Atovaquon/Proguanilhydrochlorid Glenmark 250 mg/100 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.     bezeichnung des arzneimittels

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark 250 mg/100 mg Filmtabletten

2.     qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark 250 mg/100 mg Filmtablette enthält 250 mg Atovaquon und 100 mg Proguanilhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.     darreichungsform

Filmtablette

Rosabraun bis braun gefärbte, runde Filmtablette mit bikonvex abgeschrägtem Rand, die auf einer Seite die Prägung „404“ und auf der anderen Seite die Prägung „G“ aufweist.

4.     klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark ist ein Kombinationsar­zneimittel aus den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid und ist gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von Plasmodium falciparum (Malaria tropica) wirksam.

Das Arzneimittel ist indiziert zur:

einem Körpergewicht von mehr als 40 kg.

Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr.

Die Anwendung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark wird vor allem dann zur Prophylaxe und Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria tropica empfohlen, wenn Resistenzen von Plasmodium falciparum gegenüber anderen Malariamitteln bestehen können, da Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid sowohl gegen arzneimittelem­pfindliche als auch i. d. R. gegen arzneimittelre­sistente Stämme von Plasmodium falciparum wirkt.

Offizielle Richtlinien und lokale Informationen über die Resistenzlage gegenüber Malariamitteln sollten beachtet werden. In den offiziellen Richtlinien sind gewöhnlich die Richtlinien der Weltgesundheit­sorganisation (WHO) und der Gesundheitsbehörden enthalten.

4.2     dosierung und art der anwendung

Dosierung

Prophylaxe

Die Prophylaxe sollte

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid wurde in Studien von bis zu 12-wöchiger Dauer bei Bewohnern von Endemiegebieten (semiimmune Personen) belegt.

Die durchschnittliche Anwendungsdauer in klinischen Studien mit nicht immunen Personen betrug 27 Tage.

Dosierung bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg:

1 Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark 250 mg/100 mg Filmtablette täglich.

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark 250 mg/100 mg Filmtabletten sind für die Malariaprophylaxe bei Personen unter 40 kg Körpergewicht nicht geeignet.

Behandlung

Dosierung bei Erwachsenen

Je 4 Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark 250 mg/100 mg Filmtabletten täglich als Einzeldosis an 3 aufeinander folgenden Tagen.

Dosierung bei Kindern mit einem Körpergewicht von 11 kg oder mehr

Dosierung bei älteren Personen

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei älteren Personen keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist. Obwohl an Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen keine Studien durchgeführt wurden, sind keine speziellen Vorsichtsmaßnahmen oder Dosisanpassungen vorgesehen (siehe Abschnitt 5.2).

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark für die Behandlung der akuten Malaria tropica eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Zur Malariaprophylaxe bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion beachten Sie bitte Abschnitt 4.3.

Die Einnahme der Tagesdosis sollte mit einer Mahlzeit oder mit einem Milchgetränk (zur Sicherstellung maximaler Resorption) jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen.

Die Tabletten sollten vorzugsweise nicht zerdrückt werden.

Falls keine Nahrung vertragen werden kann, sollte Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark trotzdem eingenommen werden. Die systemische Verfügbarkeit von Atovaquon wird allerdings verringert sein. Kommt es innerhalb einer Stunde nach Einnahme zum Erbrechen, sollte die Einnahme wiederholt werden.

4.3     gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark ist bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) zur Prophylaxe der Malaria tropica kontraindiziert.

4.4     besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Personen, die Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark zur Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica einnehmen, sollten eine weitere Einzeldosis einnehmen, wenn sie innerhalb einer Stunde nach der Einnahme erbrechen. Im Falle einer Diarrhö sollte die Behandlung entsprechend der normalen Dosierung weitergeführt werden. Die Resorption von Atovaquon kann bei Personen mit Diarrhö oder Erbrechen vermindert sein, trotzdem war in klinischen Studien zur Malariaprophylaxe mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid das Auftreten von Diarrhö oder Erbrechen nicht mit einer herabgesetzten Wirksamkeit verbunden. Wie bei anderen Malariamitteln sollte Personen mit Diarrhö oder Erbrechen geraten werden, weiterhin durch persönliche Schutzmaßnahmen (Benutzung von Repellenzien, Moskitonetze) auf eine Malaria-Prävention zu achten.

Bei Patienten mit akuter Malaria tropica, die an Diarrhö oder Erbrechen leiden, sollte eine Alternativtherapie erwogen werden. Wenn Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark zur Malariabehandlung bei diesen Patienten benutzt wird, sollten die Parasitämie und die klinischen Parameter des Patienten engmaschig überwacht werden.

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid wurde nicht zur Behandlung der zerebralen Malaria oder anderer schwerer Manifestationen einer kompliziert verlaufenden Malaria einschließlich Hyperparasitämie, Lungenödem oder Nierenversagen untersucht.

Gelegentlich wurde über schwere allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) bei Patienten, die Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid einnehmen, berichtet. Wenn Patienten eine allergische Reaktion entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), sollte

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark sofort abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Es zeigte sich, dass Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid keine Wirksamkeit gegen Hypnozoiten von Plasmodium vivax aufweist, da gewöhnlich ein Rezidiv auftritt, wenn Malaria tertiana (verursacht durch Plasmodium vivax ) mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid allein behandelt wird. Reisende, bei denen eine intensive Exposition gegenüber Plasmodium vivax oder Plasmodium ovale erwartet wird, und Patienten, deren Malaria durch einen dieser Parasiten ausgelöst wurde, brauchen eine zusätzliche Behandlung mit einem Arzneimittel, das gegenüber Hypnozoiten wirksam ist.

Im Falle einer Rekrudeszenz einer Malaria tropica nach der Behandlung mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark oder im Falle des Versagens der Chemoprophylaxe mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark sollten diese Patienten mit einem anderen Arzneimittel gegen Blutschizonten behandelt werden, da dies ein Hinweis für die Resistenz des Parasiten gegen Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid sein kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tetracyclin sollte die Parasitämie engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid und Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid und Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Metoclopramid wird nicht empfohlen. Es sollte eine andere antiemetische Behandlung gewählt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit Warfarin und anderen Antikoagulanzien auf Cumarinbasis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Atovaquon kann die Plasmakonzentration von Etoposid und seinen Metaboliten erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollten nach Möglichkeit Alternativen zu Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark zur Behandlung der Malaria tropica eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid zur Prophylaxe der Malaria tropica bei Personen, die weniger als 40 kg wiegen, und zur Behandlung der Malaria tropica bei Kindern, die weniger als 11 kg wiegen, liegen keine Daten vor.

4.5     wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige

Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin oder Rifabutin wird nicht empfohlen, da sie den Plasmaspiegel von Atovaquon um ca. 50 % bzw. 34 % verringern (siehe Abschnitt 4.4).

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Metoclopramid wurde eine signifikante Reduktion der Atovaquon-Plasmakonzentration (um ca. 50 %) beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine alternative antiemetische Behandlung sollte gewählt werden.

Es wurde beobachtet, dass die Atovaquon-Konzentration um 75 % sinkt, wenn es zusammen mit Efavirenz oder geboosterten Protease-Inhibitoren eingenommen wird. Diese Kombination sollte nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil kann die Wirkung von Warfarin und anderen auf Cumarin basierenden Antikoagulanzien verstärken. Dies kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Der Mechanismus dieser potenziellen Arzneimittelwechsel­wirkung wurde nicht untersucht. Wenn eine Malariaprophylaxe oder -behandlung mit Atovaquon und Proguanil begonnen oder beendet wird, ist Vorsicht bei Patienten geboten, die dauerhaft mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden. Möglicherweise muss die Dosis der oralen Antikoagulanzien während oder nach Ende der Behandlung mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark auf Grundlage des INR-Wertes angepasst werden.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tetracyclin kommt es zu einer Verringerung der Plasmakonzentration von Atovaquon.

Die gleichzeitige Verabreichung von Atovaquon und Indinavir hat eine Abnahme des Cmin von Indinavir zur Folge (Abnahme von 23 %; 90 % KI 8 – 35 %). Beim Verschreiben von Atovaquon mit Indinavir sollte aufgrund der Abnahme des Talspiegels von Indinavir umsichtig vorgegangen werden.

Es hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Atovaquon in Dosen von

45 mg/kg/Tag bei Kindern (n = 9) mit akuter lymphoblastischer Leukämie zur Prophylaxe der PCP die Plasmakonzentration (AUC) von Etoposid und seinem Metaboliten Etoposidcatechol im Mittel um 8,6 % (p = 0,055) beziehungsweise 28,4 % (p = 0,031) erhöht (im Vergleich zu einer gleichzeitigen Anwendung von Etoposid und Sulfamethoxazol-Trimethoprim). Bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Etoposid erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Proguanil wird hauptsächlich über CYP2C19 metabolisiert. Die Möglichkeit von pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Substraten, Inhibitoren (z. B. Moclobemid, Fluvoxamin) oder Induktoren (z. B. Artemisinin, Carbamazepin) von CYP2C19 ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Atovaquon ist stark proteingebunden (> 99 %), verdrängt aber in vitro nicht andere stark proteingebundene Wirkstoffe. Dies weist darauf hin, dass signifikante Arzneimittelwechsel­wirkungen durch Verdrängung unwahrscheinlich sin­d.

4.6      fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Erfahrungen über die Sicherheit der Anwendung von Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid als Kombination während der Schwangerschaft vor und das potenzielle Risiko ist unbekannt.

Tierstudien ergaben keinen Hinweis für eine Teratogenität der Kombination. Die Einzelkomponenten haben keinen Einfluss auf die Geburt oder auf die prä- und postnatale Entwicklung gezeigt. Bei tragenden Kaninchen wurden maternaltoxische Effekte während einer Teratogenitätsstu­die beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark während der Schwangerschaft sollte nur dann erwogen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter jedes potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.

Proguanil wirkt durch die Hemmung der parasitären Dihydrofolatre­duktase. Es gibt keine klinischen Daten, die zeigen, dass eine Folat-Ergänzungstherapie die Wirksamkeit des Arzneimittels beeinträchtigt.

Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Folat-Ergänzungstherapie zur Prävention von Fehlbildungen des Neuralrohres erhalten, sollten diese Ergänzungstherapie während der Einnahme von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark fortführen.

Stillzeit

In einer Studie an Ratten wurden 30 % der maternalen Plasmakonzentration von Atovaquon in der Milch gemessen. Bisher ist nicht bekannt, ob Atovaquon beim Menschen in die Muttermilch übergeht.

Proguanil tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über.

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark sollte nicht von stillenden Frauen eingenommen werden.

Fertilität

Es liegen keine oder unzureichende Daten zur männlichen und weiblichen Fertilität vor.

4.7     auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum

Über Schwindel wurde berichtet. Betroffene Personen sollten unbedingt darauf aufmerksam gemacht werden, in diesem Fall keine Fahrzeuge zu führen, Maschinen zu bedienen oder Tätigkeiten auszuüben, die sie selbst oder andere gefährden könnten.

4.8     nebenwirkungen

In klinischen Prüfungen zur Behandlung der Malaria tropica mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Husten.

In klinischen Prüfungen zur Prophylaxe der Malaria tropica mit Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen und Diarrhö.

In nachfolgender Tabelle werden Nebenwirkungen aufgelistet, für die in klinischen Prüfungen und in Spontanberichten nach der Markteinführung berichtet wurde, dass sie in einem vermuteten (zumindest möglichen) kausalen Zusammenhang mit der Behandlung mit Atovaquon-Proguanil stehen.

Zur Klassifizierung der Häufigkeiten wird folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Es gibt nur begrenzt Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern. Insbesondere der Langzeiteffekt von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid auf das Wachstum, die Pubertät und die allgemeine Entwicklung wurde nicht untersucht.

1 Häufigkeit übernommen aus der Kennzeichnung für Atovaquon. Patienten, die an klinischen Prüfungen mit Atovaquon teilgenommen haben, erhielten höhere Dosierungen und litten oft an Komplikationen fortgeschrittener Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Der kausale Zusammenhang zwischen den negativen Erfahrungen und Atovaquon ist schwer zu beurteilen. In den klinischen Prüfungen mit Atovaquon und Proguanil wurden die Ereignisse möglicherweise mit einer niedrigeren Häufigkeit oder auch gar nicht beobachtet.

2 In Spontanberichten nach der Markteinführung beobachtet, Häufigkeit daher unbekannt.

3 Mit Proguanil beobachtet.

4 Daten von klinischen Studien für Atovaquon-Proguanil zeigten an, dass die Abnormitäten der Leberfunktionstests reversibel waren und nicht mit unerwünschten klinischen Vorkommnissen zusammenhingen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9     überdosierung

Es liegt keine ausreichende Erfahrung vor, um die Konsequenzen einer Überdosierung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid vorherzusagen oder um bestimmte Maßnahmen zu empfehlen. In den berichteten Fällen einer Überdosierung stimmten die beobachteten Auswirkungen jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen des Arzneimittels überein. Falls eine Überdosis eingenommen wurde, sollte der Patient beobachtet werden und eine unterstützende StandardBehandlung angewendet werden.

5.     pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Malariamittel, Biguanide, Proguanil, Kombinationen ATC-Code: P01BB51

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark ist ein Kombinationsar­zneimittel aus den Wirkstoffen Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid und ist gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von Plasmodium falciparum (Malaria tropica) wirksam.

Wirkmechanismus

Die in Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark enthaltenen Wirkstoffe Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid greifen an zwei unterschiedlichen Stufen der Biosynthese von Pyrimidinbasen und damit in die Nukleinsäuresyn­these ein.

Der Wirkmechanismus von Atovaquon gegen Plasmodium falciparum ist die Hemmung des mitochondrialen Elektronen-Transports auf der Ebene des Cytochrom-bc1-Komplexes, was zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotenti­als führt.

Ein Wirkmechanismus von Proguanil erfolgt durch seinen Metaboliten Cycloguanil und ist die Hemmung der Dihydrofolatre­duktase, die die Desoxythymidy­latsynthese unterbricht. Proguanil selbst ist ebenfalls wirksam gegenüber Plasmodium falciparum , unabhängig von seinem Abbau zu Cycloguanil. Im Gegensatz zu Cycloguanil kann Proguanil die Fähigkeit von Atovaquon zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials potenzieren. Dieser Mechanismus könnte die synergistische Wirkung gegen Plasmodium falciparum erklären, wenn Atovaquon und Proguanil in Kombination angewendet werden.

Mikrobiologie

Atovaquon ist hochwirksam gegenüber Plasmodium spp. (in vitro IC50 gegenüber Plasmodium falciparum liegt zwischen 0,23 und 1,43 ng/ml).

Es wurden keine Kreuzresistenzen zwischen Atovaquon und anderen gebräuchlichen Malariamitteln festgestellt. Bei mehr als 30 Plasmodium-falciparum -Isolaten wurden In-vitro -Resistenzen gegenüber Chloroquin (41 % der Isolate), Chinin (32 % der Isolate), Mefloquin (29 % der Isolate) und Halofantrin (48 % der Isolate) nachgewiesen, nicht aber gegenüber Atovaquon (0 % der Isolate).

Die Wirksamkeit von Proguanilhydrochlo­rid gegenüber Plasmodium falciparum wird vorwiegend durch den Hauptmetaboliten Cycloguanil erreicht (in vitro IC50 gegenüber verschiedenen Stämmen von Plasmodium falciparum liegt zwischen 4 und 20 ng/ml; weniger wirksam sind Proguanil selbst und ein weiterer Metabolit, 4-Chlorphenylbi­guanid, mit in vitro IC50 zwischen 600 und 3 000 ng/ml).

Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid ist gegenüber Blutschizonten sowie gegenüber hepatischen Schizonten von Plasmodium falciparum wirksam, die gegen andere Antimalariamittel wie z. B. Chloroquin, Halofantrin, Mefloquin, Amodiaquin und Chloroquin+Py­rimethamin/Sul­fadoxin, resistent sind.

Es wurde gezeigt, dass die Kombination von Atovaquon und Proguanil in vitro synergistisch gegen Plasmodium falciparum wirkt. Diese verstärkte Wirksamkeit konnte auch in klinischen Studien an immunen und nicht immunen Personen gezeigt werden.

5.2     Pharmakokinetische Eigenschaften

In der empfohlenen Dosierung gibt es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid. In klinischen Studien, in denen Kinder Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid dosiert nach Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene.

Resorption

Atovaquon ist eine sehr lipophile Substanz mit einer geringen Wasserlöslichkeit. Die Pharmakokinetik von Atovaquon ist für gesunde und für HIV-infizierte Patienten gleich. Es gibt keine Bioverfügbarke­itsdaten für gesunde Personen. Bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit einer 750-mg-Einzeldosis von Atovaquon in Tablettenform bei der Einnahme zusammen mit Nahrung 23 % mit einer interindividuellen Variabilität von etwa 45 %.

Geschwindigkeit und Ausmaß der Atovaquon-Resorption können durch die gleichzeitige Einnahme mit Nahrungsfetten deutlich erhöht werden. Die AUC ist dann 2– bis 3-mal und Cmax 5-mal höher gegenüber der nüchternen Einnahme. Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid Glenmark sollte daher zusammen mit einer Mahlzeit oder zusammen mit einem Milchgetränk eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Proguanilhydrochlo­rid wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme schnell und vollständig resorbiert.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.

Die Plasmaprotein­bindung von Atovaquon ist hoch (> 99 %), aber in vitro wurden keine anderen Arzneimittel mit hoher Plasmaprotein­bindung verdrängt. Demzufolge sind bedeutsame Arzneimittelwechsel­wirkungen aufgrund einer Verdrängung aus der Plasmaprotein­bindung unwahrscheinlich.

Nach oraler Einnahme liegt das Verteilungsvolumen von Atovaquon bei Erwachsenen und Kindern etwa bei 8,8 l/kg.

Die Plasmaprotein­bindung von Proguanil beträgt 75 %. Nach oraler Einnahme beträgt das Verteilungsvolumen von Proguanil bei Erwachsenen und Kindern 20 bis 42 l/kg.

Die Plasmaeiweißbindung von Atovaquon und Proguanil unterliegt keiner wechselseitigen Beeinflussung.

Biotransformation

Es gibt keinen Hinweis, dass Atovaquon metabolisiert wird. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend (zu über 90 %) unverändert über den Stuhl. Die Ausscheidung über den Urin ist vernachlässigbar.

Proguanilhydrochlo­rid wird zum überwiegenden Teil metabolisiert, primär über das polymorphe Cytochrom P450-Isoenzym 2C19, weniger als 40 % werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4-Chlorphenylbiguanid werden ebenfalls über den Urin ausgeschieden.

Bei der empfohlenen Dosierung von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid scheint die Metabolisierun­gsrate von Proguanil keinen Einfluss auf die Prophylaxe oder Behandlung der Malaria tropica zu haben.

Elimination

Die Eliminationshal­bwertszeit von Atovaquon beträgt bei Erwachsenen etwa 2 – 3 Tage, bei Kindern 1 – 2 Tage.

Die Eliminationshal­bwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil betragen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ungefähr 12 – 15 Stunden.

Die Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon und Proguanil steigt mit zunehmendem Körpergewicht und ist bei einer 80 kg-Person ca. 70 % höher als bei einer 40 kg-Person. Bei Kindern und Erwachsenen mit einem Gewicht von 10 bis 80 kg beträgt die mittlere Clearance nach oraler Einnahme von Atovaquon 0,8 bis 10,8 l/h und von Proguanil 15 bis 106 l/h.

Pharmakokinetik bei älteren Personen

Es existieren keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen älteren und jungen Personen in Bezug auf die durchschnittliche Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Atovaquon oder Proguanil. Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist bei älteren Personen im Vergleich zu jungen Personen höher (die AUC ist um 140 % und die Cmax um 80 % erhöht), es gibt aber keine klinisch signifikanten Unterschiede in den jeweiligen Eliminationshal­bwertszeiten (siehe Abschnitt 4.2).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen liegen die Werte für die Clearance nach oraler Einnahme und/oder für die AUC von Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil innerhalb der Bereiche, die auch bei Personen mit normaler Nierenfunktion gemessen wurden.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen waren die Werte für Cmax und AUC von Atovaquon um 64 % bzw. um 54 % reduziert. Die Eliminationshal­bwertszeiten von Proguanil (t½ 39 h) und Cycloguanil (t½ 37 h) waren bei diesen Patienten verlängert, woraus bei wiederholter Einnahme die Gefahr einer Akkumulation dieser Wirkstoffe im Körper resultiert (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen kommt es gegenüber gesunden Personen zu keiner klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Atovaquon.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktion­sstörungen kommt es zu einem 85%igen Anstieg der AUC-Werte für Proguanil ohne Veränderung der Eliminationshal­bwertszeit. Weiterhin sind die Werte für Cmax und AUC von Cycloguanil um 65 bis 68 % vermindert.

Über Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).

5.3      präklinische daten zur sicherheit

Chronische Toxizität

In Studien zur chronischen Toxizität mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanilhydrochlo­rid waren die toxischen Effekte nahezu vollständig auf Proguanil zurückzuführen; die Effekte wurden bei ähnlichen Expositionen wie den therapeutischen Expositionen gesehen. Da Proguanil jedoch in ähnlichen Dosierungen weit verbreitet und gut verträglich zur Malariabehandlung und Malariaprophylaxe angewendet wird, werden diese Effekte als wenig relevant für die klinische Situation betrachtet.

Studien zur Reproduktionsto­xizität

An Ratten und Kaninchen wurde kein Hinweis auf eine Teratogenität der Kombination gefunden. Zur Auswirkung der Kombination auf die Fertilität oder auf die prä- oder postnatale Entwicklung sind keine Daten verfügbar, aber Studien mit den Einzelwirkstoffen

von Atovaquon/Pro­guanilhydrochlo­rid haben keinen Einfluss auf diese Parameter gezeigt. In einer Teratogenitätsstu­die an Kaninchen mit der Kombination wurde maternale Toxizität bei systemischer Exposition vergleichbar mit der beim Menschen nach therapeutischer Anwendung beobachtet.

Mutagenität

Die Einzelsubstanzen Atovaquon und Proguanil zeigten in mehreren Mutagenitätstests keine mutagene Aktivität.

Mutagenitätsstudien mit der Kombination aus Atovaquon und Proguanil wurden bisher nicht durchgeführt.

Im Ames-Test war auch Cycloguanil, der aktive Metabolit von Proguanil, negativ, im Maus-Lymphoma- und Maus-Mikronucleus-Test jedoch positiv. Diese positiven Ergebnisse mit Cycloguanil (ein Dihydrofolat-Antagonist) wurden durch eine Folsäure-Ergänzung erheblich reduziert oder beseitigt.

Kanzerogenität

In Onkogenitätsstudien mit Atovaquon an Mäusen zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von Leberzelladenomen und -karzinomen. Bei Ratten wurden diese Ergebnisse nicht beobachtet und die Mutagenitätstests waren negativ. Diese Ergebnisse stehen scheinbar mit der speziellen Empfindlichkeit von Mäusen gegenüber Atovaquon im Zusammenhang und es wird ihnen keine klinische Relevanz beigemessen.

Onkogenitätsstudien mit Proguanil allein ergaben bei Ratten und Mäusen keinen Hinweis auf Kanzerogenität.

Onkogenitätsstudien mit der Kombination aus Proguanil und Atovaquon wurden nicht durchgeführt.

6.     pharmazeutische angaben

6.1      liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Poloxamer

Mikrokristalline Cellulose

Hyprolose (5.0 – 16.0 % Hydroxypropoxy-Gruppen)

Povidon K30

Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Eisen(III)-oxid (E172)

Macrogol 400

Macrogol 8000

6.2

Nicht zutreffend.

6.3      dauer der haltbarkeit

36 Monate

6.4     besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5     art und inhalt des behältnisses

Blisterpackung aus PVC/PVDC (durchsichtig) und hart vergütetem PVC/PVDC-Aluminium mit 12 Filmtabletten

Packungsgröße: 12, 24, 36, 60 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6     besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31

82194 Gröbenzell

Deutschland

8.     zulassungsnummer

79274.00.00

9.     datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.09.2012

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27.11.2015

10.    stand der information

Juni 2024