Benlysta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Benlysta 200 mg Injektionslösung im Fertigpen.

Benlysta 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze.

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Fertigpen

Jeder 1 ml Fertigpen enthält 200 mg Belimumab.

Fertigspritze

Jede 1 ml Fertigspritze enthält 200 mg Belimumab.

Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1X-Antikörper, der mittels rekombinanter DNATechnologie in einer Säugerzelllinie (NS0) hergestellt wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung im Fertigpen (Injektion).

Injektionslösung in einer Fertigspritze (Injektion).

Klare bis opaleszente, farblose bis hellgelbe Lösung mit pH 6.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Benlysta ist indiziert als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit aktivem, Autoantikörper­positivem systemischem Lupus erythematodes (SLE), die trotz Standardtherapie eine hohe Krankheitsaktivität (z. B. positiver Test auf Anti-dsDNA-Antikörper und niedriges Komplement) aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

Benlysta ist in Kombination mit immunsuppressiven Basistherapien zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver Lupusnephritis indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Benlysta soll von einem entsprechend qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des SLE eingeleitet und überwacht werden. Es wird empfohlen, dass die erste subkutane Injektion von Benlysta unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal in einem gegebenenfalls für den Umgang mit Überempfindlichke­itsreaktionen ausreichend qualifizierten Umfeld stattfindet. Das medizinische Fachpersonal muss dem Patienten eine geeignete Schulung in subkutaner Injektionstechnik und zu Anzeichen und Symptomen von Überempfindlichke­itsreaktionen (siehe Abschnitt 4.4) anbieten. Die Injektion von Benlysta kann durch den Patienten selbst oder durch eine den Patienten betreuende Person durchgeführt werden nachdem das medizinische Fachpersonal entschieden hat, dass dies angemessen ist.

Dosierung

SLE

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg einmal wöchentlich und wird subkutan verabreicht. Die Dosierung ist gewichtsunabhängig (siehe Abschnitt 5.2). Der Zustand des Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden. Wenn nach 6-monatiger Behandlung keine Verbesserung der Krankheitsaktivität erreicht werden kann, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Benlysta in Erwägung gezogen werden.

Lupusnephritis

Bei Patienten, die zur Behandlung einer aktiven Lupusnephritis eine Therapie mit Benlysta neu beginnen, lautet das empfohlene Dosierungsschema eine 400-mg-Dosis (zwei 200-mg-Injektionen) einmal wöchentlich für 4 Wochen, danach 200 mg einmal wöchentlich. Für Patienten, die zur Behandlung einer aktiven Lupusnephritis eine bereits begonnene Therapie mit Benlysta fortsetzen, ist die empfohlene Dosierung 200 mg einmal wöchentlich. Benlysta sollte in Kombination mit Kortikosteroiden und Mycophenolat oder Cyclophosphamid zur Induktions- bzw. Mycophenolat oder Azathioprin zur Erhaltungstherapie verabreicht werden. Der Zustand des Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Verpasste Dosen

Wenn eine Dosierung vergessen wurde, muss diese sobald wie möglich nachgeholt werden. Danach können die Patienten die Gabe an ihrem üblichen Injektionstag fortführen oder einen neuen wöchentlichen Zeitplan ab dem Injektionstag der vergessenen Dosis starten.

Änderung des wöchentlichen Injektionstags

Sollten Patienten ihren wöchentlichen Injektionstag ändern wollen, kann eine neue Dosis am gewünschten Wochentag gegeben werden. Danach muss der Patient mit dem neuen wöchentlichen Zeitplan fortfahren, auch wenn das Dosisintervall vorübergehend kleiner als eine Woche ist.

Umstellung von intravenöser auf subkutane Gabe

SLE

Falls ein SLE-Patient von intravenöser auf subkutane Gabe von Benlysta umgestellt wird, sollte die erste subkutane Injektion 1 bis 4 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Lupusnephritis

Wenn ein Patient mit Lupusnephritis von intravenöser auf subkutane Gabe von Benlysta umgestellt wird, sollte die erste Dosis von 200 mg als subkutane Injektion 1 bis 2 Wochen nach der letzten intravenösen Dosis verabreicht werden. Diese Umstellung kann jederzeit, nachdem der Patient die ersten 2 intravenösen Dosen erhalten hat, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Daten zu Patienten > 65 Jahre sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Benlysta sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Belimumab wurde an einer begrenzten Anzahl von SLE-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Auf Grundlage der vorliegenden Daten ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz aufgrund mangelnder Daten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Es wurden keine speziellen Studien mit Benlysta bei Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leberfunktion durchgeführt. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Verabreichung von Benlysta bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Der Fertigpen oder die Fertigspritze darf nur subkutan injiziert werden. Die empfohlenen Injektionsbereiche sind Bauch oder Oberschenkel. Der Patient soll darauf hingewiesen werden für jede Injektion eine andere Injektionsstelle zu verwenden, wenn im selben Bereich injiziert wird; es darf nie in einen empfindlichen, verletzten, geröteten oder harten Hautbereich injiziert werden. Wenn eine 400-mg-Dosis an derselben Stelle verabreicht wird, wird empfohlen, die 2 einzelnen 200-mg-Injektionen im Abstand von mindestens 5 cm zu verabreichen.

Ausführliche Hinweise zur subkutanen Gabe von Benlysta in einem Fertigpen oder in einer Fertigspritze werden am Ende der Packungsbeilage gegeben (Schrittweise Anleitung).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Benlysta wurde in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht und wird nicht empfohlen bei:

Gleichzeitige Anwendung mit einer auf die B-Zellen gerichteten Therapie

Benlysta wurde nicht in Kombination mit anderen B-Zell-gerichteten Therapien untersucht. Bei gemeinsamer Verabreichung von Benlysta mit anderen auf die B-Zellen abzielenden Therapien ist Vorsicht geboten.

Überempfindlichke­it

Die subkutane oder intravenöse Gabe von Benlysta kann zu Überempfindlichke­itsreaktionen führen, die schwer und tödlich sein können. Bei einer schweren Reaktion muss die Verabreichung von Benlysta unterbrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2). Das Risiko von Überempfindlichke­itsreaktionen ist bei den ersten beiden Dosierungen am größten; das Risiko soll jedoch für jede Gabe berücksichtigt werden. Patienten mit multiplen Arzneimittela­llergien oder signifikanter Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben. Auch das Wiederauftreten von klinisch signifikanten Reaktionen nach initialer angemessener symptomatischer Behandlung ist beobachtet worden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Patienten sollen darauf hingewiesen werden, dass Überempfindlichke­itsreaktionen am Tag der Anwendung oder mehrere Tage danach möglich sind, und über mögliche Anzeichen und Symptome sowie über die Möglichkeit des Wiederauftretens informiert werden. Patienten sollen angewiesen werden, unmittelbaren ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie eines dieser Symptome bemerken. Die Packungsbeilage sollte für den Patienten verfügbar sein. Es wurden auch nicht-akute Überempfindlichke­itsreaktionen vom verzögerten Typ beobachtet. Diese beinhalteten Symptome wie Hautausschlag, Übelkeit, Müdigkeit, Myalgie, Kopfschmerz und Gesichtsödem.

Bei den intravenösen klinischen Studien beinhalteten schwerwiegende Infusions- und Hypersensitivitätsre­aktionen anaphylaktische Reaktionen, Bradykardie, Hypotension, Angioödem und Dyspnoe. Näheres enthält die Fachinformation des Benlysta-Pulvers zur Herstellung eines Infusionslösun­gskonzentrats (Abschnitt 4.4).

Infektionen

Der Wirkmechanismus von Belimumab könnte das Risiko für das Auftreten von Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien war die Inzidenz schwerer Infektionen in den Benlysta- und Placebogruppen ähnlich, jedoch traten tödliche Infektionen (z. B. Pneumonien und Sepsis) häufiger bei Patienten auf, die Benlysta erhielten, als bei Patienten, die Placebo erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Behandlung mit Benlysta sollte eine Impfung gegen Pneumokokken in Betracht gezogen werden. Benlysta sollte nicht bei Patienten mit aktiven schweren Infektionen (einschließlich schwerer chronischer Infektionen) eingesetzt werden. Wenn Ärzte in Erwägung ziehen Benlysta bei Patienten mit rezidivierenden Infektionen in der Vorgeschichte anzuwenden, sollten sie Vorsicht walten lassen und sorgfältig abwägen, ob der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten den Patienten raten, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn sie Symptome einer Infektion entwickeln. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Benlysta eine Infektion auftritt, müssen engmaschig überwacht werden und eine Unterbrechung der immunsuppressiven Therapie einschließlich Benlysta sollte sorgfältig abgewogen werden, bis die Infektion überwunden ist. Das Risiko der Anwendung von Benlysta bei Patienten mit aktiver oder latenter Tuberkulose ist unbekannt.

Depressionen und Suizidalität

In kontrollierten klinischen intravenösen und subkutanen Studien wurden psychiatrische Erkrankungen (Depressionen, Suizidgedanken und -verhalten, einschließlich Suizid) häufiger bei Patienten berichtet, die Benlysta erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten das Risiko für Depressionen und Suizid unter Berücksichtigung der Krankengeschichte und des aktuellen psychiatrischen Zustands vor Behandlung mit Benlysta bewerten und die Patienten während der Behandlung weiterhin überwachen. Ärzte sollten den Patienten (und gegebenenfalls den Betreuern) raten, sich im Falle von neuen oder sich verschlimmernden psychiatrischen Symptomen an ihren Arzt zu wenden. Bei Patienten, bei denen derartige Symptome auftreten, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Progressive multifokale Leukenzephalo­pathie

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wurde unter der Behandlung des SLE mit Benlysta berichtet. Ärzte sollten besonders wachsam sein für Symptome, die auf eine PML hinweisen, von Patienten jedoch möglicherweise nicht bemerkt werden (z. B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome oder Anzeichen). Patienten sollten bezüglich jeglicher dieser neu auftretenden oder sich verschlechternden Symptome oder Anzeichen monitoriert werden und falls solche Symptome/Anzeichen auftreten, sollten eine Überweisung an einen Neurologen und geeignete diagnostische Maßnahmen für die PML in Erwägung gezogen werden. Falls eine PML vermutet wird, muss die weitere Dosierung ausgesetzt werden, bis die PML ausgeschlossen wur­de.

Immunisierung

In den letzten 30 Tagen vor sowie während der Anwendung von Benlysta sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden, da die klinische Sicherheit nicht belegt ist. Es liegen keine Daten zur Möglichkeit einer sekundären Übertragung von Infektionen von mit Lebendimpfstoff geimpften Personen auf mit Benlysta behandelte Patienten vor.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Belimumab die Immunantwort auf Impfungen beeinträchtigen. Allerdings war in einer kleinen Studie, die die Immunantwort auf einen 23-valenten Pneumokokken-Impfstoff untersuchte, die allgemeine Immunantwort auf die unterschiedlichen Serotypen bei SLE-Patienten, die Benlysta erhielten, ähnlich der von Patienten, die zur Zeit der Impfung eine immunsuppressive Standardtherapie erhielten. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Rückschlüsse in Bezug auf die Immunantwort auf andere Impfstoffe zu ziehen.

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass Benlysta den Impfschutz von Impfungen, die vor Verabreichung von Benlysta durchgeführt wurden, nicht signifikant beeinflusst. In einer Substudie bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die zuvor eine Tetanus-, Pneumokokken- oder Influenza-Impfung erhalten hatten, blieben nach der Behandlung mit Benlysta protektive Impftiter bestehen.

Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen

Arzneimittel aus der Gruppe der Immunmodulatoren, einschließlich Benlysta, können das Malignomrisiko erhöhen. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer Malignom-Anamnese die Behandlung mit Benlysta erwogen wird oder wenn bei Patienten mit neu aufgetretenem Malignom die Fortsetzung der Benlysta-Therapie in Betracht gezogen wird. Es wurden keine Patienten untersucht, bei denen in den vorangegangenen 5 Jahren eine maligne Neoplasie aufgetreten war; eine Ausnahme bildeten Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithel­karzinomen der Haut und Patientinnen mit Gebärmutterhal­skrebs, die entweder operativ vollständig entfernt oder anderweitig ausreichend behandelt worden waren.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine in vivo Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Bei chronischer Entzündung ist die Bildung einiger CYP450-Enzyme durch die Erhöhung bestimmter Zytokin-Spiegel unterdrückt. Es ist nicht bekannt, ob Belimumab ein indirekter Modulator solcher Zytokine sein könnte. Das Risiko einer indirekten Abnahme der CYP-Aktivität durch Belimumab kann nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten unter CYP-Substraten mit enger therapeutischer Breite und individuell angepasster Dosis (z. B. Warfarin), sollte bei Initiierung oder Absetzen von Belimumab eine Überwachung der Therapie erwogen werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Benlysta und mindestens 4 Monate nach der letzten Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Benlysta bei Schwangeren vor. Es wurden keine formellen Studien dazu durchgeführt. Tierexperimentelle Studien an Affen ergaben neben der erwarteten pharmakologischen Wirkung, d. h. einer Reduktion der B-Zellen, keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Benlysta sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen rechtfertigt das potentielle Risiko für das ungeborene Kind.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Benlysta in die Muttermilch übergeht oder nach oraler Aufnahme systemisch resorbiert wird. Allerdings wurde Belimumab in der Milch von Affenweibchen nachgewiesen, die alle 2 Wochen eine Dosis von 150 mg/kg erhielten.

Da mütterliche Antikörper (IgG) in die Muttermilch übergehen, wird empfohlen, eine Entscheidung darüber zu treffen, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Benlysta verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Belimumab auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien wurden die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht formell untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der Pharmakologie von Belimumab sind keine negativen Auswirkungen auf diese Tätigkeiten zu erwarten. Bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aufgaben zu erfüllen, die uneingeschränktes Urteilsvermögen oder motorische bzw. kognitive Fertigkeiten erfordern, sind der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Benlysta zu berücksichtigen.

4.8 nebenwirkungen

Übersicht über das Sicherheitsprofil

Die Sicherheit von Belimumab bei Patienten mit SLE wurde in drei placebokontro­llierten intravenösen Studien vor Zulassung, einer placebokontro­llierten subkutanen Studie und einer placebokontro­llierten intravenösen Studie nach Markteinführung untersucht. Die Sicherheit bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis wurde in einer placebokontro­llierten intravenösen Studie untersucht.

Die Daten in der folgenden Tabelle spiegeln die Exposition bei 674 SLE-Patienten wider, die Benlysta intravenös erhielten (10 mg/kg über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage für bis zu 52 Wochen), sowie bei 556 SLE-Patienten, die Benlysta subkutan erhielten (einmal wöchentlich 200 mg für bis zu 52 Wochen). Die angeführten Sicherheitsdaten schließen bei einigen SLE-Patienten Daten von Zeitpunkten nach Woche 52 ein. Die Daten spiegeln zusätzlich die Exposition bei 224 Patienten mit aktiver Lupusnephritis wider, die Benlysta intravenös erhielten (10 mg/kg für bis zu 104 Wochen). Daten aus Berichten nach Markteinführung sind ebenfalls enthalten.

Die Mehrzahl der Patienten erhielt darüber hinaus gleichzeitig eine oder mehrere der folgenden SLE-Therapeutika: Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Antimalariamittel, nicht-steroidale Antirheumatika.

Nebenwirkungen wurden bei 87 % der mit Benlysta und 90 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Die am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen (die bei >5 % der SLE-Patienten unter Benlysta plus Standardtherapie und >1 % häufiger als unter Placebo auftraten) waren virale Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und Diarrhö. Der Anteil der Patienten, die die

Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug unter Benlysta 7 % und unter Placebo 8 %.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 5 % der mit Benlysta plus Standardtherapie behandelten Patienten mit aktiver Lupusnephritis) waren Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Herpes Zoster. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 12,9 % unter den mit Benlysta behandelten Patienten und 12,9 % unter den mit Placebo behandelten Patienten.

Tabellarische Übersicht über die Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben. Es wurden die folgenden Häufigkeitska­tegorien verwendet:

Sehr häufig Häufig

>1/10

>1/100, <1/10

Gelegentlich >1/1.000, <1/100

Selten

>1/10.000, <1/1.000

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Die angegebene Häufigkeit ist die höchste, die unter einer der beiden Formulierungen beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachfolgend aufgeführten Daten wurden von den intravenösen klinischen Studien (nur 10 mg/kg intravenöse Gaben) und der subkutanen klinischen Studie zusammengefasst. „Infektionen“ und „Psychiatrische Erkrankungen“ schließen außerdem Daten aus einer Studie nach Markteinführun­g ein.

Infusions- oder injektionsbezogene systemische Reaktionen und Überempfindlichke­itsreaktionen : Infusions- oder injektionsbezogene systemische Reaktionen und Überempfindlichke­itsreaktionen wurden im Allgemeinen am Tag der Verabreichung beobachtet, aber akute Überempfindlichke­itsreaktionen können auch einige Tage nach der Gabe auftreten. Patienten mit multiplen Arzneimittela­llergien oder signifikanten Überempfindlichke­itsreaktionen in der Vorgeschichte können ein erhöhtes Risiko haben.

Die Inzidenz von Infusions- und Überempfindlichke­itsreaktionen innerhalb von 3 Tagen nach einer intravenösen Verabreichung betrug in der Gruppe mit Benlysta 12 % und in der Placebogruppe 10 %. Bei 1,2 % bzw. 0,3 % der Patienten musste die Behandlung auf Dauer abgesetzt werden.

Die Inzidenz der systemischen Reaktionen nach Injektion und der Überempfindlichke­itsreaktionen innerhalb von drei Tagen nach subkutaner Verabreichung betrug 7 % in der Benlysta-Gruppe und 9 % in der Placebogruppe. Klinisch signifikante Überempfindlichke­itsreaktionen nach subkutaner Gabe von Benlysta, die ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung erforderten, wurden bei 0,2 % der Patienten in der Benlysta-Gruppe und keinem Patienten der Placebogruppe berichtet.

Infektionen : Die Gesamtinzidenz von Infektionen in intravenösen und subkutanen SLE-Studien vor Zulassung betrug in beiden Gruppen unter Benlysta oder Placebo jeweils 63 %. Infektionen, die in der Benlysta-Gruppe bei mindestens 3 % der Patienten und um mindestens 1 % häufiger auftraten als in der Placebogruppe, waren virale Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis und bakterielle Harnwegsinfek­tionen. Schwerwiegende Infektionen traten bei 5 % der mit Benlysta oder Placebo behandelten Patienten auf, schwerwiegende opportunistische Infektionen bei 0,4 % der Patienten unter Benlysta bzw. 0 % in der Placebogruppe. Infektionen, die einen Abbruch der Behandlung zur Folge hatten, traten bei 0,7 % der mit Benlysta behandelten Patienten und 1,5 % der Placebo-Patienten auf. Einige Infektionen verliefen schwer oder tödlich.

In der Lupusnephritis-Studie erhielten die Patienten als Basistherapie ein Standardregime (siehe Abschnitt 5.1) und die Gesamtinzidenz von Infektionen betrug 82 % bei Patienten, die Benlysta erhielten, gegenüber 76 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Schwere Infektionen traten bei 13,8 % der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 17,0 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Tödliche Infektionen traten bei 0,9 % (2/224) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 0,9 % (2/224) der Patienten, die Placebo erhielten, auf.

In einer 52 Wochen dauernden randomisierten, doppelblinden Unbedenklichke­itsstudie bei SLE nach Markteinführung (BEL115467), welche die Mortalität und spezifische unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen untersuchte, traten schwere Infektionen bei 3,7 % der Patienten, die Benlysta (10 mg/kg intravenös) erhielten, und bei 4,1 % der Patienten, die Placebo erhielten, auf. Jedoch traten tödliche Infektionen (z. B. Pneumonien und Sepsis) bei 0,45 % (9/2002) der mit Benlysta behandelten Patienten und bei 0,15 % (3/2001) der Patienten, die Placebo erhielten, auf, während die Gesamtmortalität 0,50 % (10/2002) bzw. 0,40 % (8/2001) betrug. Die meisten tödlichen Infektionen wurden in den ersten 20 Wochen der Behandlung mit Benlysta beobachtet.

Psychiatrische Erkrankungen : In den intravenösen klinischen Studien bei SLE vor Zulassung wurden bei 1,2 % (8/674) der Patienten, die 10 mg/kg Benlysta erhielten, und bei 0,4 % (3/675) der Patienten, die Placebo erhielten, schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Schwere Depressionen wurden bei 0,6 % (4/674) der Patienten, die 10 mg/kg Benlysta erhielten, und bei 0,3 % (2/675) der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Es gab zwei Suizide bei den mit Benlysta behandelten Patienten (einschließlich einem Patienten, der 1 mg/kg Benlysta erhielt).

In einer SLE-Studie nach Markteinführung wurden bei 1,0 % (20/2002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei 0,3 % (6/2001) der Patienten, die Placebo erhielten, schwerwiegende psychiatrische Ereignisse berichtet. Schwere Depressionen wurden bei 0,3 % (7/2002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und bei < 0,1 % (1/2001) der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Suizidgedanken, -verhalten oder Selbstverletzung ohne Suizidabsicht betrug insgesamt 0,7 % (15/2002) der Patienten, die Benlysta erhielten, und 0,2 % (5/2001) in der Placebogruppe. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Suizid berichtet.

Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte wurden von den intravenösen SLE-Studien nicht ausgeschlossen.

In der subkutanen klinischen Studie bei SLE, die Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte ausschloss, wurden bei 0,2 % (1/556) der Patienten, die Benlysta erhielten, schwerwiegende psychiatrische Ereignisse gemeldet und bei keinem Patienten, der Placebo erhielt. Es gab in keiner der beiden Gruppen schwerwiegende Depressions-bezogene Ereignisse oder Suizide.

Leukopenie : Die Inzidenz von Leukopenien, die bei SLE-Patienten als unerwünschtes Ereignis gemeldet wurden, betrug in der Benlysta-Gruppe 3 % und in der Placebogruppe 2 %.

Reaktionen an der Injektionsstelle: In der subkutanen SLE-Studie betrug die Häufigkeit der Reaktionen an der Injektionsstelle 6,1 % (34/556) in der Benlysta-Gruppe und 2,5 % (7/280) in der Placebogruppe. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle (am häufigsten Schmerz, Hautrötung, Hämatom, Pruritus und Induration) waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Die Mehrheit musste die Behandlung nicht abbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es liegen begrenzte klinische Erfahrungen mit der Überdosierung von Benlysta vor. Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit Fällen von Überdosierung berichtet wurden, stimmen mit den für Belimumab erwarteten überein.

Zwei Dosen von bis zu 20 mg/kg wurden im Abstand von 21 Tagen als intravenöse Infusionen an Menschen verabreicht, ohne dass die Inzidenz oder der Schweregrad von Nebenwirkungen gegenüber Dosen von 1, 4 oder 10 mg/kg anstieg.

Bei versehentlicher Überdosierung muss der Patient sorgfältig überwacht und eine geeignete supportive Behandlung verabreicht werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA26

Wirkmechanismus

Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1 A-Äntikörper mit Spezifität für das lösliche humane B-Lymphozyten-Stimulator-Protein (BLyS, auch BAFF oder TNFSF13B genannt). Belimumab blockiert die Bindung von löslichem BLyS, einem B-Zell-Überlebensfaktor, an seinen Rezeptor auf den B-Zellen. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern hemmt durch Bindung an BLyS das Überleben dieser Zellen, einschließlich der autoreaktiven B-Zellen, und reduziert die Äusdifferenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin-bildenden Plasmazellen.

Patienten mit SLE oder anderen Äutoimmunerkran­kungen weisen erhöhte BLyS-Spiegel auf. Es besteht ein Zusammenhang zwischen den BLyS-Plasmaspiegeln und der Krankheitsaktivität des SLE. Der relative Beitrag der BLyS-Spiegel zur Pathophysiologie des SLE ist nicht vollständig bekannt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die medianen IgG-Spiegel waren in Woche 52 bei mit Benlysta behandelten SLE-Patienten um 11 % reduziert verglichen mit einem Änstieg von 0.7 % bei Patienten der Placebogruppe.

Bei Patienten mit Änti-dsDNÄ-Äntikörpern zu Studienbeginn waren die medianen Änti-dsDNÄ-Äntikörperspiegel in Woche 52 bei mit Benlysta behandelten Patienten um 56 % reduziert verglichen mit 41 % bei Patienten mit Placebo-Gabe. Unter den Patienten mit Änti-dsDNÄ-Äntikörpern zu Studienbeginn waren in Woche 52 18 % der mit Benlysta behandelten Patienten Änti-dsDNÄ-Äntikörper-negativ gegenüber 15 % der Patienten mit Placebo-Gabe.

Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen wurde eine Normalisierung der Werte für C3 und C4 in Woche 52 bei 42 % bzw. 53 % der mit Benlysta behandelten und bei 21 % bzw. 20 % der Placebo-Patienten beobachtet.

Benlysta reduzierte signifikant die zirkulierenden Gesamt-B-Zellen, sowie transitionale, naive und SLE-B-Zellen sowie Plasmazellen in Woche 52. Reduktionen der naiven und B-Transitional-Zellen sowie der SLE-B-Zell-Subtypen wurden bereits in Woche 8 beobachtet. Gedächtniszellen waren anfangs erhöht und sanken bis Woche 52 langsam auf das Niveau zu Studienbeginn.

Die B-Zell- und IgG-Äntwort auf eine langfristige intravenöse Benlysta-Behandlung wurde in einer unkontrollierten Verlängerungsstudie bei SLE untersucht. Nach einer Behandlung von siebeneinhalb Jahren (inklusive der parentalen Studie über 72 Wochen) wurde eine erhebliche und anhaltende Äbnahme verschiedener B-Zell-Subtypen beobachtet, mit einer medianen Reduktion von naiven B-Zellen um 87 %, von B-Gedächtniszellen um 67 %, von aktivierten B-Zellen um 99 % und von Plasmazellen um 92 % nach einer Behandlungsdauer über mehr als 7 Jahre. Nach etwa 7 Jahren wurde eine mediane Reduktion der IgG-Spiegel um 28 % beobachtet, wobei 1,6 % der Studienteilnehmer eine Äbnahme der IgG-Spiegel auf unter 400 mg/dl aufwiesen. Im Verlauf der Studie blieb die berichtete Inzidenz unerwünschter Ereignisse generell stabil oder nahm ab.

Bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis kam es unter der Behandlung mit Benlysta (10 mg/kg intravenös) oder Placebo zu einem Änstieg der IgG-Spiegel im Serum, der mit einer verminderten Proteinurie einherging. Wie aufgrund des bekannten Wirkmechanismus von Belimumab zu erwarten, wurde in der Benlysta-Gruppe im Vergleich zu Placebo ein geringerer Änstieg der Serum-IgG-Spiegel beobachtet. In Woche 104 betrug der mediane prozentuale Änstieg des IgG im Vergleich zum Studienbeginn 17 % für Benlysta und 37 % für Placebo. Die Beobachtungen zur Reduktion der Äutoantikörper, zum Änstieg des Komplementsystems und zur Reduktion der zirkulierenden Gesamt-B-Zellen und B-Zell-Subtypen entsprachen den Ergebnissen der SLE-Studien.

Immunogenität

In der subkutanen Studie, in der Proben von mehr als 550 Patienten mit SLE untersucht wurden, wurden während oder nach subkutaner Therapie mit 200 mg Belimumab keine Änti-Belimumab-

Antikörper gefunden. In der Lupusnephritis-Studie, in der 224 Patienten 10 mg/kg Benlysta intravenös erhielten, wurden keine Anti-Belimumab-Antikörper nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

SLE

Subkutane Injektion

Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Benlysta wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten 52-wöchigen Phase-III-Studie (HGS1006-C1115, BEL112341) bei

836 erwachsenen Patienten mit der klinischen Diagnose SLE gemäß der Kriterien des „American College of Rheumatology“ untersucht. Geeignete Patienten hatten einen aktiven SLE, definiert als SELENA SLEDAI-Score von >8 und beim Screening positive Testergebnisse auf anti-nukleäre Antikörper (ANA, Titer >1:80 und/oder positives Ergebnis auf Anti-dsDNA-Antikörper [>30 Einheiten/ml]). Die Patienten erhielten eine stabile SLE-Behandlung (Standardtherapie), bestehend aus (allein oder in Kombination): Kortikosteroiden, Antimalariamitteln, NSARs oder anderen Immunsuppressiva. Patienten waren von der Studie ausgeschlossen, wenn sie einen schweren aktiven Lupus des Zentralnerven­systems (ZNS) oder eine schwere aktive Lupusnephritis hatten.

Die Studie wurde in den Vereinigten Staaten, Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Das Medianalter der Patienten betrug 37 Jahre (Bereich: 18 bis 77 Jahre) und die Mehrzahl (94 %) waren Frauen. Hintergrundthe­rapien umfassten Kortikosteroide (86 %; >7,5 mg/Tag Prednison-Äquivalent 60 %), Immunsuppressiva (46 %) und Antimalariamittel (69 %). Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten einmal wöchentlich für 52 Wochen 200 mg Belimumab oder Placebo subkutan.

Bei Studienbeginn zeigten 62,2 % der Patienten eine hohe Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI-Score >10), 88 % der Patienten hatten eine mukokutane, 78 % eine muskuloskelettale, 8 % eine hämatologische, 12 % eine renale und 8 % eine vaskuläre Organbeteiligung.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index), bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber dem Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:

Mithilfe des SLE-Responder-Index wird die Verbesserung der SLE-Krankheitsaktivität ohne Verschlechterung eines Organsystems oder des Allgemeinbefindens des Patienten beurteilt.

Tabelle 1: Ansprechrate in Woche 52

Alle Patienten erhielten eine Standardtherapie.

Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren in Woche 16 offensichtlich und blieben bis Woche 52 erhalten (Abbildung 1).

Abbildung 1. Anteil der SRI-Responder pro Visite

SLE-Schübe wurden anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index erfasst. Das Risiko des ersten Schubs wurde über den Beobachtungsze­itraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe gegenüber der Placebogruppe um 22 % reduziert (Hazard-Ratio=0,78; p=0,0061). Die mediane Zeit bis zum ersten Schub bei Patienten mit einem Schub war bei den mit Benlysta behandelten Patienten länger als unter Placebo (190 vs. 141 Tage). Schwere Schübe wurden über den Beobachtungsze­itraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe bei 10,6 % beobachtet gegenüber 18,2 % in der Placebogruppe (beobachteter Behandlungsun­terschied = –7,6 %). Das Risiko für schwere Schübe wurde über den Beobachtungsze­itraum von 52 Wochen in der Benlysta-Gruppe um 49 % reduziert verglichen mit der Placebogruppe (Hazard-Ratio=0,51; p=0,0004). Die mediane Zeit bis zum ersten schweren Schub der Patienten mit einem schweren Schub war bei mit Benlysta behandelten Patienten länger als in der Placebogruppe (171 vs. 118 Tage).

Der prozentuale Anteil der Patienten, die bei Studienbeginn >7,5 mg/Tag Prednison (oder ein Äquivalent) erhalten hatten und deren durchschnittliche Kortikosteroid-Dosis in den Wochen 40 bis 52 um mindestens 25 % auf ein Dosisäquivalent von <7,5 mg Prednison/Tag verringert wurde, betrug unter Benlysta 18,2 % und unter Placebo 11,9 % (p=0,0732).

Benlysta zeigte gegenüber Placebo anhand der FACIT-Fatigue-Skala eine Besserung der Fatigue. Die adjustierte mittlere Änderung des Scores zwischen Studienbeginn und Woche 52 fiel unter Benlysta signifikant höher aus als unter Placebo (4,4 vs. 2,7; p=0,0130).

Die Subgruppen-Analyse des primären Endpunkts zeigte, dass der größte Nutzen bei Patienten mit höherer Krankheitsaktivität bei Studienbeginn erzielt wurde, einschließlich Patienten mit einem SELENA-SLEDAI-Score von >10 oder Patienten, die zur Kontrolle ihrer Erkrankung Steroide benötigten oder Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen.

Eine zusätzliche, zuvor identifizierte serologisch aktive Gruppe von Patienten mit niedrigen Komplement-Konzentrationen und positivem Anti-dsDNA-Test bei Studienbeginn, zeigte ebenfalls eine größere relative Antwort. Siehe Tabelle 2 für Ergebnisse dieser exemplarischen Gruppe mit höherer Krankheitsakti­vität.

Tabelle 2: Patienten mit niedrigem Komplement und positivem Anti-dsDNA-Test bei Studienbeginn

* Bei Patienten mit einer Prednison-Dosis von >7,5 mg/Tag bei Studienbeginn

Lupusnephritis

Subkutane Injektion

Die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung von 200 mg Benlysta bei Patienten mit aktiver Lupusnephritis basiert auf Daten zur intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg Benlysta sowie pharmakokinetischer Modellierung und Simulation (siehe Abschnitt 5.2).

In der oben beschriebenen subkutanen SLE-Studie waren Patienten mit schwerer aktiver Lupusnephritis ausgeschlossen. Dennoch hatten 12 % der Patienten zu Studienbeginn eine Beteiligung der Nieren (basierend auf der Bewertung des SELENA-SLEDAI-Scores). Die folgende Studie wurde bei aktiver Lupusnephritis durchgeführt.

Intravenöse Infusion

Die Wirksamkeit und Sicherheit der intravenösen Verabreichung von 10 mg/kg Benlysta über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage, wurde in einer 104wöchigen randomisierten (1:1), doppelblinden, placebokontro­llierten Phase-III-Studie (BEL114054) bei 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis untersucht. Die Patienten hatten eine klinische SLE-Diagnose gemäß der ACR-Klassifikation­skriterien, eine durch Biopsie nachgewiesene Lupusnephritis der Klasse III, IV und/oder V und wiesen beim Screening eine aktive renale Erkrankung auf, die eine Standardtherapie erforderte. Die Standardtherapie umfasste Kortikosteroide, 0 bis 3 intravenöse Gaben Methylprednisolon (500 bis 1000 mg pro Gabe), gefolgt von oralem Prednison 0,5 bis 1 mg/kg/Tag mit einer täglichen Gesamtdosis von < 60 mg/Tag, welche bis Woche 24 auf < 10 mg/Tag herabtitriert wurde, mit:

zur Induktions- und Erhaltungstherapie oder

Diese Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika und Europa durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 31 Jahre (Bereich: 18 bis 77 Jahre). Die Mehrheit (88 %) war weiblich.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, das durch eine erneute Messung der folgenden Parameter in Woche 104 bestätigt wurde: Urinprotein:Kre­atinin-Verhältnis (urinary protein:creatinine ratio, uPCR) < 700 mg/g (79,5 mg/mmol) und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) > 60 ml/min/1,73 m2 oder keine Abnahme der eGFR um mehr als 20 % gegenüber dem Wert vor dem Schub.

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:

erstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdoppelung der Serumkreatinins, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder der Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung von Nierenerkrankun­gen).

Für die Endpunkte PERR und CRR musste die Steroidtherapie ab Woche 24 auf < 10 mg/Tag reduziert werden, um als Responder zu gelten. Für diese Endpunkte wurden Patienten, die die Behandlung vorzeitig beendeten, unzulässige Medikamente erhielten oder frühzeitig aus der Studie austraten, als Non-Responder gewertet.

Der Anteil der Patienten, die den Endpunkt PERR in Woche 104 erreichten, war unter den Patienten, die Benlysta erhielten, signifikant höher als unter den Patienten, die Placebo erhielten. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten ebenfalls eine signifikante Verbesserung mit Benlysta im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3).

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis

2 Nach Ausschluss der Todesfälle aus der Analyse (1 für Benlysta; 2 für Placebo) betrug der Prozentsatz der Patienten mit einem Nieren-bezogenen Ereignis 15,2 % für Benlysta gegenüber 27,4 % für Placebo (HR = 0,51; 95 %-KI: 0,34; 0,78).

3 Therapieversagen: Patienten, die Medikamente einnahmen, die gemäß des Prüfplans unzulässig waren.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein numerisch höherer Prozentsatz der Patienten, die Benlysta erhielten, ab Woche 24 ein PERR und dieser Behandlungsun­terschied blieb bis Woche 104 bestehen. Ab Woche 12 erreichte, im Vergleich zu Placebo, ein numerisch höherer Prozentsatz der Patienten, die Benlysta erhielten, ein CRR und dieser numerische Unterschied blieb bis Woche 104 bestehen (Abbildung 2).

Abbildung 2. Ansprechraten bei Erwachsenen mit Lupusnephritis pro Visite

Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Zeit (Wochen)

Vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

Zeit (Wochen)

In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die wichtigsten Wirksamkeitsen­dpunkte (PERR und CRR) nach Induktionsschema (Mycophenolat oder Cyclophosphamid) und Biopsieklasse (Klasse III oder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) untersucht (Abbildung 3).

Abbildung 3. Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen

Subgruppe

Benlysta (n) versus Placebo (n)

Ansprechrate

Placebo Benlysta Odds-Ratio

(%) (%) (95 %-KI)

Biopsieklasse

I----------------------------1-------------------------------------1---------------------------1----------------------------1----------------------------1----------------------------1

0,1 0,2 0,5 1 2 4 8

Odds-Ratio

B Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Alter und ethnische Zugehörigkeit

In placebokontro­llierten Studien wurden bei SLE-Patienten > 65 Jahre, die Benlysta intravenös oder subkutan erhielten, keine Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber der Gesamtpopulation beobachtet. Jedoch ist die Anzahl der Patienten im Alter von > 65 Jahren (62 Patienten für die Wirksamkeit und 219 Patienten für die Sicherheit) nicht ausreichend um zu beurteilen, ob sie anders ansprechen als jüngere Patienten.

An den placebokontro­llierten Studien mit subkutan verabreichtem Benlysta nahmen zu wenige Patienten mit schwarzer Hautfarbe teil, um aussagekräftige Schlussfolgerungen bezüglich der Auswirkungen der ethnischen Zugehörigkeit auf den klinischen Behandlungserfolg zu ziehen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Benlysta wurde bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe untersucht. Die derzeit verfügbaren Daten sind in der Fachinformation von Benlysta 120 mg und 400 mg Pulver zur Herstellung eines Infusionslösun­gskonzentrats beschrieben.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat Benlysta zur subkutanen Verabreichung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Gruppierungen beim SLE zurückgestellt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die folgenden Angaben zu subkutanen pharmakokinetischen Parametern basieren auf Populationsschätzun­gen von 661 Studiente­ilnehmern, bestehend aus 554 SLE-Patienten und 107 gesunden Studienteilnehmern, die Benlysta subkutan erhielten.

Resorption

Benlysta im Fertigpen oder in einer Fertigspritze wird über eine subkutane Injektion verabreicht.

Nach subkutaner Verabreichung betrug die Bioverfügbarkeit von Belimumab etwa 74 %. Die SteadyState -Exposition wurde bei subkutaner Gabe nach etwa 11 Wochen erreicht. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Belimumab im Steady-State betrug 108 pg/ml.

Verteilung

Belimumab wurde mit einem Steady-State -Gesamtverteilun­gsvolumen (Vss) von etwa 5 Litern in die Gewebe verteilt.

Biotransformation

Belimumab ist ein Protein, dessen Verstoffwechselung vermutlich durch weit verbreitete proteolytische Enzyme über den Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren erfolgt. Es wurden keine klassischen Biotransforma­tionsstudien durchgeführt.

Elimination

Nach subkutaner Verabreichung hatte Belimumab eine terminale Halbwertzeit von 18,3 Tagen. Die systemische Clearance betrug 204 ml/Tag.

Lupusnephritis-Studie

Bei 224 erwachsenen Patienten mit Lupusnephritis, die 10 mg/kg Benlysta intravenös erhielten (Tage 0, 14, 28 und anschließend alle 28 Tage für bis zu 104 Wochen), wurde eine populationsphar­makokinetische Analyse durchgeführt. Bei Patienten mit Lupusnephritis war die Belimumab-Clearance aufgrund der Aktivität der Nierenerkrankung anfänglich höher als es in den SLE-Studien beobachtet wurde. Nach 24 Wochen der Behandlung und während der gesamten restlichen Studiendauer waren die Belimumab-Clearance und die Exposition jedoch ähnlich wie bei erwachsenen SLE-Patienten, die 10 mg/kg Belimumab intravenös erhielten.

Basierend auf populationsphar­makokinetischer Modellierung und Simulation wird erwartet, dass die durchschnittlichen Steady-State -Konzentrationen nach subkutaner Verabreichung von 200 mg Belimumab einmal wöchentlich bei Erwachsenen mit Lupusnephritis ähnlich derer sind, die bei Erwachsenen mit Lupusnephritis beobachtet werden, die 10 mg/kg Belimumab intravenös alle 4 Wochen erhalten.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur subkutanen Verabreichung von Benlysta bei Kindern und Jugendlichen vor.

Ältere Patienten: Benlysta wurde bei einer begrenzten Anzahl älterer Patienten untersucht. Der Faktor Lebensalter hatte der subkutanen populationsphar­makokinetischen Analyse zufolge keinen Einfluss auf die Belimumab-Exposition. Allerdings kann ein Einfluss des Faktors Alter aufgrund der geringen Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Es wurden keine speziellen Studien zu den Auswirkungen einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. Im Rahmen seiner klinischen Entwicklung wurde Benlysta bei einer begrenzten Patientenanzahl mit SLE und leichter (Kreatinin-Clearance [KrCl] zwischen >60 und <90 ml/min), mittelschwerer (KrCl zwischen >30 und <60 ml/min) oder schwerer (KrCl zwischen >15 und <30 ml/min) Beeinträchtigung der Nierenfunktion untersucht: 121 Patienten mit leichter und 30 Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhielten Benlysta subkutan; 770 Patienten mit leichter, 261 Patienten mit mittelschwerer und 14 Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion erhielten Benlysta intravenös.

Es wurde keine klinisch signifikante Reduktion der systemischen Clearance als Folge der Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet. Daher wird bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.

Beeinträchtigung der Leberfunktion: Es wurden keine speziellen Studien zu den Auswirkungen einer Beeinträchtigung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Belimumab durchgeführt. IgG1-Moleküle wie Belimumab werden durch weit verbreitete proteolytische Enzyme abgebaut, die nicht auf das Lebergewebe beschränkt sind. Daher ist nicht zu erwarten, dass Störungen der Leberfunktion Auswirkungen auf die Elimination von Belimumab haben.

Körpergewicht/Body Mass Index (BMI)

Die Effekte von Körpergewicht und BMI auf die Belimumab-Exposition nach subkutaner Verabreichung wurden als klinisch nicht bedeutsam betrachtet. Das Gewicht hatte keinen signifikanten Einfluss auf Wirksamkeit und Sicherheit. Daher wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Umstellung von intravenöser auf subkutane Gabe

SLE

SLE-Patienten, die mit einem Wechselintervall von 1 bis 4 Wochen von 10 mg/kg intravenöser Gabe alle 4 Wochen auf einmal wöchentlich 200 mg subkutan umgestellt wurden, hatten vor ihrer ersten subkutanen Dosis eine Belimumab-Serumkonzentration nahe ihrer letztendlichen subkutanen Steady-State-Trough -Konzentration (siehe Abschnitt 4.2). Auf Basis einer Simulation mit populationsphar­makokinetischen Parametern waren die durchschnittlichen Belimumab Steady-State -Konzentrationen bei 200 mg subkutan jede Woche vergleichbar mit 10 mg/kg intravenös alle 4 Wochen.

Lupusnephritis

Ein bis zwei Wochen nach den ersten beiden intravenösen Dosen wird bei Patienten mit Lupusnephritis, die von 10 mg/kg intravenös auf 200 mg subkutan wöchentlich umgestellt werden, auf der Grundlage von populationsphar­makokinetischen Simulationen erwartet, dass die durchschnittlichen Belimumab-Serumkonzentra­tionen ähnlich derer von Patienten, die alle 4 Wochen mit 10 mg/kg intravenös behandelt werden, sind (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Die intravenöse und subkutane Verabreichung an Affen führte zu der erwarteten Reduktion der peripheren B-Zellen und der B-Zellen im lymphatischen Gewebe; auffällige toxikologische Befunde wurden im Zusammenhang damit nicht beobachtet.

Es wurden Reproduktionsstu­dien an trächtigen Cynomolgus-Affenweibchen durchgeführt, die über 21 Wochen alle 2 Wochen 150 mg/kg Belimumab als intravenöse Infusion erhielten (etwa das 9-Fache der erwarteten maximalen klinischen Exposition beim Menschen). Die Behandlung mit Belimumab war nicht mit direkten oder indirekten gesundheitsschädlichen Wirkungen im Sinne einer Toxizität beim Muttertier, Entwicklungsto­xizität oder Teratogenität verbunden.

Behandlungsab­hängige Befunde waren auf die erwartete begrenzte und reversible Reduktion der B-Zellen sowohl bei den Muttertieren als auch bei den Nachkommen und die reversible Reduktion von IgM bei den Affenjungen beschränkt. Die Anzahl der B-Zellen normalisierte sich bei den erwachsenen Affen nach Beendigung der Belimumab-Therapie etwa 1 Jahr nach der Geburt und bei den Affenjungen im 3. Lebensmonat. Die IgM-Spiegel der Affenjungen, die in utero Belimumab-exponiert gewesen waren, normalisierten sich im 6. Lebensmonat.

Die Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden in den 6-monatigen Studien an Affen zur Toxikologie nach wiederholter Gabe unter Belimumab-Dosen von bis zu 50 mg/kg untersucht. Es wurden keine behandlungsab­hängigen Veränderungen an den männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­ganen sexuell reifer Tiere beobachtet. Eine informelle Beurteilung des Menstruationszyklus bei den weiblichen Tieren ergab keine Belimumab-abhängigen Veränderungen.

Da Belimumab ein monoklonaler Antikörper ist, wurde auf Studien zur Genotoxizität verzichtet. Auch wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential oder zur Fertilität (männlich oder weiblich) durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben

6.1 liste der sonstigen bestandteile

Argininhydrochlorid

Histidin

Histidinmonohy­drochlorid

Polysorbat 80

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Keine bekannt.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C bis 8°C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine einzelne Benlysta Fertigspritze oder ein einzelner Benlysta Fertigpen kann bei Temperaturen bis zu maximal 25°C für bis zu 12 Stunden aufbewahrt werden. Die Spritze oder der Pen müssen vor Licht geschützt werden und sie müssen verworfen werden, wenn sie nicht innerhalb von 12 Stunden verwendet wurden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Fertigpen

1 ml Lösung in einer Typ-1-Glasspritze mit einer befestigten Nadel (Edelstahl) in einem Fertigpen.

Packungsgrößen zu 1 oder 4 Fertigpens und Bündelpackungen mit 12 Einzeldosis-Fertigpens (3 Packungen mit 4 Fertigpens).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Fertigspritze

1 ml Lösung in einer Typ-1-Glasspritze mit einer befestigten Nadel (Edelstahl) und einer Nadelkappe.

Packungsgrößen zu 1 oder 4 Fertigspritzen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Ausführliche Hinweise zur subkutanen Gabe von Benlysta in einem Fertigpen oder einer Fertigspritze werden am Ende der Packungsbeilage gegeben (Schrittweise Anleitung).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

12 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/700/003 1 Fertigpen

EU/1/11/700/004 4 Fertigpens

EU/1/11/700/005 12 (3×4) Fertigpens (Bündelpackung)

EU/1/11/700/006 1 Fertigspritze

EU/1/11/700/007 4 Fertigspritzen

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Juli 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. Februar 2016