Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Ayvakyt
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
AYVAKYT 100 mg Filmtabletten
AYVAKYT 200 mg Filmtabletten
AYVAKYT 300 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
AYVAKYT 100 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 100 mg Avapritinib.
AYVAKYT 200 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 200 mg Avapritinib.
AYVAKYT 300 mg Filmtabletten
Jede Filmtablette enthält 300 mg Avapritinib.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette.
AYVAKYT 100 mg Filmtabletten
Runde, weiße Filmtabletten mit einem Durchmesser von 9 mm, bedruckt in blauer Tinte mit „BLU“ auf der einen Seite und „100“ auf der anderen Seite.
AYVAKYT 200 mg Filmtabletten
Ovale, weiße Filmtabletten mit einer Länge von 16 mm und einer Breite von 8 mm, bedruckt in blauer Tinte mit „BLU“ auf der einen Seite und „200“ auf der anderen Seite.
AYVAKYT 300 mg Filmtabletten
Ovale, weiße Filmtabletten mit einer Länge von 18 mm und einer Breite von 9 mm, bedruckt in blauer Tinte mit „BLU“ auf der einen Seite und „300“ auf der anderen Seite.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
AYVAKYT ist als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die die Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha (PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien hat.
Die Patientenauswahl für die Behandlung von inoperablen oder metastasierten GIST mit der PDGFRA-D842V-Mutation sollte auf einer validierten Testmethode beruhen.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Avapritinib beträgt 300 mg oral einmal täglich auf nüchternen Magen (siehe Art der Anwendung). Die Dosis sollte auf der Grundlage der Sicherheit und Verträglichkeit angepasst werden.
Die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn sich eine gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermeiden lässt, sollte die Avapritinib-Anfangsdosis von 300 mg oral einmal täglich auf 100 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Falls es nach der Einnahme einer Avapritinib-Dosis zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
Versäumte Dosen
Wenn eine Dosis Avapritinib versäumt wurde, sollte der Patient die verpasste Dosis nachholen, es sei denn, die nächste geplante Dosis erfolgt innerhalb von 8 Stunden (siehe Art der Anwendung). Wenn die Dosis nicht mindestens 8 Stunden vor der nächsten Dosis eingenommen wurde, sollte diese Dosis ausgelassen werden und der Patient die Behandlung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufnehmen.
Dosisanpassungen aufgrund von Nebenwirkungen
Zur Behandlung von Nebenwirkungen kann basierend auf der Schwere und klinischen Manifestation eine Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion erwogen werden.
Bei den Patienten kann die Dosis in 100-mg-Schritten auf eine Mindestdosis von 100 mg einmal täglich reduziert werden.
Empfohlene Dosisanpassungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1. ____
| Nebenwirkung | Schweregrad* | Anpassung der Dosierung |
| Intrakranielle Blutung (siehe Abschnitt 4.4) | Alle Grade | AYVAKYT dauerhaft absetzen. |
| Kognitive Auswirkungen** (siehe Abschnitt 4.4) | Grad 1 | Die gleiche Dosis beibehalten oder unterbrechen bis zur Verbesserung auf Baselineniveau oder Ausheilung. Fortsetzen der Therapie mit der gleichen Dosis oder einer reduzierten Dosis. |
| Grad 2 oder Grad 3 | Die Therapie bis zur Verbesserung auf Baseline, Grad 1 oder Ausheilung unterbrechen. Fortsetzen der Therapie mit der gleichen Dosis oder einer reduzierten Dosis. | |
| Grad 4 | AYVAKYT dauerhaft absetzen. | |
| Weitere (siehe auch Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8) | Grad 3 oder Grad 4 | Die Therapie unterbrechen, bis Grad 2 oder weniger erreicht wird. Die Therapie mit der gleichen Dosis oder einer reduzierten Dosis fortsetzen, falls gerechtfertigt. |
*Schweregrad der Nebenwirkungen, abgestuft nach den Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) des National Cancer Institute (NCI) Version 4.03 und 5.0
**Nebenwirkungen mit Auswirkungen auf die Aktivitäten des täglichen Lebens (Activities of Daily Living, ADL) bei Nebenwirkungen Grad 2 oder höher
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin unterhalb der oberen Normgrenze [ONG] und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubin über 1 bis 1 ,5 x ONG und jegliche AST) und für Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin über 1,5 bis 3,0 x ONG und jegliche AST) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Avapritinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh Klasse C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und daher kann die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter und moderater Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance (CLcr) 3089 ml/min, mittels Cockcroft-Gault geschätzt] wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da Avapritinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min) oder Nierenerkrankung im Endstadium (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht wurde, kann seine Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von AYVAKYT bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
AYVAKYT ist zum Einnehmen.
Die Tabletten sollten mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit auf nüchternen Magen eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die Patienten sollten die Tablette(n) als Ganzes mit einem Glas Wasser schlucken.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Blutungen
Avapritinib wurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST mit einer erhöhten Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse, einschließlich schwerwiegender und schwerer Ereignisse, wie gastrointestinalen, Leber-, Tumor- und intrakraniellen Blutungen, in Verbindung gebracht.
Gastrointestinale Blutungen waren die am häufigsten berichteten hämorrhagischen Ereignisse während der Behandlung mit Avapritinib (siehe Abschnitt 4.8).
Die routinemäßige Überwachung auf hämorrhagische Ereignisse sollte eine körperliche Untersuchung beinhalten und Blutbild und Gerinnungsparameter sollten überwacht werden, insbesondere bei Patienten mit Blutungsneigung und bei Patienten, die mit Antikoagulantien (z. B. Warfarin und Phenprocoumon) oder anderer Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöhen, behandelt werden.
Intrakranielle Blutungen
Schwerwiegende Nebenwirkungen einer intrakraniellen Blutung wurden bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, die Avapritinib erhielten, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der genaue Mechanismus ist unbekannt.
Vor Beginn mit AYVAKYT sollte das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei Patienten mit Risikofaktoren wie schwerer Thrombozytopenie und bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer intrakraniellen Blutung, wie z. B. Patienten mit einem Gefäßaneurysma oder einer Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung innerhalb des letzten Jahres, einer Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Ereignisses oder einer transitorischen ischämischen Attacke sorgfältig geprüft werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit AYVAKYT klinisch relevante neurologische Anzeichen und Symptome (z. B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz oder fokale Schwäche) auftreten, sollten unverzüglich ihr medizinisches Fachpersonal informieren. Die zerebrale Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) kann nach Ermessen des Arztes auf Grund der Schwere und der klinischen Manifestation durchgeführt werden.
Bei Patienten mit beobachteten intrakraniellen Blutungen während der Behandlung mit Avapritinib sollte Avapritinib unabhängig vom Grad der Blutung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Es gibt keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit AYVAKYT bei Patienten mit Hirnmetastasen.
Kognitive Auswirkungen
Bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, die AYVAKYT erhalten, kann es zu kognitiven Auswirkungen kommen (siehe Abschnitt 4.8). Dazu gehören Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände und Enzephalopathie. Der Mechanismus der kognitiven Auswirkungen ist nicht bekannt.
Es wird empfohlen, dass Patienten auf Anzeichen und Symptome von kognitiven Ereignissen wie neue oder verstärkte Vergesslichkeit, Verwirrung oder Schwierigkeiten mit der kognitiven Funktionsfähigkeit klinisch überwacht werden. Patienten sollten ihr medizinisches Fachpersonal sofort benachrichtigen, wenn sie neue oder sich verschlechternde kognitive Symptome feststellen.
Bei Patienten mit beobachteten kognitiven Auswirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit AYVAKYT sollte die empfohlene Dosisanpassung in Tabelle 1 befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2). In klinischen Studien verbesserten Dosisreduktionen oder Dosisunterbrechungen kognitive Auswirkungen Grad > 2 im Vergleich zu keinen Maßnahmen.
Flüssigkeitsretention
Über das Auftreten einer Flüssigkeitsretention, einschließlich schwerer Fälle von lokalisiertem Ödem (Gesichts-, periorbitales oder peripheres Ödem und/oder Pleuraergüsse) oder generalisierter Ödeme wurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST unter Avapritinib mit einer Häufigkeitskategorie von mindestens häufig berichtet. Über andere lokalisierte Ödeme (Kehlkopfödem und/oder Perikardergüsse) wurde gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Daher wird empfohlen, Patienten auf diese Nebenwirkungen hin zu untersuchen, einschließlich einer regelmäßigen Beurteilung des Gewichts und der Atemwegssymptome. Eine unerwartet schnelle Gewichtszunahme oder Atemwegssymptome, die auf eine Flüssigkeitsretention hindeuten, sollten sorgfältig untersucht werden und es sollten eine geeignete unterstützende Versorgung und therapeutische Maßnahmen, wie z. B. Diuretika, eingesetzt werden.
QT-Intervall-Verlängerung
Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST unter Avapritinib in klinischen Studien beobachtet. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Torsade de pointes, führen. AYVAKYT sollte mit Vorsicht bei Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder einem bestehenden Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls (z. B. aufgrund von begleitenden Arzneimitteln, vorbestehender Herzerkrankung und/oder Elektrolytstörungen) eingesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten oder starken CYP3A4-Inhibitoren sollte aufgrund des erhöhten Risikos für Nebenwirkungen, einschließlich einer Verlängerung des QT-Intervalls und verwandter Arrhythmien, vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Anweisungen zur Dosisanpassung, wenn sich eine gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden lässt.
Eine intervallmäßige Beurteilung der QT-Zeit mittels EKG sollte in Betracht gezogen werden, wenn AYVAKYT gleichzeitig mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Durchfall, Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST (siehe Abschnitt 4.8). Zur unterstützenden Versorgung bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften gehören.
Der Hydratationszustand von Patienten, bei denen gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, muss genau überwacht und gemäß der klinischen Standardpraxis behandelt werden.
Laboruntersuchungen
Die Behandlung mit Avapritinib bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST ist mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Während der Behandlung mit AYVAKYT sollte regelmäßig ein großes Blutbild durchgeführt werden.
Die Behandlung mit Avapritinib ist bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST mit Erhöhungen von Bilirubin und Lebertransaminasen assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin) sollte bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, regelmäßig überwacht werden.
CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies die Plasmakonzentration von Avapritinib erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.2 und 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da hierdurch möglicherweise die Plasmakonzentration von Avapritinib sinkt (siehe Abschnitt 4.5).
Lichtempfindlichkeitsreaktion
Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht sollte wegen des mit AYVAKYT verbundenen Phototoxizitätsrisikos vermieden oder minimiert werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Wirkstoffe, die Auswirkungen auf AYVAKYT haben können
Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung von AYVAKYT mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöhte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich über 13 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 200 mg Avapritinib am Tag 4, erhöhte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 4,2-Fache im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 200 mg Avapritinib.
Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (wie z. B. Antimykotika einschließlich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin; Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus/erworbenem Immundefizienzsyndrom (HIV/AIDS) wie Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir; sowie Conivaptan gegen Hyponatriämie und Boceprevir zur Behandlung von Hepatitis) einschließlich Grapefruit oder Grapefruitsaft sollten vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Anfangsdosis von AYVAKYT von 300 mg oral einmal täglich auf 100 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Starke und moderate CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von AYVAKYT mit einem starken CYP3A-Induktor verringerte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Avapritinib führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin (600 mg einmal täglich über 18 Tage) mit einer einmaligen Dosis von 400 mg Avapritinib am Tag 9 verminderte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um 74 % und die AUC0-inf um 92 % im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 400 mg Avapritinib.
Die gleichzeitige Verabreichung von AYVAKYT mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Dabrafenib, Nafcillin oder Hypericum perforatum , auch bekannt als Johanniskraut) sollte vermieden werden.
Auswirkung von AYVAKYT auf andere Wirkstoffe
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Avapritinib ein direkter Inhibitor von CYP3A und ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, zu erhöhen.
In-vitro -Studien haben darauf hingewiesen, dass Avapritinib ein Induktor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, zu vermindern.
Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avapritinib mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten, da ihre Plasmakonzentrationen verändert werden können.
Avapritinib ist in vitro ein Inhibitor von P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP. Daher hat Avapritinib das Potenzial, die Konzentrationen der gleichzeitig verabreichten Substrate dieser Transporter zu verändern.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung
Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber informiert werden, dass Avapritinib den Fetus schädigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der AYVAKYT-Behandlung bestimmt werden.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis mit AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Die Patientinnen sollten angewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie während der Einnahme von AYVAKYT schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avapritinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von AYVAKYT während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Wenn AYVAKYT während der Schwangerschaft verwendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von AYVAKYT schwanger wird, sollte die Patientin bezüglich des potenziellen Risikos für den Fetus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Avapritinib/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Das Stillen soll während der Behandlung mit AYVAKYT und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
Fertilität
Bisher liegen keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von AYVAKYT auf die Fertilität der Patienten vor. In einer Fertilitätsstudie mit Ratten wurden keine relevanten Wirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
AYVAKYT kann Nebenwirkungen wie z. B. kognitive Auswirkungen hervorrufen, die die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können.
Die Patienten sollten auf das Potenzial für Nebenwirkungen aufmerksam gemacht werden, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten besonders vorsichtig sein, wenn sie Auto fahren oder Maschinen bedienen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 585 Patienten mit GIST (alle Dosen), von denen 550 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg oder 400 mg erhielten, siehe Abschnitt 5.1.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT waren Übelkeit (45 %), Ermüdung (40 %), Anämie (39 %), periorbitale Ödeme (33 %), Gesichtsödeme (27 %), Hyperbilirubinämie (28 %), Durchfall (26 %), Erbrechen (24 %), periphere Ödeme (23 %), vermehrte Tränensekretion (22 %), verminderter Appetit (21 %) und Gedächtnisstörungen (20 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 23 % der Patienten auf, die Avapritinib erhielten. Die häufigsten schweren Nebenwirkungen bei der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (6 %) und Pleuraerguss (1 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten, waren Fatigue, Enzephalopathie und intrakranielle Blutungen (jeweils < 1 %). Zu den Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Fatigue, erniedrigte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, periorbitales Ödem, Übelkeit und Gesichtsödem.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei > 1 % der Patienten berichtet wurden, sind mit Ausnahme der in Abschnitt 4.4 genannten Nebenwirkungen, die ungeachtet der Häufigkeit enthalten sind, nachfolgend (Tabelle 2) nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind entsprechend der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.
Tabelle 2.
| Systemorganklasse/ Häufigkeitskategorie |
Alle Grade %
Grade > 3 %
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig
Konjunktivitis
2,0
–
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich
Tumorblutung
0,2
0,2
Erkrankungen
des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig
Anämie
Erniedrigte Anzahl weißer Blutkörperchen
Erniedrigte Neutrophilenzahl
39,6
14,0
15,8
20,4
3,1
8,9
Häufig
Thrombozytopenie
Erniedrigte Lymphozytenzahl
8,4
4,7
0,9
2,2
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig
Verminderter Appetit
21,1
0,5
Häufig
Hypophosphatämie Hypokaliämie Hypomagnesiämie Hyponatriämie Dehydrierung Hypoalbuminämie Hypokalzämie
8,9 6,0
3,8
1,3
1,8
2,4
2,2
2,5 0,9
0,4
0,7 0,5
–
0,4
Psychiatrische
Erkrankungen
Häufig
Verwirrtheitszustand
Depression
Angst
Schlaflosigkeit
4,7
4,2
1,8
3,8
0,5 0,4
–
–
Erkrankungen
des Nervensystems
Sehr häufig
Gedächtnisstörungen
Kognitive Störung
Schwindel
Auswirkungen auf den Geschmack
22,7
11,8
10,5
12,7
0,9
0,9
0,2
–
Häufig
Intrakranielle Blutung1 Geistige Beeinträchtigungen2 Periphere Neuropathie Somnolenz
Aphasie
Hypokinesie
Kopfschmerzen Gleichgewichtsstörung Sprachstörung
Tremor
1,6
5,6
8,5
1,8
1,8
1,3
8,0
1,6
4,5
2,2
1,1
0,7 0,4
–
–
0,2
0,2
–
–
0,2
Gelegentlich
Enzephalopathie
0,9
0,5
Augenerkrankungen
Sehr häufig
Erhöhte Tränensekretion
22,2
–
Häufig
Okuläre Blutung3 Verschwommensehen Bindehautblutung Photophobie
1,1
2,9
2,4
1,6
---
–
Erkrankungen
des Ohrs und des Labyrinths
Häufig
Schwindel
2,4
–
Herzerkrankungen
Gelegentlich
Perikarderguss
0,9
0,2
| Systemorganklasse/ Häufigkeitskategorie |
Alle Grade %
Grade > 3 %
Gefäßerkrankungen
Häufig
Hypertonie
3,3
1,1
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig
Pleuraerguss Dyspnoe Verstopfte Nase Husten
6,0
6,0
1,5
2,2
0,9 0,7
–
–
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig
Bauchschmerzen
Erbrechen
Durchfall
Übelkeit
Trockenheit
Gastroösophageale Refluxkrankheit
10,9
24,2
26,4
45,1
10,9
12,9
1,1 0,7
2,7
1,5 0,2 0,5
Häufig
Gastrointestinale Blutungen4 Aszites
Verstopfung
Dysphagie Stomatitis Flatulenz Hypersalivation
2,2
7,5
5,8
2,4
2,4
1,6
1,5
1,6 1,3
–
0,4
–
–
–
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig
Hyperbilirubinämie
27,5
5,8
Gelegentlich
Leberblutung
0,2
0,2
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Veränderung der Haarfarbe Hautausschlag
15,3
12,7
0,2
1,6
Häufig
Palmoplantares Erythrodysästhesie-Syndrom Lichtempfindlichkeitsreaktion Hypopigmentierung der Haut
Pruritus
Alopezie
1,3
1,1
1,1
2,9
9,6
----
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig
Myalgie Arthralgie Rückenschmerzen Muskelspasmen
2,0
1,8
1,1
1,6
----
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig
Akute Nierenschädigung Erhöhter Kreatininwert im Blut Hämaturie
2,0
4,4
1,1
0,9 –
–
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig
Ödem5
Ermüdung
70,2
39,6
4,7
5,3
Häufig
Asthenie Fieber Unwohlsein Kältegefühl
7,8
1,8
2,5
2,9
1,6 0,2 0,2
–
Untersuchungen
Sehr häufig
Erhöhte Transaminasen
12,4
0,9
Häufig
Verlängerte QT im Elektrokardiogramm Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
2,0
3,3
0,2
0,4
| Systemorganklasse/ Häufigkeitskategorie |
4.9 überdosierung
Symptome
In klinischen Studien mit Avapritinib wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die klinisch untersuchte maximale Dosis von AYVAKYT beträgt 600 mg oral einmal täglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil bei 300 oder 400 mg einmal täglich überein (siehe Abschnitt 4.8).
Behandlung
Es gibt kein bekanntes Gegenmittel für eine AYVAKYT-Überdosierung. Im Fall einer vermuteten Überdosierung sollte die Gabe von AYVAKYT unterbrochen werden und es sollten unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden. Aufgrund des großen Verteilungsvolumens von Avapritinib und der hohen Proteinbindung ist es unwahrscheinlich, dass eine Dialyse zu einer signifikanten Entfernung von Avapritinib führt.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX18.
Wirkmechanismus
Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro -Aktivität auf die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM und einer größeren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11– und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.
Pharmakodynamische Wirkungen
Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls
Die Fähigkeit von Avapritinib, das QT-Intervall zu verlängern, wurde bei 27 Patienten, denen AYVAKYT in Dosierungen von 300/400 mg einmal täglich verabreicht wurde, in einer offenen, einarmigen Studie bei Patienten mit GIST untersucht. Die geschätzte mittlere Änderung für die QTcF gegenüber der Baseline betrug 6,55 ms (90 %-Konfidenzintervall [KI]: 1,80 bis 11,29) bei der beobachteten geometrischen mittleren Cmax im Steady State von 899 ng/ml. Es wurde keine Wirkung auf die Herzfrequenz oder die kardiale Erregungsleitung (PR-, QRS- und RR-Intervalle) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von AYVAKYT wurde in einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie (BLU-285–1101; NAVIGATOR ) untersucht. Patienten mit einer bestätigten GIST-Diagnose und einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Clinical Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2 (58 % bzw. 3 % der Patienten hatten ECOG-Status 1 bzw. 2) wurden in die Studie eingeschlossen. Insgesamt 217 Patienten erhielten eine Anfangsdosis von entweder 300 mg oder 400 mg einmal täglich.
Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (ORR) nach den Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren (RECIST) V1.1, modifiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST (mRECIST V1.1), und der Ansprechdauer (DOR) gemäß Auswertung durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bewertet.
Darüber hinaus erhielten insgesamt 239 Patienten in einer laufenden offenen, randomisierten Phase-3-Studie (BLU-285–1503; VOYAGER ) mit PFS als primärem Endpunkt eine Behandlung mit Avapritinib in der relevanten Anfangsdosis. Sechsundneuzig weitere Patienten erhielten in dieser Studie Avapritinib nach Krankheitsprogression unter der Vergleichsbehandlung mit Regorafenib (Crossover). Zum Zeitpunkt des letzten Stichtags, dem 9. März 2020, betrug bei Patienten mit GIST, die die in dieser Studie eingeschlossene PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, die mediane Behandlungsdauer 8,9 Monate, was einige vorläufige vergleichende Sicherheitsdaten verfügbar macht.
PDGFRA-D842V-Mutation
Insgesamt 38 Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, die die PDGFRA-D842V-Mutation beinhalten, wurden rekrutiert und mit AYVAKYT in einer Anfangsdosis von entweder 300 mg oder 400 mg einmal täglich behandelt. In der NAVIGATOR-Studie wurde bei 71 % der Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST, bei denen die PDGFRA-D842V-Mutation vorlag, die Dosis im Verlauf der Therapie auf 200 mg oder 100 mg einmal täglich reduziert. Die mediane Zeit bis zur Dosisreduktion betrug 12 Wochen. Die GIST-Patienten mussten eine inoperable oder metastasierte Erkrankung haben und eine dokumentierte PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, die durch einen lokal verfügbaren diagnostischen Test bestimmt wurde. Nach 12 Monaten erhielten 27 Patienten immer noch AYVAKYT, wobei 22 % der Patienten einmal täglich 300 mg, 37 % einmal täglich 200 mg und 41 % einmal täglich 100 mg erhielten.
Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale zur Baseline waren ein medianes Alter von 64 Jahren (Bereich: 29 bis 90 Jahre), 66 % männlich, 66 % weiß, ECOG-PS von 0–2 (61 % bzw. 5 % der Patienten hatten ECOG-Status 1 bzw. 2), 97 % hatten eine metastasierte Erkrankung, die größte Zielläsion war > 5 cm bei 58 %, 90 % hatten eine vorherige chirurgische Resektion und die mediane Anzahl der vorherigen Linien von Tyrosinkinase-Inhibitoren betrug 1 (Bereich: 0 bis 5).
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BLU-285–1101 (NAVIGATOR) für GIST-Patienten mit der PDGFRA-D842V-Mutation sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Die Daten repräsentieren eine mediane Nachbeobachtungsdauer von 26 Monaten bei allen noch lebenden Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutationen, wobei das mediane OS mit 74 % noch lebenden Patienten nicht erreicht wurde. Das progressionsfreie Überleben betrug im Median 24 Monate. Bei 98 % der Patienten wurde eine radiologische Tumorreduktion beobachtet.
Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse für PDGFRA-D842V-Mutation bei GIST-Patienten (NAVIGATOR-Studie)
| Wirksamkeitsparameter | N = 38 |
| mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 %-KI) | 95 (82,3; 99,4) |
| CR | 13 |
| PR | 82 |
| DOR (Monate), Median (KI) | 22,1 (14,1; NE) |
Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen; DOR = Ansprechdauer; mRECIST 1.1 = Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren V1.1, modifiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST; N = Anzahl der Patienten; NE = nicht schätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen
1 ORR ist definiert als Patienten, die ein CR oder PR erreichten (CR + PR).
Bei Patienten mit PDGFRA-D842V-mutierten GIST, die mit Anfangsdosen von 300 oder 400 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die ORR auf der Grundlage der zentralen radiologischen Überprüfung nach mRECIST-V1.1-Kriterien 95 %.
Basierend auf vorläufigen Ergebnissen aus der laufenden Phase-3-Studie BLU-285
1303 (VOYAGER) wurde in einer Untergruppe von 13 Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation, über ein partielles Ansprechen bei 3 von 7 Patienten in der Avapritinib-Gruppe (43% ORR) und bei keinem der 6 Patienten in der Regorafenib-Gruppe (0% ORR), berichtet. Das mediane PFS war bei Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation, die zu Avapritinib randomisiert wurden nicht abschätzbar (95 %-KI: 9,7; NE) im Vergleich zu 4,5 Monate bei Patienten, die Regorafenib erhielten (95 %-KI: 1,7; NE).
Ältere Patienten
Zweiundvierzig Prozent der Patienten, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg und 400 mg einmal täglich in NAVIGATOR erhielten, waren 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine Unterschiede bezüglich der Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt. Für die Anwendung von Avapritinib bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, liegen nur begrenzte Daten vor (8 % (3 von 38)).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AYVAKYT eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit einem rezidivierten/refraktären soliden Tumor, der Mutationen von KIT oder PDGFRA aufweist, gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach einmal täglicher Verabreichung von Avapritinib wurde nach 15 Tagen ein Steady State erreicht. Nach einer Einzeldosis und wiederholter Verabreichung von Avapritinib war die systemische Exposition von Avapritinib über den Dosisbereich von 30 bis 400 mg einmal täglich dosisproportional. Das geometrische mittlere Akkumulationsverhältnis nach wiederholter Verabreichung betrug 3,1 bis 4,6.
Das geometrische Mittel im Steady State (CV %) der maximalen Konzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-tau) von Avapritinib bei 300 mg einmal täglich betrug 813 ng/ml (52 %) bzw. 15.400 lvng/ml (48 %).
Resorption
Nach der Verabreichung oraler Einzeldosen von Avapritinib von 30 bis 400 mg reichte die mediane Zeit bis zur Höchstkonzentration (Tmax) von 2,0 bis 4,1 Stunden nach der Verabreichung. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Cmax und AUCinf von Avapritinib waren bei gesunden Probanden, denen Avapritinib nach einer fettreichen Mahlzeit (ca. 909 Kalorien, 58 Gramm Kohlenhydrate, 56 Gramm Fett und 43 Gramm Protein) verabreicht wurde, im Vergleich zu Cmax und AUCinf nach nächtlichem Fasten um 59 % bzw. 27 % erhöht.
Verteilung
Avapritinib ist in vitro zu 98,8 % an humane Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist nicht konzentrationsabhängig. Der Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,95. Nach einer einzelnen oralen Dosis von 300 mg Avapritinib betrug das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz/F) 17 l/kg, was auf eine ausgedehnte Verteilung in Gewebe aus Plasma hinweist.
Biotransformation
In-vitro -Studien zeigten, dass der oxidative Metabolismus von Avapritinib vorwiegend durch CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Maße durch CYP2C9 vermittelt wird. Die relative Beteiligung von CYP2C9 und CYP3A zum In-vitro -Metabolismus von Avapritinib lag bei 15,1 % bzw. 84,9 %. Die Bildung von Glucuronid M690 wird hauptsächlich durch UGT1A3 katalysiert.
Nach einer Einzeldosis von etwa 310 mg (ca. 100 jLiCi) [14C]Avapritinib bei gesunden Probanden waren Oxidation, Glucuronidierung, oxidative Desaminierung und N -Dealkylierung die primären Stoffwechselwege. Unverändertes Avapritinib (49 %) und Metaboliten, M690 (HydroxyGlucuronid; 35 %) und M499 (oxidative Desaminierung; 14 %) waren die wichtigsten zirkulierenden radioaktiven Komponenten. Nach oraler Verabreichung von Avapritinib 300 mg einmal täglich an Patienten beträgt die AUC im Steady State der konstitutiven Enantiomere von M499, BLU111207 und BLU111208 etwa 35 % bzw. 42 % der AUC von Avapritinib. Im Vergleich zu Avapritinib (IC50 = 4 nM) sind die Enantiomere BLU111207 (IC50= 41,8 nM) und BLU111208 (IC50 = 12,4 nM) gegenüber KIT D816V in vitro 10,5– und 3,1-mal weniger potent.
In-vitro -Studien zeigten, dass Avapritinib ein direkter Inhibitor von CYP3A und ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4 ist, und zwar in klinisch relevanten Konzentrationen (siehe Abschnitt 4.5). In vitro hemmte Avapritinib CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
In vitro in klinisch relevanten Konzentrationen induzierte Avapritinib CYP3A (siehe Abschnitt 4.5). In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
Elimination
Nach Einzeldosen von AYVAKYT von 30 bis 400 mg betrug die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib 32 bis 57 Stunden.
Nach der oralen Verabreichung von AYVAKYT 300 mg einmal täglich betrug der geometrische Mittelwert der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Avapritinib im Steady State 19,5 l/h. Nach einer einmaligen oralen Dosis von etwa 310 mg (ca. 100 jLiCi) [14C]Avapritinib bei gesunden Probanden wurden 70 % der radioaktiven Dosis aus dem Stuhl gewonnen und 18 % mit dem Urin ausgeschieden. Unverändertes Avapritinib machte 11 % bzw. 0,23 % der verabreichten radioaktiven Dosis aus, die im Stuhl und Urin ausgeschieden wurde.
Wirkungen von Avapritinib auf Transportproteine
In vitro ist Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat von P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.
In vitro ist Avapritinib ein Inhibitor von P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP (siehe Abschnitt 4.5). In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.
Magensäure reduzierende Wirkstoffe
Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Auf der Grundlage sowohl populationsbezogener als auch nicht-kompartimenteller pharmakokinetischer Analysen bei Patienten mit GIST, die Magensäure reduzierende Mittel einnehmen, ist die Wirkung von Magensäure reduzierenden Mitteln auf die Bioverfügbarkeit von Avapritinib nicht klinisch relevant.
Besondere Patientengruppen
Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass Alter, ethnische Herkunft, Geschlecht, Körpergewicht und Albumin-Konzentration keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Avapritinib haben. In klinischen Studien wurden keine relevanten Unterschiede bezüglich der Exposition, Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten (im Alter von 65 Jahren und älter) und jüngeren Patienten beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.8 und 5.1).
Leberfunktionsstörung
Da die hepatische Elimination ein wichtiger Ausscheidungsweg für Avapritinib ist, kann eine Leberschädigung zu erhöhten Avapritinib-Konzentrationen im Plasma führen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse waren die Avapritinib-Expositionen bei 53 Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin innerhalb der oberen Normgrenze [ONG] und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1 ,5 x ONG und jegliche AST), 6 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 x ONG und jegliche AST) und 284 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST innerhalb der ONG) ähnlich. Die Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3,0 x ONG und jegliche AST) wurde nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse waren die Avapritinib-Expositionen bei 88 Patienten mit leichter Nierenschädigung (CLcr 60–89 ml/min), 24 Patienten mit moderater Nierenschädigung (CLcr 30–59 ml/min) und 230 Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr > 90 ml/min) ähnlich, was darauf hindeutet, dass bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenschädigung keine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) wurde nicht untersucht.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Studien mit wiederholter Gabe bei Hunden deuteten beim > 0,4-Fachen der humantherapeutischen Exposition mit der Dosis von 300 mg einmal täglich auf Blutung und Ödem des Plexus choroideus im Gehirn hin. Bei Ratten manifestierten sich Krämpfe, was möglicherweise eine Folge der Hemmung von Nav 1.2 bei einer > 8-fach höheren systemischen Exposition als bei Patienten bei der klinischen Dosis von 300 mg einmal täglich war. Dieser Effekt wurde bei Hunden nicht beobachtet.
Mutagenität/Kanzerogenität
Avapritinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) in vitro nicht mutagen. Es war positiv im In-vitro -Chromosomenaberrationstest in kultivierten menschlichen peripheren Blutlymphozyten, aber negativ im Rattenknochenmark-Mikronukleus-Test, und daher insgesamt nicht genotoxisch. Mit Avapritinib wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
Embryotoxizität/Teratogenität
Eine kombinierte Studie zur männlichen und weiblichen Fertilität und frühen Embryonalentwicklung wurde bei Rattemmit oralemAvapritimib-Dosemvom 3, 10 umd 30 mg/kg/Tag bei Mämmchem umd 3, 10 umd 20 mg/kg/Tag bei Weibchem durchgeführt. Mämmliche Rattemerhieltem die Dosis 4 Wochemvor der Paarumg umd währemd der Paarumg, weibliche Rattem 2 Wochemvor der Paarumg umd am 7. Gestatiomstag. Es wurde keime Auswirkumg auf die mämmliche oder weibliche Fertilität festgestellt. Die hohe Dosis vom 30 mg/kg/Tag emtspricht imetwa der für dem Memschem empfohlememDosis, basieremd auf der Körperoberfläche.
Avapritimib zeigte embryotoxische umd teratogeme Wirkumgem (Abmahme des Gewichts umd der Lebemsfähigkeit des Fötus sowie Zumahme vomviszeralemumd skelettalemMissbildumgem) imeimer Studie zur embryo-fötalem Emtwicklumgstoxizität bei Rattem.
Phototoxizitätsstudien
Eime In-vitro -Phototoxizitätsstudie mit 3T3-Mausfibroblastem sowie eime Phototoxizitätsstudie mit pigmentierten Ratten zeigten, dass Avapritinib ein geringes Potenzial für Phototoxizität besitzt.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose
Copovidon
Croscarmellose-Natrium
Magnesiumstearat
Tablettenüberzug
Talkum
Macrogol 3350
Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171)
Druckfarbe
Schellack, verestert (20 % verestert)
Brillantblau FCF (E133)
Titandioxid (E171)
Eisen(II,III)-oxid (E172)
Propylenglycol
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
30 Monate.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit kindergesichertem Deckel, FolienInduktionsversiegelung und einem Behälter mit Trockenmittel.
Jeder Karton enthält eine Flasche mit 30 Filmtabletten.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Blueprint Medicines (Netherlands) B.V.
Gustav Mahlerplein 2
1082 MA Amsterdam
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
AYVAKYT 100 mg Filmtabletten
EU/1/20/1473/001
AYVAKYT 200 mg Filmtabletten
EU/1/20/1473/002
AYVAKYT 300 mg Filmtabletten
EU/1/20/1473/003
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 24. September 2020