Prezista - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

PREZISTA 100 mg/ml Suspension zum Einnehmen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml der Suspension zum Einnehmen enthält 100 mg Darunavir (als Ethanolat).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung : Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) 3,43 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Suspension zum Einnehmen

Weiße bis gebrochen weiße, undurchsichtige Suspension

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und mindestens 15 kg Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.2).

PREZISTA zusammen mit Cobicistat eingenommen ist indiziert in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) bei Erwachsenen und bei Jugendlichen (ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen) (siehe Abschnitt 4.2).

Bei der Entscheidung, die Behandlung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsges­chichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Arzneimitteln zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von PREZISTA sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestim­mungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Nach Beginn der Therapie mit PREZISTA sollten die Patienten angewiesen werden, nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt die Dosierung oder die Darreichungsform zu ändern oder die Therapie abzubrechen.

Das Interaktionsprofil von Darunavir hängt davon ab, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker verwendet wird. Daher können für Darunavir unterschiedliche Kontraindikationen und Empfehlungen zur Begleitmedikation vorliegen, je nachdem, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5).

Dosierung

PREZISTA ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher entsprechend entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten. Cobicistat ist nicht für das zweimal tägliche Therapieregime oder die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 12 Jahren indiziert, die unter 40 kg wiegen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich mit dem Essen.

ART-vorbehandelte erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung ist 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen.

Es kann eine Dosierung von 800 mg einmal täglich mit Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Ritonavir 100 mg einmal täglich zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106 Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Wenn eine HIV-1-Genotypisierung nicht möglich ist, ist die empfohlene Dosierung von PREZISTA 600 mg zweimal täglich mit Ritonavir 100 mg zweimal täglich mit dem Essen.

Antiretroviral nicht vorbehandelte (ART-naive) pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht)

Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat zusammen mit dem Essen für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die Dosis von Cobicistat, die mit PREZISTA bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Dosierungsempfeh­lung für nicht vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für PREZISTA und Ritonavir a oder Cobicistat b
Körpergewicht (kg)	Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)
> 15 kg bis < 30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich
> 30 kg bis < 40 kg	675 mg (6,8 ml)cPREZIS­TA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich
> 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich oder 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (Tablette) Cobicistatb einmal täglich

a mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml b Jugendliche ab 12 Jahren

c zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre und mindestens 15 kg Körpergewicht) Im Allgemeinen wird empfohlen, PREZISTA zweimal täglich mit Ritonavir mit dem Essen einzunehmen.

Es kann ein einmal tägliches Dosierungsschema von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat zusammen mit dem Essen bei Patienten angewendet werden, die bereits mit antiretroviralen Mitteln behandelt wurden aber keine Virusmutationen, die mit Darunavir-Resistenz assoziiert sind (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106Zellen/l besitzen.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die gewichtsbasierte Dosis von PREZISTA mit Ritonavir oder Cobicistat für pädiatrische Patienten ist in der folgenden Tabelle dargestellt. Die empfohlene Dosis von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir soll die für Erwachsene empfohlene Dosis (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) nicht überschreiten. Die Dosis von PREZISTA mit Cobicistat bei Jugendlichen ab 12 Jahren, die mindestens 40 kg wiegen, beträgt 800/150 mg einmal täglich mit dem Essen. Die Dosis von Cobicistat, die mit PREZISTA bei Kindern unter 12 Jahren angewendet werden soll, ist nicht untersucht worden.

Dosierungsempfeh­lung für therapieerfahrene pädiatrische Patienten (3 bis 17 Jahre) für PREZISTA und Ritonavir a oder Cobicistat b
Körpergewicht (kg)	Dosis (einmal täglich eingenommen mit dem Essen)	Dosis (zweimal täglich eingenommen mit dem Essen)
> 15 kg bis < 30 kg	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich	380 mg (3,8 ml) PREZISTA/50 mg (0,6 ml) Ritonavir zweimal täglich
> 30 kg bis < 40 kg	675 mg (6,8 ml)cPREZIS­TA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich	460 mg (4,6 ml) PREZISTA/60 mg (0,8 ml) Ritonavir zweimal täglich
> 40 kg	800 mg (8 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir einmal täglich oder 800 mg (8 ml) PREZISTA/150 mg (Tablette) Cobicistatb einmal täglich	600 mg (6 ml) PREZISTA/100 mg (1,2 ml) Ritonavir zweimal täglich

a mit Ritonavir-Lösung zum Einnehmen: 80 mg/ml b Jugendliche ab 12 Jahren

c zur einfacheren Dosierung der Suspension aufgerundet

Für ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten wird eine HIV-Genotypisierung empfohlen. Wenn jedoch eine HIV-Genotypisierung nicht möglich ist, wird das einmal tägliche Dosierungsschema von PREZISTA (mit Ritonavir oder Cobicistat) für pädiatrische Patienten empfohlen, die noch nicht mit HIV-Proteaseinhibitoren vorbehandelt sind; das zweimal tägliche Dosierungsschema von PREZISTA mit Ritonavir wird für bereits mit HIV-Proteaseinhibitoren vorbehandelte Patienten empfohlen.

PREZISTA Suspension zum Einnehmen kann bei Patienten angewendet werden, die die PREZISTA-Tabletten nicht schlucken können. PREZISTA ist ebenfalls als 75 mg, 150 mg, 400 mg, 600 mg und 800 mg Filmtabletten erhältlich.

Hinweis bei ausgelassenen Dosen

Die folgende Empfehlung basiert auf der Halbwertszeit von Darunavir bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat oder Ritonavir und dem empfohlenen Dosierungsintervall von ca. 12 Stunden (zweimal tägliche Einnahme) oder ca. 24 Stunden (einmal tägliche Einnahme).

Bei zweimal täglicher Einnahme: Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen. Bei einmal täglicher Einnahme: Für den Fall, dass eine Dosis PREZISTA und/oder Cobicistat oder Ritonavir vergessen wird, dieses Versäumnis aber innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von PREZISTA und Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Wenn ein Patient innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels erbricht, sollte er so schnell wie möglich eine weitere Dosis von PREZISTA mit Cobicistat oder Ritonavir zusammen mit dem Essen einnehmen. Erbricht ein Patient mehr als 4 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels, braucht er bis zum nächsten regulär geplanten Zeitpunkt keine weitere Dosis von PREZISTA mit Cobicistat oder Ritonavir einzunehmen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzt Informationen in dieser Patientengruppe vor und daher sollte PREZISTA in dieser Altersgruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Darunavir wird über das hepatische System verstoffwechselt. Bei Patienten mit milder (Child-Pugh Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh Klasse B) Leberfunktion­sstörung ist eine Dosisanpassung nicht zu empfehlen, jedoch sollte PREZISTA bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Schwere Leberfunktion­sstörungen könnten zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen darf PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobi­cistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden.

Cobicistat hemmt die tubuläre Sekretion von Kreatinin und kann zu einer mäßigen Erhöhung des Serum-Kreatinins sowie einer mäßigen Verminderung der Kreatinin-Clearance führen. Daher kann die Verwendung der Kreatinin-Clearance zur Beurteilung der renalen Eliminationsrate falsche Ergebnisse liefern. Eine Behandlung mit Cobicistat als pharmakokinetischen Verstärker von Darunavir darf folglich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min nicht eingeleitet werden, sofern für eine gleichzeitig angewendete Substanz eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist: z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxil (als Fumarat, Phosphat oder Succinat) oder Adefovirdipivoxil.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Kinder und Jugendliche

PREZISTA soll bei Kindern nicht angewendet werden,

– die unter 3 Jahre sind aufgrund von Sicherheitsbedenken (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3) oder

– die weniger als 15 kg wiegen, da die Dosis für diese Population nicht an einer ausreichenden

Anzahl Patienten untersucht werden konnte (siehe Abschnitt 5.1).

PREZISTA mit Cobicistat darf bei Kindern im Alter von 3 bis 11 Jahren mit einem Körpergewicht < 40 kg nicht angewendet werden, da die bei diesen Kindern anzuwendende Dosis von Cobicistat nicht untersucht wurde (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Während der Schwangerschaft und postpartalen Phase ist eine Dosisanpassung von Darunavir/Ritonavir nicht notwendig. PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6). PREZISTA/Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angewiesen werden, PREZISTA mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung einer Mahlzeit einzunehmen. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Darunavir (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.2).

PREZISTA-Suspension wird oral angewendet. Die Flasche vor jeder Dosis kräftig schütteln. Die mitgelieferte Dosierungspipette darf für kein anderes Arzneimittel verwendet werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C).

Die gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln aufgrund der erwarteten Verminderung der Plasmakonzentra­tionen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat sowie eines möglichen Verlusts der Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

– Das Kombinationspräpa­rat Lopinavir/Ritonavir (siehe Abschnitt 4.5).

– Starke CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Rifampicin und pflanzliche Arzneimittel, die

Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir, Ritonavir und Cobicistat vermindert, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicher Resistenzentwic­klung führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Zutreffend für Darunavir, das mit Cobicistat geboostert, aber nicht mit Ritonavir geboostert wird: – Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion, als Darunavir, das mit Ritonavir geboostert wird. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren ist kontraindiziert, da diese die Exposition gegenüber Cobicistat und Darunavir reduzieren könnten, was zum Verlust der Wirksamkeit führen würde. Starke CYP3A-Induktoren schließen z. B. Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin ein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird, hemmt die Elimination von Wirkstoffen, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist, was zu einer erhöhten Exposition gegenüber dem gleichzeitig angewendeten Wirkstoff führt. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen, bei denen erhöhte Plasmakonzentra­tionen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, kontraindiziert (zutreffend für Darunavir, das entweder mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird). Zu diesen Wirkstoffen zählen z. B.: – Alfuzosin

– Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin, Ranolazin

– Astemizol, Terfenadin

– Colchicin bei Anwendung bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung (sie­he

Abschnitt 4.5)

– Ergotderivate (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin)

– Elbasvir/Grazo­previr

– Cisaprid

– Dapoxetin

– Domperidon

– Naloxegol

– Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol (siehe Abschnitt 4.5)

– Triazolam, oral eingenommenes Midazolam (zur Vorsicht bei parenteral verabreichtem

Midazolam siehe Abschnitt 4.5)

– Sildenafil – wenn zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie angewandt, Avanafil

– Simvastatin, Lovastatin und Lomitapid (siehe Abschnitt 4.5)

– Dabigatran, Ticagrelor (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationaler Richtlinien getroffen werden.

Eine regelmäßige Überprüfung des virologischen Ansprechens wird empfohlen. Bei Fehlen oder Verlust des virologischen Ansprechens sollte ein Resistenztest durchgeführt werden.

PREZISTA ist stets oral zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln einzunehmen (siehe Abschnitt 5.2). Vor Aufnahme einer Therapie mit PREZISTA ist daher entweder die Fachinformation von Cobicistat oder die von Ritonavir zu beachten.

Eine höhere Dosis Ritonavir als die in Abschnitt 4.2 empfohlene zeigte keine signifikanten Auswirkungen auf die Darunavir-Konzentration. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von Cobicistat oder Ritonavir zu verändern.

Darunavir bindet überwiegend an ai-saures Glykoprotein. Diese Proteinbindung ist konzentration­sabhängig, was auf eine Bindungssättigung hinweist. Daher kann nicht ausgeschlossen werden, dass Arzneimittel, die auch stark an a1-saures Glykoprotein binden, aus ihrer Proteinbindung verdrängt werden (siehe Abschnitt 4.5).

ART-vorbehandelte Patienten – einmal tägliche Dosierung

Bei ART-vorbehandelten Patienten sollte PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einmal täglich nicht angewendet werden, wenn die Patienten HI-Viren mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs), > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder eine CD4±Zellzahl von < 100 × 106Zellen/l haben (siehe Abschnitt 4.2). In dieser Population wurden Kombinationen mit einem anderen optimierten Basisregime (OBR) als > 2 NRTIs nicht untersucht. Es stehen nur eingeschränkt Daten für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B zur Verfügung (siehe Abschnitt 5.1).

Kinder und Jugendliche

PREZISTA wird für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 15 kg nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.3).

Schwangerschaft

PREZISTA/Ritonavir soll während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko rechtfertigt. Vorsicht ist bei Schwangeren mit Begleitmedikation, die die Darunavirexposition weiter vermindern könnte, geboten (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich im zweiten und dritten Trimenon hat nachweislich zu geringer Darunavir-Exposition geführt, mit einer Verringerung der Cmin-Spiegel von etwa 90% (siehe Abschnitt 5.2). Die Cobicistat-Spiegel sinken und sorgen möglicherweise nicht mehr für ausreichendes Boosting. Die wesentliche Verringerung der Darunavir-Exposition kann zu virologischem Versagen und zu einem erhöhten Risiko der Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen. Deshalb soll während der Schwangerschaft keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.6). PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir kann als Alternative erwogen werden.

Ältere Patienten

Da zur Anwendung von PREZISTA bei Patienten ab 65 Jahren nur begrenzte Informationen verfügbar sind, sollte PREZISTA bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, zumal bei diesen die Häufigkeit von Einschränkungen der Leberfunktion sowie von Begleiterkrankungen und anderen Therapien erhöht ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Schwere Hautreaktionen

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms mit Darunavir/Ritonavir (N = 3.063) wurden schwere Hautreaktionen, die mit Fieber und/oder Erhöhung der Transaminasen einhergehen können, bei 0,4% der Patienten berichtet. DRESS (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) und ein Stevens-Johnson-Syndrom wurden selten (< 0,1%) beschrieben; Toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden nach Markteinführung berichtet.

PREZISTA soll sofort abgesetzt werden, wenn sich Zeichen oder Symptome einer schweren Hautreaktion entwickeln. Diese können mit schweren Hautausschlägen oder Hautausschlag mit Fieber, allgemeinem Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasen, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Hepatitis und/oder Eosinophilie verbunden sein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Hautausschlag trat bei ART-vorbehandelten Patienten, deren Therapieregime PREZISTA/Ritonavir plus Raltegravir enthielten, häufiger auf als bei Patienten, die PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne PREZISTA erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

Darunavir enthält einen Sulfonamid-Anteil. PREZISTA sollte bei Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie mit Vorsicht angewendet werden.

Hepatotoxizität

Es wurde über Arzneimittel-induzierte Hepatitis (z. B. akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis) unter PREZISTA berichtet. Während des klinischen Entwicklungspro­gramms mit Darunavir/Ritonavir (N= 3.063) wurde Hepatitis bei 0,5% der Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsthe­rapie mit PREZISTA/Ritonavir erhielten, berichtet. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktion­sstörungen, inklusive chronisch aktiver Hepatitis B oder C, haben ein erhöhtes Risiko für Leberfunktion­sstörungen einschließlich schwerer und potenziell tödlicher Nebenwirkungen auf die Leber. Im Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C, beachten Sie bitte die relevanten Produktinforma­tionen für diese Arzneimittel.

Entsprechende Laboruntersuchungen sollen vor Beginn der Therapie mit PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden. Eine besondere Überwachung der AST/ALT soll bei Patienten mit zugrunde liegender chronischer Hepatitis, Leberzirrhose oder bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung erhöhte Transaminasen aufweisen, in Betracht gezogen werden, insbesondere in den ersten Monaten der Behandlung mit PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir.

Wenn es bei Patienten, die PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir einnehmen, Hinweise auf neue oder sich verschlechternde Leberfunktion­sstörungen gibt (einschließlich einer klinisch signifikanten Erhöhung der Leberenzyme und/oder Symptome wie Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, Druckempfindlichke­it der Leber, Hepatomegalie), soll umgehend eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.

Patienten mit Begleiterkran­kungen

Leberfunktion­sstörung

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von PREZISTA bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist PREZISTA bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung kontraindiziert. Aufgrund eines Anstiegs von ungebundenem Darunavir in der Plasmakonzentra­tion, sollte PREZISTA bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sind für Darunavir/Ritonavir keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich. Aufgrund der hohen Plasmaprotein­bindung von Darunavir und Ritonavir ist eine signifikante Entfernung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse unwahrscheinlich. Daher sind bei diesen Patienten keine speziellen

Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cobicistat nicht untersucht, daher kann für die Anwendung von Darunavir/Cobi­cistat bei diesen Patienten keine Empfehlung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt. Dies muss berücksichtigt werden, wenn Darunavir mit Cobicistat bei Patienten anwendet wird, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um die Dosis von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln anzupassen (siehe Abschnitt 4.2 und Fachinformation von Cobicistat).

Es liegen derzeit nur unzureichende Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Therapieregimen, die Tenofovirdisoproxil ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit PIs behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit PIs fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet; der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Osteonekrose

Obwohl die Ätiologie als multifaktoriell (einschließlich Corticosteroid­therapie, Alkoholkonsum, schwerer Immunsuppression, höherem Body-Mass-Index) angesehen wird, wurde über Fälle von Osteonekrose besonders bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitexposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) berichtet.

Patienten sollten angewiesen werden medizinischen Rat zu suchen, wenn sie Gelenkschmerzen, Gelenksteifigkeit oder Beschwerden bei Bewegungen verspüren.

Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten und schwere klinische Zustände oder eine Verstärkung der Symptome hervorrufen. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der CART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind Zytomegalievirus-Retinitis, generalisierte und/oder fokale mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii -Pneumonie (früher bekannt als Pneumocystis carinii ). Etwaige entzündliche Symptome sollten untersucht und gegebenenfalls behandelt werden. Darüber hinaus wurde in klinischen Studien mit einer gleichzeitigen Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir eine Reaktivierung von Herpes simplex und Herpes zoster beobachtet.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Einige der Interaktionsstudien wurden mit einer niedrigeren Darunavir-Dosis als der empfohlenen durchgeführt. Die Effekte einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheitspa­rameter indiziert sein. Zur vollständigen Information über Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln siehe Abschnitt 4.5.

Pharmakokinetis­cher Verstärker und Begleitmedikation

Darunavir besitzt unterschiedliche Interaktionspro­file, abhängig davon, ob der Wirkstoff mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird:

– Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer

CYP3A-Induktion: daher ist eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobi­cistat und starken CYP3A-Induktoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3); eine gleichzeitige Anwendung mit schwachen bis mäßigen CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir und Darunavir/Cobi­cistat mit starken CYP3A-Induktoren wie zum Beispiel Lopinavir/Rito­navir, Rifampicin und pflanzlichen Produkten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

– Im Gegensatz zu Ritonavir besitzt Cobicistat keine induzierenden Effekte auf Enzyme oder

Transportproteine (siehe Abschnitt 4.5). Wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird, ist während der ersten zwei Wochen der Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat Vorsicht geboten, besonders wenn während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischen Verstärker Dosierungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln titriert oder eingestellt wurden. In diesen Fällen kann eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels notwendig sein.

Efavirenz in Kombination mit geboostertem PREZISTA kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA kombiniert werden muss, sollte eine Dosierung von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden. Siehe Fachinformation von PREZISTA 75 mg, 150 mg und 600 mg Tabletten (siehe Abschnitt 4.5).

Über lebensbedrohliche und tödliche Arzneimittelin­teraktionen wurde bei Patienten berichtet, die mit Colchicin und starken Inhibitoren von CYP3A und P-Glykoprotein (P-gp) behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

PREZISTA Suspension zum Einnehmen enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219). Natriummethyl-4-hydroxybenzoat kann Überempfindlichke­itsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

PREZISTA Suspension zum Einnehmen enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml, d. h. sie ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Das Interaktionsprofil von Darunavir kann unterschiedlich sein, abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir und anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4); weiterhin ist zu Beginn der Behandlung Vorsicht geboten, wenn der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir zu Cobicistat gewechselt wird (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Ritonavir als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Ritonavir werden durch CYP3A metabolisiert. Von Arzneimitteln, die die CYP3A-Aktivität induzieren, ist zu erwarten, dass sie die Clearance von Darunavir und Ritonavir erhöhen könnten; dies führt zu verminderten Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe und folglich auch von Darunavir, was zum Verlust der Wirksamkeit und möglicherweise zur Resistenzentwic­klung führt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). CYP3A-Induktoren, die kontraindiziert sind, schließen Rifampicin, Johanniskraut und Lopinavir ein.

Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A inhibieren, kann die Clearance von Darunavir und Ritonavir vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und Ritonavir führen kann. Eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren wird nicht empfohlen und Vorsicht ist geboten; diese Wechselwirkungen sind in der nachfolgenden Wechselwirkun­gstabelle beschrieben (z. B. Indinavir, Azol-Antimykotika wie Clotrimazol).

Arzneimittel, die die Darunavir-Exposition beeinflussen (Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker)

Darunavir und Cobicistat werden durch CYP3A metabolisiert und daher kann die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren zu einer subtherapeutischen Plasmaexposition von Darunavir führen. Darunavir, das mit Cobicistat geboostert wird, ist empfindlicher gegenüber einer CYP3A-Induktion als Ritonavir-geboostertes Darunavir: die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobi­cistat mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind (z. B. Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Cobi­cistat mit schwachen oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Fluticason und Bosentan) wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkun­gstabelle unten).

Es gelten die gleichen Empfehlungen für die Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, unabhängig davon, ob Darunavir mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird (siehe vorherigen Abschnitt).

Arzneimittel, die durch Ritonavir-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten Darunavir und Ritonavir sind Inhibitoren von CYP3A, CYP2D6 und P-gp. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir/Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A und/oder CYP2D6 metabolisiert oder durch P-gp transportiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen, wodurch sich deren therapeutische Wirkung sowie Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können.

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem Darunavir mit anderen Arzneimitteln, deren aktive Metabolite durch CYP3A gebildet werden, kann zu verminderten Plasmakonzentra­tionen dieser aktiven Metabolite führen, wodurch deren therapeutische Wirkung verloren gehen kann (siehe Wechselwirkun­gstabelle unten).

Darunavir zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir darf nicht mit Arzneimitteln kombiniert werden, deren Clearance in hohem Maße von CYP3A abhängig ist und bei denen eine erhöhte systemische Exposition mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergeht (enge therapeutische Breite) (siehe Abschnitt 4.3).

Die gesamte pharmakokinetische Wirkungsverstärkung durch Ritonavir belief sich auf eine ca. 14-fache Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600 mg Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich. Deshalb darf Darunavir nur in Kombination mit einem pharmakokinetischen Verstärker angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eine klinische „Cocktail-Studie“, in der eine Kombination von Arzneimitteln, die über die Cytochrome CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 metabolisiert werden, eingesetzt wurde, zeigte in Gegenwart von Darunavir/Ritonavir einen Anstieg der CYP2C9– und CYP2C19-Aktivität und eine Hemmung der CYP2D6-Aktivität, die dem niedrig dosierten Ritonavir zugeschrieben werden kann. Die gleichzeitige Anwendung von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2D6 (z. B. Flecainid, Propafenon, Metoprolol) metabolisiert werden, kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert werden können. Die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C9 (z. B. Warfarin) und CYP2C19 (z. B. Methadon) metabolisiert werden, kann bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, wodurch ihre therapeutische Wirksamkeit vermindert oder verkürzt werden kann.

Die Wirkung auf CYP2C8 wurde nur in vitro untersucht, dennoch kann die gleichzeitige Einnahme von Darunavir und Ritonavir mit Arzneimitteln, die primär über CYP2C8 metabolisiert werden (z. B. Paclitaxel, Rosiglitazon, Repaglinid), bei solchen Arzneimitteln zu einer verminderten systemischen Verfügbarkeit führen, was deren therapeutische Wirksamkeit vermindern oder verkürzen kann.

Ritonavir hemmt die Transporter P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3, und eine gleichzeitige Anwendung mit Substraten dieser Transporter kann zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Substanzen führen (z. B. Dabigatranetexilat, Digoxin, Statine und Bosentan; siehe Wechselwirkun­gstabelle unten).

Arzneimittel, die durch Cobicistat-geboostertes Darunavir beeinflusst werden könnten

In Bezug auf die Substrate von CYP3A4, CYP2D6, P-Glykoprotein, OATP1B1 und OATP1B3 stimmen die Empfehlungen für Darunavir geboostert mit Ritonavir und Darunavir geboostert mit Cobicistat überein (siehe Kontraindikationen und oben gegebene Empfehlungen). Cobicistat 150 mg mit Darunavir 800 mg einmal täglich erhöht die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir in einer vergleichbaren Weise wie Ritonavir (siehe Abschnitt 5.2).

Im Gegensatz zu Ritonavir, induziert Cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1 nicht. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkun­gstabelle

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Mehrere der Interaktionsstudien (die mit #in der nachfolgenden Tabelle markiert sind) wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung). Die Wirkungen auf gleichzeitig angewendete Arzneimittel könnten daher unterschätzt werden und eine klinische Überwachung der Sicherheit kann angezeigt sein.

Das Interaktionsprofil von Darunavir ist abhängig davon, ob Ritonavir oder Cobicistat als pharmakokinetischer Verstärker angewendet wird. Die Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung von Darunavir mit anderen Arzneimitteln können daher verschieden sein, abhängig davon, ob die Substanz mit Ritonavir oder Cobicistat geboostert wird. Soweit nicht anders angegeben, gelten die gleichen Empfehlungen. Für weitere Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Wechselwirkungen zwischen Darunavir/Ritonavir und antiretroviralen und nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in nachfolgender Tabelle gelistet. Die Richtung des Pfeils für jeden pharmakokinetischen Parameter basiert auf dem 90% Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts, wobei (^) innerhalb, Q) unter oder (f) über dem 80–125%-Wert bedeutet (nicht untersucht als ND).

In der nachfolgenden Tabelle ist der pharmakokinetische Verstärker angegeben, wenn die Empfehlungen unterschiedlich sind. Wenn die Empfehlungen für PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir oder Cobicistat identisch sind, wird der Ausdruck „geboostertes/ge­boostertem PREZISTA“ verwendet.

Die nachfolgende Liste von Beispielen für Arzneimittelwechsel­wirkungen ist nicht vollständig, weshalb die Produktinformation jedes Arzneimittels, das gleichzeitig mit PREZISTA angewendet wird, konsultiert werden sollte, um Informationen über den Stoffwechselweg, Wechselwirkungen, potentielle Risiken und spezifische Maßnahmen bei gleichzeitiger Anwendung zu erhalten.

WECHSELWIRKUNGEN UND DOSIERUNGSEMPFEHLUNGEN BEI ANWENDUNG MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN

Beispiele für Arzneimittel entsprechend dem Behandlungsgebiet

Wechselwirkung

Änderung des geometrischen Mittels (%)

Empfehlungen bezüglich einer gleichzeitigen Verabreichung

HIV-ANTIRETROVIRALE ARZNEIMITTEL

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren

Dolutegravir

Dolutegravir AUC i 22%

Dolutegravir C24h i 38%

Dolutegravir C,,,,,, i 11%

Darunavir ^

Bei Kreuzstudien-Vergleichen mit historischen pharmakokinetis­chen Daten

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und Dolutegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Raltegravir

Einige klinische Studien deuten darauf hin, dass Raltegravir eine mäßige Verringerung der Darunavir-Plasmakonzentra­tionen hervorrufen kann.

Derzeit scheint der Effekt von Raltegravir auf die Darunavir-Plasmakonzentra­tionen klinisch nicht relevant zu sein. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Raltegravir ist ohne Dosisanpassungen möglich.

Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NRTIs)

Didanosin

400 mg einmal täglich

Didanosin AUC i 9%

Didanosin Cmin ND Didanosin Cmax i 16% Darunavir AUC ^ Darunavir Cmin ^ Darunavir Cmax ^

Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Didanosin ist ohne Dosisanpassung möglich.

Didanosin ist auf leeren Magen einzunehmen, demnach sollte es 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Einnahme von geboostertem PREZISTA mit Essen eingenommen werden.

Tenofovirdisoproxil 245 mg einmal täglich

Tenofovir AUC t 22%

Tenofovir Cmm t 37%

Tenofovir Cmax t 24%

# Darunavir AUC t 21%

# Darunavir Cmm t 24%

# Darunavir Cmax t 16%

(t Tenofovir durch den Effekt des MDR1-Transports in den Nierentubuli)

Wird Tenofovirdisoproxil mit geboostertem PREZISTA kombiniert, so ist ggf. eine Überwachung der Nierenfunktion angezeigt, insbesondere bei Patienten mit zugrunde liegenden Nierenerkrankungen oder systemischen Erkrankungen sowie bei Einnahme nephrotoxischer Substanzen.

PREZISTA zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Tenofovirdisoproxil herangezogen wird.

Emtricitabin/Te­nofovir-alafenamid	Tenofoviralafenamid ^ Tenofovir f	Die empfohlene Dosis Emtricitabin/Te­nofoviralafena­mid beträgt 200/10 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA.
Abacavir Emtricitabin Lamivudin Stavudin Zidovudin	Nicht untersucht. Aufgrund der unterschiedlichen Eliminationswege der anderen NRTIs (Zidovudin, Emtricitabin, Stavudin und Lamivudin), welche primär über die Nieren ausgeschieden werden, sowie von Abacavir, dessen Metabolisierung nicht durch CYP450 vermittelt wird, sind keine Wechselwirkungen dieser Arzneimittel mit geboostertem PREZISTA zu erwarten.	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen NRTIs ist ohne Dosisanpassungen möglich. PREZISTA zusammen mit Cobicistat vermindert die Kreatinin-Clearance. Siehe Abschnitt 4.4, wenn die Kreatinin-Clearance zur Dosiseinstellung von Emtricitabin oder Lamivudin herangezogen wird.
Nicht-Nukleo(s/t)idische Reverse-Transkriptasehemmer (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg einmal täglich	Efavirenz AUC f 21% Efavirenz Cmin f 17% Efavirenz Cm,,, f 15% #Darunavir AUC j 13% #Darunavir Cmm j 31% #Darunavir C,,,,,, j 15% (f Efavirenz durch CYP3A-Inhibition) (j Darunavir durch CYP3A-Induktion)	Bei einer Kombination von Efavirenz und PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir ist ggf. eine klinische Überwachung im Hinblick auf eine mit der erhöhten Verfügbarkeit von Efavirenz einhergehende ZNS-Toxizität angezeigt. Efavirenz in Kombination mit PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu einer suboptimalen Darunavir Cmin führen. Wenn Efavirenz mit PREZISTA/Ritonavir kombiniert werden muss, sollte PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Etravirin 100 mg zweimal täglich	Etravirin AUC j 37% Etravirin Cmin j 49% Etravirin C’,,,,,, j 32% Darunavir AUC f 15% Darunavir Cmin ^ Darunavir Cm,,, ^	PREZISTA kann zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin 200 mg zweimal täglich ohne Dosis-Anpassung angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nevirapin 200 mg zweimal täglich	Nevirapin AUC f 27% Nevirapin Cmm f 47% Nevirapin Cm,,, f 18% #Darunavir: Die Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten. (f Nevirapin durch CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir mit Nevirapin ist ohne Dosisanpassungen möglich. Die gleichzeitige Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Rilpivirin 150 mg einmal täglich	Rilpivirin AUC t 130% Rilpivirin Cmin t 178% Rilpivirin Cmax t 79% Darunavir AUC ^ Darunavir Cmin i 11% Darunavir Cmax ^	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Rilpivirin ist ohne Dosisanpassungen möglich.
HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – ohne gleichzeitige Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir
Atazanavir 300 mg einmal täglich	Atazanavir AUC ^ Atazanavir Cmin t 52% Atazanavir Cmax i 11% # Darunavir AUC ^ # Darunavir Cmin ^ # Darunavir Cmax ^ Atazanavir: Vergleich von Atazanavir/Ri­tonavir 300/100 mg einmal täglich mit Atazanavir 300 mg einmal täglich in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich in Kombination mit Atazanavir 300 mg einmal täglich.	Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir mit Atazanavir ist ohne Dosisanpassungen möglich. PREZISTA zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung durch die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).
Indinavir 800 mg zweimal täglich	Indinavir AUC t 23% Indinavir Cmin t 125% Indinavir Cmax ^ # Darunavir AUC t 24% # Darunavir Cmin t 44% # Darunavir Cmax t 11% Indinavir: Vergleich von Indinavir/Ritonavir 800/100 mg zweimal täglich mit Indinavir/Daru­navir/Ritonavir 800/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Indinavir 800 mg zweimal täglich.	Bei kombinierter Anwendung von PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir ist bei Unverträglichkeit gegebenenfalls eine Dosisanpassung von Indinavir von 800 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich gerechtfertigt. PREZISTA zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung durch die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).
Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich	# Darunavir AUC i 26% # Darunavir Cmin i 42% # Darunavir Cmax i 17% Saquinavir AUC i 6% Saquinavir Cmin i 18% Saquinavir Cmax i 6% Saquinavir: Vergleich von Saquinavir/Ri­tonavir 1.000/100 mg zweimal täglich mit Saquinavir/Da­runavir/Ritona­vir 1.000/400/100 mg zweimal täglich Darunavir: Vergleich von Darunavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich mit Darunavir/Ritonavir 400/100 mg in Kombination mit Saquinavir 1.000 mg zweimal täglich.	Eine kombinierte Anwendung von PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir und Saquinavir wird nicht empfohlen. PREZISTA zusammen mit Cobicistat soll nicht in Kombination mit einer anderen antiretroviralen Substanz angewendet werden, die eine pharmakokinetische Verstärkung durch die gleichzeitige Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor benötigt (siehe Abschnitt 4.5).

HIV-Proteaseinhibitoren (PIs) – mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir ^
Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich Lopinavir/Ritonavir 533/133,3 mg zweimal täglich	Lopinavir AUC f 9% Lopinavir Cmin f 23% Lopinavir Cmax ^ 2% Darunavir AUC ^ 38%i Darunavir Cmin ^ 51%i Darunavir Cmax ^ 21%i Lopinavir AUC ^ Lopinavir Cmin f 13% Lopinavir Cmax f 11% Darunavir AUC ^ 41% Darunavir Cmin ^ 55% Darunavir Cmax ^ 21% i auf Basis nicht Dosis-angepasster Werte	Aufgrund der Abnahme der Darunavir-Verfügbarkeit (AUC) um 40% wurden entsprechende Dosierungsempfeh­lungen für die Kombination nicht entwickelt. Daher ist die gemeinsame Anwendung von geboostertem PREZISTA und dem Kombinationspräpa­rat Lopinavir/Ritonavir kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
CCR5 - ANTAGONISTEN
Maraviroc 150 mg zweimal täglich	Maraviroc AUC f 305% Maraviroc Cmm ND Maraviroc Cmax f 129% Die Darunavir/Ritonavir Konzentrationen waren konsistent zu historischen Daten	Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA sollte die Dosis von Maraviroc 150 mg zweimal täglich betragen.
a1-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST
Alfuzosin	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen von Alfuzosin erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und Alfuzosin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
ANÄSTHETIKUM
Alfentanil	Nicht untersucht. Der Metabolismus von Alfentanil wird durch CYP3A vermittelt und kann daher durch geboostertes PREZISTA inhibiert werden.	Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA kann eine Verringerung der Alfentanil-Dosis notwendig sein, und es ist eine Überwachung hinsichtlich der Risiken für eine verlängerte oder verzögerte Atemdepression notwendig.
ANTIANGINALE/AN­TIARRHYTHMIKA
Disopyramid Flecainid systemisches Lidocain Mexiletin Propafenon Amiodaron Bepridil Dronedaron Ivabradin Chinidin Ranolazin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Antiarrhythmika erhöht. (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antiarrhythmika mit geboostertem PREZISTA ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentrationen, falls möglich, wird empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron, Bepridil, Dronedaron, Ivabradin, Chinidin oder Ranolazin mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Digoxin 0,4 mg Einzeldosis	Digoxin AUC f 61% Digoxin Cmin ND Digoxin Cmax f 29% (f Digoxin durch eine vermutliche P-gp-Inhibition)	Auf Grund der engen therapeutischen Breite von Digoxin wird empfohlen, bei mit geboostertem PREZISTA behandelten Patienten zunächst die geringstmögliche Dosis von Digoxin zu verordnen. Die Dosis von Digoxin ist sorgfältig zu titrieren, um die gewünschte klinische Wirkung bei gleichzeitiger Beurteilung des klinischen Allgemeinzustands des Patienten zu erzielen.
ANTIBIOTIKA
Clarithromycin 500 mg zweimal täglich	Clarithromycin AUC f 57% Clarithromycin Cmm f 174% Clarithromycin Cmax f 26% #Darunavir AUC j 13% #Darunavir Cmm f 1% #Darunavir Cmax j 17% 14-OH-Clarithromycin Konzentrationen waren in Kombination mit PREZISTA/Ritonavir nicht nachweisbar. (f Clarithromycin durch CYP3A-Inhibition und mögliche P-gp-Inhibition)	Im Falle einer Kombination von Clarithromycin mit geboostertem PREZISTA ist Vorsicht geboten. Siehe Fachinformation von Clarithromycin für Dosierungsempfeh­lungen bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung.
ANTIKOAGULANZI­EN/THROMBOZYTE­NAGGREGATIONSHEM­MER
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen Antikoagulanzien kann die Konzentrationen der Antikoagulanzien erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und diesen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen.
Dabigatran Ticagrelor	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit geboostertem PREZISTA kann zu einer erheblichen Erhöhung der Exposition von Dabigatran oder Ticagrelor führen.	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Dabigatran oder Ticagrelor ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Clopidogrel	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem PREZISTA kann die Plasmakonzentration der aktiven Metabolite von Clopidogrel vermindern, was zu einer Abnahme der gerinnungshemmenden Wirkung von Clopidogrel führen kann.	Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. Es wird die Anwendung von anderen Thrombozytenag­gregationshem­mern empfohlen, die nicht von einer CYP-Inhibition oder -Induktion betroffen sind (z. B. Prasugrel).
Warfarin	Nicht untersucht. Die Konzentration von Warfarin kann bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA beeinflusst werden.	Im Falle einer Kombination von Warfarin mit geboostertem PREZISTA wird eine Überwachung der INR-Werte (international normalized ratio) empfohlen.

ANTIKONVULSIVA
Phenobarbital Phenytoin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Phenobarbital und Phenytoin die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und seiner pharmakokinetischen Verstärker senken. (Induktion der CYP450-Enzyme)	PREZISTA mit gleichzeitiger Anwendung von niedrig dosiertem Ritonavir sollte nicht mit diesen Arzneimitteln kombiniert werden. Die Anwendung dieser Arzneimittel mit PREZISTA/Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Carbamazepin 200 mg zweimal täglich	Carbamazepin AUC t 45% Carbamazepin Cmin t 54% Carbamazepin Cmax t 43% Darunavir AUC ^ Darunavir Cmin i 15% Darunavir Cmax ^	Für PREZISTA/Ritonavir wird keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn die Notwendigkeit besteht, PREZISTA/Ritonavir und Carbamazepin zu kombinieren, sollten die Patienten auf potentielle Carbamazepin-bezogene Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die CarbamazepinKon­zentrationen sollten überwacht und die Dosis auf ein adäquates Ansprechen hin titriert werden. Basierend auf den Untersuchungser­gebnissen kann es erforderlich sein, die CarbamazepinDosis in Anwesenheit von PREZISTA/Ritonavir um 25% bis 50% zu reduzieren. Die Anwendung von Carbamazepin und PREZISTA zusammen mit Cobicistat ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Clonazepam	Nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Clonazepam kann die Konzentrationen von Clonazepam erhöhen. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von Clonazepam mit geboostertem PREZISTA wird eine klinische Überwachung empfohlen.
ANTIDEPRESSIVA
Paroxetin 20 mg einmal täglich Sertralin 50 mg einmal täglich	Paroxetin AUC i 39% Paroxetin Cmm i 37% Paroxetin Cmax i 36% # Darunavir AUC ^ # Darunavir Cmm ^ # Darunavir Cmax ^ Sertralin AUC i 49% Sertralin Cmm i 49% Sertralin Cmax i 44% # Darunavir AUC ^ # Darunavir Cmm i 6% # Darunavir Cmax ^ Im Gegensatz zu den Daten mit PREZISTA/Ritonavir kann PREZISTA/Cobicistat die Plasmakonzentra­tionen dieser Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Die empfohlene Vorgehensweise bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem PREZISTA ist eine Dosistitration des Antidepressivums, basierend auf der klinischen Auswertung des Ansprechens auf das Antidepressivum. Außerdem sollte bei Patienten, die stabil auf eines dieser Antidepressiva eingestellt sind und die eine Behandlung mit geboostertem PREZISTA beginnen, das Ansprechen auf das Antidepressivum überwacht werden.

Amitriptylin Desipramin Imipramin Nortriptylin Trazodon	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen Antidepressiva kann die Plasmakonzentra­tionen der Antidepressiva erhöhen. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Antidepressiva mit geboostertem PREZISTA wird eine klinische Überwachung empfohlen, und es kann eine Dosisanpassung des Antidepressivums notwendig sein.
ANTIDIABETIKA
Metformin	Nicht untersucht. Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass PREZISTA zusammen mit Cobicistat die Plasmakonzentra­tionen von Metformin erhöht. (MATE1 -Inhibition)	Es wird eine sorgfältige Patientenüber­wachung und eine Dosisanpassung von Metformin bei Patienten, die PREZISTA zusammen mit Cobicistat anwenden, empfohlen. (nicht zutreffend für PREZISTA zusammen mit Ritonavir)
ANTIEMETIKA
Domperidon	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert.
ANTIMYKOTIKA
Voriconazol	Nicht untersucht. Ritonavir kann die Plasmakonzentration von Voriconazol vermindern. (Induktion der CYP450-Enzyme) Bei gleichzeitiger Anwendung mit PREZISTA zusammen mit Cobicistat können die Plasmakonzentra­tionen von Voriconazol erhöht oder vermindert sein. (Inhibition der CYP450-Enzyme)	Voriconazol sollte nicht gleichzeitig mit geboostertem PREZISTA angewendet werden, es sei denn, die Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol.
Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol	Nicht untersucht. Geboostertes PREZISTA kann die Plasmakonzentra­tionen dieser Antimykotika erhöhen und Posaconazol, Isavuconazol, Itraconazol oder Fluconazol können die Konzentrationen von Darunavir erhöhen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition) Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger systemischer Anwendung von Clotrimazol und geboostertem PREZISTA können sich die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder Clotrimazol erhöhen. Darunavir AUC2411 T 33% (basierend auf dem populationsphar­makokinetischen Modell)	Vorsicht ist geboten und eine klinische Überwachung wird empfohlen. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sollte die Tagesdosis von Itraconazol nicht über 200 mg liegen.
GICHTTHERAPEUTIKA
Colchicin	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Colchicin und geboostertem PREZISTA kann die Exposition von Colchicin ansteigen. (CYP3A- und/oder P-gp-Inhibition)	Bei Patienten mit normaler Nierenoder Leberfunktion wird eine Reduktion der Colchicindosis oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Colchicin empfohlen, wenn eine Behandlung mit geboostertem PREZISTA notwendig ist. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen ist Colchicin zusammen mit geboostertem PREZISTA kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

ANTIMALARIAMITTEL
Artemether/Lu­mefantrin 80/480 mg, 6 Dosen in der Stunde 0, 8, 24, 36, 48 und 60	Artemether AUC i 16% Artemether Cmin ^ Artemether Cmax i 18% Dihydroartemisinin AUC i 18% Dihydroartemisinin Cmin ^ Dihydroartemisinin Cmax i 18% Lumefantrin AUC t 175% Lumefantrin Cmin t 126% Lumefantrin Cmax t 65% Darunavir AUC^ Darunavir Cmin i 13% Darunavir Cmax ^	Geboostertes PREZISTA und Artemether/Lu­mefantrin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden; allerdings sollte wegen des Anstiegs der Exposition von Lumefantrin die Kombination mit Vorsicht angewendet werden.
TUBERKULOSTATIKA
Rifampicin Rifapentin	Nicht untersucht. Rifapentin und Rifampicin sind starke CYP3A-Induktoren und vermindern die Konzentrationen anderer Proteaseinhibitoren erheblich. Dies kann virologisches Versagen und Resistenzentwic­klung zur Folge haben (CYP450-Enzyminduktion). Beim Versuch, der verminderten Exposition durch eine Erhöhung der Dosierung anderer Proteaseinhibitoren in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir zu begegnen, wurden mit Rifampicin sehr häufig unerwünschte Wirkungen an der Leber beobachtet.	Die gleichzeitige Anwendung von Rifapentin und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Rifabutin	Rifabutin AUC** f 55%	Eine Reduktion der Rifabutindosis
150 mg einmal jeden zweiten Tag	Rifabutin Cmm” f ND Rifabutin Cmax** ^ Darunavir AUC f 53% Darunavir Cmm f 68% Darunavir Cmax f 39% ** Summe der aktiven Fraktionen von Rifabutin (Ausgangsarzne­istoff + 25-O -Desacetyl-Metabolit) Die Interaktionsstudie zeigte eine vergleichbare systemische Rifabutin-Verfüg-barkeit bei einer Behandlung mit 300 mg einmal täglich allein und mit 150 mg einmal jeden zweiten Tag in Kombination mit PREZISTA/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), bei einem ca. 10-fachen Anstieg der Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten 25-O -Desacetylrifabutin. Weiterhin war die AUC der Summe der aktiven Fraktion von Rifabutin (Ausgangsarzne­istoff + 25– O- Desacetyl-Metabolit) um das 1,6-fache erhöht, während die Cmax vergleichbar blieb. Daten zum Vergleich mit einer 150 mg einmal täglichen Dosierung fehlen. (Rifabutin ist ein Induktor und Substrat von CYP3A.) Bei gleichzeitiger Anwendung von PREZISTA, das gemeinsam mit 100 mg Ritonavir angewendet wurde, und Rifabutin (150 mg einmal jeden zweiten Tag) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition von Darunavir beobachtet.	um 75% der normalen Dosis von 300 mg/Tag (d.h. Rifabutin 150 mg einmal jeden zweiten Tag) und ein verstärktes Monitoring hinsichtlich Rifabutin-bedingter Nebenwirkungen ist bei Patienten, die eine Kombination mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir erhalten, angezeigt. Im Falle von Sicherheitsbe­denken, sollte eine weitere Verlängerung des Dosierungsinter­valls von Rifabutin und/oder eine Überwachung der Rifabutin-Spiegel in Betracht gezogen werden. Offizielle Empfehlungen bezüglich einer angemessenen Behandlung von Tuberkulose bei HIV infizierten Patienten sollten berücksichtigt werden. Basierend auf dem Sicherheitsprofil von PREZISTA/Ritonavir rechtfertigt der Anstieg der Darunavir-Verfügbarkeit in Gegenwart von Rifabutin keine Dosisanpassung von PREZISTA/Ritonavir. Diese Dosisreduktion um 75% ist auch anwendbar, wenn Patienten andere Dosierungen als 300 mg/Tag Rifabutin erhalten (basierend auf pharmakokinetischen Modellierungen).
		Die gleichzeitige Anwendung von PREZISTA zusammen mit Cobicistat und Rifabutin wird nicht empfohlen.
ANTINEOPLASTISCHE ARZNEIMITTEL
Dasatinib Nilotinib Vinblastin Vincristin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen dieser antineoplastischen Arzneimittel erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA könnten sich die Konzentrationen dieser Arzneimittel erhöhen, was zu möglicherweise vermehrten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln führt. Die Kombination von geboostertem PREZISTA mit einem dieser antineoplastischen Arzneimittel sollte mit Vorsicht erfolgen.
Everolimus Irinotecan		Eine gleichzeitige Anwendung von Everolimus oder Irinotecan und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen.

ANTIPSYCHOTIKA/NE­UROLEPTIKA

Quetiapin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen dieses Antipsychotikums erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und Quetiapin ist kontraindiziert, da sie die Quetiapin-bedingte Toxizität erhöhen kann. Erhöhte Quetiapin-Konzentrationen können zum Koma führen (siehe Abschnitt 4.3).
Perphenazin Risperidon Thioridazin Lurasidon Pimozid Sertindol	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Antipsychotika erhöht. (CYP3A-, CYP2D6– und/oder P-gp-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA kann eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel erforderlich sein. Die gleichzeitige Anwendung von Lurasidon, Pimozid oder Sertindol und geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
BETABLOCKER
Carvedilol Metoprolol Timolol	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Betablocker erhöht. (CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Betablockern wird eine klinische Überwachung empfohlen. Eine Dosisreduktion des Betablockers sollte in Betracht gezogen werden.
CALCIUMKANALBLOC­KER
Amlodipin Diltiazem Felodipin Nicardipin Nifedipin Verapamil	Nicht untersucht. Bei Anwendung von geboostertem PREZISTA ist mit einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen der Calciumkanalblocker zu rechnen. (CYP3A- und/oder CYP2D6-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Arzneimitteln und geboostertem PREZISTA wird eine klinische Überwachung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen empfohlen.

CORTICOSTEROIDE
In erster Linie durch CYP3A metabolisierte Corticosteroide (einschließlich Betamethason, Budesonid, Fluticason, Mometason, Prednison, Triamcinolon)	Fluticason: In einer klinischen Studie, in der Ritonavir 100 mg Kapseln zweimal täglich gleichzeitig mit 50 gg Fluticasonpropionat intranasal viermal täglich über 7 Tage an gesunden Studienteilnehmern angewendet wurde, stiegen die Fluticasonpro­pionatPlasmas­piegel signifikant an, während die endogenen Kortisol-Spiegel um etwa 86% absanken (90%-Konfidenzintervall 82 bis 89%). Stärkere Wirkungen sind nach Inhalation von Fluticason zu erwarten. Systemische corticosteroide Wirkungen einschließlich Morbus Cushing und Suppression der Nebennierenfunktion sind bei Patienten berichtet worden, die Ritonavir zusammen mit inhalativ oder intranasal angewendetem Fluticason erhalten hatten. Die Wirkungen einer hohen systemischen Fluticason-Verfügbarkeit auf die Ritonavir-Plasmaspiegel sind bisher nicht bekannt. Andere Corticosteroide: Wechselwirkungen nicht untersucht. Die Plasmakonzentration dieser Arzneimittel kann erhöht werden, wenn sie zusammen mit geboostertem PREZISTA verabreicht werden, was zu einer reduzierten Cortisolkonzen­tration im Serum führt.	Die gleichzeitige Gabe von geboostertem PREZISTA und Corticosteroiden (alle Arten der Anwendung), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Corticosteroid­wirkungen wie Morbus Cushing und adrenaler Suppression erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Corticosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Corticosteroid­wirkungen überwacht werden. Alternative Corticosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z. B. Beclometason sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden.
Dexamethason (systemisch)	Nicht untersucht. Dexamethason kann die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir verringern. (CYP3A-Induktion)	Systemisches Dexamethason sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit geboostertem PREZISTA mit Vorsicht angewendet werden.
ENDOTHELIN-REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Bosentan	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Bosentan und geboostertem PREZISTA können die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan erhöht sein. Es wird erwartet, dass Bosentan die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir und/oder seiner pharmakokinetischen Verstärker vermindert. (CYP3A-Induktion)	Die Verträglichkeit von Bosentan sollte bei Patienten überwacht werden, die gleichzeitig PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir anwenden. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und PREZISTA zusammen mit Cobicistat wird nicht empfohlen.
DIREKT WIRKENDE HEPATITIS-C-VIRUS (HCV) ANTIVIRALE ARZNEIMITTEL
NS3–4A-Protease-Inhibitoren
Elbasvir/Grazo­previr	Geboostertes PREZISTA kann die Exposition von Grazoprevir erhöhen. (CYP3A- und OATPIB-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Elbasvir/Grazo­previr ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Glecaprevir/Pi­brentasvir	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir erhöht. (P-gp-, BCRP- und/oder OATP1B1/3-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA mit Glecaprevir/Pi­brentasvir wird nicht empfohlen.

PFLANZLICHE PRODUKTE

Johanniskraut (Hypericum perforatum)	Nicht untersucht. Es wird angenommen, dass Johanniskraut die Plasmakonzentra­tionen von Darunavir oder seinen pharmakokinetischen Verstärkern vermindert. (CYP450-Induktion)	Geboostertes PREZISTA darf nicht mit Präparaten kombiniert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe Abschnitt 4.3). Wenn ein Patient bereits Johanniskraut anwendet, ist das Johanniskraut abzusetzen und wenn möglich die Viruslast zu überprüfen. Die Darunavir- (und auch Ritonavir-) Verfügbarkeit kann mit dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Der induzierende Effekt kann noch für mindestens 2 Wochen nach Therapieende von Johanniskraut anhalten.
HMG-COA-REDUKTASE-HEMMER
Lovastatin Simvastatin	Nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass sich die Plasmakonzentra­tionen von Lovastatin und Simvastatin bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA deutlich erhöhen. (CYP3A-Inhibition)	Erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Lovastatin oder Simvastatin können zu einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse führen. Die gleichzeitige Anwendung von geboostertem PREZISTA und Lovastatin bzw. Simvastatin ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Atorvastatin 10 mg einmal täglich	Atorvastatin AUC t 3–4 fach Atorvastatin Cmin t «5,5–10 fach Atorvastatin C,,,.« t «2 fach #Darunavir/Ri­tonavir Atorvastatin AUC t 290% n Atorvastatin C,,,.« t 319% n Atorvastatin Cmin ND n nmit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg	Soll Atorvastatin gleichzeitig mit geboostertem PREZISTA angewendet werden, empfiehlt sich für Atorvastatin eine Anfangsdosis von 10 mg einmal täglich. In Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen des Patienten kann die Atorvastatin-Dosis dann allmählich erhöht werden.
Pravastatin 40 mg Einzeldosis	Pravastatin AUC t 81%' Pravastatin Cmin ND Pravastatin Cm.« t 63% ' eine bis zu 5-fache Erhöhung wurde bei einer kleineren Untergruppe der Studienteilnehmer beobachtet	Ist eine gleichzeitige Anwendung von Pravastatin und geboostertem PREZISTA erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Pravastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitspa­rameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.
Rosuvastatin 10 mg einmal täglich	Rosuvastatin AUC t 48%H Rosuvastatin Cmax t 144%H II basierend auf publizierten Daten mit Darunavir/Ritonavir Rosuvastatin AUC t 93%§ Rosuvastatin Cmax t 277%§ Rosuvastatin Cmin ND§ § mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg	Ist eine gleichzeitige Anwendung von Rosuvastatin und geboostertem PREZISTA erforderlich, so wird empfohlen, mit der geringstmöglichen Dosis von Rosuvastatin zu beginnen und dann bei gleichzeitiger Überwachung der Sicherheitspa­rameter bis zur gewünschten klinischen Wirkung aufzutitrieren.
ANDERE LIPID-MODIFIZIERENDE ARZNEIMITTEL
Lomitapid	Basierend auf theoretischen Überlegungen ist zu erwarten, dass geboostertes PREZISTA bei gleichzeitiger Anwendung die Exposition von Lomitapid erhöht. (CYP3A-Inhibition)	Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

H 2 -REZEPTOR-ANTAGONISTEN
Ranitidin 150 mg zweimal täglich	#Darunavir AUC ^ #Darunavir Cm, ^ #Darunavir Cmax ^	Geboostertes PREZISTA kann gleichzeitig mit H2-Rezeptor-Antagonisten ohne Dosisanpassungen angewendet werden.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin Sirolimus Tacrolimus Everolimus	Nicht untersucht. Die Verfügbarkeit dieser Immunsuppressiva erhöht sich bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA. (CYP3A-Inhibition)	Bei einer gleichzeitigen Anwendung muss der Plasmaspiegel des jeweiligen Immunsuppressivums überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Everolimus und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen.
INHALATIVE BETA-AGONISTEN
Salmeterol	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Salmeterol und geboostertem Darunavir kann die Plasmakonzentration von Salmeterol ansteigen.	Die gleichzeitige Anwendung von Salmeterol und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen. Die Kombination kann zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen mit Salmeterol, einschließlich QT-Verlängerung, Palpitationen und Sinustachykardie führen.
NARKOTIKA / BEHANDLUNG VON OPIOIDABHÄNGIGKEIT
Methadon individuelle Dosisanpassung von 55 mg bis 150 mg einmal täglich	R(-) Methadon AUC j 16% R(-) Methadon Cm n j 15% R(-) Methadon Cmax j 24% Im Gegensatz dazu, kann PREZISTA/Cobicistat die Plasmakonzentra­tionen von Methadon erhöhen (siehe Fachinformation von Cobicistat).	Es ist keine Dosisanpassung von Methadon erforderlich, wenn eine gemeinsame Gabe mit geboostertem PREZISTA begonnen wird. Dennoch kann bei gemeinsamer Anwendung über einen längeren Zeitraum eine Anpassung der Methadondosis notwendig sein. Da bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein kann, wird bei der Erhaltungstherapie eine klinische Überwachung empfohlen.
Buprenorphin/Na­loxon 8/2 mg-16/4 mg einmal täglich	Buprenorphin AUC j 11% Buprenorphin Cmn ^ Buprenorphin Culax j 8% Norbuprenorphin AUC t 46% Norbuprenorphin Cmm t 71% Norbuprenorphin Cmax t 36% Naloxon AUC ^ Naloxon Cmn ND Naloxon Cmax ^	Die klinische Relevanz der Erhöhung der pharmakokinetischen Parameter bei Norbuprenorphin wurde bisher nicht nachgewiesen. Eine Dosisanpassung für Buprenorphin bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA dürfte nicht erforderlich sein, es wird jedoch eine sorgfältige klinische Beobachtung auf Zeichen einer Opiattoxizität empfohlen.
Fentanyl Oxycodon Tramadol	Basierend auf theoretischen Überlegungen kann geboostertes PREZISTA die Plasmakonzentra­tionen dieser Analgetika erhöhen. (CYP2D6– und/oder CYP3A-Inhibition)	Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen Analgetika wird eine klinische Überwachung empfohlen.

ESTROGENHALTIGE KONTRAZEPTIVA

Drospirenon Ethinylestradiol (3 mg/0,02 mg einmal täglich) Ethinylestradiol Norethisteron 35 gg/1 mg einmal täglich	Drospirenon AUC t 58%€ Drospirenon Cmm ND€ Drospirenon CmIHx t 15%€ Ethinylestradiol AUC 4 30%€ Ethinylestradiol Cmm ND€ Ethinylestradiol Cmax 4 14%€ € mit Darunavir/Cobi­cistat Ethinylestradiol AUC i 44%ß Ethinylestradiol Cmm i 62%ß Ehinylestradiol Cmax i 32%ß Norethisteron AUC i 14%ß Norethisteron Cmm i 30%ß Norethisteron Cmax ^ß ß mit Darunavir/Ritonavir	Bei gleichzeitiger Anwendung von PREZISTA mit einem Drospirenon-haltigen Produkt wird aufgrund des möglichen Risikos einer Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von estrogenhaltigen Kontrazeptiva und geboostertem PREZISTA sind alternative oder zusätzliche Methoden der Empfängnisverhütung zu empfehlen. Patienten, die Estrogene als Hormonersatzthe­rapie anwenden, sollten klinisch auf Anzeichen eines Estrogenmangels überwacht werden.
OPIOIDANTAGONIST
Naloxegol	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Naloxegol mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert.
PHOSPHODIESTERASE, TYP-5– (PDE-5-) HEMMER
Zur Behandlung der erektilen Dysfunktion Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil	In einer Interaktionsstudie #, ergaben sich vergleichbare Sildenafil-Verfügbarkeiten bei einer Einzeldosis von 100 mg Sildenafil allein und einer Einzeldosis von 25 mg Sildenafil mit gleichzeitiger Anwendung von PREZISTA und niedrig dosiertem Ritonavir.	Die Kombination von Avanafil und geboostertem PREZISTA ist kontraindizier­t (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung anderer PDE-5-Hemmer zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und geboostertem PREZISTA sollte mit Vorsicht erfolgen. Ist eine gleichzeitige Anwendung von Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil und geboostertem PREZISTA indiziert, so empfiehlt sich für Sildenafil eine Einzeldosis von höchstens 25 mg in 48 Stunden, für Vardenafil eine Einzeldosis von höchstens 2,5 mg in 72 Std. und für Tadalafil eine Einzeldosis von höchstens 10 mg in 72 Std.

Zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie Sildenafil Tadalafil	Nicht untersucht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sildenafil oder Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem PREZISTA kann die Plasmakonzentration von Sildenafil oder Tadalafil ansteigen. (CYP3A-Inhibition)	Eine sichere und wirksame Dosis von Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie zusammen mit geboostertem PREZISTA wurde nicht ermittelt. Es gibt ein erhöhtes Potential für sildenafilasso­ziierte Nebenwirkungen (einschließlich Sehstörungen, Hypotonie, verlängerte Erektion und Synkope). Daher ist eine gemeinsame Anwendung von geboostertem PREZISTA und Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gemeinsame Anwendung von Tadalafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie und geboostertem PREZISTA wird nicht empfohlen.
PROTONENPUMPEN-INHIBITOREN
Omeprazol 20 mg einmal täglich	#Darunavir AUC ^ #Darunavir Cmn ^ #Darunavir CmIHX^	Geboostertes PREZISTA kann gleichzeitig mit Protonenpumpen­hemmern ohne Dosisanpassungen angewendet werden.
SEDATIVA/HYPNO­TIKA
Buspiron Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zolpidem	Nicht untersucht. Sedativa/Hypnotika werden weitgehend über CYP3A metabolisiert. Die gemeinsame Anwendung mit geboostertem PREZISTA kann zu einem beträchtlichen Konzentration­sanstieg dieser Arzneimittel führen.	Bei gleichzeitiger Anwendung von geboostertem PREZISTA mit diesen Sedativa/Hypnotika wird eine klinische Überwachung empfohlen, und eine Dosisreduktion der Sedativa/Hypnotika sollte in Betracht gezogen werden.
	Die gleichzeitige Anwendung von parenteral verabreichtem Midazolam mit geboostertem PREZISTA kann zu einem beträchtlichen Konzentration­sanstieg dieses Benzodiazepins führen. Daten zur gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam und anderen Proteaseinhibitoren weisen auf einen möglichen drei- bis vierfachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin.	Wenn geboostertes PREZISTA zusammen mit parenteral verabreichtem Midazolam angewendet wird, soll dies in einer intensivmedizi­nischen oder vergleichbaren Einrichtung, die eine lückenlose klinische Überwachung und adäquate medizinische Betreuung im Falle von Atemdepression und/oder überlanger Sedierung sicherstellt, erfolgen. Eine Dosisanpassung für Midazolam muss erwogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
Midazolam (oral) Triazolam		Die gleichzeitige Anwendung von Triazolam oder oral eingenommenem Midazolam und geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

BEHANDLUNG DER VORZEITIGEN EJAKULATION

Dapoxetin	Nicht untersucht.	Die gleichzeitige Anwendung von Dapoxetin mit geboostertem PREZISTA ist kontraindiziert.
UROLOGIKA
Fesoterodin Solifenacin	Nicht untersucht.	Mit Vorsicht anwenden. Es ist auf Nebenwirkungen von Fesoterodin oder Solifenacin zu achten; eine Dosisreduktion von Fesoterodin oder Solifenacin kann notwendig sein.

# Die Studien wurden mit niedrigeren Dosen Darunavir als empfohlen oder mit einem anderen Dosierungsregime durchgeführt (siehe Abschnitt 4.2, Dosierung).

f Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von PREZISTA mit 100 mg Ritonavir und anderen HIV-PIs (z. B. (Fos)amprenavir und Tipranavir) sind bei HIV-Patienten nicht erwiesen. Entsprechend den derzeitigen Therapierichtlinien wird im Allgemeinen eine Zweifach-Therapie mit Proteaseinhibitoren nicht empfohlen.

* Die Studie wurde mit Tenofovirdiso­proxilfumarat 300 mg einmal täglich durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Wenn über die Anwendung von antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-Infektion bei Schwangeren und somit die Reduktion des Risikos einer vertikalen HIV-Übertragung auf das Neugeborene entschieden wird, sollten grundsätzlich die tierexperimentellen Daten sowie die klinische Erfahrung bei Schwangeren berücksichtigt werden.

Zur Auswirkung von Darunavir auf die Schwangerschaft beim Menschen existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

PREZISTA sollte in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition (siehe Abschnitt 5.2), was mit einem erhöhten Risiko des Therapieversagens und einem erhöhten Risiko der HIV-Übertragung auf das Kind verbunden sein kann. Während der Schwangerschaft soll keine Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat begonnen werden. Bei Frauen, die während der Behandlung mit PREZISTA/Cobicistat schwanger werden, soll ein Wechsel zu einem alternativen Behandlungsregime erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1.000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt. Sowohl wegen der Möglichkeit einer HIV-Übertragung als auch der Möglichkeit von Nebenwirkungen bei gestillten Kindern, sollten Mütter dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit PREZISTA unter keinen Umständen zu stillen.

Fertilität

Humandaten über den Effekt von Darunavir auf die Fertilität liegen nicht vor. Bei Ratten hatte die Behandlung mit Darunavir keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten und die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

PREZISTA in Kombination mit Cobicistat oder Ritonavir hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen. Bei einigen Patienten wurde jedoch im Rahmen von Behandlungssche­mata, die PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir enthielten, über Benommenheit berichtet; dies sollte in Bezug auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms (N = 2.613 vorbehandelte Studienteilnehmer, die die Therapie mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich begonnen haben) trat bei 51,3% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlun­gsdauer der Studienteilnehmer war 95,3 Wochen. Die am häufigsten in klinischen Studien und als Spontanberichte berichteten Nebenwirkungen sind Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Kopfschmerzen und Erbrechen. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, Myokardinfarkt, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Thrombozytopenie, Osteonekrose, Diarrhö, Hepatitis und Pyrexie.

In der 96-Wochen-Analyse war das Sicherheitsprofil von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich bei ART-naiven Studienteilnehmern ähnlich dem von PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Studienteilnehmern mit Ausnahme der Übelkeit, die häufiger bei ART-naiven Studienteilnehmern beobachtet wurde. Dies trat in Form von leichter Übelkeit auf. In der 192-Wochen-Analyse bei ART-naiven Studienteilnehmern mit einer mittleren Behandlungsdauer von 162,5 Wochen mit PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich wurden keine neuen sicherheitsre­levanten Befunde identifiziert.

Während der klinischen Phase-III-Studie GS-US-216–130 mit Darunavir/Cobi­cistat (N = 313 ART-naive und ART-vorbehandelte Studienteilnehmer) trat bei 66,5% der Studienteilnehmer mindestens eine Nebenwirkung auf. Die mittlere Gesamtbehandlun­gsdauer der Studienteilnehmer betrug 58,4 Wochen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö (28%), Übelkeit (23%) und Hautausschlag (16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen sind Diabetes mellitus, (Arzneimittel-) Überempfindlichke­it, Immunrekonsti­tutionssyndrom, Hautausschlag und Erbrechen.

Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (SOC) und Häufigkeitska­tegorien aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeitska­tegorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien und nach Markteinführung mit Darunavir/Rito­navir

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitska­tegorie	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich	Herpes simplex
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich	Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie
Selten	Eosiniphilie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich	Immunrekonsti­tutionssyndrom, (Arzneimittel-) Überempfindlichkeit
Endokrine Erkrankungen
Gelegentlich	Hypothyreose, TSH-Blutspiegel erhöht

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Häufig	Diabetes mellitus, Hypertriglyce­ridämie, Hypercholeste­rinämie, Hyperlipidämie
Gelegentlich	Gicht, Anorexie, verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Insulinresistenz, vermindertes HDL, vermehrter Appetit, Polydipsie, Laktatdehydrogenase im Blut erhöht
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	Schlaflosigkeit
Gelegentlich	Depression, Desorientiertheit, Angstzustände, Schlafstörungen, abnorme Träume, Alpträume, verminderte Libido
Selten	Verwirrtheitszus­tände, Stimmungsverände­rung, Unruhe
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig	Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, Schwindel
Gelegentlich	Lethargie, Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie, Aufmerksamkeit­sstörung, Einschränkung der Gedächtnisleistung, Schläfrigkeit
Selten	Synkope, Krampfanfall, Ageusie, Störungen des Schlafrhythmus
Augenerkrankungen
Gelegentlich	konjunktivale Hyperämie, trockenes Auge
Selten	Sehstörung
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich	Drehschwindel
Herzerkrankungen
Gelegentlich	Myokardinfarkt, Angina pectoris, im Elektrokardiogramm verlängertes QT-Intervall, Tachykardie
Selten	akuter Myokardinfarkt, Sinusbradykardie, Palpitationen
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich	Hypertonie, Erröten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich	Dyspnoe, Husten, Epistaxis, Reizungen im Rachen
Selten	Rhinorrhoe
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig	Diarrhö
Häufig	Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, erhöhte Amylase im Blut, Dyspepsie, aufgeblähter Bauch, Flatulenz

Gelegentlich	Pankreatitis, Gastritis, gastroösophageale Refluxkrankheit, aphtöse Stomatitis, Würgereiz, Mundtrockenheit, abdominelle Beschwerden, Obstipation, erhöhte Lipase, Aufstoßen, Empfindungsstörung im Mund
Selten	Stomatitis, Hämatemesis, Cheilitis, trockene Lippen, belegte Zunge
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig	Alaninaminotran­sferase erhöht
Gelegentlich	Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Steatosis hepatis, Hepatomegalie, Transaminasen erhöht, Aspartatamino­transferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyl­transferase er­höht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Häufig	Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser und juckender Ausschlag), Pruritus
Gelegentlich	Angioödem, generalisierter Hautausschlag, allergische Dermatitis, Urtikaria, Ekzem, Erythem, Hyperhidrose, Nachtschweiß, Alopezie, Akne, trockene Haut, Nagelpigmentierung
Selten	DRESS, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, Dermatitis, seborrhoische Dermatitis, Hautläsionen, Xerodermie
Nicht bekannt	Toxisch epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Gelegentlich	Myalgie, Osteonekrose, Muskelspasmen, Muskelschwäche, Arthralgie, Extremitätenschmer­zen, Osteoporose, erhöhte Kreatinphospho­kinase im Blut
Selten	muskuloskelettale Steifigkeit, Arthritis, Gelenksteifigkeit
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich	akutes Nierenversagen, Nierenversagen, Nephrolithiasis, erhöhtes Kreatinin im Blut, Proteinurie, Bilirubinurie, Dysurie, Nykturie, Pollakisurie
Selten	verminderte renale Kreatinin-Clearance
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	erektile Dysfunktion, Gynäkomastie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig	Asthenie, Ermüdung (Fatigue)
Gelegentlich	Pyrexie, Thoraxschmerz, peripheres Ödem, allgemeines Unwohlsein, Hitzegefühl, Reizbarkeit, Schmerz
Selten	Schüttelfrost, anomales Gefühl, Xerosis

Beobachtete Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Darunavir/Cobi­cistat bei Erwachsenen

MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeitska­tegorie	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig Gelegentlich	(Arzneimittel-) Überempfindlichkeit Immunrekonsti­tutionssyndrom
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Häufig	Anorexie, Diabetes mellitus, Hypercholeste­rinämie, Hypertriglyce­ridämie, Hyperlipidämie
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig	abnorme Träume
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Sehr häufig Häufig Gelegentlich	Diarrhö, Übelkeit Erbrechen, Bauchschmerzen, aufgeblähter Bauch, Dyspepsie, Flatulenz, Pankreasenzyme er­höht akute Pankreatitis
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig Gelegentlich	Leberenzyme erhöht Hepatitis*, zytolytische Hepatitis*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Sehr häufig Häufig Selten Nicht bekannt	Hautausschlag (inklusive makulärer, makulopapulärer, papulärer, erythematöser, juckender, generalisierter Ausschlag und allergische Dermatitis) Angioödem, Pruritus, Urtikaria DRESS*, Stevens-Johnson-Syndrom* Toxisch epidermale Nekrolyse*, akute generalisierte exanthematische Pustulose*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Häufig Gelegentlich	Myalgie Osteonekrose*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich	Gynäkomastie*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig Gelegentlich	Ermüdung (Fatigue) Asthenie
Untersuchungen
Häufig	Serumkreatinin erhöht

* diese nebenwirkungen wurden nicht bei klinischen studien mit darunavir/cobi­cistat berichtet, aber bei der Behandlung mit Darunavir/Ritonavir beobachtet, so dass sie auch mit Darunavir/Cobi­cistat erwartet werden können.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

In klinischen Studien war der Hautausschlag meist leicht bis mäßig ausgeprägt, trat oft innerhalb der ersten vier Wochen der Behandlung auf und klang bei gleichbleibender Dosierung ab. Im Fall von schweren Hautreaktionen siehe Warnhinweise in Abschnitt 4.4. In einer einarmigen Studie, die Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit 150 mg Cobicistat einmal täglich und anderen antiretroviralen Arzneimitteln untersucht hat, brachen 2,2% der Patienten die Behandlung wegen Hautausschlag ab.

Während des klinischen Entwicklungspro­gramms von Raltegravir für ART-vorbehandelte Patienten trat – ungeachtet der Kausalität – Hautausschlag unter Therapieregimen mit

PREZISTA/Ritonavir + Raltegravir häufiger auf als unter PREZISTA/Ritonavir ohne Raltegravir oder Raltegravir ohne PREZISTA/Ritonavir. Hautausschlag, der von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt eingestuft wurde, trat jedoch mit ähnlicher Häufigkeit auf. Die Expositions-adjustierten Raten für das Auftreten von Hautausschlag (jeglicher Kausalität) lagen bei 10,9; 4,2 bzw. 3,8 pro 100 Patientenjahren (PYR), und von arzneimittelbe­dingtem Hautausschlag bei 2,4; 1,1 bzw. 2,3 pro 100 PYR. Diese in klinischen Studien beobachteten Hautausschläge waren vom Schweregrad leicht bis mäßig und führten nicht zum Therapieabbruch (siehe Abschnitt 4.4).

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Muskuloskelettale Störungen

Bei der Anwendung von Proteasehemmern, insbesondere in Kombination mit NRTIs, wurden erhöhte CPK-Werte, Myalgie, Myositis und in seltenen Fällen Rhabdomyolyse berichtet.

Über Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit den allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-Exposition gegenüber einer antiretroviralen Kombinationsthe­rapie (CART) wurde berichtet. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Immunrekonsti­tutionssyndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schweren Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkran­kungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Blutungen bei Hämophilie-Patienten

Es gab Berichte über erhöhte Spontanblutungen bei Hämophilie-Patienten, die antiretrovirale Proteasehemmer erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Sicherheit von PREZISTA mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten basiert auf der 48-Wochen-Analyse von Sicherheitsdaten dreier Phase-II-Studien. Die folgenden Patientenpopu­lationen wurden evaluiert (siehe Abschnitt 5.1):

80 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 6 und 17 Jahren und

mit einem Körpergewicht von mindestens 20 kg, die PREZISTA Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

21 ART-vorbehandelte HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 3 bis < 6 Jahren und

mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 20 kg (16 Teilnehmer von 15 kg bis < 20 kg), die PREZISTA Suspension zum Einnehmen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten.

12 ART-naive HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten zwischen 12 und 17 Jahren und

mindestens 40 kg Körpergewicht, die PREZISTA Tabletten zusammen mit niedrig dosiertem

Ritonavir einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten (siehe Abschnitt 5.1).

Allgemein war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem der Erwachsenenpo­pulation.

Die Beurteilung der Sicherheit von PREZISTA mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten wurde bei Jugendlichen im Alter zwischen 12 bis unter 18 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg im Rahmen der klinischen Studie GS-US-216–0128 (therapieerfahren, virologisch supprimiert, N=7) untersucht. Die Analyse von Sicherheitsdaten dieser Studie bei jugendlichen Patienten ergab keine neuen Sicherheitsbedenken im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir und Cobicistat bei erwachsenen Patienten.

Sonstige spezielle Patientengruppen

Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virusinfektion

Unter den 1.968 antiretro­viral vorbehandelten Patienten, die PREZISTA zusammen mit Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, hatten 236 Patienten eine Koinfektion mit Hepatitis B oder C. Bei koinfizierten Patienten war die Wahrscheinlichkeit, zu Beginn und während der Behandlung erhöhte Werte der Leber-Transaminasen zu haben bzw. zu bekommen, größer als bei Patienten ohne chronische virale Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Zu einer akuten Überdosierung von PREZISTA zusammen mit Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir beim Menschen liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor. Einzeldosen von bis zu 3.200 mg Darunavir als orale Lösung allein und bis zu 1.600 mg Darunavir in Tablettenform kombiniert mit Ritonavir wurden an gesunden Freiwilligen angewendet, ohne dass unerwünschte Symptome auftraten.

Für eine Überdosierung mit PREZISTA gibt es kein spezifisches Antidot. Die Behandlung einer Überdosierung mit PREZISTA besteht in allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, wie z. B. Überwachung der Vitalzeichen und Beobachtung des klinischen Zustands des Patienten. Aufgrund der hohen Proteinbindung von Darunavir erscheint eine Dialyse in Bezug auf eine signifikante Entfernung des Wirkstoffs wenig hilfreich.

5.  PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1  Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, Proteasehemmer, ATC-Code: J05AE10.

Wirkmechanismus

Darunavir inhibiert die Dimerisation und die katalytische Aktivität der HIV-1-Protease (K D -Wert von 4,5 × 10–12M). Es hemmt selektiv die Spaltung HIV-kodierter Gag-Pol-Polyproteine in virusinfizierten Zellen und verhindert dadurch die Bildung reifer infektiöser Viruspartikel.

Antivirale Aktivität in vitro

Darunavir zeigt eine Wirkung gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1 sowie Laborstämme von HIV-2 bei akut infizierten T-Zell-Linien, menschlichen mononukleären Zellen aus dem peripheren Blut und menschlichen Monozyten/Makrop­hagen mit medianen EC50-Werten im Bereich von 1,2 bis 8,5 nM (0,7 – 5,0 ng/ml). Darunavir zeigt in vitro eine antivirale Wirkung gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppen M (A, B, C, D, E, F, G) und O mit EC50-Werten im Bereich von < 0,1 bis 4,3 nM.

Diese EC50-Werte liegen weit unter dem Konzentration­sbereich von 87 ^M bis >100 ^M für eine 50-prozentige Zelltoxizität.

Resistenz

Die In-vitro -Selektion von Darunavir-resistenten Viren vom Wildtyp HIV-1 dauerte sehr lange (> 3 Jahre). Die selektierten Viren waren bei Darunavir-Konzentrationen oberhalb von 400 nM nicht wachstumsfähig. Viren, die unter diesen Bedingungen selektiert wurden und eine verminderte Empfindlichkeit gegen Darunavir aufwiesen (Bereich: 23– bis 50-fach), hatten 2 bis 4 Aminosäure-Substitutionen im Protease-Gen. Die verminderte Empfindlichkeit der im Selektionsexpe­riment aufgetretenen Viren gegen Darunavir kann nicht durch das Auftreten dieser Proteasemutationen erklärt werden.

Die Daten aus klinischen Studien bei ART-vorbehandelten Patienten (TITAN -Studie und gepoolte Analyse der POWER 1-, 2– und 3– und DUET 1– und 2-Studien) zeigten, dass das virologische Ansprechen auf PREZISTA zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir vermindert war, wenn 3 oder mehr Darunavir-RAMs (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V und L89V) bei Studienbeginn vorhanden waren oder sich diese Mutationen während der Behandlung entwickelten.

Eine Veränderung der Empfindlichkeit gegenüber Darunavir im Vergleich zu Baseline (Anstieg der EC50, fold change = FC) war mit einem verminderten virologischen Ansprechen assoziiert. Als unterer und oberer klinischer Cut-off wurden 10 und 40 identifiziert. Isolate mit einer Baseline-FC <10 sind empfindlich; Isolate mit FC > 10 bis 40 haben eine verminderte Empfindlichkeit; Isolate mit FC > 40 sind resistent (siehe Klinische Ergebnisse).

Virusisolate von Patienten mit virologischem Versagen aufgrund eines Rebounds unter PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich, die zu Studienbeginn gegen Tipranavir empfindlich waren, blieben in den allermeisten Fällen auch nach der Behandlung gegenüber Tipranavir empfindlich.

Die niedrigste Resistenzrate der Hl-Viren wird bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir in Kombination mit anderen ART behandelt werden.

Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und den Verlust der Empfindlichkeit gegenüber PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der ARTEMIS -, ODIN – und TITAN -Studien.

	ARTEMIS Woche 192	ODIN Woche 48		TITAN Woche 48
	PREZISTA/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=343	PREZISTA/ Ritonavir 800/100 mg einmal täglich N=294	PREZISTA/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=296	PREZISTA/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich N=298
Absolute Anzahl der virologischen Versagena, n (%)	55 (16,0%)	65 (22,1%)	54 (18,2%)	31 (10,4%)
Rebound	39(11,4%)	11 (3,7%)	11 (3,7%)	16 (5,4%)
Viruslast nie supprimiert	16 (4,7%)	54 (18,4%)	43 (14,5%)	15 (5,0%)

Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/En­dpunkt-Genotypen, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
Primäre (majore) PI-Mutationen PI RAMs	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagen und gepaarten Studienbeginn/En­dpunkt-Phänotypen, die einen Verlust der Empfindlichkeit gegen PIs am Endpunkt im Vergleich zu Studienbeginn zeigen, n/N
PI
Darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
Amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
Atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
Indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
Lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
Saquinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
Tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a TLOVR: nicht-virologisches Versagen zensierter Algorithmus basierend auf HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml, außer für TITAN (HIV-1 RNA < 400 Kopien/ml)

b IAS-USA-Liste

Niedrige Resistenzraten des HIV-1-Virus wurden bei ART-naiven Patienten beobachtet, die zum ersten Mal mit Darunavir/Cobi­cistat einmal täglich in Kombination mit anderen ART behandelt werden und bei ART-vorbehandelten Patienten ohne Darunavir-RAMs, die Darunavir/Cobi­cistat in Kombination mit anderen ART erhalten haben. Die folgende Tabelle zeigt die Entstehung von HIV-1-Protease-Mutationen und Resistenzen gegenüber HIV-PIs bei virologischen Versagern am Endpunkt der Studie GS-US-216–130.

	GS-US-216–130 Woche 48
	ART-naïv Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich N=295	ART-vorbehandelt Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich N=18
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Genotyp-Daten, die am Endpunkt Mutationenb entwickeln, n/N
Primäre (große) PI-Mutationen PI-RAMs	0/8 2/8	1/7 1/7
Anzahl der Studienteilnehmer mit virologischem Versagena und Phänotyp-Daten, die Resistenzen gegenüber PIs am Endpunkt zeigenc, n/N
HIV-PI Darunavir Amprenavir Atazanavir Indinavir Lopinavir Saquinavir Tipranavir	0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8	0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7

a virologisches Versagen war definiert als: niemals unterdrückt: bestätigte Verminderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline < 1 logio und > 50 Kopien/ml in Woche 8; Rebound: HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml gefolgt von einer bestätigten HIV-1-RNA bis > 400 Kopien/ml oder einer bestätigten Steigerung um > 1 logio der HIV-1-RNA gegenüber dem Nadir; Abbruch der Therapie mit einer HIV-1-RNA > 400 Kopien/ml beim “last visit”

b IAS-USA-Liste

c In GS-US-216–130 war der Baseline-Phänotyp nicht verfügbar

Kreuzresistenz

Die Darunavir FC lag unterhalb 10 bei 90% von 3.309 klinischen Isolaten mit Resistenz gegenüber Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und/oder Tipranavir;

dies zeigt, dass Viren mit einer Resistenz gegen die meisten PIs gegenüber Darunavir empfindlich bleiben.

Bei den Fällen von virologischem Versagen in der ARTEMIS -Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen PIs beobachtet. Bei den Fällen von virologischem Versagen in der GS-US-216–130-Studie wurden keine Kreuzresistenzen mit anderen HIV-PIs beobachtet.

Klinische Ergebnisse

Der Effekt der pharmakokinetischen Verstärkung von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer Phase-I-Studie an gesunden Studienteilnehmern untersucht, die 800 mg Darunavir entweder mit 150 mg Cobicistat oder 100 mg Ritonavir einmal täglich erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Darunavir waren für Cobicistat-geboostertes und Ritonavir-geboostertes Darunavir vergleichbar. Für Informationen zu Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Erwachsene Patienten

Wirksamkeit von Darunavir 800 mg einmal täglich zusammen mit 150 mg Cobicistat einmal täglich bei ART-naiven und ART-vorbehandelten Patienten

GS-US-216–130 ist eine einarmige, offene, Phase-III-Studie, die die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Darunavir mit Cobicistat bei 313 HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (295 ART-naiv und 18 ART-vorbehandelt) untersucht. Diese Patienten erhielten Darunavir 800 mg einmal täglich in Kombination mit Cobicistat 150 mg einmal täglich mit einem vom Prüfarzt festgelegten Basisregime bestehend aus 2 aktiven NRTIs.

HIV-1-infizierte Patienten, die geeignet für die Studie waren, hatten einen Genotyp, der keine Darunavir-RAMs und eine Plasma-HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml zeigte. Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der Woche-48-Analyse der GS-US-216–130-Studie:

GS-US-216–130
Behandlungserfolg in Woche 48	ART-naiv Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 295	ART-vorbehandelt Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N= 18	Alle Studienteilnehmer Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich + OBR N = 313
HIV-1 RNA <50 Kopien/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
Mittlere Veränderung der HIV-1-RNA gegenüber Baseline (log10 Kopien/ml)	–3,01	–2,39	–2,97
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	+174	+102	+170

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

Wirksamkeit von PREZISTA 800 mg einmal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir einmal täglich bei ART-naiven Patienten

Der Nachweis der Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich basiert auf den Analysen der 192-Wochen-Daten der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie ARTEMIS bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten, in der PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit Lopinavir/Ritonavir 800/200 mg pro Tag (als zweimal tägliches Regime oder als einmal tägliches Regime gegeben) verglichen wurde. In beiden Armen wurde zusätzlich eine feste Kombination aus Tenofovir Disoproxilfumarat 300 mg einmal täglich und Emtricitabin 200 mg einmal täglich angewendet.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Daten zur Wirksamkeit der 48-Wochen-und 96-Wochen-Analyse der ARTEMIS -Studie:

ARTEMIS
	Woche 48a			Woche 96b
Behandlungser-	PREZISTA/	Lopinavir/	Behandlungs-	PREZISTA/	Lopinavir/	Behand-
folg	Ritonavir	Ritonavir	unterschied	Ritonavir	Ritonavir	lungsunter-
	800/100 mg	800/200 mg	(95% Konfi-	800/100 mg	800/200 mg	schied
	einmal täglich	pro Tag	denzintervall	einmal täglich	pro Tag	(95% Kon-
	N=343	N=346	der Differenz)	N=343	N=346	fidenzinter-vall der Differenz)
HIV-1-RNA
< 50 Kopien/mlc Alle Patienten	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)d
Mit Baseline	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
HIV-RNA	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)d	(182/226)	(170/226)	(-2,3;
< 100.000						13,0)d
Mit Baseline	79,5%	66,7%	12,8%	76,1%	62,5%	13,6%
HIV-RNA	(93/117)	(80/120)	(1,6; 24,1)d	(89/117)	(75/120)	(1,9; 25,3)d
> 100.000
Mit Baseline	79,4%	70,3%	9,2%	78,7%	64,9%	13,9%
CD4±Zellzahl <200	(112/141)	(104/148	(-0,8; 19,2)d	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)d
Mit Baseline	86,6%	84,3%	2,3%	79,2%	75,3%	4,0%
CD4±	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)d	(160/202)	(149/198)	(-4,3;
Zellzahl >200						12,2)d
Mittlere CD4±Zellzahl:- Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e	137	141		171	188

a Daten basierend auf Analysen in Woche 48

b Daten basierend auf Analysen in Woche 96

c Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

d Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

e Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt

In der 48-Wochen-Analyse wurde die Nicht-Unterlegenheit der PREZISTA/Ritonavir-Behandlung bezüglich des virologischen Ansprechens, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, „Intent-To-Treat“- (ITT) und „On Protocol“-(OP), nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Daten aus der 96-Wochen-Behandlung der ARTEMIS- Studie bestätigt. Diese Ergebnisse wurden in der ARTEMIS -Studie über 192 Wochen der Behandlung aufrechterhalten.

Wirksamkeit von PREZISTA 600 mg zweimal täglich zusammen mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich bei ART-vorbehandelten Patienten

Die Nachweise für die Wirksamkeit von PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Patienten basieren auf der 96-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie TITAN mit ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven Patienten, auf der 48-Wochen-Analyse der Phase-III-Studie ODIN mit ART-vorbehandelten Patienten ohne DRV-RAMs und auf den Analysen der 96-Wochen-Daten aus den Phase-IIb-Studien POWER 1 und 2 bei ART-vorbehandelten Patienten mit einem hohen Grad an PI-Resistenz.

TITAN ist eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, in der PREZISTA, zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich), mit Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) bei ART-vorbehandelten Lopinavir-naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten verglichen wird.

Beide Studienarme erhielten eine optimierte Basistherapie (OBR), bestehend aus mindestens

2 antiretroviralen Substanzen (NRTIs mit oder ohne NNRTIs).

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen-Analyse der TITAN -Studie:

TITAN
Behandlungserfolg	PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=298	Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich + OBR N=297	Behandlungsun­terschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
HIV-1-RNA <50 Kopien/mla	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)b
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)c	88	81

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c NC=F

In Woche 48 wurde Nicht-Unterlegenheit bezüglich virologischen Ansprechens der PREZISTA-/Ritonavir-Behandlung, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 400 und < 50 Kopien/ml im Plasma, für beide Populationen, ITT- und OP, nachgewiesen (bezogen auf die vordefinierte Nicht-Unterlegenheits-Grenze von 12%). Diese Ergebnisse wurden bei der Analyse der Daten der TITAN -Studie nach 96 Wochen Behandlung bestätigt, wobei 60,4% der Patienten im PREZISTA/Ritonavir-Arm HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 96 aufwiesen, verglichen mit 55,2% im Lopinavir/Ritonavir-Arm [Differenz: 5,2%, 95% Konfidenzintervall (-2,8; 13,1)].

ODIN ist eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich bei ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten vergleicht, bei denen in der Genotypisierung zum Zeitpunkt des Screenings keine Darunavir-RAMs (z. B. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) und HIV-1 RNA > 1.000 Kopien/ml nachgewiesen wurden.

Die Wirksamkeitsanalyse basiert auf einer Behandlung über 48 Wochen (siehe Tabelle unten). Beide Arme wendeten eine optimierte Basistherapie (OBR) von > 2 NRTIs an.

ODIN
Behandlungserfolg	PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich + OBR N=294	PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich + OBR N=296	Behandlungsun­terschied (95% Konfidenzintervall der Differenz)
HIV-1 RNA < 50 Kopien/mla Baseline HIV-1 RNA (Kopien/ml)	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
< 100.000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
> 100.000 Baseline CD4+ Zellzahl (x 106/l)	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	–15,7% (-39,2; 7,7)
> 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 HIV-1-Stamm	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	–3,4% (-24,5; 17,8)
Typ B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Typ ae	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	–0,7% (-14,0; 12,6)

Typ c Anderec	72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	–6,1% (-2,6; 13,7) –28,2% (-51,0; –5,3)
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)e	108	112	–5d(-25; 16)

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Basierend auf einer normalen Annäherung der Differenz in % der Therapieantwort

c Stamm A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF, und CRF06_CPX

d Differenz der Mittelwerte

e „Last Observation Carried Forward“-Bewertung

In Woche 48 wurde gezeigt, dass das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma von PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich verglichen mit PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich sowohl für die ITT- als auch die OP-Populationen nicht unterlegen war (bezogen auf die vordefinierte NichtUnterlegen­heits-Grenze von 12%).

PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich sollte bei ART-vorbehandelten Patienten mit einer oder mehreren Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs) oder > 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml oder einer CD4±Zellzahl von < 100 × 106Zellen/l nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Es stehen für Patienten mit anderen HIV-1-Stämmen als B nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.

POWER 1 und POWER 2 sind randomisierte, kontrollierte Studien, in denen PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, die ein vom Prüfer gewähltes PI(s)-Regime erhält; bei den HIV-1-infizierten Patienten war zuvor ein Therapieversagen unter mehr als einer PI-haltigen Therapie aufgetreten. In beiden Studien wurde ein OBR bestehend aus mindestens 2 NRTIs mit oder ohne Enfuvirtid (ENF) angewendet.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeitsdaten der 48-Wochen- und 96-Wochen-Auswertungen der gepoolten POWER –1– und POWER –2-Studien.

Kombinierte Daten aus POWER 1 und POWER 2
	Woche 48			Woche 96
Behandlungserfolg	PREZISTA/Ri tonavir 600/100 mg zweimal täglich n=131	Kontrolle n=124	Behandlungsun­terschied	PREZISTA/ Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich n=131	Kontrolle n=124	Behandlungsun­terschied
HIV RNA <50 Kopien/mla	45,0% (59)	11,3% (14)	33,7% (23,4%; 44,1%)c	38,9% (51)	8,9% (11)	30,1% (20,1; 40,0)c
CD4±Zell-zahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baseline (x 106/l)b	103	17	86 (57; 114)c	133	15	118 (83,9; 153,4)c

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b „Last Observation Carried Forward“-Bewertung c 95% Konfidenzintervall.

Eine Auswertung der Behandlungsdaten der POWER -Studien bis zur 96. Woche zeigte anhaltende antivirale Effektivität und immunologische Vorteile.

Von den 59 Patienten, die in der 48. Woche mit kompletter Virussuppression (< 50 Kopien/ml) ansprachen, blieben 47 Patienten (80% der Responder in Woche 48) auch in der 96. Woche Responder.

Baseline-Genotyp/Phänotyp und virologischer Behandlungserfolg

Baseline-Genotyp und Darunavir-FC (Veränderung der Empfindlichkeit relativ zur Referenz) sind prädiktive Faktoren für den virologischen Behandlungserfolg.

Anteil (%) der Patienten mit einem Ansprechen (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24) auf PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich) nach Baseline-Genotypa und Baseline-Darunavir-FC und Anwendung von Enfuvirtid (ENF): “As treated”-Analyse der POWER-und DUET-Studien.

	Anzah	der Baseli ne-Mutati onena				Baseline DRV-FC b
Ansprechen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in Woche 24 %, n/N	Alle Bereiche	0–2	3	>4	Alle Bereiche	<10	10–40	>40
Alle Patienten	45% 455/1.014	54% 359/660	39% 67/172	12% 20/171	45% 455/1.014	55% 364/659	29% 59/203	8% 9/118
Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENFc	39% 290/741	50% 238/477	29% 35/120	7% 10/135	39% 290/741	51% 244/477	17% 25/147	5% 5/94
Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENFd	60% 165/273	66% 121/183	62% 32/52	28% 10/36	60% 165/273	66% 120/182	61% 34/56	17% 4/24

a

b c

Anzahl der Mutationen aus der Liste der Mutationen, die in Zusammenhang mit einer verminderten Ansprechrate auf PREZISTA/Ritonavir stehen (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L oder M, T74P, L76V, I84V oder L89V) Veränderung der Empfindlichkeit als EC50

„Patienten ohne oder mit erneuter Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF nicht angewendet oder ENF nicht zum ersten Mal angewendet haben

„Patienten mit erstmaliger Anwendung von ENF“ sind Patienten, die ENF zum ersten Mal angewendet haben

Kinder und Jugendliche

Wirksamkeit von PREZISTA mit Ritonavir bei pädiatrischen Patienten

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 6 bis <18 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht

DELPHI ist eine offene Phase-II-Studie in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 80 ART-vorbehandelten HIV-1 infizierten pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mindestens 20 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfeh­lungen nach Körpergewicht). Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

In der Studie wurde Patienten, bei denen das Risiko eines Abbruchs der Therapie wegen einer Intoleranz gegenüber der Ritonavir-Lösung (z. B. Widerwille gegen den Geschmack) bestand, erlaubt, zu den Kapseln zu wechseln. Von den 44 Patienten, die die Ritonavir-Lösung einnahmen, haben 27 zu den 100 mg Kapseln gewechselt und die gewichtsbasierte Ritonavirdosis ohne Änderungen der beobachteten Sicherheitsaspekte überschritten.

DELPHI
Behandlungserfolg in Woche 48	PREZISTA/Ritonavir N=80
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	47,5% (38)
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	147

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0

angesetzt.

Ausgewertet nach dem TLOVR-Algorithmus (nicht virologisches Versagen wurde zensiert) kam es bei 24 (30,0%) der Patienten zu einem virologischen Versagen, wovon 17 (21,3%) Patienten einen Verlust des virologischen Ansprechens (sog. rebound) und 7 (8,8%) Patienten ein Nichtansprechen (Non-Response) hatten.

ART-vorbehandelte pädiatrische Patienten von 3 bis < 6 Jahren

In der offenen Phase-II-Studie ARIEL wurde die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PREZISTA/Ritonavir zweimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen bei 21 ART-vorbehandelten HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und 10 kg bis < 20 kg Körpergewicht evaluiert. Die Patienten erhielten ein gewichtsbasiertes zweimal tägliches Behandlungsregime. Patienten mit 10 kg bis < 15 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 25/3 mg/kg zweimal täglich und Patienten mit 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht erhielten Darunavir/Ritonavir 375/50 mg zweimal täglich. In Woche 48 wurde das virologische Ansprechen, definiert als der prozentuale Anteil der Patienten mit einem bestätigten HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/ml im Plasma bei 16 pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht von 15 kg bis < 20 kg und bei 5 Patienten mit einem Körpergewicht von 10 kg bis < 15 kg, die PREZISTA/Ritonavir in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen erhielten, evaluiert (siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfeh­lungen nach Körpergewicht).

ARIEL
Behandlungserfolg in Woche 48	PREZISTA/Ritonavir
	10 kg bis < 15 kg N=5	15 kg bis < 20 kg N=16
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	80,0% (4)	81,3% (13)
CD4+ Prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb	4	4
CD4±Zellzahl: Mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	16	241

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus b NC=F

Für pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht unter 15 kg liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit vor, und es kann keine Dosierungsempfeh­lung gegeben werden.

ART-naive pädiatrische Patienten von 12 bis <18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht DIONE ist eine offene Phase-II-Studie, in der die Pharmakokinetik, Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir bei 12 ART-naiven HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht evaluiert wurde. Diese Patienten erhielten PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Das virologische Ansprechen wurde als eine Abnahme der Plasma HIV-1-RNA-Viruslast von mindestens 1,0 log10 versus Baseline definiert.

DIONE
Behandlungserfolg in Woche 48	PREZISTA/Ritonavir N=12
HIV-1-RNA < 50 Kopien/mla	83,3% (10)
CD4+ prozentuale Veränderung gegenüber Baselineb	14
CD4±Zellzahl: mittlere Veränderung gegenüber Baselineb	221
> 1,0 logio Abnahme der Plasma-Viruslast gegenüber	100%

Baseline

a Bewertungen nach dem TLOVR-Algorithmus

b Non-completer wird als „Versager“ gewertet: Für Patienten mit vorzeitigem Studienabbruch wird eine Veränderung = 0 angesetzt.

Wirksamkeit von PREZISTA mit Cobicistat bei pädiatrischen Patienten

In der offenen Phase-II/III-Studie GS-US-216–0128 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg und Cobicistat 150 mg (als separate Tabletten angewendet) und mindestens 2 NRTIs bei 7 HIV-1-infizierten, therapieerfahrenen, virologisch supprimierten Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg untersucht. Die Patienten erhielten ein stabiles antiretrovirales Dosierungsschema (mindestens 3 Monate lang), bestehend aus Darunavir in Kombination mit Ritonavir und 2 NRTIs. Sie wurden von Ritonavir auf Cobicistat 150 mg einmal täglich umgestellt und setzten die Behandlung mit Darunavir (N=7) und 2 NRTIs fort.

Virologischer Behandlungserfolg bei ART-vorbehandelten, virologisch supprimierten Jugendlichen in Woche 48
GS-US-216–0128
Behandlungserfolg in Woche 48	Darunavir/Cobi­cistat + mindestens 2 NRTIs (N=7)
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Snapshot-Algorithmus gemäß FDA-Empfehlung	85,7% (6)
CD4+ Prozentuale mediane Veränderung gegenüber Baselinea	–6,1%
CD4±Zellzahl: Mediane Veränderung gegenüber Baselinea	–342 Zellen/mm3

aKeine Bewertung (beobachtete Daten).

Schwangerschaft und postpartale Phase

In einer klinischen Studie mit 36 Schwangeren (18 in jedem Arm) wurde während des zweiten und dritten Trimenons sowie in der postpartalen Phase die Einnahme von Darunavir/Ritonavir (600/100 mg zweimal täglich oder 800/100 mg einmal täglich) in Kombination mit einem Basisregime untersucht. Das virologische Ansprechen wurde während der Studiendauer in beiden Armen erfasst. Bei den Kindern der 31 Studienteil­nehmerinnen, die bis zur Geburt die antiretrovirale Therapie fortführten, traten keine Mutter-Kind-Transmissionen auf. Es wurden keine neuen klinisch relevanten Sicherheitsaspekte im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil von Darunavir/Ritonavir bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gefunden (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Darunavir mit gleichzeitiger Einnahme von Cobicistat oder Ritonavir wurden an gesunden erwachsenen Freiwilligen sowie an HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Darunavir-Exposition war bei den HIV-infizierten Patienten höher als bei den gesunden Studienteilnehmern. Die höhere Darunavir-Exposition bei HIV-infizierten Patienten im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erklärt sich möglicherweise durch die höheren Konzentrationen von ai-saurem Glykoprotein (AAG) bei HIV-infizierten, welche zu einer stärkeren Anbindung von Darunavir an Plasma-AAG und somit zu höheren Plasmakonzentra­tionen führen.

Darunavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert. Cobicistat und Ritonavir hemmen CYP3A, was zu einem beträchtlichen Anstieg der Darunavir-Plasmakonzentra­tion führt.

Für Informationen zu pharmakokinetischen Eigenschaften von Cobicistat, siehe Fachinformation von Cobicistat.

Resorption

Darunavir wurde bei oraler Anwendung rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration von Darunavir wird in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir im Allgemeinen innerhalb von 2,5–4,0 Stunden erreicht.

Die absolute orale Bioverfügbarkeit bei alleiniger Anwendung einer Einzeldosis von 600 mg Darunavir betrug ca. 37% und stieg durch die Gabe von 100 mg Ritonavir zweimal täglich auf 82% an. Die allgemeine pharmakokinetische Verstärkungswirkung von Ritonavir zeigte sich in einer ca. 14-fachen Zunahme der systemischen Darunavir-Exposition bei oraler Gabe einer 600-mg-Einzeldosis Darunavir in Kombination mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Einnahme ohne Nahrung liegt die relative Bioverfügbarkeit von Darunavir in Gegenwart von Cobicistat oder niedrig dosiertem Ritonavir niedriger als bei Einnahme mit Nahrung. Deshalb sollten PREZISTA-Tabletten zusammen mit Cobicistat oder Ritonavir und mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Art der Nahrungsmittel hat keinen Einfluss auf die Darunavir-Verfügbarkeit.

Verteilung

Darunavir wird zu ca. 95% an Plasmaprotein gebunden. Darunavir bindet primär an das ai-saure Glykoprotein im Plasma.

Nach intravenöser Anwendung betrug das Verteilungsvolumen von Darunavir bei alleiniger Gabe 88,1 ± 59,0 l (Mittelwert ± SD); zusammen mit 100 mg Ritonavir 2× täglich stieg der Wert auf 131 ± 49,9 l (Mittelwert ± SD) an.

Biotransformation

In-vitro -Versuche mit Mikrosomen der menschlichen Leber (human liver microsomes, HLMs) deuten auf eine primär oxidative Metabolisierung von Darunavir hin. Darunavir wird in hohem Maße über das CYP-System der Leber metabolisiert, und zwar fast ausschließlich durch das Isozym CYP3A4. Eine an gesunden Freiwilligen durchgeführte Studie mit 14C-Darunavir zeigte, dass die im Plasma vorliegende Radioaktivität nach einer Einzeldosis von 400/100 mg Darunavir mit Ritonavir auf die aktive Ausgangssubstanz zurückzuführen war. Beim Menschen wurden mindestens 3 oxidative Metaboliten von Darunavir identifiziert; diese zeigten allesamt eine Aktivität, die um mindestens das Zehnfache geringer war als die Aktivität von Darunavir gegen Wildtyp-HIV.

Elimination

Nach einer Dosis von 400/100 mg 14C-Darunavir mit Ritonavir waren im Stuhl ca. 79,5% und im Urin ca. 13,9% der angewendeten 14C-Darunavir-Dosis nachweisbar. Unverändertes Darunavir machte ca. 41,2% bzw. 7,7% der angewendeten Dosis im Stuhl bzw. im Urin aus. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Darunavir betrug in Kombination mit Ritonavir ca. 15 Stunden.

Die intravenöse Clearance betrug 32,8 l/h für Darunavir allein (150 mg) und 5,9 l/h in Gegenwart von niedrig dosiertem Ritonavir.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 74 therapieer­fahrenen pädiatrischen Patienten von 6 bis 17 Jahren und mit mindestens 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die angewendeten gewichtsbasierten Dosen von PREZISTA/Ritonavir zu einer systemischen Verfügbarkeit von Darunavir führte, die vergleichbar der bei Erwachsenen war, die PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir zweimal täglich eingenommen bei 14 therapieer­fahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mit mindestens 15 kg bis < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die verabreichten gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 12 ART-naiven pädiatrischen Patienten von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht zeigte, dass PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte. Daher kann dieselbe einmal tägliche Dosierung bei therapieerfahrenen Jugendlichen von 12 bis < 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht, die keine Darunavir-Resistenz-assoziierten Mutationen (DRV-RAMs)* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106 Zellen/l besitzen, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir in Kombination mit Ritonavir einmal täglich eingenommen bei 10 therapieer­fahrenen pädiatrischen Patienten von 3 bis < 6 Jahren und mindestens 14 kg bis zu < 20 kg Körpergewicht zeigte, dass die gewichtsbasierten Dosen zu einer vergleichbaren systemischen Verfügbarkeit von Darunavir wie bei Erwachsenen, die PREZISTA/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, führte (siehe Abschnitt 4.2). Zusätzlich wurde durch pharmakokinetische Modellierung und Simulation der systemischen Verfügbarkeit von Darunavir bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis < 18 Jahren die in den Studien beobachtete systemische Verfügbarkeit von Darunavir bestätigt. Dies erlaubte die Ermittlung eines gewichtsbasierten einmal täglichen Dosierungsschemas von PREZISTA/Ritonavir für pädiatrische Patienten mit mindestens 15 kg Körpergewicht, die ART-naiv sind oder für behandlungser­fahrene pädiatrische Patienten, die keine DRV-RAMs* und < 100.000 HIV-1-RNA-Kopien/ml im Plasma und eine CD4±Zellzahl von > 100 × 106Zellen/l besitzen (siehe Abschnitt 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V und L89V

Die Pharmakokinetik von Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg bei pädiatrischen Patienten wurde in der Studie GS-US-216–0128 bei 7 Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und mindestens 40 kg Körpergewicht untersucht. Der geometrische Mittelwert der Exposition (AUCtau) bei Jugendlichen war bei Darunavir ähnlich und stieg bei Cobicistat um 19% im Vergleich zu den Expositionen, die bei Erwachsenen erreicht wurden, die in der Studie GS-US-216–0130 Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg erhielten. Der für Cobicistat beobachtete Unterschied wurde als klinisch nicht relevant betrachtet.

	Erwachsene in Studie GS-US-216–0130, Woche 24 (Referenz)3 Mittelwert (%CV) GLSM	Jugendliche in Studie GS-US-216–0128, Tag 10 (Test)b Mittelwert (%CV) GLSM	GLSM Ratio (90%-KI) (Test/Referenz)
N	60c	7
DRV PK-Parameter
AUCtau (ng.h/ml)d	81.646 (32,2) 77.534	80.877 (29,5) 77.217	1,00 (0,79–1,26)
Cmax (ng/ml)	7.663 (25,1) 7.422	7.506 (21,7) 7.319	0,99 (0,83–1,17)
Ctau (ng/ml)d	1.311 (74,0) 947	1.087 (91,6) 676	0,71 (0,34–1,48)
COBI PK-Parameter
AUCtau (ng.h/ml)d	7.596 (48,1) 7.022	8.741 (34,9) 8.330	1,19 (0,95–1,48)
Cmax (ng/ml)	991 (33,4) 945	1.116 (20,0) 1.095	1,16 (1,00–1,35)
Ctau (ng/ml)d	32,8 (289,4) 17,2e	28,3 (157,2) 22,0e	1,28 (0,51–3,22)

a Woche 24 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.

b Tag 10 intensive PK-Daten von Studienteilnehmern, die DRV 800 mg + COBI 150 mg erhielten.

c N=59 für AUCtau und Ctau.

d Die Konzentration zur Stunde 0 (Prädosis) wurde in der Studie GS-US-216–0128 als Surrogat für die Konzentration nach 24 Stunden zur Schätzung der AUCtau und Ctau verwendet.

e N=57 und N=5 für den geometrischen kQ-Mittelwert (GLSM) der Ctau in der Studie GS-US-216–0130 bzw. der Studie GS-US-216–0128.

Ältere Patienten

Eine populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik bei HIV-infizierten Patienten ergab keine wesentlichen Unterschiede der Pharmakokinetik von Darunavir in dem Altersbereich (18 bis 75 Jahre), der bei HIV-Patienten untersucht wurde (n=12, Alter > 65) (siehe Abschnitt 4.4). Es lagen jedoch nur begrenzte Daten für Patienten über 65 Jahre vor.

Geschlecht

Die populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik ergab bei HIV-infizierten Frauen eine geringfügig höhere Darunavir-Exposition (16,8%) als bei Männern. Dieser Unterschied ist nicht klinisch relevant.

Nierenfunktion­sstörung

Aus einer Stoffbilanz-Studie mit 14C-Darunavir mit Ritonavir geht hervor, dass ca. 7,7% der angewendeten Darunavir-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden.

Zur Anwendung von Darunavir bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen liegen keine Untersuchungen vor; die populationsspe­zifische Analyse ergab jedoch keine signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Darunavir bei HIV-infizierten Patienten mit mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 30 – 60 ml/min, n=20) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktion­sstörung

Darunavir wird primär über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. Eine Mehrfachdosis-Studie mit PREZISTA zusammen mit Ritonavir (600/100 mg) 2× täglich zeigte, dass die totalen Plasmakonzentra­tionen von Darunavir bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A, n=8) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B, n=8) Leberfunktion­sstörung vergleichbar zu denen gesunder Studienteilnehmer waren. Die Konzentrationen ungebundenen Darunavirs waren hingegen ungefähr 55% (Child-Pugh-Klasse A) bzw. 100% (Child-Pugh-Klasse B) höher. Die klinische Bedeutung dieses Anstiegs ist unklar, daher sollte PREZISTA mit Vorsicht angewendet werden. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Darunavir wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft und postpartale Phase

Die Darunavir- und Ritonavir-Gesamtexposition war nach der Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich und Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes im Allgemeinen niedriger während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase. Allerdings waren für das ungebundene (d.h. aktive) Darunavir die pharmakokinetischen Parameter während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase weniger reduziert, da die ungebundene Fraktion des Darunavirs während der Schwangerschaft im Vergleich zur postpartalen Phase erhöht ist.

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD)	2. Trimenon der Schwangerschaft (n=12)a	3. Trimenon der Schwangerschaft (n=12)	Postpartale Phase (6–12 Wochen) (n=12)
Cmax, ng/ml	4.668 ± 1.097	5.328 ± 1.631	6.659 ± 2.364
AUCi2h, ng.h/ml	39.370 ± 9.597	45.880 ± 17.360	56.890 ± 26.340

C mm , ng/ml

an=11für AUCi2h

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD)	2. Trimenon der Schwangerschaft (n=17)	3. Trimenon der Schwangerschaft (n=15)	Postpartale Phase (6–12 Wochen) (n=16)
Cmax, ng/ml	4.964 ± 1.505	5.132 ± 1.198	7.310 ± 1.704
AUC24h, ng.h/ml	62.289 ± 16.234	61.112 ± 13.790	92.116 ± 29.241
Cmm, ng/ml	1.248 ± 542	1.075 ± 594	1.473 ± 1.141

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

2.851 ± 2.216

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 28%, 26% bzw. 26% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC12h bzw. Cmin um 18% und 16% niedriger bzw. 2% höher im Vergleich zur postpartalen Phase.

Bei Frauen, die während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 33%, 31% bzw. 30% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 29%, 32% bzw. 50% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

Die Behandlung mit Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich während der Schwangerschaft führt zu einer geringen Darunavir-Exposition. Bei Frauen, die Darunavir/Cobi­cistat im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erhielten, waren die mittleren intra-individuellen Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 49%, 56% bzw. 92% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte des Gesamt-Darunavirs für Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 37%, 50% bzw. 89% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Die ungebundene Fraktion war ebenfalls wesentlich verringert, mit einer etwa 90%igen Verringerung der Cmin-Werte. Der Hauptgrund für diese geringe Exposition ist eine deutliche Verringerung der Cobicistat-Exposition als Folge der schwangerschaf­tsbedingten Enzyminduktion (siehe unten).

Ergebnisse zur Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs nach Einnahme von Darunavir/Cobi­cistat 800/150 mg einmal täglich als Bestandteil eines antiretroviralen Regimes während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft und der postpartalen Phase
Pharmakokinetik des Gesamt-Darunavirs (Mittelwert ± SD)	2. Trimenon der Schwangerschaft (n=7)	3. Trimenon der Schwangerschaft (n=6)	Postpartale Phase (6–12 Wochen) (n=6)
Cmax, ng/ml	4.340 ± 1.616	4.910 ± 970	7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml	47.293 ± 19.058	47.991 ± 9.879	99.613 ± 34.862
Cmm, ng/ml	168± 149	184 ± 99	1.538 ± 1.344

Die Exposition gegenüber Cobicistat war während der Schwangerschaft geringer, was potenziell zu einem suboptimalen Boosting von Darunavir führte. Während des zweiten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 50%, 63% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase. Während des dritten Trimenons der Schwangerschaft waren die Werte von Cobicistat Cmax, AUC24h bzw. Cmin um 27%, 49% bzw. 83% niedriger im Vergleich zur postpartalen Phase.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Tierexperimentelle Studien wurden mit Darunavir an Mäusen, Ratten und Hunden und mit der Kombination Darunavir/Ritonavir an Ratten und Hunden durchgeführt.

Die Dosierungen in diesen Studien führten zu ähnlichen Expositionen wie die in der humantherapeu­tischen Anwendung.

Studien nach wiederholter Gabe von Darunavir mit Mäusen, Ratten und Hunden zeigten nur eine moderate Toxizität. Die betroffenen Zielorgane bei Nagern waren das blutbildende System, das Blutgerinnungssys­tem, die Leber und die Schilddrüse. Eine variable, aber begrenzte Abnahme der Erythrozyten-Parameter wurde zusammen mit einem Anstieg der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit beobachtet.

Veränderungen an der Leber (Leberhypertrophie, Vakuolenbildung, erhöhte Leberenzym-Werte) und an der Schilddrüse (Follikelhyper­trophie) wurden beobachtet. Bei Ratten führte die Kombination von Darunavir mit Ritonavir im Vergleich zu alleiniger Anwendung von Darunavir zu einem geringfügigen Anstieg des Effektes auf die Erythrozyten-Parameter, die Leber und die Schilddrüse und zu einer erhöhten Inzidenz von Inselzellfibrose des Pankreas (nur bei männlichen Ratten). Beim Hund wurden bei Dosierungen, die der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosierung entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert und keine schwerwiegenden Toxizitäten beobachtet.

Bei einer an Ratten durchgeführten Studie waren die Anzahl der Corpora lutea und Implantationen bei maternaler Toxizität vermindert. Ansonsten ergaben sich keine Auswirkungen auf Paarungsverhalten und Fertilität bei Darunavir-Dosierungen bis zu 1.000 mg/kg/Tag und Expositionen unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs (AUC-0,5-fach) bei der klinisch empfohlenen Dosierung. Bis zu den selben Dosierungen ergab sich weder für Darunavir allein bei Ratten und Kaninchen noch in Kombination mit Ritonavir bei Mäusen eine Teratogenität. Die Expositionen lagen jeweils unterhalb des humantherapeu­tischen Bereichs bei der empfohlenen klinischen Dosierung. In einer Untersuchung zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten führte Darunavir sowohl mit als auch ohne Ritonavir zu einer vorübergehenden Abnahme des Zuwachses an Körpergewicht bei den Nachkommen vor der Entwöhnung, und es kam zu einem verspäteten Öffnen der Augen und Ohren. In Kombination mit Ritonavir verursachte Darunavir eine Abnahme der Zahl an Jungtieren, die den Schreckreflex an Tag 15 der Laktation zeigten und zu einer verminderten Überlebensrate der Jungtiere während der Laktation. Dieses sind wahrscheinlich sekundäre Effekte ausgelöst über die Aufnahme der aktiven Substanz über die Milch und/oder durch maternale Toxizität. Nach der Entwöhnung zeigten sich keine funktionellen Störungen durch die Behandlung mit Darunavir allein oder in Kombination mit Ritonavir. Bei juvenilen Ratten, die Darunavir bis zum 23.-26. Lebenstag erhielten, wurde eine erhöhte Mortalität, bei einigen Tieren mit Krampfanfällen, beobachtet. Die Exposition in Plasma, Leber und Gehirn war, nach vergleichbaren Dosen in mg/kg zwischen dem 5. und 11. Lebenstag, erheblich höher als bei adulten Ratten. Nach 23 Lebenstagen war die Exposition vergleichbar mit der in adulten Ratten.

Die erhöhte Exposition beruhte wahrscheinlich, zumindestens teilweise, auf der Unausgereiftheit der arzneimittelme­tabolisierenden Enzyme bei juvenilen Ratten. Es wurde keine behandlungsbedingte Mortalität bei juvenilen Ratten beobachtet, die Darunavir 1.000 mg/kg (Einzeldosis) am 26. Lebenstag oder 500 mg/kg (Mehrfachdosis) vom 23.-50. Lebenstag erhielten, und das Expositions- und Toxizitätsprofil war vergleichbar mit dem adulter Ratten.

Wegen Unsicherheiten bezüglich des Entwicklungsgrades der Blut-Hirn-Schranke und der Leberenzyme beim Menschen, ist PREZISTA mit niedrig dosiertem Ritonavir nicht bei pädiatrischen Patienten unter 3 Jahren anzuwenden.

Das kanzerogene Potential von Darunavir wurde durch Verabreichung an Mäusen und Ratten über eine Magensonde über bis zu 104 Wochen untersucht. Mäusen wurden tägliche Dosen von 150, 450 und 1.000 mg/kg verabreicht und Ratten wurden Dosen von 50, 150 und 500 mg/kg verabreicht. Es wurden bei Männchen und Weibchen beider Spezies dosisabhängige Steigerungen der Inzidenz hepatozellulärer Adenome und Karzinome beobachtet. Bei männlichen Ratten wurden follikuläre Zelladenome der Schilddrüse beobachtet. Die Verabreichung von Darunavir führte nicht zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der Inzidenz von jeglichen anderen benignen oder malignen Neoplasien bei Mäusen oder Ratten. Die beobachteten Leberzell- und Schilddrüsentumoren bei Nagern werden für den Menschen als bedingt relevant betrachtet. Die wiederholte Verabreichung von Darunavir an Ratten verursachte eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme und eine gesteigerte Elimination von Schilddrüsenhor­monen, was Ratten, nicht jedoch den Menschen für Schilddrüsenne­oplasien prädisponiert. Bei den höchsten der untersuchten Dosierungen lag die systemische Exposition (basierend auf der AUC) von Darunavir zwischen dem 0,4– und 0,7-Fachen (Maus) und dem 0,7– und 1-Fachen (Ratte), verglichen mit denen, die bei den empfohlenen therapeutischen Dosen bei Menschen beobachtet wurden.

Nach 2-jähriger Anwendung von Darunavir bei Expositionen, die im Rahmen oder unter der humanen Exposition lagen, wurden Veränderungen der Nieren bei Mäusen (Nephrose) und Ratten (chronisch progressive Nephropathie) beobachtet.

Darunavir war bei einer Reihe von in vitro und in vivo Prüfungen, einschließlich der bakteriellen Rückmutation (Ames), der chromosomalen Aberration bei humanen Lymphozyten und bei dem in vivo Mikronukleus-Test an Mäusen weder mutagen noch genotoxisch.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Hyprolose

mikrokristalline Cellulose

Carmellose-Natrium

Citronensäure-Monohydrat

Sucralose

Erdbeer-Sahne-Aroma

maskierendes Aroma

Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung) gereinigtes Wasser

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren. Keiner starken Hitze aussetzen.

Im Originalbehältnis aufbewahren.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Bernsteinfarbene Glasflasche zur Mehrfachdosierung für 200 ml Suspension mit einem PolypropylenVer­schluss mit einer LDPE-Auskleidung, abgepackt mit einer 6 ml Dosierungspipette mit 0,2-ml-

Graduierung. Der Flaschenhals enthält einen Einsatz aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), in den die Dosierungspipette gesteckt wird.

PREZISTA Suspension zum Einnehmen ist in Packungen mit einer Flasche erhältlich.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Flasche vor jeder Dosis kräftig schütteln. Die beigefügte Dosierungspipette darf für kein anderes Arzneimittel zum Einnehmen verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/06/380/006

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. Februar 2007

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013