle Risiko von ALT-Erhöhungen aufgrund eines signifikanten Anstiegs der Glecapre-vir- und Pibrentasvir-Plasmakonzentratio-nen steigt (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln sind in nachste-hender Tabelle aufgeführt ("↑" bedeutet An-stieg, "↓" Abnahme, "↔" keine Verände-rung). Die 90% Konfidenzintervalle (KI) sind, sofern vorhanden, in Klammern ange-geben. Die in Tabelle 2 aufgeführten Stu-dien wurden, wenn nicht anders angegeben,

bei gesunden Probanden durchgeführt. Es ist anzumerken, dass viele Studien mit unge-boostertem Atazanavir durchgeführt wur-den, welches nicht dem empfohlenen Atazanavir-Therapieschema entspricht (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn das Absetzen von Ritonavir unter ein-

schränkenden Voraussetzungen (siehe Ab-schnitt 4.4) medizinisch angezeigt ist, sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Wech-selwirkungen von Atazanavir gerichtet wer-den, die sich durch das Fehlen von Ritonavir unterscheiden können (siehe Informationen nachstehend unter Tabelle 2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Atazanavir und anderen Arzneimitteln

Bei Absetzen von Ritonavir vom empfohle-nen geboosterten Atazanavir-Thera-pieschema (siehe Abschnitt 4.4)

Es sind die gleichen Empfehlungen für Arz-neimittelwechselwirkungen anzuwenden mit Ausnahme von:

• Gleichzeitige Anwendung von Tenofo-

  vir, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobar-bital, Protonenpumpeninhibitoren und Buprenorphin wird nicht empfohlen.

• Gleichzeitige Anwendung von Famoti-

  din wird nicht empfohlen, wenn aller-dings notwendig, sollte Atazanavir ohne Ritonavir entweder 2 Stunden nach Fa-motidin oder 12 Stunden davor angewen-det werden. Die Einzeldosis von Famoti-din sollte 20 mg nicht überschreiten und als tägliche Gesamtdosis sollten 40 mg Famotidin nicht überschritten werden.

• Folgendes ist zu beachten:

  • Die gleichzeitige Anwendung von

    Apixaban, Dabigatran oder Rivarox-aban und Atazanavir ohne Ritonavir kann die Konzentrationen von Apix-aban, Dabigatran oder Rivaroxaban beeinflussen

  • Gleichzeitige Anwendung von Vori-

    conazol und Atazam ohne Ritonavir kann die Atazanavirkonzentrationen beeinflussen

  • Gleichzeitige Anwendung von Fluti-

    cason und Atazam ohne Ritonavir kann die Fluticason-Konzentrationen erhöhen relativ zur Gabe von Fluti-cason alleine

  • Wenn ein orales Kontrazeptivum

    gleichzeitig mit Atazam ohne Ritona-vir angewendet wird, wird empfohlen, dass das orale Kontrazeptivum nicht mehr als 30 µg Ethinylestradiol ent-hält

  • Es ist keine Dosisanpassung von La-

    motrigin erforderlich

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Er-wachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Weitergehende Erfahrungen bei schwange-ren Frauen (zwischen 300-1000 Schwanger-schaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehl-bildungsrisiko von Atazanavir hin. Tierex-perimentelle Studien ergaben keine Hin-weise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atazam mit Ritonavir während der Schwangerschaft kann in Erwägung gezogen werden, voraus-gesetzt, dass der mögliche Nutzen das mög-liche Risiko rechtfertigt.

In der klinischen Studie AI424-182 wurde Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg oder 400/100 mg) zusammen mit Zidovu-din/Lamivudin bei 41 schwangeren Frauen während des zweiten oder dritten Trimesters angewendet. Bei 6 von 20 (30%) Frauen un-ter Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg und bei 13 von 21 (62%) Frauen unter Atazana-vir/Ritonavir 400/100 mg trat eine Hyperbi-lirubinämie vom Grad 3-4 auf. Es wurden keine Fälle von Laktatazidose in der klini-schen Studie AI424-182 beobachtet.

In der Studie wurden 40 Säuglinge unter-sucht, die eine antiretrovirale prophylakti-sche Therapie (welche kein Atazanavir ent-hielt) erhielten und zum Zeitpunkt der Ge-burt und/oder während der ersten 6 Monate post partum einen negativen HIV-1-DNA-Test aufwiesen. Drei von 20 Säuglingen (15%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 300/100 mg be-handelt wurden und vier von 20 Säuglingen (20%), die von Frauen geboren wurden, die mit Atazanavir/Ritonavir 400/100 mg be-handelt wurden, hatten Bilirubinwerte vom Grad 3-4. Es gab keine Hinweise auf einen pathologischen Ikterus und sechs von 40

Kindern in dieser Studie erhielten für maxi-mal 4 Tage eine Lichttherapie. Es wurden keine Fälle eines Kernikterus bei Neugebo-renen berichtet.

Bezüglich Dosierungsempfehlungen siehe Abschnitt 4.2 und bezüglich pharmakokine-tischer Daten siehe Abschnitt 5.2.

Es ist nicht bekannt, ob die Behandlung der Mutter mit Atazam mit Ritonavir während der Schwangerschaft die physiologische Neugeborenen-Hyperbilirubinämie ver-stärkt und zum Kernikterus bei Neugebore-nen und Säuglingen führt. Im Zeitraum vor der Entbindung sollte eine zusätzliche Über-wachung der Schwangeren erwogen wer-den.

Stillzeit

Atazanavir wurde beim Menschen in der Muttermilch nachgewiesen. Um eine Über-tragung von HIV auf das Kind zu vermei-den, wird empfohlen, das HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Fertilität

In einer nicht-klinischen Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östrus-zyklus, ohne dass das Paarungsverhalten o-der die Fertilität beeinflusst wurden (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Anwendung von Regimen, die Atazanavir enthalten, über Be-nommenheit berichtet wurde (siehe Ab-schnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Atazanavir in Kombina-

tionstherapie mit anderen antiretroviralen

Arzneimitteln wurde in kontrollierten klini-

schen Studien mit 1.806 erwachsenen Pati-

enten evaluiert, die einmal täglich 400 mg

Atazanavir (1.151 Patienten, 52 Wochen

mittlere Behandlungsdauer und 152 Wo-

chen maximale Behandlungsdauer) oder

einmal täglich 300 mg Atazanavir mit

100 mg Ritonavir (655 Patienten, 96 Wo-

chen mittlere Behandlungsdauer und

108 Wochen maximale Behandlungsdauer)

erhielten.

Die Nebenwirkungen waren konsistent zwi-

schen den Patienten, die 400 mg Atazanavir

einmal täglich erhielten, und den Patienten,

die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritona-

vir einmal täglich erhielten, abgesehen da-

von, dass Ikterus und erhöhte Gesamt-Bili-

rubinspiegel für Atazanavir mit Ritonavir

häufiger berichtet wurden.

Unter den Patienten, die 400 mg Atazanavir

einmal täglich oder 300 mg Atazanavir mit

100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten, waren die einzigen Nebenwirkungen jedwe-den Schweregrades, die sehr häufig und zu-mindest in einem möglichen Kausalzusam-menhang mit Behandlungsschemata berich-tet wurden, die Atazanavir und einen oder mehr NRTIs enthielten: Übelkeit (20%), Durchfall (10%) und Ikterus (13%). Unter den Patienten, die 300 mg Atazanavir mit 100 mg Ritonavir erhielten, betrug die Häu-figkeit eines Ikterus 19%. Bei der Mehrzahl der Fälle wurde ein Ikterus innerhalb weni-ger Tage bis zu wenigen Monaten nach Be-handlungsbeginn berichtet (siehe Ab-schnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden Fälle einer chronischen Nierenerkrankung bei HIV-infizierten Patienten, die mit Atazanavir, mit oder ohne Ritonavir, behandelt wurden, be-kannt. In einer großen prospektiven Be-obachtungsstudie wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhter Inzidenz einer chroni-schen Nierenerkrankung und steigender Ex-position von HIV-infizierten Patienten mit

anfangs normaler eGFR mit Atazanavir/Ri-tonavir-haltigem Therapieregimen gezeigt. Dieser Zusammenhang wurde unabhängig von einer Exposition mit Tenofovirdisop-roxil beobachtet. Eine regelmäßige Überwa-chung der Nierenfunktion sollte bei Patien-ten während der Dauer der Therapie durch-geführt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwir-kungen

Die Bewertung der Nebenwirkungen von Atazanavir basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung. Die Häufigkeit der Ne-benwirkungen ist gemäß folgender Konven-tion definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwir-kungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Immunsystems: gelegentlich: Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen gelegentlich: Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Anorexie, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen: gelegentlich: Depressionen, Orientierungslosigkeit, Angst,

Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, anomale Träume Erkrankungen des Nervensystems: häufig: Kopfschmerzen;

gelegentlich: periphere Neuropathie, Synkope, Amnesie, Schwindel, Benommenheit, Dysgeusie

Augenerkrankungen: häufig: Ikterus der Augen

Herzerkrankungen: gelegentlich: Torsade de pointes ^a;

selten: QTc-Verlängerung ^a, Ödem, Palpitation Gefäßerkrankungen: gelegentlich: Bluthochdruck

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dys-pepsie;

gelegentlich: Pankreatitis, Gastritis, aufgeblähtes Abdomen, aphthöse Stomatitis, Blähungen, Mundtrockenheit Leber- und Gallenerkrankungen: häufig: Ikterus;

gelegentlich: Hepatitis, Cholelithiasis ^a, Cholestase ^a; selten: Hepatosplenomegalie, Cholezystitis ^a

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

häufig: Ausschlag;

gelegentlich: Erythema multiforme ^{a, b}, toxisches Exanthem ^{a, b}, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) ^{a, b}, Angioödem ^a, Urticaria, Alopezie, Juckreiz;

selten: Stevens-Johnson-Syndrom ^{a, b}, vesikulobullöser Aus-schlag, Ekzem, Gefäßerweiterung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: gelegentlich: Muskelatrophie, Arthralgie, Myalgie;

selten: Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: gelegentlich: Nierensteine ^a, Hämaturie, Proteinurie, Pollakisu-rie; interstitielle Nephritis; chronische Nierenerkrankung ^a; selten: Nierenschmerzen

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse: gelegentlich: Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungs-

ort:

häufig: Erschöpfung;

gelegentlich: Brustschmerz, Unwohlsein, Fieber, Asthenie; selten: anomaler Gang

^a Diese Nebenwirkungen wurden nach Markteinführung beobachtet. Die Einschätzung der Häufigkeit erfolgte jedoch anhand einer statistischen Berechnung, die auf der Gesamtzahl der Patienten basierte, die Atazanavir in randomisierten, kontrollierten und anderen

verfügbaren klinischen Studien erhalten hatten (n = 2321). ^b Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für weitere Details.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-gen

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinati-onstherapie (ART) eine entzündliche Reak-tion auf asymptomatische oder residuale op-portunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmuner-krankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Ab-schnitt 4.4).

Fälle von Osteonekrose wurden insbeson-dere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit des Auftre-tens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Hautausschlag und damit assoziierte Syn-drome

Hautausschläge treten gewöhnlich als leichte bis mäßige makulopapulöse Exan-theme in den ersten 3 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Atazanavir auf.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Erythema multiforme, toxische Exantheme und Arz-neimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Atazanavir berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwertabweichungen

Die am häufigsten berichteten Laborwertab-weichungen bei Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, waren erhöhtes Gesamtbilirubin, vorwiegend berichtet als erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin (87% Grad 1, 2, 3 oder 4). Ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf Grad 3 oder Grad 4 wurde dokumentiert bei 37% (6% Grad 4). Unter den vorbehan-delten Patienten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich über einen mittleren Zeitraum von 95 Wochen behandelt wurden, hatten 53% ei-nen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4. Unter den nicht vorbehandelten Patien-ten, die mit 300 mg Atazanavir einmal täg-lich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich

über einen mittleren Zeitraum von 96 Wo-chen behandelt wurden, hatten 48% einen Anstieg des Gesamtbilirubins von Grad 3-4 (siehe Abschnitt 4.4).

Andere ausgeprägte, klinisch relevante La-borwertabweichungen (Grad 3 oder 4), be-richtet bei ≥ 2% der Patienten, die Regimen mit Atazanavir und einem oder mehreren NRTIs erhielten, umfassten: erhöhte Krea-tinkinase (7%), erhöhte Alaninaminotrans-ferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transa-minase (ALT/SGPT) (5%), niedrige Neutro-philenzahl (5%), erhöhte Aspartataminot-ransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (AST/SGOT) (3%) und er-höhte Lipase (3%).

Zwei Prozent der Patienten, die mit Atazanavir behandelt wurden, zeigten gleichzeitig einen Grad 3-4 ALT/AST-Anstieg und einen Grad 3-4 Gesamtbiliru-bin-Anstieg.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie AI424-020 betrug die mittlere Behandlungsdauer mit Atazana-vir bei Kindern, die 3 Monate bis unter 18 Jahre alt waren und entweder die Darrei-chungsform Pulver zum Einnehmen oder Kapseln erhielten 115 Wochen. Das Sicher-heitsprofil in diesen Studien war insgesamt mit dem von Erwachsenen vergleichbar. Bei Kindern wurden sowohl asymptomatischer atrioventrikulärer Block ersten Grades (23%) als auch zweiten Grades (1%) berich-tet. Die am häufigsten berichtete Labor-wertabweichung bei Kindern, die Atazana-vir erhielten, war eine Erhöhung des Ge-samtbilirubins (≥ 2,6-fach ULN, Grad 3-4), die bei 45% der Patienten auftrat.

In den klinischen Studien AI424-397 und AI424-451 bekamen Kinder im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren Atazanavir Pulver zum Einnehmen bei einer mittleren Behand-lungsdauer von 80 Wochen. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Das Sicherheits-profil in diesen Studien war insgesamt mit dem aus früheren Kinder- und Erwachse-nenstudien vergleichbar. Die am häufigsten berichtete Laborwertabweichung bei Kin-dern, die Atazanavir Pulver zum Einnehmen erhielten, waren erhöhte Gesamtbilirubin-spiegel (≥ 2,6-facher ULN, Grad 3-4; 16%) und erhöhte Amylasewerte (Grad 3-4; 33%), im Allgemeinen nicht pankreatitisch verur-sacht. In diesen Studien wird der Anstieg des ALT-Spiegels bei Kindern häufiger berich-tet als bei Erwachsenen.

Andere spezielle Patientengruppen Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis B-

und/oder Hepatitis C-Infektion

Unter 1.151 Patienten, die 400 mg Atazana-vir einmal täglich erhielten, waren 177 mit chronischer Hepatitis B oder C koinfiziert, und unter 655 Patienten, die 300 mg Atazanavir einmal täglich mit 100 mg Ri-tonavir einmal täglich erhielten, waren 97 mit chronischer Hepatitis B oder C koin-fiziert. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit von erhöhten Leber-transaminase-Werten bei Studienbeginn hö-her als bei Patienten ohne chronische Virus-Hepatitis. Es wurden keine Unterschiede be-züglich der Häufigkeit von Bilirubin-Erhö-hungen zwischen diesen Patienten und Pati-enten ohne Virus-Hepatitis beobachtet. Die Häufigkeit von Hepatitis oder der Transa-minase-Erhöhungen während der Therapie bei koinfizierten Patienten war zwischen Atazanavir und Regimen von Ver-gleichspräparaten ähnlich (siehe Ab-schnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Erfahrungen beim Menschen mit einer akuten Überdosierung von Atazanavir sind begrenzt. Einzeldosen von bis zu 1.200 mg sind von gesunden Probanden ohne uner-wünschte symptomatische Wirkungen ein-genommen worden. Bei hohen Dosierungen, die zu einer starken Arzneimittel-Exposition führen, können Ikterus infolge einer indirek-ten (unkonjugierten) Hyperbilirubinämie (ohne damit verbundene Veränderungen der Leberfunktionswerte) oder Verlängerungen des PR-Intervalls auftreten (siehe Ab-schnitte 4.4 und 4.8).

Die Behandlung einer Überdosierung mit Atazam sollte aus allgemeinen unterstützen-den Maßnahmen bestehen, einschließlich ei-ner Überwachung der Vitalfunktionen, des Elektrokardiogramms (EKG) und des klini-schen Zustands des Patienten. Falls indi-ziert, sollte die Entfernung von nicht resor-biertem Atazanavir durch induziertes Erbre-chen oder eine Magenspülung erfolgen. Die Gabe von Aktivkohle kann ebenfalls bei der

Entfernung von nicht resorbiertem Wirk-

stoff helfen. Es gibt kein spezifisches Anti-

dot bei einer Überdosierung mit Atazam. Da

Atazanavir vornehmlich in der Leber meta-

bolisiert wird und einer starken Proteinbin-

dung unterliegt, wird eine Dialyse wahr-

scheinlich keine signifikante Entfernung

dieses Arzneimittels bewirken.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-

SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale

Mittel zur systemischen Anwendung, Pro-

teasehemmer, ATC-Code: J05AE08

Wirkmechanismus:

Atazanavir ist ein azapeptidischer HIV-1-

Proteasehemmer (PI). Der Wirkstoff blo-

ckiert selektiv das virusspezifische Proces-

sing der viralen gag-pol Proteine in HIV-1-

infizierten Zellen und verhindert auf diese Weise die Bildung reifer Virionen sowie die Infektion weiterer Zellen.

Antiretrovirale Aktivität in vitro: Atazanavir weist in Zellkultur eine Anti-HIV-1-Aktivität (einschließlich aller getesteten Stämme) und eine Anti-HIV-2-Aktivität auf.

Resistenz

Nicht antiretroviral vorbehandelte erwach-sene Patienten

In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patienten, die ungebooster-tes Atazanavir erhielten, ist die I50L-Substi-tution, manchmal in Verbindung mit einer A71V-Mutation, die zu Resistenz führende Schlüsselsubstitution von Atazanavir. Die Resistenzwerte für Atazanavir rangieren vom 3,5- bis 29-fachen ohne Hinweis auf

eine phänotypische Kreuzresistenz gegen-über anderen PIs. In klinischen Studien mit nicht antiretroviral vorbehandelten Patien-ten, die geboostertes Atazanavir erhielten, trat bei Patienten ohne PI-Substitution zu Studienbeginn keine I50L-Substitution auf. Die N88S-Substitution wurde bei Patienten mit virologischem Versagen bei Behandlung mit Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) nur selten beobachtet. Während diese Sub-stitution zu einer geringeren Suszeptibilität gegenüber Atazanavir führen kann, wenn sie zusammen mit anderen Substitutionen im Proteasegen auftritt, zeigte sich in klinischen Studien, dass N88S alleine nicht immer zu einer phänotypischen Resistenz gegen Atazanavir führt oder einen beständigen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit hat.

Tabelle 3: De-novo-Substitutionen bei Therapie-naiven Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 138, 96 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=26) ^a

>20% keine

10-20% keine

^a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml).

Bei 5 von 26 der mit Atazanavir/Ritonavir

bzw. 7 von 26 der mit Lopinavir/Ritonavir

behandelten Patienten mit virologischem

Versagen trat eine M184I/V-Substitution

auf.

Antiretroviral vorbehandelte erwachsene

Patienten

Bei antiretroviral vorbehandelten Patienten aus den Studien 009, 043 und 045 wurde für 100 Isolate von Patienten, die als virologi-sche Versager bezeichnet wurden unter ei-ner Therapie, die entweder Atazanavir, Atazanavir + Ritonavir oder Atazanavir + Saquinavir beinhaltete, nachgewiesen, dass sie eine Resistenz gegenüber Atazanavir

entwickelt hatten. Von den 60 Isolaten von Patienten, die entweder mit Atazanavir oder Atazanavir + Ritonavir behandelt wurden, wiesen 18 (30%) den zuvor bei Therapie-na-iven Patienten beschriebenen I50L-Phäno-typ auf.

Tabelle 4: De-novo-Substitutionen bei vorbehandelten Patienten mit Therapieversagen unter Atazanavir + Ritonavir (Studie 045, 48 Wochen)

Häufigkeit De-novo-PI-Substitution (n=35) ^{a, b}

>20% M36, M46, I54, A71, V82 10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 ^a Anzahl der Patienten mit Genotyp-Paaren, die als virologische Versager klassifiziert sind (HIV-RNA ≥400 Kopien/ml). ^b Zehn Patienten zeigten zu Studienbeginn eine phänotypische Resistenz gegen Atazanavir + Ritonavir (Fold Change [FC]>5,2). Die FC-Empfindlichkeit in Zellkulturen im Vergleich zur Wildtyp-Referenz wurde mit PhenoSense^TM (Mono-gram Biosciences, South San Francisco, Kalifornien, USA) getestet.

Keine der De-novo-Substitutionen (siehe

Tabelle 4) ist spezifisch gegen Atazanavir

gerichtet und spiegelt möglicherweise das

Wiederauftreten einer archivierten Resis-

tenz gegen Atazanavir + Ritonavir in der

vorbehandelten Population aus Studie 045

wider.

Die Resistenz bei antiretroviral vorbehan-

delten Patienten entsteht hauptsächlich

durch Akkumulation von majoren und mi-

noren Resistenz-Mutationen, die zuvor als

an der Proteasehemmer-Resistenzentste-hung beteiligt beschrieben wurden.

Klinische Ergebnisse

Bei nicht antiretroviral vorbehandelten er-wachsenen Patienten

Studie 138 ist eine internationale, randomi-sierte, offene, multizentrische, prospektive Studie mit nicht vorbehandelten Patienten in der Atazanavir/Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) gegen Lopinavir/Ritonavir (400 mg/100 mg zweimal täglich) jeweils in

Kombination mit der fixen Dosiskombina-tion Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich) getestet wurde. Der Atazanavir/Ritonavir-Arm zeigte im Vergleich zu dem Lopina-vir/Ritonavir-Arm eine vergleichbare (nicht unterlegene) antivirale Wirksamkeit, beur-teilt durch den Anteil der Patienten mit HIV-RNA <50 Kopien/ml nach 48 Wochen (Ta-belle 5).

Analysen von Daten über eine Behandlungs-dauer von 96 Wochen zeigten eine dauer-hafte antivirale Aktivität (Tabelle 5).

Tabelle 5: Daten zur Wirksamkeit in Studie 138 ^a

^a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 214 Zellen/mm³ (Bereich: 2 bis 810 Zellen/mm³) und der durch-schnittliche Ausgangswert der Plasma-HIV-1-RNA war 4,94 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log₁₀ Kopien/ml). ^b Atazanavir/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^c Lopinavir/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^d Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden.

^e Per-Protocol-Analyse: Non-Completer und Patienten mit schwerwiegenden Abweichungen vom Prüfplan sind ausgeschlossen. ^f Anzahl der auswertbaren Patienten.

Klinische Daten zum Absetzen von Ritonavir

vom geboosterten Atazanavir-Thera-

pieschema (siehe Abschnitt 4.4)

Studie 136 (INDUMA)

In einer offenen, randomisierten Vergleichs-

studie nach einer 26- bis 30-wöchigen In-

duktionsphase mit Atazanavir 300 mg + Ri-

tonavir 100 mg einmal täglich und zwei

NRTIs hatte nicht geboostertes Atazanavir

400 mg einmal täglich und zwei NRTIs, an-

gewendet während einer 48-wöchigen Er-

haltungsphase (n=87) vergleichbare antivi-

rale Wirksamkeit wie Atazanavir + Ritona-

vir und zwei NRTIs (n=85) bei HIV-

infizierten Patienten mit vollständig suppri-

mierter HIV-Replikation, bewertet durch

den Anteil an Patienten mit HIV-

RNA<50 Kopien/ml: 78% der Patienten auf

ungeboostertem Atazanavir und zwei NRTIs

verglichen mit 75% auf Atazanavir + Ri-

tonavir und zwei NRTIs.

11 Patienten (13%) in der Gruppe mit unge-

boostertem Atazanavir und 6 (7%) in der

Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir hatten

einen virologischen Durchbruch. 4 Patienten

in der Gruppe mit ungeboostertem Atazana-vir und 2 in der Gruppe mit Atazanavir + Ri-tonavir hatten einen Wert von HIV-RNA>500 Kopien/ml während der Erhal-tungsphase. Kein Patient in beiden Gruppen zeigte eine Resistenzentstehung gegenüber Proteaseinhibitoren. Die M184V-Substitu-tion in der reversen Transkriptase, die Resis-tenz auf Lamivudin und Emtricitabin er-zeugt, wurde bei 2 Patienten in der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir und bei 1 Patienten in der Gruppe mit Atazana-vir + Ritonavir gefunden.

In der Gruppe mit ungeboostertem Atazana-vir kam es zu weniger Behandlungsabbrü-chen (1 gegenüber 4 Patienten in der Gruppe mit Atazanavir + Ritonavir). In der Gruppe mit ungeboostertem Atazanavir gab es we-niger Hyperbilirubinämie und Ikterus im Vergleich zu der Gruppe mit Atazana-vir + Ritonavir (18 bzw. 28 Patienten).

Bei antiretroviral vorbehandelten erwach-senen Patienten

Studie 045 ist eine randomisierte, multizent-rische Studie, in der Atazanavir/Ritonavir

(300/100 mg einmal täglich) und Atazana-vir/Saquinavir (400/1.200 mg einmal täg-lich) mit Lopinavir + Ritonavir (400/100 mg fixe Dosiskombination zweimal täglich), je-weils in Kombination mit Tenofovirdisop-roxil (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8) und ei-nem NRTI bei Patienten verglichen wurde, bei denen virologisches Versagen unter zwei oder mehr früheren antiretroviralen Thera-pieregimen auftrat. In diesen Regimen mussten mindestens ein PI, NRTI und NNRTI enthalten sein.

Für die randomisierten Patienten lag die durchschnittliche Dauer der antiretroviralen Vorbehandlung mit PIs bei 138 Wochen, mit NRTIs bei 281 Wochen und mit NNRTIs bei 85 Wochen. Zu Studienbeginn erhielten 34% der Patienten einen PI, und 60% der Pa-tienten erhielten einen NNRTI. 15 von 120 (13%) Patienten im Behandlungsarm mit Atazanavir + Ritonavir und 17 von 123 (14%) Patienten im Behandlungsarm mit Lopinavir + Ritonavir zeigten vier oder mehr der PI-Substitutionen L10, M46, I54, V82, I84 und L90. 32% der Studienpatienten hatten einen viralen Stamm mit weniger als

zwei NRTI-Substitutionen.

Der primäre Studienendpunkt bestand im zeitgemittelten Unterschied der Änderung

der HIV-RNA gegenüber Studienbeginn, gemessen über 48 Wochen (Tabelle 6).

Tabelle 6: Daten zur Wirksamkeit in Woche 48^a und in Woche 96 (Studie 045)

^a Die durchschnittliche CD4-Zellzahl bei Studienbeginn betrug 337 Zellen/mm³ (Bereich: 14 bis 1.543 Zellen/mm³ und der mittlere Plasma-HIV-1-RNA-Level betrug 4,4 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 2,6 bis 5,88 log₁₀ Kopien/ml).

^b ATV/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^c LPV/RTV mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (fixe Dosiskombination 245 mg/200 mg Tabletten einmal täglich). ^d Konfidenzintervall.

^e Anzahl der auswertbaren Patienten.

^f Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. LPV/r-Responder, die die Therapie vor Woche 96 beendet haben, sind von der 96-Wochen-Analyse ausgeschlossen. Der Anteil der Patienten mit HIV-RNA <400 Kopien/ml in Woche 48 bzw. 96 betrug 53% bzw. 43% im ATV/RTV-Arm und 54% bzw. 46% im LPV/RTV-Arm. ^g Die ausgewählten Substitutionen beinhalten alle Veränderungen an den Positionen L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 und L90 (0-2, 3, 4 oder mehr) zu Studienbeginn.

na = Nicht zutreffend.

Über einen Behandlungszeitraum von

48 Wochen waren die durchschnittlichen

Veränderungen der HIV-RNA-Spiegel im

Vergleich zum Ausgangswert für Atazana-

vir + Ritonavir und Lopinavir + Ritonavir

vergleichbar (nicht unterlegen). Die Resul-

tate waren konsistent, wenn die Befunde der

letzten Untersuchung („Last observation

carried forward“-Analysemethode) zur Aus-

wertung herangezogen wurden (zeitgemit-

telter Unterschied von 0,11; 97,5% Kon-

fidenzintervall [-0,15; 0,36]). In der 'As-tre-

ated'-Analyse, unter Ausschluss fehlender

Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit

HIV-RNA < 400 Kopien/ml (< 50 Ko-

pien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei

55% (40%), bzw. bei 56% (46%) im Lopi-

navir + Ritonavir-Arm.

Basierend auf den beobachteten Fällen

(„Observed cases“-Analysemethode) im Be-

handlungszeitraum von 96 Wochen erfüll-

ten die durchschnittlichen HIV-RNA-

Veränderungen im Vergleich zum Aus-

gangswert für Atazanavir + Ritonavir und

Lopinavir + Ritonavir die Kriterien für

Nicht-Unterlegenheit.

Die Resultate waren konsistent, wenn die

Befunde der letzten Untersuchung („Last observation carried forward“-Analyseme-thode) zur Auswertung herangezogen wur-den. In der 'As-treated'-Analyse, unter Aus-schluss fehlender Werte, lag der Prozentsatz von Patienten mit HIV-RNA< 400 Ko-pien/ml (< 50 Kopien/ml) im Atazanavir + Ritonavir-Arm bei 84% (72%), bzw. bei 82% (72%) im Lopinavir + Ritonavir-Arm. Besonders zu erwähnen ist, dass zum Zeit-punkt der 96-Wochen-Analyse insgesamt 48% der Patienten in der Studie verblieben waren.

Es zeigte sich, dass Atazanavir + Saquiuna-vir gegenüber Lopinavir und Ritonavir un-terlegen ist.

Kinder und Jugendliche

Die Bewertung der Pharmakokinetik, Si-cherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Atazanavir basiert auf Daten der multi-zentrischen, offenen klinischen Studie AI424-020, die bei Patienten im Alter von 3 Monaten bis 21 Jahren durchgeführt wurde. Insgesamt erhielten in dieser Studie 182 Kinder (81 antiretroviral-naiv und

101 antiretroviral-vorbehandelt) einmal täg-lich Atazanavir (Kapsel- oder Pulverformu-lierung) mit oder ohne Ritonavir in Kombi-nation mit zwei NRTIs.

Die klinischen Daten aus dieser Studie sind nicht geeignet, die Anwendung von Atazanavir (mit oder ohne Ritonavir) bei Kindern unter 6 Jahren zu befürworten.

Die Wirksamkeitsergebnisse der 41 Kinder im Alter von 6 Jahren bis unter 18 Jahren, die Atazanavir Kapseln mit Ritonavir erhal-ten hatten, werden in Tabelle 7 aufgeführt. Bei therapienaiven Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 344 Zellen/mm³ (Bereich: 2 bis 800 Zel-len/mm³) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,67 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 3,70 bis 5,00 log₁₀ Kopien/ml). Bei vorbehandelten Kindern war der mittlere Ausgangswert für die CD4-Zellzahl 522 Zellen/mm³ (Bereich: 100 bis 1157 Zellen/mm³) und der mittlere Ausgangswert für den HIV-1-RNA-Plasmaspiegel war 4,09 log₁₀ Kopien/ml (Bereich: 3,28 bis 5,00 log₁₀ Kopien/ml).

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse (Kinder, 6 Jahre bis unter 18 Jahre) in Woche 48 (Studie AI424-020)

^a Intent-to-treat-Analyse, wobei fehlende Werte als "Versagen" betrachtet wurden. ^b Anzahl der auswertbaren Patienten. ^c PI major L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI minor: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. ^d Einschließlich Patienten mit Resistenzdaten zu Studienbeginn. na = Nicht zutreffend.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde bei gesunden erwachsenen Probanden und bei HIV-infizierten Patienten untersucht; zwischen den beiden Gruppen wurden signi-fikante Unterschiede beobachtet. Die Phar-makokinetik von Atazanavir zeigt eine nicht-lineare Disposition.

Resorption: Bei HIV-infizierten Patienten (n=33, kombinierte Studien) ergab eine mul-tiple Dosierung mit 300 mg Atazanavir ein-mal täglich mit 100 mg Ritonavir einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir, C_max von 4.466 (42%) ng/ml (Erreichen der C_max in-nerhalb von etwa 2,5 Stunden). Das geomet-rische Mittel (CV%) für C_min und AUC von Atazanavir lag bei 654 (76%) ng/ml bzw. 44185 (51%) ng•h/ml.

Bei HIV-infizierten Patienten (n=13) ergab multiple Dosierung von Atazanavir 400 mg (ohne Ritonavir) einmal täglich mit einer Mahlzeit ein geometrisches Mittel (CV%) für Atazanavir C_max von 2298 (71) ng/ml (Erreichen der C_max innerhalb von etwa 2,0 Stunden). Das geometrische Mittel (CV%) für C_min und AUC von Atazanavir lag bei 120 (109) ng/ml bzw. 14874 (91) ng•h/ml.

Einfluss von Nahrung: Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir und Ritonavir mit einer Mahlzeit optimiert die Bioverfügbar-keit von Atazanavir. Die gleichzeitige Ein-nahme einer einzelnen Dosis von 300 mg Atazanavir und 100 mg Ritonavir mit einer leichten Mahlzeit ergab einen Anstieg der AUC von 33% und einen Anstieg von 40% der C_max und der 24-Stunden Konzentration von Atazanavir im Vergleich zur nüchternen Einnahme. Die gleichzeitige Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit zeigte keinen Ein-

fluss auf die AUC von Atazanavir im Ver-gleich zur nüchternen Einnahme, die C_max lag mit 11% im Bereich der Nüchtern-Werte. Die 24-Stunden Konzentration war nach einer fettreichen Mahlzeit aufgrund verzögerter Resorption um ungefähr 33% erhöht; die mittlere T_max stieg von 2,0 auf 5,0 Stunden an. Die gleichzeitige Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir entweder zu einer leichten Mahlzeit oder zu einer fettrei-chen Mahlzeit senkte den Variationskoeffi-zienten von AUC und C_max um etwa 25% im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Ma-gen. Um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und die Variabilität zu minimieren, ist Atazanavir zu einer Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung: Atazanavir wurde über einen Konzentrationsbereich von 100-10.000 ng/ml zu rund 86% an menschliche Serumproteine gebunden. Atazanavir bindet in vergleichbarem Ausmaß an Alpha-1-sau-res Glycoprotein und an Albumin (89% bzw. 86% bei 1.000 ng/ml). In einer Mehrfachdosis-Studie mit HIV-infizierten Patienten, denen 400 mg Atazanavir einmal täglich zusammen mit einer leichten Mahl-zeit über 12 Wochen gegeben wurde, fand sich Atazanavir in Liquor und Samen.

Biotransformation: Studien am Menschen und in-vitro-Studien an menschlichen Le-bermikrosomen haben gezeigt, dass Atazanavir hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym zu oxygenierten Meta-boliten verstoffwechselt wird. Diese werden entweder als freie oder als glucuronidierte Metaboliten in die Gallenflüssigkeit ausge-schieden. Weitere, weniger bedeutende Ab-bauwege sind N-Dealkylierung und Hydro-lyse. Im Blutkreislauf wurden zwei Metabo-liten von Atazanavir ohne Aktivität gegen HIV gefunden. Keiner der beiden Metaboli-ten zeigte in vitro eine antivirale Aktivität.

Elimination: Nach einer Einzeldosis von 400 mg ¹⁴C-Atazanavir wurden 79% bzw. 13% der gesamten Radioaktivität in den Fä-zes bzw. im Urin wiedergefunden. Der Wirkstoff befand sich unverändert zu unge-fähr 20% beziehungsweise 7% der einge-nommenen Dosis in den Fäzes bzw. im Urin. Nach 2-wöchiger Einnahme von 800 mg einmal täglich belief sich die mit dem Urin ausgeschiedene durchschnittliche Menge an unverändertem Wirkstoff auf 7%. Bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten (n= 33, kombinierte Studien) betrug die mittlere Eli-minationshalbwertszeit innerhalb eines Do-sierungsintervalls von Atazanavir 12 Stun-den im Steady-State nach Einnahme von 300 mg täglich zusammen mit 100 mg Ri-tonavir einmal täglich zu einer leichten Mahlzeit.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei gesun-den Probanden betrug die renale Ausschei-dung von unverändertem Atazanavir ca. 7% der genommenen Dosis. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Einnahme von Atazanavir mit Ritonavir bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde nach Mehrfachgabe von 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten mit schwer eingeschränkter Nie-renfunktion untersucht (n=20), einschließ-lich Dialyse-Patienten. Trotz einiger Ein-schränkungen (z. B. dass die Konzentration des ungebundenen Wirkstoffs nicht unter-sucht wurde), deuten die Ergebnisse dieser Studie darauf hin, dass die pharmakokineti-schen Parameter für Atazanavir bei Dialyse-Patienten im Vergleich zu Patienten mit nor-maler Nierenfunktion um 30% bis 50% ver-ringert werden. Der Mechanismus für diesen Rückgang ist unbekannt (siehe Ab-schnitte 4.2 und 4.4.).

Eingeschränkte Leberfunktion: Atazanavir wird primär in der Leber metabolisiert und eliminiert. Atazanavir (ohne Ritonavir) wurde bei erwachsenen Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Leberfunktion (14 Patienten mit Child-Pugh-Klasse B und 2 mit Child-Pugh-Klasse C) nach einer 400-mg-Einzeldosis untersucht. Die mittlere AUC_(0-∞) war bei Patienten mit einge-schränkter Leberfunktion um 42% höher als bei gesunden Probanden. Die mittlere Halb-wertszeit von Atazanavir bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion betrug 12,1 Stunden verglichen mit 6,4 Stunden bei gesunden Probanden. Die Auswirkungen

von mäßig bis schwer eingeschränkter Le-berfunktion auf die Pharmakokinetik von Atazanavir nach einer Dosis von 300 mg zu-sammen mit Ritonavir wurden nicht unter-sucht. Es ist zu erwarten, dass die Atazana-virkonzentration mit oder ohne Ritonavir bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leber-funktionsstörung erhöht ist (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Alter/Geschlecht: Eine Pharmakokinetikstu-die zu Atazanavir wurde an 59 gesunden männlichen und weiblichen Probanden durchgeführt (29 junge, 30 ältere). Es erga-ben sich keine alters- oder geschlechtsbe-dingten klinisch signifikanten Unterschiede

im Hinblick auf die Pharmakokinetik.

Ethnische Zugehörigkeit: Die Analyse von Proben hinsichtlich der Populationspharma-kokinetik aus klinischen Studien der Phase II zeigte keine Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Atazanavir.

Schwangerschaft:

Pharmakokinetische Daten von HIV-infizierten schwangeren Frauen, die Atazanavir Kapseln zusammen mit Ritona-vir erhielten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Steady-State-Pharmakokinetik von Atazanavir mit Ritonavir bei HIV-infizierten schwangeren Frauen nach einer Mahlzeit

^a Die Atazanavir-Spitzenkonzentrationen und AUCs post partum (4-12 Wochen) waren ungefähr 26-40% höher als die historisch bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten beobachteten Werte. Die Minimal-Atazanavir-Plasmakonzent-rationen post partum waren ungefähr zweimal höher verglichen mit historisch beobachteten Werten bei HIV-infizierten nicht schwangeren Patienten.

^b C_min ist die Konzentration 24 Stunden nach einer Dosis.

Kinder und Jugendliche

Bei jüngeren Kindern gibt es, standardisiert

nach Körpergewicht, einen Trend hin zu ei-

ner höheren Clearance. Infolgedessen wer-

den größere Quotienten zwischen Maximal-

und Minimalwerten beobachtet, bei der

empfohlenen Dosierung sind jedoch bei

Kindern ähnliche geometrische Mittelwerte

der Atazanavir-Exposition (C_min, C_max und

AUC) wie bei Erwachsenen zu erwarten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Untersuchungen zur Toxizität nach wie-

derholter Gabe, die an Mäusen, Ratten und

Hunden durchgeführt wurden, beschränkten

sich die Atazanavir-bedingten Befunde

hauptsächlich auf die Leber. Sie umfassten

im Allgemeinen minimale bis leichte Erhö-

hungen des Serum-Bilirubins und der Lebe-

renzyme, hepatozelluläre Vakuolisierung

und Hypertrophie sowie, nur bei weiblichen

Mäusen, Einzelzellnekrosen im Leberge-

webe. Die systemische Atazanavir-Exposi-

tion war bei Mäusen (männlich), Ratten und

Hunden bei Dosen, die mit Leberverände-

rungen assoziiert waren, mindestens ge-nauso hoch wie bei Menschen, die die emp-fohlene tägliche Dosis von 400 mg erhiel-ten. Bei weiblichen Mäusen war die Atazanavir-Exposition bei Dosen, die Ein-zelzellnekrosen verursachten, 12-mal höher als bei Menschen, die 400 mg einmal täglich erhielten. Serum-Cholesterin und Blutglu-kose waren bei Ratten minimal bis leicht er-höht, nicht jedoch bei Mäusen oder Hunden.

Der geklonte humane Herz-Kalium-Kanal (hERG) wurde bei in vitro Tests um 15% ge-hemmt bei einer Atazanavir-Konzentration (30 µM), die dem 30-fachen der freien Wirkstoffkonzentration von C_max beim Men-schen entspricht. Ähnliche Atazanavir-Kon-zentrationen steigerten die Dauer des Akti-onspotentials (ADP₉₀) in einer Studie an Purkinje-Fasern (Kaninchen) um 13%. Ver-änderungen des Elektrokardiogramms (Si-nus-Bradykardie, Verlängerung des PR-Intervalls, Verlängerung des QT-Intervalls und Verlängerung des QRS-Komplexes) wurden nur in einer anfänglichen, zweiwö-chigen oralen Toxizitätsstudie beobachtet,

die an Hunden durchgeführt wurde. Darauf-folgende orale Toxizitätsstudien an Hunden über 9 Monate zeigten keine arzneimittelbe-dingten Veränderungen des Elektrokardio-gramms. Die klinische Relevanz dieser präklinischen Daten ist nicht bekannt. Po-tenzielle kardiale Effekte dieses Arzneimit-tels beim Menschen können nicht ausge-schlossen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Das Potenzial für eine PR-Verlängerung sollte in Fällen von Überdo-sierung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.9).

In einer Studie zur Fertilität und frühen emb-ryonalen Entwicklung bei Ratten veränderte Atazanavir den Östruszyklus, ohne dass das Paarungsverhalten oder die Fertilität beein-flusst wurden. Bei Ratten oder Kaninchen wurden in maternaltoxischen Dosen keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurden großflächige Läsionen am Magen und im Darm bei den toten und sterbenden Tieren beobachtet. Diese traten in maternalen Dosierungen auf, die 2- und 4-fach über der höchsten Dosis

lagen, die in der entscheidenden Embryoto-xizitätsstudie gegeben wurde. In Untersu-chungen zur prä- und postnatalen Entwick-lung an Ratten führte Atazanavir in mater-naltoxischen Dosen zu einer vorübergehen-den Verminderung des Körpergewichts der Nachkommenschaft. Die systemische Atazanavir-Exposition war bei Dosen, die zu maternaltoxischen Effekten führten, min-destens so groß wie oder etwas größer als die bei Menschen, denen 400 mg einmal täglich gegeben wurde.

Atazanavir war im Ames-Test negativ, führte aber in vitro mit und ohne Stoffwech-selaktivierung zu Chromosomen-Aberratio-nen. Bei in vivo Studien an Ratten induzierte Atazanavir keine Mikrokerne im Knochen-mark, keine DNA-Schäden im Zwölffinger-darm (comet assay) und war ebenfalls nega-tiv im UDS-Test in der Leber bei Plasma- und Gewebekonzentrationen, die über dieje-nigen hinausgingen, die in vitro klastogen waren.

In Langzeit-Kanzerogenitätsstudien von Atazanavir bei Mäusen und Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz benigner Leberade-nome nur bei weiblichen Ratten beobachtet. Die erhöhte Inzidenz benigner Leberade-nome bei weiblichen Ratten ist wahrschein-lich Folge der, in Form von Einzelzellnekro-sen, auftretenden zytotoxischen Leberverän-derungen und wird für den Menschen in der beabsichtigten Dosierung als wenig relevant angesehen. Atazanavir zeigte weder bei männlichen Mäusen noch bei Ratten kanze-rogene Veränderungen.

In einer in vitro Studie zur Augenirritation am Rinderauge erhöhte Atazanavir die Hornhauttrübung, was darauf hinweist, dass es bei direktem Augenkontakt reizend am Auge wirken kann.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Lactose-Monohydrat

Crospovidon (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur) [pflanzlich]

Kapselhülle von Atazam 150 mg Hartkap-seln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) Eisen (III)-oxid (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid, schwarz (E 172)

Kaliumhydroxid

Kapselhülle von Atazam 200 mg Hartkap-seln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) Eisen (III)-oxid (E 172)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) Eisen (III)-oxid (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Eisen (II,III)-oxid (E 172) Kaliumhydroxid

Kapselhülle von Atazam 300 mg Hartkap-seln

Kapselunterteil:

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Kapseloberteil:

Titandioxid (E 171)

Eisen (III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172) Eisen (III)-oxid (E 172)

Eisen (II,III)-oxid (E 172)

Gelatine

Tinte:

Schellack

Titanoxid (E 171)

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Die Haltbarkeit nach Anbruch beträgt 2 Mo-nate, nicht über 25°C lagern.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Atazam 150 mg und 200 mg Hartkapseln Faltschachtel mit einem Tablettenbehältnis aus HDPE mit kindergesichertem Polypro-pylendeckel: 60 Hartkapseln.

Atazam 300 mg Hartkapseln

Faltschachtel mit einem Tablettenbehältnis aus HDPE mit kindergesichertem Polypro-pylendeckel: 30 Hartkapseln und 90 (3 x 30) Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

150 mg Hartkapseln: 2200807.00.00 200 mg Hartkapseln: 2200808.00.00 300 mg Hartkapseln: 2200809.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 09. Juli

10. STAND DER INFORMATION

April 2023

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig