Azacitidine Celgene - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 25 mg Azacitidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension.

Weißes lyophilisiertes Pulver.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Azacitidin Celgene ist angezeigt zur Behandlung von erwa Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) ni Krankheitsbilder aufweisen:

International Prognostic Scoring System (IPS

Patienten, die für eine

gnet sind und eines der folgenden

rem Risiko 2 oder hohem Risiko nach

chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10–29% Knochenmarkblasten ohne myeloproliferative Störung,

akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30% Blasten und Mehrlinien-Dysplasie gemäß Klassifikation der World Health Organisation (WHO),

AML mit > 30% Knoche

4.2 Dosierung un

lasten gemäß WHO-Klassifikation.

Die Behandlung mit Azacitidin Celgene sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeu­tischer Arzneimittel verfügt. Die Patienten sollten eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionswerte sowie Serumkreatinin und Serumbicarbonat bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, sollte ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität

Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste im jeweiligen Zyklus erreichte Zellzahl (Nadir), d.h. wenn die Thrombozytenzahl < 50,0 × 109/1 und/oder die absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, AnC) < 1 × 109/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der Differenz zwischen Nadir

und Ausgangswert plus Nadirwert (d. h. Blutbild bei Erholung > Nadirwert + (0,5 x [Ausgangs Nadirwert])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität beobachtet wurde.

Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangs aufweisen (d. h. Leukozytenzahl > 3,0 × 10 9/1 und ANC > 1,5 × 10 9 /l und Thrombozy > 75,0 × 10 9 /l):

Falls nach der Behandlung mit Azacitidin Celgene eine hämatologische Toxiz achtet wird,

sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thromb enzahl und die

ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

igswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behand Leukozytenzahl < 3,0 × 109/l oder A

Wenn der Rückgang der Leuko Azacitidin Celgene gegenü als 50% mit einer verbesse

minderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d. h.

1,5 × 109/l oder Thrombozytenzahl < 75,0 × 109/l):

zahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit usgangswert < 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr ifferenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste

ne Dosisanpassung vorgenommen werden.

Zyklus nicht verzögert

Wenn der Rück Ausgangswert festzustelle

sich die eintri einge keine

Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendif­ferenzierung lte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin Celgene verschoben werden, bis ozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen

ine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese > 50%, sollte osisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark < 50% beträgt,

sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht sein.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonat­spiegels auf weniger als 20 mmol/l sollte die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden. Falls eine unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (blood urea nitrogen , BUN) auf das > 2-fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal , ULN) eintritt, sollte der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis sollte in diesem Fall im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktion­sstörung d Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen sollten en Ereignisse überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung w Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen;

hrt (siehe

g auf unerwünschte Beginn der

ende

Dosisanpassungen sollten sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit

fortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Azacitidin Abschnitt 4.3 und 4.4).

ntraindiziert (siehe

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin Celgene bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Rekonstituiertes Azacitidin Celgene wird utan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch

injiziert. Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3

Überem Bestand

keit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich sollte zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis sollte in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem Albuminausgangswert im Serum von < 30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

NierenfUnktion­sstörung

n

Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichte erhöhten Serumkreatinin­spiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus ka bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid behandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serum auf < 20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hyp (Serumkalium < 3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs sollte eine D der nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

mie

mol/l) oder einer ktion erfolgen oder

Patienten sollten angewiesen

mitzuteilen.

ittelwirkungen zwischen ktionsstörung keine klinisch mit Nierenfunktion­sstörung

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von unerwünschten Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Ni bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, sollten engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jede Serumkreatinin- und Serumbicarbona erforderlich zur Überwachung des Behandlungszyklus, sollte ein gr

Herz- und Lungenerkra

Patienten mit anamnesti instabiler Herzerkr (AZA PH GL 200

Wirksamkeit vo klinischen Studi unter Azacitidin

dlungszyklus sollten die Leberfunktions-, estimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit prechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem es Blutbild erstellt werden, siehe auch Abschnitt 4.8.

annter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch der Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien

1 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und

Az

Un

acitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer

Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn n Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale

ngen vor und während der Behandlung sollten erwogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis, darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin Celgene abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlung einzuleiten.

Tumorlyse-Syndrom

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Auf Grundlage von in-vitro -Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltran­sferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontran­sferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen in vivo in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-P450-Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen sowie Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Be zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

g eine

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von A vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionsto­xizit Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nicht

itidin bei Schwangeren zeigt (siehe

ufgrund der Ergebnisse

unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung so Risiken für den Fötus abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Me­tabolite in di schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen kontraindiziert.

Einzelfall gegen die möglichen

ermilch übergehen. Aufgrund der potenziell Stillen während der Azacitidin-Therapie

Fertilität

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin unerwünschte Arzneimittelwir­kungen in Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Männer sollten angewiesen werden, während der Behandlung Kind zu zeugen, und sie müssen während und bis zu 3 Monate nach der

Behandlung eine zuverlä ige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung sollten männliche Patienten ingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten

zu lassen.

4.7 Au

Ma

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20–30% Knochenmarkblas­ten)

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in

Zusammenhang stehen, sind bei 97% der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0%) und Anämie (2,3%), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis (0,8%) und Pneumonie (2,5%) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie (3,5%), Überempfindlichke­itsreaktionen (0,25%) und hämorrhagische Ereignisse (z. B. Hirnblutung [0,5%], gastrointestinale Blutung [0,8%] und intrakranielle Blutung [0,5%]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in hämatologischen Reaktionen (71,4%) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie (in der Regel Grad 3–4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6%) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1–2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1 %; in der Regel Grad 1–2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (> 10%) im Azacitidin-Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile Neutropenie (25,0% Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwie

Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1%), Anämie (4,2 neutropenische Sepsis (3,0%), Harnwegsinfektion (3,0%), Thrombozytopenie (2,5% (2,1%), Zellulitis (2,1%), Schwindel (2,1%) und Dyspnoe (2,1%).

ropenie

Die am häufigsten berichteten (> 30%) Nebenwirkungen einer Behandlung gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9%), Übelkei (36,9%) (in der Regel Grad 1–2), allgemeine Erkrankungen und Besc

acitidin waren

) und Diarrhoe n am Verabreichungsort,

e Ereignisse, einschließlich

einschließlich Pyrexie (37,7%; in der Regel Grad 1–2), und hämatolog

febriler Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%) (in der Regel Grad 3–4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen au ichtigsten klinischen Studien bei

MDS und AML und der Überwachung nach Markte rung aufgeführt, die mit der

Azacitidin-Behandlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr h (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000,

(Häufigkeit auf Grundlage der verfüg Häufigkeitsgruppe werden die Neben

> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich 00); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt aten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder

irkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der

unten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendeiner der wichtigsten schen Studien beobachtet wurde.

Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

* = selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang bericht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen

Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (> 10%) hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung im nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämie bzw. Thrombozytopenie beherrschbar.

Infektionen

Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen

Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome einer Blutung hin überwacht werden, insbesondere bei Vorliegen einer vorbestehenden oder behandlungsbe­dingten Thrombozytopenie.

Überempfindlichke­it

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellge­webe

Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Zyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündun­g/Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NS erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfek­tionen unterschieden werden, die i manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfek­tionen, darunter Ze nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azaciti Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkunge Abschnitt 4.8 Infektionen.

der

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen

Hämaturie bis zur renalen tubulären bei Patienten unter Behandlung mit

Nierenfunktion­sstörungen, die von erhöhtem Serumkre Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Nebenwirkungen

Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen, fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse Daten aus einer klinische pulmonaler Erkrankung a

tudie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder enommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter Azacitidin ein statistisch signifikant erhöhtes Auftreten kardialer

AML unter Behandl

Ereignisse (siehe Ab

nitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei Patienten > 85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (14 [5,9 %] Patienten > 85 Jahre in der Studie AZA-AML-001).

Kinder und Jugendliche

In Studie AZA-JMML-001 wurden 28 Kinder und Jugendliche im Alter ab 1 Monat und bis unter 18 Jahren wegen MDS (n = 10) oder juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) (n = 18) mit Azacitidin behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Bei allen 28 Patienten trat mindestens 1 unerwünschtes Ereignis auf und bei 17 (60,7 %) Patienten trat mindestens 1 behandlungsbe­dingtes Ereignis auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse in der Gesamtpopulation der Kinder und Jugendlichen waren Fieber, hämatologische Ereignisse wie Anämie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie sowie gastrointestinale Ereignisse wie Obstipation und Erbrechen.

Bei drei (3) Patienten trat ein behandlungsbe­dingtes Ereignis auf, das zum Behandlungsabbruch führte (Fieber, Krankheitspro­gression und Abdominalschmerz).

Im Verlauf der klinischen Studie wurden bei der beschränkten Anzahl von Kindern und Jugendlichen, die mit Azacitidin behandelt wurden, keine neuen Sicherheitssignale entdeckt. Das Sicherheitsprofil insgesamt entsprach dem der erwachsenen Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Nach

4.9 Überdosierung

Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin be intravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m2 Körperoberfläche, was annä dem 4-fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patie Übelkeit und Erbrechen.

Diarrhoe,

acht werden und Antidot für eine

Im Fall einer Überdosierung sollte der Patient mittels geeigneter Blutbild eine entsprechende unterstütze Überdosierung von Azacitidin.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineo

ittel, Pyrimidin-Analoga; ATC-Code: L01BC07

Wirkmechanismus

Man nimmt an, dass die antineoplasti beruhen, einschließlich einer Zytotox

sowie einer Hypomethylierun mehrere Mechanismen, einsch Einbau in RNA und DNA sow

hen Wirkungen von Azacitidin auf multiplen Mechanismen ität gegen abnorme hämatopoetische Zellen im Knochenmark A. Die zytotoxischen Wirkungen von Azacitidin könnten auf

ließlich der Hemmung der DNA-, RNA- und Proteinsynthese, dem ie der Aktivierung von DNA-Damage-Pathways, zurückzuführe­n sein.

Nichtproliferi­erende Zellen sind gegenüber Azacitidin relativ unempfindlich. Der Einbau von Azacitidin in die D zur Inaktivierung von DNA-Methyltransferasen und damit zu einer

Hypomethylierun der normalen R sind, könnte i

A. Die DNA-Hypomethylierung von irrtümlich methylierten Genen, die an tion des Zellzyklus, der Zelldifferenzierung und den Apoptose-Pathways beteiligt szellen zur Re-expression der Gene und zur Wiederherstellung

krebsunt

versus

nicht e

ckender Funktionen führen. Die relative Bedeutung dieser DNA-Hypomethylierung otoxizität oder sonstiger Wirkungen von Azacitidin für die klinischen Ergebnisse wurde ttelt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Erwachsene Patienten (MDS, CMML und AML [20–30% Knochenmarkblas­ten])

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen, randomisierten Parallelgruppen-Vergleichsstu­die der

Phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) an erwachsenen Patienten mit folgenden Erkrankungen untersucht: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts ; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation ; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäß der French-American-British-Klassifikation (FAB). Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden RAEB-T-Patienten (21–30% Blasten) heute als Patienten mit AML eingestuft. Azacitidin plus optimale unterstützende Maßnahmen (best supportive care; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien (conventional care regimens; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung durch ihren Arzt für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin -Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Eines der Einschlusskriterien war ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group) -Performance-Status von 0–2. Patienten mit sekundärer MDS waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung

von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 9 Zyklen (Spannbreite = 1–39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter der Intent-to-treat-(ITT-)Population betrug 69 Jahre (Spannbreite 38 bis 88 Jahre).

In der ITT-Analyse mit insgesamt 358 Patienten (179 Azacitidin und 179 CCR) führte mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 M Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 9,4 Monaten, ermitte stratifizierten log-rank-Test, p-Wert = 0,0001. Die entsprechende Hazard Ratio betrug 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überle betrugen 50,8% unter Azacitidin gegenüber 26,2% unter CCR (p < 0,00

andlung ei der

nem

aten

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C

<D

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5D.8JS

<D

<D

<D

AZA

COR

[95%-KI: 0,43–0,77]

: AZA = 82, CCR = 113

24.46

Monate

1,D-

□.9

□.a

0.7–

0.6–

0.5–

0.4

0.3 –

0.2–

0.1 –

o.o-L T

0

26.23Í

Zeit (Monate) seit Randomisierung

30

o

B5

69

O

O

10

5

130

95

52

12

lisikopatienten

152 112

<D

<D

Anzai

A2A <

LEGENDE: AZA = Azacitidin; CCR = konventionelle Behandlungsregime (conventional care regimens) ; KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio

Der durch Azacitidin erzielte Überlebensvorteil war unabhängig von der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative (BSC allein, niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC oder Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC).

In einer Analyse der zytogenetischen Subgruppen nach IPSS ergaben sich in allen Gruppen (günstige, intermediäre und schlechte Zytogenetik, einschließlich Monosomie 7) vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (< 65 Jahre, > 65 Jahre und > 75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML betrug bei der Behandlung mit Azacitidin 13,0 Monate gegenüber 7,6 Monaten bei den CCR-Patienten; eine Verbesserung um 5,4 Monate, ermittelt mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert = 0,0025.

Die Behandlung mit Azacitidin führte darüber hinaus zu einem Rückgang von Zytopenien und deren zugehörigen Symptomen. Die Behandlung mit Azacitidin verringerte die Notwendigkeit von Erythrozyten- und Thrombozytentran­sfusionen. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu Beginn der Studie von Erythrozytentran­sfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Verlauf der Behandlungsphase transfusionsu­nabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den zusammengefassten CCR-Gruppen (ein statistisch signifikanter Unterschied [p < 0,0001] von 33,6% [95%-KI: 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentran­sfusionen unabhängig w betrug die mediane Dauer der Transfusionsu­nabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-

Das Ansprechen wurde vom Prüfarzt oder von einem unabhängigen Untersuchungs (Independent Review Committee , IRC) beurteilt. Die vom Prüfarzt bestimmte G (komplette und partielle Remission) lag bei 29% in der Azacitidin-Gruppe und

ss prechrate

gesamten CCR-Gruppe (p = 0,0001). Das vom IRC in der Studie

AZA PH GL 2003 CL 001 bestimmte Gesamtansprechen (komplette und betrug 7% (12/179) in der Azacitidin-Gruppe im Vergleich zu 1% (2/ CCR-Gruppe (p = 0,0113). Diese Unterschiede in den Beurteilungen d

ergeben sich aus den Kriterien der International Working Grou Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut und deren A mindestens 56 Tagen erforderlich ist. Auch bei den Patienten, keine komplette/partielle Remission erreicht hatten, ließ si

ielle Remission) er gesamten h den IRC und den Prüfarzt

(bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesse mit Azacitidin behandelten Patienten im Vergleic erreicht (p < 0,0001).

G),nach denen eine

erhaltung über einen Zeitraum von nach der Behandlung mit Azacitidin Überlebensvorteil nachweisen. Eine

urde nach dem Urteil des IRC bei 49% der

der gesamten CCR-Patientengruppe

Von den Patienten, die zu Studienbeginn

der Prozentanteil mit einem bedeuten Azacitidin-Gruppe und den zusam

oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war genetischen Ansprechen zwischen der gefassten CCR-Gruppen vergleichbar. Ein geringes

zytogenetisches Ansprechen war i der Azacitidin-Gruppe (34%) statistisch signifikant häufiger im Vergleich zur kombinierte -Gruppe (10%) (p = 0,0015).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit > 30% Knochenmarkblasten

Die im Folgenden dargestellten Ergebnisse basieren auf dem IIT-Kollektiv der Studie AZA-AML-001 (zugelassenes Anwendungsgebiet siehe Abschnitt 4.1).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Azacitidin wurden in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, offenen Parallelgruppen­studie der Phase 3 an Patienten ab 65 Jahren mit neu diagnostizierter de-novo-AML oder sekundärer AML mit > 30% Knochenmarkblasten gemäß WHO-Klassifikation untersucht, die für eine HSZT nicht geeignet waren. Azacitidin plus BSC (n = 241) wurde mit CCR verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer intensiven Standard-Chemotherapie mit Cytarabin und einem Anthracyclin plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung durch ihren Arzt für eines der drei CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten das vorselektierte Regime. Zu den Einschlusskriterien gehörten ein ECOG-Performance-Status von 0–2 sowie das Vorliegen zytogenetischer Anomalien mit intermediärem oder hohem Risiko. Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben.

Azacitidin wurde subkutan (SC) in einer Dosierung von 75 mg/m2 täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1–28) angewendet. Patienten, die BSC alleine erhielten, wurden über eine mediane Anzahl von 3 Zyklen (Spannbreite: 1–20), Patienten mit niedrig dosiertem Cytarabin über eine mediane Anzahl von 4 Zyklen (Spannbreite: 1–25) und Patienten mit intensiver Standard-Chemotherapie über eine mediane Anzahl von 2 Zyklen (Spannbreite: 1–3, Induktionszyklus plus 1 oder 2 Konsolidierun­gszyklen) behandelt.

Die Azacitidin- und CCR-Gruppen waren hinsichtlich individueller Parameter bei Behandlungsbeginn vergleichbar. Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75,0 Jahre (Spannbreite: 64–91 Jahre), 75,2% waren Kaukasier und 59,0% waren Männer. Bei Behandlungsbeginn wurden gemäß der

WHO-Klassifikation 60,7% der Fälle als AML ohne anderweitige Klassifikation, 32,4% als AML mit myelodysplasie-assoziierte Veränderungen, 4,1% als Therapie-assoziierte myeloische Neoplasien und 2,9% als AML mit wiederkehrenden genetischen Anomalien klassifiziert.

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten unter der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einem Unterschied von 3,8 Monaten, mit einem mittels stratifizierten Log-Rank-Tests ermittelten p-Wert von 0,1009 (zweiseitig). Behandlungseffekt betrug 0,85 (95%-KI = 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Üb betrugen 46,5% unter Azacitidin gegenüber 34,3% unter CCR.

azard Ratio für den sraten

! Behandlung

, Zensiert

Azacitid

1.0

0.9

0.8

0,69 – 1,03]

0829, Log-Rank stratifiziert p = 0,1009 idin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) = 193(80,1), CCR = 201(81,4)

Überlebenswah­rscheinlichke­it

07

05

0.2

0.0

Zeit (Monate) seit Randomisierung

3

53

73

1Ü4

133

1C9

*Q

44

22

a

o

i

2

Cox-PH-Modell, das nach vorab festgelegten prognostischen Faktoren bei Behandlungsbeginn adjustiert wurde, wurde für Azacitidin versus CCR eine HR von 0,80 ermittelt (95%-KI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Log-Rank unstrat

Medianes Überle!

Ereignisse N(%):

Zensiert N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6)

iert = 0,84 [95%-KI: 0,69 – 1,02], HR stratifiziert = 0,85

Anzahl Patie

r Risiko

Obwohl die Studie zwar hinsichtlich der Trennschärfe (Power) nicht ausgelegt war einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der Azacitidin-Behandlungsgruppe und der vorselektierten CCR-Behandlungsgruppe nachzuweisen, war das Überleben unter Azacitidin dennoch länger als in den CCR-Behandlungsarmen BSC allein und niedrig dosiertes Cytarabin plus BSC und war mit dem Therapieergebnis unter der intensiven Standard-Chemotherapie plus BSC vergleichbar.

In allen vorab festgelegten Subgruppen (Alter [< 75 Jahre und > 75 Jahre], Geschlecht, Ethnie, ECOG-Performance-Status [0 oder 1 und 2], zytogenetisches Risiko bei Behandlungsbeginn [intermediär und hoch], geographische Region, WHO-Klassifikation der AML [einschließlich AML mit myelodysplasi­eähnlichen Veränderungen], Leukozytenzahl bei Behandlungsbeginn [< 5 x109/l und > 5 × 109/l], Knochenmarkblasten bei Behandlungsbeginn [< 50% und > 50%] und MDS in der Vorgeschichte) ergab sich beim OS ein Trend zugunsten von Azacitidin. In einigen vorab festgelegten Subgruppen erreichte die HR beim OS statistische Signifikanz, einschließlich bei Patienten mit hohem zytogenetischem Risiko, Patienten mit AML mit myelodysplasie-assoziierten Veränderungen, Patienten < 75 Jahren, Frauen und Patienten mit weißer Hautfarbe.

Hämatologisches und zytogenetisches Ansprechen wurden vom Prüfarzt und vom IRC ähnlich beurteilt. Die vom IRC bestimmte Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR] + komplette

Remission mit unvollständiger Erholung des Blutbildes [complete remission with incomplete bl count recovery ; CRi]) lag bei 27,8% in der Azacitidin-Gruppe und bei 25,1% in der gesamten

CCR-Gruppe (p = 0,5384). Bei Patienten, die CR oder CRi erreichten, lag die mediane Remissionsdauer unter Azacitidin bei 10,4 Monaten (95%-KI = 7,2; 15.2) und unter C bei 12,3 Monaten (95%-KI = 9,0; 17,0). Ein Überlebensvorteil wurde für Azacitidin CCR auch bei Patienten belegt, die keine komplette Remission erreicht hatten.

pheren Blut und sionen. Ein Patient

rgleich zu

Die Behandlung mit Azacitidin bewirkte eine Verbesserung der Zellzahlen i führte zu einem verminderten Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozyte galt bei Behandlungsbeginn als Erythrozyten- oder Thrombozyten-tran nsabhängig, wenn er in

den 56 Tagen (8 Wochen) vor oder am Tag der Randomisierung mindestens eine Erythrozyten- bzw. Thrombozytentran­sfusion erhalten hatte. Ein Patient galt während der Behandlungsphase als Erythrozyten- bzw. Thrombozyten-transfusionsu­nabhängig, wenn er während eines Zeitraums von 56 aufeinander­folgenden Tagen während des Berichtszeitraums keine Erythrozyten- bzw. Thrombozytentran­sfusionen erhalten hat.

Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die andlungsbeginn

Erythrozyten-transfusionsab­hängig waren, wurde (95%-KI = 31,1; 46,2) während der

Behandlungsphase Erythrozyten-transfusi , im Vergleich zu 27,6%

(95%-KI = 20,9; 35,1) der Patienten in de ten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei

Behandlungsbeginn Erythrozyten-transfusionsab­hängig waren und unter der Behandlung transfusionsu­nabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Erythrozyten-Transfusionsu­nabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 13,9 Monaten und wurde in der CCR-Gruppe nicht erreicht.

Von den Patienten in de Thrombozyten-transfusi Behandlungsphase

Behandlungsbe

in-Gruppe, die bei Behandlungsbeginn

gig waren, wurden 40,6% (95%-KI = 30,9; 50,8) während der ozyten-transfusionsu­nabhängig, im Vergleich zu 29,3% er Patienten in der gesamten CCR-Gruppe. Bei den Patienten, die bei rombozyten-transfusionsab­hängig waren und unter der Behandlung transfusionsu­nabhängig wurden, lag die mediane Dauer der Thrombozyten-Transfusionsu­nabhängigkeit in der Azacitidin-Gruppe bei 10,8 Monaten und in der CCR-Gruppe bei 19,2 Monaten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Health-Related Quality of Life; HRQoL) wurde mithilfe des

Fragebogens European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life

Questionnaire (EORTC QLQ-C30) erhoben. Die HRQoL-Daten konnten für eine Teilgruppe der gesamten Studienpopulation ausgewertet werden. Obwohl die Auswertung limitierte Aussagekraft besitzt, lassen die vorliegenden Daten darauf schließen, dass es bei den Patienten unter der Behandlung mit Azacitidin zu keiner bedeutsamen Verschlechterung der Lebensqualität kom­mt.

Kinder und Jugendliche

Die Studie AZA-JMML-001 war eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer HSZT bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem MDS oder JMML. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Beurteilung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate an Tag 28 von Zyklus 3.

Die Patienten (MDS n = 10, JMML n = 18, Alter 3 Monate bis 15 Jahre, 71 % männlich) wurden mit

Azacitidin 75 mg/m2intravenös täglich an Tag 1 bis 7 eines 28-tägigen Zyklus über mindestens

3 Zyklen und höchstens 6 Zyklen behandelt.

Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen: Bei diesen 10 Patienten wurde kein bestätigtes Ansprechen erfasst.

In den JMML-Studienarm wurden 18 Patienten mit somatischen Mutationen (13 im PTPN11- Gen, 3 im NRAS- Gen und 1 im KRAS -Gen sowie 1 Patient mit klinischer Diagnose einer Neurofibromatose

JMML-

vom Typ 1 [NF-1 ] aufgenommen. 16 Patienten absolvierten 3 Therapiezyklen und 5 von ihnen absolvierten 6 Zyklen. Insgesamt zeigten 11 JMML-Patienten ein klinisches Ansprechen an von Zyklus 3 und bei 9 (50 %) von diesen 11 Patienten wurde das klinische Ansprechen (3 Patienten mit cCR und 6 Patienten mit cPR). In der Kohorte der mit Azacitidin beh Patienten zeigten 7 (43,8 %) Patienten ein anhaltendes Thrombozytenan­sprechen ( > 100 × 109/1) und 7 (43,8 %) Patienten benötigten bei der HSZT eine Transfusion.

18 Patienten wurde eine HSZT durchgeführt.

Aufgrund des Studienaufbaus (kleine Patientenanzahl und mehrere Störfaktoren) lässt diese klinische Studie keinen Schluss darüber zu, ob Azacitidin vor einer HSZT das Überlebens-Outcome bei JMML-Patienten verbessert.

Sicherheitsdaten siehe Abschnitt 4.8.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

2 wurde Azacitidin rasch resorbiert; 0,5 h

Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosi

nach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkonzen­trationen von 750 ± 403 ng/ml gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Azacitidin nach subkutaner gegenüber intravenöser Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m2) betrug auf Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC) etwa 89%.

Die Fläche unter der Kurve und aximale Plasmakonzentration (Cmax) waren nach subkutaner

Anwendung von Azacitidin im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m2 etwa proportional.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Verabreichung 76 ± 26 l, die systemische Clearance 7 ± 47 l/h.

Biotrans

Auf Gru von in-vitro -Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch

Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltran­sferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontran­sferasen (GST) vermittelt zu werden.

Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidindeaminase vermittelten Deaminierung. In humanen Leber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird. Eine In-vitro -Studie mit Azacitidin in kultivierten humanen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Azacitidin in Konzentrationen von 1,0 ^M bis 100 ^M (d. h. dem bis zu etwa 30-fachen der klinisch erreichbaren Konzentration) keine Induktion von CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition einer Reihe von P450-Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben bis zu 100 ^M Azacitidin keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktion oder -Inhibition durch Azacitidin in klinisch erreichbaren Plasmakonzentra­tionen unwahrscheinlich.

Elimination

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung mit einer mittleren Eliminationshal­bwertszeit (t % ) von 41 ± 8 Minuten rasch aus dem Plasma eliminiert. Nach subkutaner Verabreichung von 75 mg/m2 Azacitidin einmal täglich über 7 Tage tritt keine Akkumulation auf. Der primäre Eliminationsweg von Azacitidin und/oder dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn. Nach intravenöser und subkutaner Verabreichung von 14C-markiertem Azacitidin

wurden 85 bzw. 50 % der gegebenen Radioaktivität im Urin und < 1% in den Fäzes wieder gefunden.

Spezielle Populationen

Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2), des Geschlechts, des Alters oder der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Azacitidin wurden nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche

In der Studie AZA-JMML-001 wurde an Tag 7 von Zyklus 1 eine pharmakokinetische Analyse bei

10 Kindern und Jugendlichen mit MDS und bei 18 Kindern und Jugendlichen mit JM urchgeführt

(siehe Abschnitt 5.1). Der Altersmedian (Bereich) betrug bei den MDS-Patienten 1 –15) Jahre

und bei den JMML-Patienten 2,1 (0,2–6,9) Jahre.

Nach intravenöser Verabreichung einer Dosis von 75 mg/m2 erreichte Azaci als auch in der JMML-Population innerhalb von 0,083 Stunden schnell die C JMML-Patienten lag das geometrische Mittel der Cmax bei 1797,5 bzw. 1066,3 ng/ml und das geometrische Mittel der AUCA, bei 606,9 bzw. 240,2 ng h/ml. Das geometrische mittlere Verteilungsvolumen bei MDS- bzw. JMML-Patienten betrug 103,9 bzw. 61,1 Liter. Die Gesamtplasmaex­position von Azacitidin bei MDS-Patienten höher, jedoch wurde sowohl für die AUC als auch für die Cmax eine mittlere bis hohe Schwankung zwischen den Patienten beobachtet.

owohl in der MDS-Bei MDS- bzw.

Die geometrische mittlere t>/2 lag bei 0,4 bzw. 0,3 Stunden, und die geometrische mittlere Clearance betrug 166,4 bzw. 148,3 l/h bei MDS- bzw. JMML-Patienten.

Die pharmakokinetischen Daten aus der Studie AZA-JMML-001 wurden gepoolt und mit den pharmakokinetischen Daten von 6 erwachsenen Teilnehmern mit MDS verglichen, denen in Studie AZA-2002-BA-002 75 mg/m2 Azacitidin intravenös verabreicht worden war. Der Mittelwert für Cmax und AUC0-t von Azacitidin war bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten nach der intravenösen Verabreichung ähnlich (2750 ng/ml bzw. 2841 ng/ml und 1025 ng^h/ml bzw. 882,1 ng h/ml).

Nierenfunktion­sstörung

Eine Nierenfunktion­sstörung hat keine wesentliche Auswirkung auf die pharmakokinetische Exposition von Azacitidin nach subkutanen Einzel- und Mehrfachgaben. Nach subkutaner Anwendung ein zeldosis von 75 mg/m2 waren die mittleren Expositionswerte (AUC und Cmax)

gleiche

normaler

bei Persone ichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung gegenüber Personen mit

renfunktion um 11–21%, 15–27% bzw. 41–66% erhöht. Die Exposition lag jedoch im

Patie dass

llgemeinen Bereich wie die von Personen mit normaler Nierenfunktion. Azacitidin kann it Nierenfunktion­sstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden, vorausgesetzt

iese Patienten auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.

Pharmakogenomik

Die Auswirkung bekannter Polymorphismen der Cytidin-Deaminase auf den Metabolismus von Azacitidin wurde nicht speziell untersucht.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

In Bakterien- und Säugetierzellsys­temen induziert Azacitidin in vitro sowohl Genmutationen als auch chromosomale Aberrationen. Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen intraperitoneale

Anwendung von Azacitidin führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von Tumoren des hämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Azacitidin intraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine Kanzerogenitätsstu­die an Ratten ergab eine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren.

Frühe Embryotoxizitätsstu­dien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von

Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte Resorption) von 44%. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Azacitidin erhielten, wurden Hirnentwicklun­gsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Verabreichung von Azacitidin in der Präimplantati­onsphase zu keinen unerwünschten Arzneimittelwir­kungen, aber eine Verabreichung während der Organogenese war eindeutig embryotoxisch. Die fetalen Anomalien während der Organogenese bei Ratten umfassten: Missbildungen des ZNS (Exenzephalie/En­zephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligo und andere (Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenmissbil­dungen)

Die Verabreichung von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung zu verminderter Fruchtbarkeit und zu Nachkommensver­lusten. Die Behandlung licher Ratten

bewirkte einen Gewichtsverlust des Hodens und Nebenhodens, eine Reduktio Spermienzahl und

der Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4

schnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteilemannitol (e421)6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Halt

mit Pulver:

Ungeöffnete Durchstecl

4 Jahre

Nach Rekonstitution:

Bei Rekonstitution von Azacitidin Celgene mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Celgene mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Rekonstituierte Suspension

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I mit Butylelastomer-Stopfen und einem Aluminiumsiegel mit Kunststoffknopf aus Polypropylen, enthält 100 mg Azacitidin.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise handhabung

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Azacitidin Celgene ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei toxischen Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitid geboten. Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung v Arzneimitteln sind anzuwenden.

potenziell

ensionen Vorsicht eoplastischen

Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Anleitung zur Rekonstitution

Azacitidin Celgene ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels finden sich weiter unten.

1.

Folgendes sollte bereitgelegt werden:

2.

3.

4.

Durchstechflas­che(n) mit nicht-sterile chirurgi 4 ml Wasser für I

Die Nadel der Azacitidin-Durchstech

N ei

acitidin; Durchstechflas­che(n) mit Wasser für Injektionszwecke;

schuhe; Alkoholtupfer; 5-ml-Injektionssprit­ze(n) mit Nadel(n).

wecke in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze

mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der stechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die

he injizieren.

ernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine e trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der n 25 mg Azacitidin (100 mg/4 ml). Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene,

trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels nach Rekonstitution verwendet werden.

5. Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die benötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.

6. Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermindern.

7. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z. B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze). Da ein Teil der Suspension der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

8. Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C – 25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist.

Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3

Berechnung der individuellen Dosis

Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:

Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m2) x KOF (m2)

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage einer durchschnittlichen KOF von 1,8 m2 zu berechnen sind.

♦ X

Art der Anwendung ♦

Rekonstituiertes Azacitidin Celgene ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45–90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sollten an zwei separaten Stellen injiziert werden.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm von der vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Celgene Europe B.V.

Winthontlaan 6 N

3526 KV Utrecht

Niederlande

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1382/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung derdatum der erteilung der zulassung:

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten Arzneimittel-Agentur verfügbar.