Avandia - Beipackzettel, Nebenwirkungen, Wirkung, Anwendungsgebiete

1. bezeichnung des arzneimittels

r

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rosiglitazon ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus:

als Monotherapie

- bei patienten (insbesondere übergewichtigen patienten), die durch diät und bewegung unzureichend eingestellt sind und für die metformin wegen gegenanzeigen oder unverträglichkeit ungeeignet ist;

als orale Zweifach-Kombinationsthe­rapie zusammen mit

• – Metformin bei Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist;

• – Sulfonylharnstoffen nur bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist, und deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist;

als orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie zusammen mit

• – Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

• 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazonthe­rapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerein­stellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsre­tention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon oder einen der sonstigen Bestandteile

• – Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV)

• – akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

• – Leberfunktion­sstörungen

• – diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung *

Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsre­tention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängigen Flüssigkeitsre­tention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsre­tention zur Gewichtszunahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige Gewichtszunahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsre­tention berichtet wurde. Alle Patienten, besonders diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsges­chichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nichtsteroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsre­tention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazonthe­rapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht des Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Leberfunktion

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzung bestimmten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Rosiglitazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von

zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu

Augenerkrankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetesbedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindi­onDerivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsre­tention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationsthe­rapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patienten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

Orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapi Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüss einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharns­toffdosierung kann erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationsthe­rapie sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

Knochenerkran­kungen

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochen

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb während der Langzeitbehandlung bestehen. Das Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden.

Sonstiges

In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten unerwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörun­gen einhergingen, beobachtet. Als eine Folge der verbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patientinnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft eintritt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckerein­stellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondo­sierung innerhalb der Dosierungsempfeh­lung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro- Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondo­sierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebenfalls die Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b

Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfarin, den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

• 4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Rosiglitazon wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings mit dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

AVANDIA hat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigender Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien ermittelt

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU -Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff * Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamentene­innahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.

• 1 Hypercholes­terinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationsthe­rapie). Die Erhöhung des Gesamtcholeste­rinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

• 2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder DreifachKombi­nationstherapi­e) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der oralen DreifachKombi­nationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglichen mit 0,4% bei der oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontro­llierte Ein-Jahresstudie eine Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppe lag der Anteil bei 3,5%.

• 3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 –1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen (2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssub­stanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

• 4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den Frauen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssub­stanzen (Metformin/Sul­fonylharnstof­fe 0,5%). Die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 2: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus Daten nach Markteinführung ermittelt

1. bezeichnung des arzneimittels

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4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rosiglitazon ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus:

als Monotherapie

- bei patienten (insbesondere übergewichtigen patienten), die durch diät und bewegung unzureichend eingestellt sind und für die metformin wegen gegenanzeigen oder unverträglichkeit ungeeignet ist;

als orale Zweifach-Kombinationsthe­rapie zusammen mit

• – Metformin bei Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist;

• – Sulfonylharnstoffen nur bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist und deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist;

als orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie zusammen mit

• – Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

• 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazonthe­rapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerein­stellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsre­tention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon oder einen der sonstigen Bestandteile

• – Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV)

• – akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

• – Leberfunktion­sstörungen

• – diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung *

Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsre­tention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängigen Flüssigkeitsre­tention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsre­tention zur Gewichtszunahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige Gewichtszunahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsre­tention berichtet wurde. Alle Patienten, besonders diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsges­chichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nichtsteroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsre­tention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazonthe­rapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht des Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Leberfunktion

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzung bestimmten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Rosiglitazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von

zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu

Augenerkrankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetesbedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindi­onDerivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsre­tention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationsthe­rapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patienten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

Orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapi Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüss einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharns­toffdosierung kann erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationsthe­rapie sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

Knochenerkran­kungen

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochen

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb während der Langzeitbehandlung bestehen. Das Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden.

Sonstiges

In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten unerwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörun­gen einhergingen, beobachtet. Als eine Folge der verbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patientinnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft eintritt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckerein­stellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondo­sierung innerhalb der Dosierungsempfeh­lung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro- Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondo­sierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebenfalls die Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b

Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfarin, den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

• 4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Rosiglitazon wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings mit dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

AVANDIA hat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigender Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien ermittelt

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU -Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff

• 1 Hypercholes­terinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationsthe­rapie). Die Erhöhung des Gesamtcholeste­rinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

• 2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder DreifachKombi­nationstherapi­e) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der oralen DreifachKombi­nationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglichen mit 0,4% bei der oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontro­llierte Ein-Jahresstudie eine Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppe lag der Anteil bei 3,5%.

• 3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 –1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen (2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssub­stanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

• 4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Rosiglitazon einnehmen. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz für Frauen bei Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1.77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssub­stanzen (Metformin/Sul­fonylharnstof­fe 0,5%). Die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 2: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus Daten nach Markteinführung ermittelt

1. bezeichnung des arzneimittels

AVANDIA 8 mg Filmtabletten

• 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält Rosiglitazonmaleat, entsprechend 8 mg Rosiglitazon.

Sonstiger Bestandteil

enthält Lactose (etwa 209 mg)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

• 3. DARREICHUN­GSFORM

Filmtablette.

Rotbraune Filmtabletten, auf einer Seite mit „GSK“ und auf der anderen Seite mit „8“ geprägt.

4.1 Anwendungsgebiete

Rosiglitazon ist angezeigt zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus:

als Monotherapie

- bei patienten (insbesondere übergewichtigen patienten), die durch diät und bewegung unzureichend eingestellt sind und für die metformin wegen gegenanzeigen oder unverträglichkeit ungeeignet ist;

als orale Zweifach-Kombinationsthe­rapie zusammen mit

• – Metformin bei Patienten (insbesondere bei übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist;

• – Sulfonylharnstoffen nur bei Patienten mit Metformin-Unverträglichkeit oder Patienten, bei denen Metformin kontraindiziert ist und deren Blutzucker trotz einer oralen Monotherapie mit Sulfonylharnstoffen unzureichend eingestellt ist;

als orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie zusammen mit

• – Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

• 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazonthe­rapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerein­stellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsre­tention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon oder einen der sonstigen Bestandteile

• – Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV)

• – akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

• – Leberfunktion­sstörungen

• – diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung *

Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsre­tention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängigen Flüssigkeitsre­tention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsre­tention zur Gewichtszunahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige Gewichtszunahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsre­tention berichtet wurde. Alle Patienten, besonders diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsges­chichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nichtsteroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsre­tention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

Kombination mit Insulin

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazonthe­rapie angewendet werden.

Myokardiale Ischämie

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Akutes Koronarsyndrom (ACS)

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht des Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Leberfunktion

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzung bestimmten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Rosiglitazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von

zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu

Augenerkrankungen

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetesbedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindi­onDerivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

Gewichtszunahme

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsre­tention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Anämie

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Hypoglykämie

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationsthe­rapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patienten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

Orale Dreifach-Kombinationsthe­rapie

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapi Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüss einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharns­toffdosierung kann erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationsthe­rapie sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

Knochenerkran­kungen

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochen

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb während der Langzeitbehandlung bestehen. Das Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden.

Sonstiges

In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten unerwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörun­gen einhergingen, beobachtet. Als eine Folge der verbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patientinnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft eintritt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckerein­stellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondo­sierung innerhalb der Dosierungsempfeh­lung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

• 4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro -Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondo­sierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebenfalls die Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b

Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfarin, den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

• 4.6 Schwanger­schaft und Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Rosiglitazon wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings mit dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

• 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

AVANDIA hat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigender Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

Tabelle 1: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien ermittelt

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU -Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff

• 1 Hypercholes­terinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationsthe­rapie). Die Erhöhung des Gesamtcholeste­rinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

• 2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder DreifachKombi­nationstherapi­e) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der oralen DreifachKombi­nationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglichen mit 0,4% bei der oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontro­llierte Ein-Jahresstudie eine Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppe lag der Anteil bei 3,5%.

• 3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 –1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen (2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssub­stanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

• 4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den Frauen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssub­stanzen (Metformin/Sul­fonylharnstof­fe 0,5%). Die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

Tabelle 2: Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus Daten nach Markteinführung ermittelt

5 Es wurde über seltene Fälle von erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulären

Funktionsstörungen berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

• 4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit gesunden Probanden war Rosiglitazon in Einzeldosen von bis zu 20 mg gut verträglich.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine passende unterstützende Therapie entsprechend des klinischen Zustandes des Patienten einzuleiten. Rosiglitazon hat eine hohe Eiweißbindung und kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

• 5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

  • 5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Blutzuckersenkende Arzneimittel, oral; Thiazolidindion-Derivate;

ATC-Code: A10 BG 02

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARY-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es reduziert den Blutzuckerspiegel durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und in der Leber.

Präklinische Daten

Die antihyperglykämis­che Wirkung von Rosiglitazon wurde in einigen Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes bewahrte Rosiglitazon außerdem die Funktion der ß-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Pankreasinselzellen zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die pankreatische Insulinsekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der Hauptmetabolit (para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARy zeigte in einem Glucosetoleranz-Assay bei der adipösen Maus eine relativ hohe Wirksamkeit. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig aufgeklärt.

Daten aus klinischen Studien

Die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazon setzt allmählich ein, Reduktion des FPG-Wertes nach ungefähr 8 Wochen der Therapie. Die ging mit einer Abnahme des Nüchternblutzuckers sowie des Blutzucker einher.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pa dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales und intrahepatisches Fett vermindert wird.

In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus verminderte Rosiglitazon die Insulinresistenz und verbesserte die pankreatische ß-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbunden. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkmechanismen hatte die orale ZweifachKombi­nationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin synergistische Effekte auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe eine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein stärkerer blutzuckersenkender Effekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit Rosiglitazon ist nicht abgeschlossen. Daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

Es wurde eine 24-wöchige aktiv kontrollierte klinische Studie (Rosiglitazon bis zu 8 mg pro Tag oder Metformin bis zu 2.000 mg pro Tag) mit 197 Kindern (10 – 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Lediglich in der Metformin-Gruppe konnte eine signifikante Verbesserung des HbA1c gegenüber dem Ausgangsniveau erreicht werden. Rosiglitazon konnte gegenüber Metformin keine NichtUnterlegenheit belegen. Unter der Behandlung mit Rosiglitazon ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken bei Kindern im Vergleich mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Für pädiatrische Patienten sind keine Langzeitdaten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar.

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (< 3 Jahre) diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker > 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte

Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmet­hoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon oder Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschließlich einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Dosen zum Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

* Ähnliche wirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclazid).

t Patienten, die die gemäß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen Basistherapie eingenommen haben und bei denen auswertbare Daten vorlagen.

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220) verglichen mit der aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85–1,16) beobachtet und damit das vorab definierte Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit p = 0,02) erreicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68–1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74–1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,59–1,18), akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80–1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,49–1,06). In einer Substudie war nach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylharnstoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswertung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten DualKombinati­onstherapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35–3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

• 5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon sowohl nach oraler Gabe einer 4-mg- als auch einer 8-mg-Dosis liegt bei ungefähr 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt ungefähr eine Stunde nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentra­tionen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme (AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ungefähr

20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ca. 1,75 Stunden) beobachtet wurden. Diese geringfügigen Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendig, Rosiglitazon zu einer bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Verteilung

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen von Rosiglitazon Plasmaprotein­bindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%) und wir Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaprotein­bindung

Hydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

Metabolisierung

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird keine ursprüngliche Substanz unverändert ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure.

Der Beitrag des Hauptmetaboliten (para-Hydroxysulfat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht vollständig aufgeklärt, und eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spezielle Populationen, da Leberfunktion­sstörungen eine Kontraindikation darstellen und in den klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Anzahl an älteren Patienten sowie Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingeschlossen wa­ren.

osiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer

Da es zu keiner signifikanten in-vitro -Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante, metabolisierun­gsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450-Enzyme metallisiert werden. Rosiglitazon zeigte in vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC 5018 ^M) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC 50 5 0 ^M) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 Stunden. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird keine unveränderte Substanz in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 Stunden, was zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im

Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (des para-Hydroxysulfats), für den eine Akkumulation auf das Achtfache angenommen wird.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gepoolter Populationen hatte das Alter der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon.

Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetische Untersuchungen in verschiedenen Populationen, einschließlich 96 pädiatrischer Patienten zwischen 10 und 18 Jahren und einem Gewicht zwischen 35 und 178 kg, ergaben Hinweise auf eine ähnliche mittlere scheinbare Clearance (CL/F) bei Kindern und Erwachsenen. Die individuelle scheinbare Clearance der pädiatrischen Population und der Erwachsenen waren vergleichbar. Die scheinbare Clearance schien unabhängig vom Alter zu sein, stieg jedoch mit zunehmendem Gewicht in der pädiatrischen Population an.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht-gebundenes Rosiglitazon 2-bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht-gebundenen Anteils zwischen den einzelnen Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische Hämodialyse benötigen.

• 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Folgende unerwünschte Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden, haben eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung: Eine Erhöhung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Parameter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, der ALT-Plasmaspiegel (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In Reproduktionsto­xizitäts-Studien war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten ab der Mitte bis zur späten Phase der Gestation mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden. Zusätzlich hemmte Rosiglitazon die ovarielle Östrogen- und Progesteronsynthese und erniedrigte die Plasmaspiegel dieser Hormone, mit Effekten auf den Östrus/menstruellen Zyklus und die Fertilität (siehe Abschnitt 4.4).

Rosiglitazon mit dem 200fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis die Häufigkeit von Geschwulsten des Dickdarms. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro- Genotoxizitätsstu­dien nicht genotoxisch, und es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Kolontumoren in Lebenszeitstudien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

• 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

  • 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
    
    Tablettenkern:

    Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hypromellose

mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Magnesiumstearat.

Filmüberzug (Opadry rosa OY-L-24803):

Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171)

Macrogol 3000

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Eisenoxid, rot (E172).

• 6.2 Inkompati­bilitäten

Nicht zutreffend.

• 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

• 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingun

• 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Opake Blisterpackungen (PVC/Aluminium) mit 7, 28, 84, 90 oder 112 Filmtabletten.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

• 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

• 7. INHABER DER ZULASSUNG

SmithKline Beec 980 Great West R Brentford, Middl TW8 9GS

Vereinigtes Königreich.

• 8. ZULASSUNGSNUM­MER(N)

EU/1/00/137/010–012, EU/1/00/137/015, EU/1/00/137/018

• 9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Zulassung: 11. Juli 2000

Datum der letzten Zulassungsver­längerung: 11. Juli 2005

• 10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) verfügbar.

INHABER DER HERSTELLUNGSE

DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

• A. INHABER DER HERSTELLUNGSER­LAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST

Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist

Glaxo Wellcome Production,

Z.I. Du Terras,

53100 Mayenne,

Frankreich

oder

Glaxo Wellcome S.A.

Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos

Spanien

Die gedruckte Packungsbeilage des Arzneimittels muss den Namen und die A Freigabe der betreffenden Charge verantwortlichen Herstellers angeben.

• B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN

BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN

GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN

SONSTIGE BEDINGUNGEN

Pharmakovigilan­zsystei

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen hat sicherzustellen, dass das Pharmakovigilan­zsystem, wie in Version 7.2 im Modul 1.8.1 des Zulassungsantrags beschrieben, vorhanden und funktionsfähig ist, bevor und während das Produkt in den Verkehr gebracht wird.

Risk Management Plan

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im Pharmakovigilan­zplan näher beschriebenen Studien und zusätzlichen Pharmakovigilan­zaktivitäten durchzuführen, wie sie in der Version 4 des Risk Management Plan (RMP) beschlossen wurden und im Modul 1.8.2 des Zulassungsantrags beschrieben sind, sowie alle nachfolgenden Aktualisierungen des RMP, die mit dem CHMP vereinbart werden.

Wie in der CHMP-Richtlinie zu Risikomanagemen­tsystemen für Humanarzneimittel (Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use) beschrieben, soll der aktualisierte RMP zur gleichen Zeit eingereicht werden wie der nächste periodische Bericht zur Sicherheit des Arzneimittels (Periodic Safety Update Report, PSUR).

Zusätzlich ist ein aktualisierter RMP einzureichen:

• Wenn neue Informationen vorliegen, die das derzeitige Sicherheitsprofil, den Pharmakovigilan­zplan oder Aktivitäten zur Risikominimierung verändern könnten
• innerhalb von 60 Tagen nach Erreichen eines wichtigen Eckpunktes (Pharmakovigilanz oder Risikominimierung)
• auf Anforderung durch die EMEA

PSURs

Nach Verlängerung der Zulassung wird der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen PSURs in jährlichen Abständen einreichen, soweit vom CHMP nicht anders entschieden.

ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG

UMKARTON

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 2 mg Filmtabletten Rosiglitazon

• 8. VERFALLDATUM

Verw. bis:

9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

SmithKline Beecham Ltd.

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTER

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 2 mg Tabletten Rosiglitazon

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

SmithKline Beecham Ltd.

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

avandia 4 mg

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTER

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 4 mg Tabletten Rosiglitazon

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

6. WARNHIN WEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST

9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE

• 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN

• 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS

SmithKline Beecham Ltd.

980 Great West Road

Brentford, Middlesex TW8 9GS

Vereinigtes Königreich

MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN

BLISTER

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

AVANDIA 8 mg Tabletten Rosiglitazon

GEBRAUCHSINFOR­MATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER

AVANDIA 2 mg Filmtabletten

AVANDIA 4 mg Filmtabletten

AVANDIA 8 mg Filmtabletten

Rosiglitazon

Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen.

– Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.

– Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

– Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese die gleichen Beschwerden haben wie Sie.

–

Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Diese Packungsbeilage beinhaltet :

1. Was ist Avandia und wofür wird es angewendet?

• 2. Was müssen Sie vor der Einnahme von Avandia beachten?

• 3. Wie ist Avandia einzunehmen?

4. Welche Nebenwirkungen sind möglich?

5. Wie ist Avandia aufzubewahren?

• 6. Weitere Informationen

1. was ist avandia und wofür wird es angewendet?

Avandia wird zur Behandlung des Typ-2-Diabetes eingesetzt. Bei Personen mit Typ-2-Diabetes produziert der Körper entweder zu wenig Insulin (ein Hormon, das den Blutzuckerspiegel regelt) oder spricht auf das körpereigene Insulin nicht richtig an. Avandia unterstützt Ihren Körper, das körpereigene Insulin besser zu nutzen, und dies hilft, Ihren Blutzucker wieder auf normale Werte zu senken.

Avandia kann entweder alleine oder in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (wie Metformin und/oder einem Sulfonylharnstoff) angewendet werden.

• 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON AVANDIA BEACHTEN?

Zur Behandlung Ihrer Diabetes-Erkrankung ist es wichtig, dass Sie alle Anweisungen Ihres Arztes bezüglich Ernährung und Lebensweise befolgen und das verordnete Avandia einnehmen.

Avandia darf nicht eingenommen werden:

– wenn Sie allergisch (überempfindlich ) gegen Rosiglitazon oder einen der sonstigen Bestandteile von Avandia sind (aufgeführt in Abschnitt 6 ),

– wenn Sie einen Herzinfarkt oder einen schweren Angina-pectoris-Anfall hatten , der eine

Behandlung im Krankenhaus erforderlich machte,

– wenn Sie an Herzleistungsschwäche leiden oder in der Vergangenheit gelitten haben,

– wenn Sie eine Lebererkrankung haben ,

– wenn Sie eine diabetische Ketoazidose hatten oder haben (eine Komplikation des Diabetes mit raschem Gewichtsverlust, Übelkeit oder Erbrechen).

^ Bitte informieren Sie Ihren Arzt , wenn Sie der Meinung sind, dass eine dieser Aussagen auf Sie zutrifft und nehmen Sie Avandia nicht ein.

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Avandia ist erforderlich

Die Anwendung von Avandia bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Altersgruppe vorliegen.

Wenn bei Ihnen eine Angina pectoris (Engegefühl in der Brust) oder eine arterielle

Verschlusskrankheit (reduzierter Blutfluss in den Beinen) diagnostiziert wurde :

■^ Informieren Sie Ihren Arzt , da Avandia möglicherweise für Sie nicht geeignet ist.

Worauf Sie achten müssen

Avandia und andere Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes können einige bestehende Krankheiten verschlimmern oder schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Solange Sie Avandia einnehmen, müssen Sie auf bestimmte Anzeichen (Symptome) achten, um die damit einhergehenden Risiken zu verringern. Siehe „Anzeichen (Symptome), auf die Sie achten müssen“ in Abschnitt 4.

Erneut auftretender Eisprung (Ovulation)

Bei Frauen, die aufgrund von Erkrankungen der Eierstöcke (wie z. B. polyzystischem Ovarialsyndrom) unfruchtbar sind, kann nach der Einnahme von Avandia wieder ein Eisprung auftreten. Falls dies bei Ihnen eintritt, sollten Sie geeignete Verhütungsmethoden anwenden, um einer ungeplanten Schwangerschaft vorzubeugen (siehe „Schwangerschaft und Stillzeit“ weiter unten in Abschnitt 2 ).

Bei Einnahme von Avandia mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie zusätzlich noch andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, vor kurzem eingenommen/an­gewendet haben oder neu mit der

Einnahme/Anwendung beginnen. Dies gilt auch, wenn es si verschreibungspflichti­ge Arzneimittel handelt.

Bestimmte Arzneimittel können besonders häufig I

• Gemfibrozil (zur Senkung des Cholesterinspi­egels)
• Rifampicin (zur Behandlung von Tuberkulose und anderen Infektionen)

■^ Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie eines dieser Arzneimittel

einnehmen/anwen­den. Ihr Arzt wird Ihre Blutzuckerwerte kontrollieren und gegebenenfalls Ihre Avandia-Dosis anpassen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Die Einnahme von Avandia während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Wenn Sie schwanger sind oder schwanger sein könnten, informieren Sie bitte Ihren Arzt.

• Während der Behandlung mit Avandia dürfen Sie nicht stillen. Die Inhaltsstoffe von Avandia können in die Muttermilch übertreten und Ihrem Baby schaden.

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Verkehrstüchtig­keit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Avandia enthält Lactose

Avandia-Tabletten enthalten eine kleine Menge Lactose. Patienten, die an einer LactoseUnverträglichke­it, der seltenen erblichen Galactose-Unverträglichkeit, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption leiden, sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

• 3. WIE IST AVANDIA EINZUNEHMEN?

Nehmen Sie Avandia immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Nehmen Sie nicht mehr als die empfohlene Dosis ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.

Dosierungsanle­itung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 4 mg täglich. Die Dosis kann als eine 4 mg-Tablette einmal pro Tag oder als eine 2 mg-Tablette zweimal pro Tag eingenommen werden.

Nach ungefähr 8 Wochen wird Ihr Arzt die Dosis möglicherweise erhöhen. Die maximale Dosierung beträgt 8 mg Avandia täglich.

Art der Anwendung

Die Tabletten mit etwas Wasser schlucken. Sie können Avandia sowohl zu den Mahlzeiten als auch unabhängig davon einnehmen.

Nehmen Sie die Tabletten täglich etwa zur selben Zeit ein und befolgen Sie alle Ernährungsanwe­isungen Ihres Arztes.

Wenn Sie eine größere Menge von Avandia eingenommen haben, als Sie sollten

Wenn Sie versehentlich zu viele Tabletten eingenommen haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Wenn Sie die Einnahme von Avandia vergessen haben

Nehmen Sie nicht mehr Tabletten als gewöhnlich ein, um die vergessene Dosis auszugleichen. Nehmen Sie einfach Ihre nächste Dosis zum üblichen Zeitpunkt ein.

Brechen Sie die Einnahme von Avandia nicht ab

Nehmen Sie Avandia so lange ein, wie es Ihnen Ihr Arzt empfie Avandia abbrechen, wird Ihr Blutzuckerspiegel nicht mehr k möglicherweise unwohl fühlen. Bitte sprechen Sie mit Ihr Avandia beenden möchten.

4. welche nebenwirkungen sind möglich?

Wie alle Arzneimittel kann Avandia Nebenwirkungen verursachen, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Anzeichen (Symptome), auf die Sie achten müssen

Allergische Reaktionen: Diese treten bei Avandia sehr selten auf. Die entsprechenden Symptome umfassen:

• erhabener und juckender Hautausschlag (Quaddeln)
• Schwellungen, manchmal im Gesichts- und Mundbereich (Angioödeme), die zu einer Beeinträchtigung der Atmung führen können
• Kollaps.

^ Verständigen Sie sofort einen Arzt , wenn bei Ihnen eines dieser Symptome auftritt, und stoppen Sie die Einnahme von Avandia.

Flüssigkeitsan­sammlung und Herzleistungsschwäche: Avandia kann zu Flüssigkeitsan­sammlungen (Flüssigkeitsre­tention ) führen, die Schwellungen und Gewichtszunahme verursachen können. Als Folge dieser zusätzlichen Körperflüssigkeit kann es zur Verschlimmerung bereits bestehender Herzprobleme oder zum Neuauftreten einer Herzleistungsschwäche kommen. Die Wahrscheinlichkeit derartiger Nebenwirkungen nimmt zu, wenn Sie zur Behandlung Ihres Diabetes noch weitere Arzneimittel (wie z. B. Insulin) verwenden, unter Nierenproblemen leiden oder älter als 65 Jahre sind. Kontrollieren Sie regelmäßig Ihr Gewicht und informieren Sie Ihren Arzt, falls dieses schnell zunimmt. Die Symptome einer Herzleistungsschwäche umfassen:

• Kurzatmigkeit, nächtliches Erwachen mit Atemnot
• schnelle Ermüdbarkeit schon bei leichter körperlicher Betätigung wie Spazierengehen
• schnelle Gewichtszunahme
• geschwollene Knöchel oder Füße.

^ Verständigen Sie baldmöglichst Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eines oder mehrere dieser Symptome das erste Mal auftreten oder sich diese verschlechtern.

• Niedriger Blutzucker (Hypoglykämie): Wenn Sie Avandia zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung Ihres Diabetes anwenden, besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass Ihr Blutzuckerspiegel möglicherweise unter den Normalwert abfallen kann. Frühe Anzeichen eines niedrigen Blutzuckerspiegels sind: Zittern, Schwitzen, Ohnmacht Nervosität, Herzklopfen
• Hunger.

Die Schwere der Unterzuckerung kann zunehmen bis zu Verwirrtheit und Bewusstseinsver­lust.

■^ Verständigen Sie baldmöglichst Ihren Arzt , wenn bei Ihnen eines oder mehrere dieser

Symptome auftreten. Möglicherweise muss die Dosis Ihres Arzneimittels verringert werden.

• Lebererkrankungen: Bevor Sie mit der Avandia-Behandlung beginnen, wird Ihnen eine Blutprobe abgenommen, um Ihre Leberfunktion zu untersuchen. Diese Untersuchung kann gegebenenfalls in Abständen wiederholt werden. Lebererkrankungen können sich wie folgt äußern: Übelkeit und Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Appetitlosigkeit
• dunkel gefärbter Urin.

• ■ ^ Verständigen Sie baldmöglichst Ihren Arzt , wenn bei Ihnen eines oder mehrere dieser

Symptome auftreten.

Augenprobleme: Bei Diabetikern können Schwellungen der Netzhaut im hinteren Teil des Auges zu einer beeinträchtigten Sehfähigkeit führen (Makulaödem ) und ein Problem für Menschen mit Diabetes darstellen. Bei Personen, die Avandia oder ähnliche Medikamente einnehmen, wurde über seltene Fälle neu auftretender oder sich verschlechternder Makulaödeme berichtet.

• ■ ^ Besprechen Sie mit Ihrem Arzt alletenden Probleme bezüglich Ihrer Sehfähigkeit.

Knochenbrüche: Bei Diabetikern können Knochenbrüche auftreten. Ein erhöhtes Risiko hierfür besteht bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Avandia länger als ein Jahr einnehmen. Am häufigsten kommt es zu Frakturen der Fuß-, Hand- oder Armknochen.

Häufige Nebenwirkungen

• Engegefühl in der Brust (Angina pectoris)
• Knochenbrüche
• Verringerung der Zahl der Blutkörperchen (Anämie)
• geringfügiger Anstieg des Gesamtcholeste­rinspiegels, erhöhte Blutfettwerte
• Gewichtszunahme, Appetitzunahme
• Verstopfung
• lokale Schwellungen (Ödeme) durch Flüssigkeitsan­sammlung.

Seltene Nebenwirkungen

• Herzleistungsschwäche
• Schwellung der Netzhaut im hinteren Teil des Auges (Makulaödem)
• Leberfunktion­sstörungen (Anstieg der Leberenzyme).

Sehr seltene Nebenwirkungen

• rasche und übermäßig starke Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsan­sammlung

Falls Nebenwirkungen bei Ihnen auftreten

Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinfor­mation angegeben sind.

5.  wie ist avandia aufzubewahren?

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Sie dürfen Avandia nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker, wie Arzneimittel zu entsorgen sind, wenn Sie sie nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft, die Umwelt zu schützen.

Was Avandia enthält

Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Rosiglitazon. Avandia-Tabletten sind in unterschiedlichen

Dosierungsstärken erhältlich. Jede Tablette enthält entweder 2 mg, 4 mg oder 8 mg Rosiglitazon.

Die sonstigen Bestandteile sind: Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hypromellose, Hypromellose 6cP, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Macrogol 3000, Triacetin und Eisenoxid, rot (E172). Die 4 mg-Tablette enthält auch gereinigtes Talkum und Eisenoxidhydrat gelb (E172).

Wie Avandia aussieht und Inhalt der Packung

Avandia 2 mg Filmtabletten sind rosa und auf einer Seite mit „GSK“, auf der anderen mit „2“ gekennzeichnet. Die Filmtabletten stehen in Blisterpackungen mit 56, 112, 168 oder 180 Filmtabletten zur Verfügung oder als Einzeldosenpackung mit 56 Filmtabletten.

Avandia 4 mg Filmtabletten sind orange und auf einer Seite mit „GSK“, auf der anderen mit „4“ gekennzeichnet. Die Filmtabletten stehen in Blisterpackungen mit 7, 28, 56, 84, 90 oder 112 Filmtabletten zur Verfügung oder als Einzeldosenpackung mit 56 Filmtabletten.

Avandia 8 mg Filmtabletten sind rotbraun und auf einer Seite mit „GSK“, auf der anderen mit „8“ gekennzeichnet. Die Filmtabletten stehen in Blisterpackungen mit 7, 28, 84, 90 oder 112 Filmtabletten zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen oder Tablettenstärken in den Verkehr gebracht.

Pharmazeutischer Unternehmer: SmithKline Beecham Ltd., 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Vereinigtes Königreich.

Hersteller: Glaxo Wellcome Production, ZI du Terras, 53100 Mayenne, Frankreich

oder

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spanien.

Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Kwpog/Zypern

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Tql: + 357 22 39 70 00

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

Diese Gebrauchsinfor­mation wurde zuletzt genehmigt im

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) verfügbar.

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Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamentene­innahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Blutzuckersenkende Arzneimittel, oral; Thiazolidindion-Derivate;

ATC-Code: A10 BG 02

Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamentene­innahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.