Avandia - Zusammengefasste Informationen

3. darreichungsform

Filmtablette.

Rosa Filmtabletten, auf einer Seite mit „GSK“ und auf der anderen Seite mit „2“ geprägt.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

als

– Metformin und Sulfonylharnstoffen bei Patienten (insbesondere übergewichtigen Patienten), deren Blutzucker trotz einer oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie unzureichend eingestellt ist (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Eine Rosiglitazonthe­rapie wird üblicherweise mit 4 mg/Tag eingeleitet. Diese Dosis kann nach acht Wochen auf 8 mg/Tag erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerein­stellung erforderlich ist. Bei Patienten, die Rosiglitazon in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sollte eine Steigerung von Rosiglitazon auf 8 mg/Tag vorsichtig erfolgen. Es sollte eine angemessene medizinische Untersuchung vorausgehen, um das Risiko für das Auftreten einer Flüssigkeitsre­tention einschätzen zu können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Rosiglitazon kann in ein oder zwei Dosen pro Tag gegeben werden.

Rosiglitazon kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz) Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.4 Flüssigke­itsretention und Herzinsuffizienz)

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) liegen Studienergebnisse nur in einem begrenzten Umfang vor. Daher sollte Rosiglitazon bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Rosiglitazon darf nicht angewendet werden bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung von Patienten unter 10 Jahren mit Rosiglitazon vor. Für Kinder zwischen 10 und 17 Jahren liegen beschränkt Daten mit Rosiglitazon in der Monotherapie vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die vorhandenen Daten belegen nicht die Wirksamkeit in der pädiatrischen Population, daher wird eine Verwendung nicht empfohlen.

4.3 gegenanzeigen

Rosiglitazon ist kontraindiziert bei Patienten mit:

bekannter Überempfindlichkeit gegen Rosiglitazon oder einen der sonstigen Bestandteile

– Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA Klassen I bis IV)

– akutem Koronarsyndrom (instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt mit bzw. ohne ST-Strecken

Hebung) (siehe Abschnitt 4.4)

– Leberfunktion­sstörungen

– diabetischer Ketoazidose oder diabetischem Präkoma

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung *

Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz

Thiazolidindione können Flüssigkeitsre­tention verursachen, wodurch Anzeichen oder Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz verschlimmert oder ausgelöst werden können. Rosiglitazon kann zu einer dosisabhängigen Flüssigkeitsre­tention führen. Der mögliche Beitrag der Flüssigkeitsre­tention zur Gewichtszunahme sollte im Einzelfall bewertet werden, da eine schnelle und übermäßige Gewichtszunahme sehr selten als Zeichen einer Flüssigkeitsre­tention berichtet wurde. Alle Patienten, besonders diejenigen, die gleichzeitig mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen therapiert werden, die ein Risiko für Herzinsuffizienz oder eine verminderte kardiale Leistungsreserve haben, sollten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention, einschließlich einer Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz beobachtet werden. Es wird eine engere Überwachung der Patienten empfohlen, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Metformin und Insulin angewendet wird. Rosiglitazon ist abzusetzen, wenn eine Verschlechterung der kardialen Funktion auftritt.

Über das Auftreten von Herzinsuffizienz wurde ebenfalls häufiger berichtet bei Patienten mit Herzinsuffizienz in der Krankheitsges­chichte; Ödeme und Herzinsuffizienz traten auch häufiger auf bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz. Bei Patienten über 75 Jahren ist Vorsicht geboten aufgrund von begrenzten Erfahrungen in dieser Altersgruppe. Da nichtsteroidale Antirheumatika und Rosiglitazon mit Flüssigkeitsre­tention einhergehen, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko einer Ödembildung erhöhen.

In klinischen Prüfungen ist eine erhöhte Inzidenz an Herzinsuffizienz beobachtet worden, wenn Rosiglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde. Insulin und Rosiglitazon stehen beide mit Flüssigkeitsre­tention in Zusammenhang, eine gleichzeitige Anwendung könnte das Risiko von Ödemen und einer ischämischen Herzerkrankung erhöhen. Insulin sollte nur in Ausnahmefällen und unter engmaschiger Überwachung zusätzlich zu einer bestehenden Rosiglitazonthe­rapie angewendet werden.

Eine retrospektive Analyse von Daten aus 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien zeigte, dass die Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko von myokardialen ischämischen Ereignissen verbunden sein könnte. Allerdings sind die verfügbaren Daten in Bezug auf das Risiko kardialer Ischämien in ihrer Gesamtheit nicht eindeutig (siehe Abschnitt 4.8). Es liegen begrenzte klinische Daten bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung und/oder einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit vor. Deshalb wird, als Vorsichtsmaßnahme, die Anwendung von Rosiglitazon bei diesen Patienten nicht empfohlen, insbesondere bei denjenigen mit Symptomen einer myokardialen Ischämie.

Die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom wurde nicht im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien untersucht. In Anbetracht des Risikos, dass diese Patienten eine Herzinsuffizienz entwickeln, sollte eine Therapie nicht bei Patienten begonnen werden, die ein akutes koronares Ereignis haben und während einer akuten Phase sollte Rosiglitazon abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Aus der Zeit nach Markteinführung wurde über seltene Fälle von hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Rosiglitazon vor. Daher sollten die Leberenzyme bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Rosiglitazon und anschließend in nach klinischer Einschätzung bestimmten Zeiträumen geprüft werden. Die Rosiglitazon-Therapie darf bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten der Leberenzymspiegel (ALT > das 2,5fache der oberen Grenze des Normalbereichs) oder bei jedem anderen Anzeichen einer Leberkrankheit nicht eingeleitet werden. Wenn die ALT-Spiegel während der Rosiglitazon-Therapie auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalbereichs ansteigen, sollen die Leberenzymspiegel so bald wie möglich erneut bestimmt werden. Wenn die ALT-Spiegel auf mehr als dem Dreifachen der oberen Normgrenze verbleiben, ist die Behandlung zu beenden. Wenn bei einem Patienten Symptome auftreten, die eine Funktionsstörung der Leber vermuten lassen, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit und/oder dunkler Urin, müssen die Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung darüber, ob die Behandlung des Patienten mit Rosiglitazon fortgesetzt werden sollte, ist nach klinischem Ermessen abhängig von

Laboruntersu beenden

zu treffen. Wenn ein Ikterus beobachtet wird, ist die medikamentöse Therapie zu

Nach Markteinführung wurde über erstmaliges Auftreten oder eine Verschlechterung eines Diabetesbedingten Makulaödems mit verminderter Sehschärfe in Zusammenhang mit Thiazolidindi­onDerivaten, einschließlich Rosiglitazon, berichtet. Viele dieser Patienten berichteten über gleichzeitig auftretende periphere Ödeme. Es ist unklar, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen Rosiglitazon und dem Makulaödem gibt. Die behandelnden Ärzte sollten jedoch die Möglichkeit eines Makulaödems in Betracht ziehen, wenn Patienten über Beeinträchtigungen in der Sehschärfe berichten. Eine Überweisung an einen Augenarzt sollte in diesem Fall erwogen werden.

In klinischen Studien mit Rosiglitazon wurde eine dosisabhängige Zunahme des Körpergewichtes nachgewiesen, die in Kombination mit Insulin noch verstärkt wurde. Das Körpergewicht soll deshalb engmaschig beobachtet werden, da eine Zunahme auf Flüssigkeitsre­tention zurückführbar sein kann, die mit Herzversagen einhergehen könnte.

Die Behandlung mit Rosiglitazon ist verbunden mit einer dosisabhängigen Abnahme der Hämoglobinwerte. Bei Patienten mit niedrigen Hämoglobin-Ausgangswerten vor Behandlungsbeginn besteht während der Behandlung mit Rosiglitazon ein erhöhtes Risiko einer Anämie.

Patienten, die Rosiglitazon als Kombinationsthe­rapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin erhalten, haben das Risiko einer dosisabhängigen Hypoglykämie. Eine engere Überwachung des Patienten und eine Reduzierung der Dosierung der Begleitmedikation können daher erforderlich sein.

en mit sretention und

Die Anwendung von Rosiglitazon in der oralen Dreifach-Kombinationstherapi Metformin und Sulfonylharnstoffen kann mit einem erhöhten Risiko einer Flüss einer Herzinsuffizienz sowie einer Hypoglykämie verbunden sein (siehe Abschnitt 4.8). Eine vermehrte Überwachung des Patienten wird empfohlen und eine Anpassung der Sulfonylharns­toffdosierung kann erforderlich sein. Bei der Entscheidung zur Initiierung einer oralen Dreifach-Kombinationsthe­rapie sollte die Alternative, den Patienten auf Insulin umzustellen, berücksichtigt werden.

n bei Patienten, insbesondere

Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz an Knochen

weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Frakturen trat in den oberen und distalen unteren Extremitäten auf. Bei Frauen wurde diese erhöhte Häufigkeit nach einem Jahr der Behandlung festgestellt und blieb während der Langzeitbehandlung bestehen. Das Frakturrisiko sollte bei Patienten, besonders bei Frauen, die mit Rosiglitazon behandelt werden, berücksichtigt werden.

In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Rosiglitazon behandelt. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.3), wurden keine signifikanten unerwünschten Effekte, die mit Menstruationsstörun­gen einhergingen, beobachtet. Als eine Folge der verbesserten Insulin-Empfindlichkeit kann bei durch Insulin-Resistenz anovulatorischen Patientinnen wieder eine Ovulation ausgelöst werden. Patientinnen sollten sich des Risikos einer Schwangerschaft bewusst sein. Falls sie eine Schwangerschaft wünschen oder eine Schwangerschaft eintritt, ist die Behandlung abzubrechen (siehe Abschnitt 4.6).

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) oder -Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte Rosiglitazon mit Vorsicht angewendet werden. Die Blutzuckerein­stellung sollte engmaschig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Rosiglitazondo­sierung innerhalb der Dosierungsempfeh­lung oder eine Änderung der Diabetesbehandlung sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

AVANDIA Tabletten enthalten Lactose und dürfen daher bei Patienten mit seltener hereditärer Galactoseinto­leranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In-vitro- Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringen Ausmaß durch CYP2C9 metabolisiert wird.

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) resultierte in einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um das Zweifache. Wegen des möglicherweise erhöhten Risikos dosisabhängiger Nebenwirkungen kann eine Verringerung der Rosiglitazondo­sierung erforderlich sein. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung von Rosiglitazon mit Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) resultierte in der Erniedrigung der Plasmakonzentration von Rosiglitazon um 66%. Es ist nicht auszuschließen, dass auch andere Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) ebenfalls die Verfügbarkeit von Rosiglitazon beeinflussen. Eine engmaschige Blutzuckerkontrolle sollte erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit CYP2C9-Substraten oder -Inhibitoren sind nicht zu erwarten.

Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit den oralen Antidiabetika Metformin, Glibenclamid und Acarbose führte zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Ein mäßiger Alkoholkonsum während der Therapie mit Rosiglitazon hat keinen Einfluss auf die glykämische Kontrolle.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen b

et nach der gleichzeitigen Gabe von

Rosiglitazon und Digoxin, dem CYP2C9-Substrat Warfarin, den CYP3A4-Substraten Nifedipin, Ethinylestradiol oder Norethisteron.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die Plazenta passiert und im Gewebe des Fötus nachweisbar ist. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Rosiglitazon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Rosiglitazon darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Rosiglitazon wurde in der Milch von Versuchstieren nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Stillen zur Exposition des Säuglings mit dem Arzneimittel führt. Daher darf Rosiglitazon bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

AVANDIA hat keinen oder einen lediglich vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Daten aus klinischen Studien

Nachfolgend werden Nebenwirkungen für jedes Behandlungsschema nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit gegliedert aufgelistet. Für dosisabhängige Nebenwirkungen bezieht sich die Häufigkeitsangabe auf die höhere Rosiglitazondosis. Die Häufigkeitsangaben berücksichtigen jedoch nicht andere Faktoren wie unterschiedliche Studiendauer, vorbestehenden Gesundheitszustand und Ausgangsdaten der Patienten. Die Häufigkeitsangaben basieren auf klinischen Studien und spiegeln möglicherweise nicht die Häufigkeiten der Nebenwirkungen wider, die in der normalen klinischen Praxis auftreten. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10) und gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100).

Tabelle 1 ist eine Zusammenfassung der Nebenwirkungen, die von mehr als 5.000 mit Rosiglitazon behandelten Patienten aus klinischen Studien ermittelt wurden. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen der Rosiglitazon-Monotherapie in der Tabelle in absteigender Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen mit abnehmender Bedeutung angegeben.

RSG – Rosiglitazon Monotherapie; RSG + MET – Rosiglitazon mit Metformin; RSG + SU -Rosiglitazon mit Sulfonylharnstoff; RSG + MET + SU – Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoff * Das Auftreten dieser Ereignisse ohne Zusammenhang mit einer Medikamentene­innahme wurde in klinischen Studien den Placebogruppen entnommen und als „häufig“ kategorisiert.

1 Hypercholes­terinämie wurde bei bis zu 5,3% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten berichtet (orale Monotherapie, Zweifach- oder Dreifach-Kombinationsthe­rapie). Die Erhöhung des Gesamtcholeste­rinspiegels war mit einer Erhöhung sowohl des LDL-Cholesterins als auch des HDL-Cholesterins verbunden, wobei das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin aber unverändert blieb oder sich in Langzeitstudien verbesserte. Insgesamt waren diese Anstiege im Allgemeinen leicht bis mäßig und erforderten in der Regel keinen Therapieabbruch.

2 Herzinsuffizienz wurde häufiger beobachtet, wenn Rosiglitazon bestehenden Behandlungsschemata mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (entweder als orale Zweifach- oder DreifachKombi­nationstherapi­e) und schien häufiger bei einer Tagesdosis von 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon aufzutreten. Die Häufigkeit von Herzinsuffizienz lag bei der oralen DreifachKombi­nationstherapie in der wichtigsten Doppelblindstudie bei 1,4%, verglichen mit 0,4% bei der oralen Zweifach-Kombinationsthe­rapie von Metformin mit einem Sulfonylharnstoff. Die Inzidenz einer Herzinsuffizienz in Kombination mit Insulin (wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde) lag bei 2,4%, bei Insulin allein bei 1,1%. Darüber hinaus hat bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen I bis II eine placebokontro­llierte Ein-Jahresstudie eine Verschlechterung oder mögliche Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei 6,4% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten gezeigt. In der Placebogruppe lag der Anteil bei 3,5%.

3 In einer retrospektiven Datenanalyse von 42 gepoolten klinischen Kurzzeitstudien war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise in Verbindung mit kardialer Ischämie auftreten, höher bei Behandlungsschemata mit Rosiglitazon (2,00%) gegenüber einer Kombination von aktiven Kontrollen und Placebo (1,53%) (relatives Risiko [HR] 1,30 [95% Konfidenzintervall (KI) 1,004 –1,69]). Dieses Risiko war höher, wenn Rosiglitazon zu einer bestehenden Insulintherapie hinzugefügt wurde oder wenn die Patienten wegen einer bekannten ischämischen Herzerkrankung Nitrate einnahmen. Bei einer Aktualisierung zu dieser retrospektiven Analyse, bei der 10 weitere Studien eingeschlossen wurden, die die Einschlusskriterien erfüllten, aber zur Zeit der ursprünglichen Auswertung noch nicht verfügbar waren, unterschied sich die Gesamtrate an Ereignissen, die typischerweise mit kardialer Ischämie verbunden sind, nicht statistisch signifikant zwischen den Rosiglitazon-Regimen (2,21 %) und den kombinierten aktiven und Placebo-Vergleichsregimen (2,08 %) [HR 1,098 (95 % KI 0,809 – 1,354)]. In einer prospektiven kardiovaskulären Outcome-Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre) waren die primären Endpunktereignisse von kardiovaskulärem Tod oder Hospitalisation zwischen Rosiglitazon und den aktiven Vergleichssub­stanzen ähnlich [HR 0,99 (95 % KI 0,85 – 1,16)]. In zwei weiteren, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, klinischen Langzeitstudien (9.620 Patienten, Studiendauer bei jeder Studie > 3 Jahre), in denen Rosiglitazon mit anderen zugelassenen oralen Antidiabetika oder Placebo verglichen wurde, konnte das potenzielle Risiko einer kardialen Ischämie weder bestätigt noch ausgeschlossen werden. In ihrer Gesamtheit lassen die verfügbaren Daten keinen eindeutigen Schluss hinsichtlich des Risikos für eine kardiale Ischämie zu.

4 Langzeitstudien zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Patienten, insbesondere bei den weiblichen Patienten, die Rosiglitazon erhielten. In einer Monotherapiestudie war die Inzidenz bei den Frauen unter Rosiglitazon 9,3% (2,7 Patienten pro 100 Patientenjahre) verglichen mit 5,1% (1,5 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Metformin oder 3,5% (1,3 Patienten pro 100 Patientenjahre) für Glibenclamid. In einer weiteren Langzeitstudie fand sich eine erhöhte Inzidenz an Knochenfrakturen für Patienten in der kombinierten Rosiglitazon-Gruppe verglichen zur aktiven Kontrolle [8,3% vs 5,3%, Risk ratio 1,57 (95% KI 1,26 – 1,97)]. Das Risiko einer Fraktur scheint bei Frauen im Vergleich zur Kontrolle [11,5% vs 6,3%, Risk ratio 1,82 (95% KI 1,37 – 2,41)] höher zu sein als bei Männern im Vergleich zur Kontrolle [5,3% vs 4,3%, Risk ratio 1,23 (95% KI 0,85 – 1,77)]. Zusätzliche Daten sind nötig, um feststellen zu können, ob ein erhöhtes Risiko für Frakturen bei Männern nach einem längeren Follow-up vorliegt. Die Mehrzahl der Frakturen wurde für die oberen Extremitäten und für die distalen unteren Extremitäten berichtet (Siehe Abschnitt 4.4).

In doppelblinden klinischen Studien mit Rosiglitazon trat eine Erhöhung der ALT auf über den dreifachen Wert der Obergrenze des Normbereiches gleich häufig auf wie unter Placebo (0,2%) und seltener als bei den wirksamen Vergleichssub­stanzen (Metformin/Sul­fonylharnstof­fe 0,5%). Die Häufigkeit aller unerwünschten Ereignisse, bezogen auf das hepatische und biliäre System, war < 1,5% in jeder Behandlungsgruppe und ähnlich der bei Placebo.

Daten nach Markteinführung

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert wurden, werden in Tabelle 2 Nebenwirkungen angegeben, die nach der Markteinführung von Rosiglitazon ermittelt wurden. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: selten (> 1/10.000, < 1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000, einschließlich gemeldeter Einzelfälle).

5 Es wurde über seltene Fälle von erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulären Funktionsstörungen berichtet. In sehr seltenen Fällen wurde über einen tödlichen Verlauf berichtet.

4.9 Überdosierung

Zur Überdosierung beim Menschen liegen nur begrenzte Daten vor. In klinischen Studien mit gesunden Probanden war Rosiglitazon in Einzeldosen von bis zu 20 mg gut verträglich.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine passende unterstützende Therapie entsprechend des klinischen Zustandes des Patienten einzuleiten. Rosiglitazon hat eine hohe Eiweißbindung und kann durch Hämodialyse nicht aus dem Körper entfernt werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Blutzuckersenkende Arzneimittel, oral; Thiazolidindion-Derivate; ATC-Code: A10 BG 02

Rosiglitazon ist ein selektiver Agonist am nukleären PPARY-Rezeptor (peroxisomal proliferator activated receptor gamma) und gehört zur Klasse der Thiazolidindione der antidiabetisch wirkenden Arzneimittel. Es reduziert den Blutzuckerspiegel durch Verringerung der Insulin-Resistenz am Fettgewebe, an der Skelettmuskulatur und in der Leber.

Die antihyperglykämis­che Wirkung von Rosiglitazon wurde in einigen Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes gezeigt. In Tiermodellen für den Typ-2-Diabetes bewahrte Rosiglitazon außerdem die Funktion der ß-Zellen, was sich an der erhöhten Masse und dem Insulin-Gehalt der Pankreainselzellen zeigte, und verhinderte die Entwicklung einer manifesten Hyperglykämie. Rosiglitazon stimulierte nicht die pankreatische Insulinsekretion und induzierte keine Hypoglykämie bei Ratten und Mäusen. Der

Hauptmetabolit (para-Hydroxysulfat) mit hoher Affinität für das lösliche humane PPARy zeigte in einem Glucosetoleranz-Assay bei der adipösen Maus eine relativ hohe Wirksamkeit. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist noch nicht völlig aufgeklärt.

Die blutzuckersenkende Wirkung von Rosiglitazon setzt allmählich ein, mit einer nahezu maximalen Reduktion des FPG-Wertes nach ungefähr 8 Wochen der Therapie. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle ging mit einer Abnahme des Nüchternblutzuckers sowie des Blutzuckers nach Nahrungsaufnahme einher.

Rosiglitazon war mit Gewichtszunahmen verbunden. In Studien zum Pathomechanismus wurde gezeigt, dass die Gewichtszunahme vorwiegend durch vermehrtes subkutanes Fett bedingt ist, wobei viszerales und intrahepatisches Fett vermindert wird.

In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus verminderte Rosiglitazon die Insulinresistenz und verbesserte die pankreatische ß-Zellfunktion. Die verbesserte Blutzuckerkontrolle war ebenfalls mit einer signifikanten Senkung der freien Fettsäuren verbunden. Als eine Konsequenz der unterschiedlichen, aber komplementären Wirkmechanismen hatte die orale ZweifachKombi­nationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Metformin synergistische Effekte auf die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

In Studien mit einer maximalen Dauer von drei Jahren zeigte Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe eine anhaltende Verbesserung der Blutzuckerkontrolle (FPG und HbA1c). Ein stärkerer blutzuckersenkender Effekt wurde bei übergewichtigen Patienten beobachtet. Eine Outcome-Studie mit Rosiglitazon ist nicht abgeschlossen. Daher sind die langfristigen Vorteile einer verbesserten Blutzuckerkontrolle nicht belegt.

Es wurde eine 24-wöchige aktiv kontrollierte klinische Studie (Rosiglitazon bis zu 8 mg pro Tag oder Metformin bis zu 2.000 mg pro Tag) mit 197 Kindern (10 – 17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Lediglich in der Metformin-Gruppe konnte eine signifikante Verbesserung des HbA1c gegenüber dem Ausgangsniveau erreicht werden. Rosiglitazon konnte gegenüber Metformin keine NichtUnterlegenheit belegen. Unter der Behandlung mit Rosiglitazon ergaben sich keine neuen Sicherheitsbedenken bei Kindern im Vergleich mit Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Für pädiatrische Patienten sind keine Langzeitdaten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit verfügbar.

ADOPT („A Diabetes Outcome Progression Trial“) war eine multizentrische, doppel-blinde, kontrollierte Studie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (mittlere Behandlungsdauer 4 Jahre), in der bei 4.351 medikamentös nicht-vorbehandelten Patienten mit kürzlich (< 3 Jahre) diagnostiziertem Typ-2-Diabetes Rosiglitazon in einer Dosierung von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 mg bis 2.000 mg/Tag) und Glibenclamid (2,5 bis 15 mg/Tag) verglichen wurde. Während des Studienverlaufes (bis zu einer Behandlungsdauer von 72 Monaten) reduzierte die Behandlung mit Rosiglitazon signifikant das Risiko des Versagens einer Monotherapie (Nüchternblutzucker > 10,0 mmol/l bzw. > 180 mg/dl) um 63% verglichen mit Glibenclamid (relatives Risiko 0,37; Konfidenzintervall 0,30 bis 0,45) und um 32% verglichen mit Metformin (relatives Risiko 0,68; Konfidenzintervall 0,55 bis 0,85). Dies entspricht einer kumulierten Häufigkeit eines Therapieversagens von 10,3% für Rosiglitazon, 14,8% für Metformin und 23,3% für mit Glibenclamid behandelte Patienten. Insgesamt schieden 43% der Patienten aus der Rosiglitazon-Gruppe, 47% aus der Glibenclamid-Gruppe und 42% aus der Metformin-Gruppe aus Gründen aus, die nicht mit einem Therapieversagen verbunden waren. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die Progression der Erkrankung oder auf mikrovaskuläre oder makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht ermittelt (siehe Abschnitt 4.8). In dieser Studie waren die beobachteten Nebenwirkungen konsistent mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil für jede der Behandlungsmet­hoden, einschließlich einer anhaltenden Gewichtszunahme unter Rosiglitazon. Bei Frauen wurde während der Einnahme von Rosiglitazon zusätzlich eine erhöhte Anzahl von Knochenfrakturen beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) war eine große (4.447 Patienten), offene, prospektive, kontrollierte Studie (mittlere Follow-up Dauer 5,5 Jahre), bei der Patienten mit Typ-II-Diabetes, der mit Metformin oder Sulfonylharnstoff nicht ausreichend behandelt war, für eine zusätzliche Gabe von Rosiglitazon oder Metformin oder Sulfonylharnstoff randomisiert wurden. Die mittlere Dauer des Diabetes bei diesen Patienten betrug ca. 7 Jahre. Der adjudizierte primäre Endpunkt war eine kardiovaskuläre Hospitalisation (einschließlich einer Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) oder kardiovaskulärer Tod. Die mittleren Dosen zum Ende der randomisierten Behandlung sind aus der folgenden Tabelle ersichtlich:

* Ähnliche wirksame Dosen (d. h. ca. die Hälfte der maximalen Dosis) für andere Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid und Gliclazid).

t Patienten, die die gem äß Randomisierung vorgesehene Medikation in Kombination mit der richtigen Basistherapie eingenommen haben und bei denen auswertbare Daten vorlagen.

(Zr

Für Rosiglitazon wurde kein Unterschied in der Anzahl der adjudizierten primären Endpunktereignisse (321/2.220) verglichen mit der aktiven Kontrolle (323/2.227) (HR 0,99, KI 0,85–1,16) beobachtet und damit das vorab definierte Nicht-Unterlegenheits-Kriterium von 1,20 (p-Wert für Nicht-Unterlegenheit p = 0,02) erreicht. HR und KI für die sekundären Haupt-Endpunkte waren: Tod jeglicher Ursache (HR 0,86, KI 0,68–1,08), MACE (Major Adverse Cardiac Events – kardiovaskulärer Tod, akuter Myokardinfarkt, Schlaganfall) (HR 0,93, KI 0,74–1,15), kardiovaskulärer Tod (HR 0,84, KI 0,59–1,18), akuter Myokardinfarkt (HR 1,14, KI 0,80–1,63) und Schlaganfall (HR 0,72, KI 0,49–1,06). In einer Substudie war nach 18 Monaten die duale Add-on-Therapie mit Rosiglitazon der Kombination von Sulfonylharnstoff plus Metformin hinsichtlich einer Senkung des HbA1c nicht unterlegen. In der Endauswertung nach 5 Jahren wurde während der Behandlung mit einer randomisierten DualKombinati­onstherapie bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert in Höhe von 0,14% beobachtet; im Gegensatz dazu kam es bei Patienten, bei denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben worden war, zu einem Anstieg von 0,17% (p<0,0001 für einen Unterschied in der Behandlung). Bei Patienten, bei denen Rosiglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff gegeben worden war, wurde eine adjustierte mittlere Senkung des HbA1c von 0,24% beobachtet, im Vergleich zu einer Senkung des HbA1c von 0,10% bei Patienten, die Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff erhalten hatten (p=0,0083 für einen Unterschied in der Behandlung). Es gab einen signifikanten Anstieg an Herzinsuffizienzen (tödlich und nicht-tödlich), (HR 2,10, KI 1,35–3,27) und an Knochenfrakturen (Risk Ratio 1,57, KI 1,26–1,97) bei den Rosiglitazon enthaltenden Therapie-Schemata im Vergleich mit der aktiven Kontrollbehandlung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Insgesamt schieden 564 Patienten aus dem kardiovaskulären Follow-up aus, was einem Anteil von 12,3% der Rosiglitazon-Patienten und von 13% der Patienten im Kontrollarm entspricht. Dies entspricht 7,2% verlorener Patientenjahre für den kardiovaskulären Follow-up und 2,0% verlorener Patientenjahre für den Follow-up für den Tod jeglicher Ursache.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon sowohl nach oraler Gabe einer 4-mg- als auch einer 8-mg-Dosis liegt bei ungefähr 99%. Die maximale Plasmakonzentration von Rosiglitazon tritt ungefähr eine Stunde nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentra­tionen sind im therapeutischen Dosisbereich ungefähr proportional zur Dosis.

Die Gabe von Rosiglitazon mit der Nahrung führt zu keiner Veränderung in der Gesamtaufnahme (AUC), obwohl im Vergleich zu einer Nüchterngabe ein geringer Abfall von Cmax (ungefähr 20 bis 28%) und eine Verzögerung von tmax (ca. 1,75 Stunden) beobachtet wurden. Diese geringfügigen Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Es ist deshalb nicht notwendig, Rosiglitazon zu einer bestimmten Zeit in Beziehung zu den Mahlzeiten einzunehmen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Verteilung

Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen von Rosiglitazon ungefähr 14 Liter. Die Plasmaprotein­bindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%) und wird weder durch die Konzentration noch durch das Alter beeinflusst. Die Plasmaprotein­bindung des Hauptmetaboliten (paraHydroxysulfat) ist sehr hoch (> 99,99%).

Metabolisierung

Rosiglitazon wird umfangreich metabolisiert und es wird keine ursprüngliche Substanz unverändert ausgeschieden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über die N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von Konjugation mit Sulfat und Glucuronsäure.

Der Beitrag des Hauptmetaboliten (para-Hydroxysulfat) zur antidiabetischen Gesamtaktivität beim Menschen ist nicht vollständig aufgeklärt, und eine Beteiligung des Hauptmetaboliten an der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden. Dies führt jedoch nicht zu Sicherheitsbedenken im Hinblick auf die Zielgruppe oder spezielle Populationen, da Leberfunktion­sstörungen eine Kontraindikation darstellen und in den klinischen Phase-III-Studien eine beträchtliche Anzahl an älteren Patienten sowie Patienten mit leichter bis mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion eingeschlossen wa­ren.

In-vitro- Studien zeigten, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C9.

Da es zu keiner signifikanten in-vitro -Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für signifikante, metabolisierun­gsbedingte Wechselwirkungen mit Substanzen, die über diese P450-Enzyme metabolisiert werden. Rosiglitazon zeigte in vitro eine mäßige Hemmung von CYP2C8 (IC 5018 pM) und eine geringe Hemmung von CYP2C9 (IC 50 5 0 pM) (siehe Abschnitt 4.5). Eine in-vivo Interaktionsstudie mit Warfarin zeigte, dass Rosiglitazon in vivo nicht mit CYP2C9-Substraten interagiert.

Elimination

Die Gesamt-Plasmaclearance von Rosiglitazon liegt bei ungefähr 3 l/h, die terminale Eliminationshal­bwertszeit von Rosiglitazon bei ungefähr 3 bis 4 Stunden. Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Harn. Ungefähr zwei Drittel der Dosis werden auf diesem Weg ausgeschieden, während die Ausscheidung über die Fäzes ungefähr 25% der Dosis ausmacht. Es wird keine unveränderte Substanz in Harn oder Fäzes ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit der radioaktiv markierten Substanz lag bei ungefähr 130 Stunden, was zeigt, dass die Elimination der Metaboliten sehr langsam erfolgt. Bei wiederholter Gabe ist eine Akkumulation der Metaboliten im Plasma zu erwarten, speziell die des Hauptmetaboliten (des para-Hydroxysulfats), für den eine Akkumulation auf das Achtfache angenommen wird.

Spezielle Patientengruppen

Geschlecht: Die pharmakokinetische Analyse einer gepoolten Population zeigte keine deutli Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen.

Ältere Patienten: In einer pharmakokinetischen Analyse gepoolter Populationen hatte das Alter der Patienten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rosiglitazon.

Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetische Untersuchungen in verschiedenen Populationen, einschließlich 96 pädiatrischer Patienten zwischen 10 und 18 Jahren und einem Gewicht zwischen 35 und 178 kg, ergaben Hinweise auf eine ähnliche mittlere scheinbare Clearance (CL/F) bei Kindern und

Erwachsenen. Die individuelle scheinbare Clearance der pädiatrischen Population und der Erwachsenen waren vergleichbar. Die scheinbare Clearance schien unabhängig vom Alter zu sein, stieg jedoch mit zunehmendem Gewicht in der pädiatrischen Population an.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit Zirrhose und mittelschwerer Einschränkung der

Leberfunktion (Child-Pugh B) waren die Cmax- und AUC-Werte für nicht-gebundenes Rosiglitazon 2-bzw. 3fach höher als bei gesunden Personen. Die interindividuelle Variabilität war hoch, mit einer bis zu 7fachen Differenz in den AUC-Werten des nicht-gebundenen Anteils zwischen den einzelnen Patienten.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der

Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine chronische Hämodialyse benötigen.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Folgende unerwünschte Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden, haben eine mögliche Relevanz für die klinische Anwendung: Eine Erhöhung des Plasmavolumens, die mit einer Abnahme der Erythrozyten-Parameter und einer Zunahme des Herzgewichtes einherging. Zunahmen des Lebergewichtes, der ALT-Plasmaspiegel (nur beim Hund) und des Fettgewebes wurden ebenfalls beobachtet. Ähnliche Effekte wurden mit anderen Thiazolidindionen beobachtet.

In Reproduktionsto­xizitäts-Studien war die Gabe von Rosiglitazon bei Ratten ab der Mitte bis zur späten Phase der Gestation mit fötalem Tod und einer Verzögerung der fötalen Entwicklung verbunden. Zusätzlich hemmte Rosiglitazon die ovarielle Östrogen- und Progesteronsynthese und erniedrigte die Plasmaspiegel dieser Hormone, mit Effekten auf den Östrus/menstruellen Zyklus und die Fertilität (siehe Abschnitt 4.4).

In einem Tiermodell für die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) erhöhte die Behandlung mit Rosiglitazon mit dem 200fachen der pharmakologisch wirksamen Dosis die Häufigkeit von Geschwulsten des Dickdarms. Die Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt. In in-vitro Untersuchungen an menschlichen Kolonkarzinomzellen förderte Rosiglitazon jedoch deren Differenzierung und die Umkehr mutationsbedingter Veränderungen. Ferner war Rosiglitazon in einer Reihe von in-vivo- und in-vitro- Genotoxizitätsstu­dien nicht genotoxisch, und es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Kolontumoren in Lebenszeitstudien mit Rosiglitazon an zwei Nagetierspezies.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteilecarboxymethylstärke-natrium (typ a)

Hypromellose

mikrokristalline Cellulose

Lactose-Monohydrat

Magnesiumstearat.

Filmüberzug ( Opadry rosa OY-L-24802):

Hypromellose 6cP

Titandioxid (E171)

Macrogol 3000

Lactose-Monohydrat

Triacetin

Eisenoxid, rot (E172).

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Opake Blisterpackungen (PVC/Aluminium) mit 56, 112, 168 oder 180 Filmtabletten oder 56

Filmtabletten als Einzeldosenpackung.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen vermarktet.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

SmithKline Beecham Ltd.

980 Great West Road

Brentford, Middlesex

TW8 9GS

Vereinigtes Königreich.

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/00/137/002–004, EU/1/00/137/013, EU/1/00/137/016

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 11. Juli 2000

Datum der letzten Zulassungsver­längerung: 11. Juli 2005

10. stand der information

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMEA) verfügbar.