Bicadex 150 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bicadex® 150 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Filmtablette enthält 150 mg Bicaluta-mid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: enthält 188 mg Lactose-Monohydrat (siehe Abschnitt 4.4).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einer Bruchkerbe.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Bicadex 150 mg ist angezeigt entweder als alleinige Therapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom und hohem Progressionsrisiko (siehe Abschnitt 5.1).

4.2    dosierung und art der anwendung

Bicadex ist kontraindiziert bei Kindern (siehe Abschnitt 4.3).

Erwachsene Männer sowie ältere Patienten: Eine Filmtablette 1-mal täglich.

Bicadex 150 mg sollte ohne Unterbrechung mindestens 2 Jahre oder bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung angewendet werden.

Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen.

Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Sie sollte wegen der besseren Compliance stets zur gleichen Tageszeit erfolgen.

Nierenfunktion­sstörungen:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörungen:

Bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung kann eine erhöhte Kumulation auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

4.3    gegenanzeigen

Bicadex 150 mg ist bei Frauen und Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Terfenadin, Astemizol und Cisaprid dürfen nicht zusammen mit Bicalutamid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei einer Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlä ngert sein.

Bei Patienten mit einer QT-Verlä ngerung in der Vorgeschichte oder mit Risikofaktoren fur eine QT-Verlä ngerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlä ngern kö nnen (siehe Abschnitt 4.5), muss der Arzt vor dem Behandlungsbeginn mit Bicalutamid das Nutzen-Risiko-Verhä ltnis einschließlich des Potenzials fur Torsade de Pointes abschä tzen.

Bicalutamid wird extensiv in der Leber me-tabolisiert. Bisherige Untersuchungen legen nahe, dass die Elimination bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen langsamer ist und dies zu einer erhöhten Kumulation von Bicalutamid führen kann. Daher sollte Bicadex 150 mg bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktion­sstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Wegen möglicher Leberveränderungen sollten regelmäßige Leberfunktionstests in Erwägung gezogen werden. Die Mehrzahl der Fälle ist in den ersten 6 Monaten der Behandlung mit Bicalutamid zu erwarten.

Schwere Leberfunktion­sstörungen und Leberversagen wurden bei der Behandlung mit Bicadex 150 mg selten beobachtet, über Todesfälle wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn schwere Leberfunktion­sstörungen auftreten, sollte die Behandlung mit Bicadex 150 mg abgebrochen werden.

Bei Patienten mit einer objektiven Progression der Erkrankung und einem erhöhten PSA-Wert sollte ein Abbruch der Bicalu-tamid-Therapie in Betracht gezogen werden.

Bicalutamid hemmt die Aktivität des Cy-tochrom-P-450-Systems (CYP 3A4); daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Arzneimitteln die überwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine Potenzierung der Effekte blutgerinnungshem­mender Arzneimittel vom Cumarintyp bei Patienten, die gleichzeitig Bi-

cadex 150 mg erhalten, kann zu einer Erhöhung der Prothrombinzeit (PT) und der International Normalised Ratio (INR) führen. Einige solcher Fälle waren mit einem erhöhten Blutungsrisiko bzw. dem Auftreten akuter Blutungen verbunden. Es wird daher empfohlen, die PT/INR bei Patienten, die gleichzeitig blutgerinnungshem­mende Arzneimittel vom Cumarintyp und Bicadex 150 mg erhalten, engmaschig zu überwachen. Eine Dosis-Anpassung des blutgerinnungshem­menden Arzneimittels sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Bicadex 150 mg nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

konzentrationen und des Krankheitsbildes nach Beginn und Beendigung der Behandlung mit Bicalutamid empfohlen.

Bicalutamid sollte bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Oxidationsprozesse in der Leber hemmen, wie z. B. Cimetidin und Ketoconazol, mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Theoretisch könnte dies die Plasmakonzentration von Bicalutamid erhöhen und zu vermehrten Nebenwirkungen führen.

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Bicalutamid Warfarin, ein blutgerinnungshem­mendes Arzneimittel vom Cumarintyp, aus seiner Eiweißbindung verdrängen kann. Es sind Fälle eines verstärkten Effektes von Warfarin und anderen blutgerinnungshem­menden Arzneimitteln vom Cumarintyp bekannt, wenn diese zusammen mit Bicadex 150 mg angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf nicht an Schwangere verabreicht werden.

Stillzeit

Biaclutamid ist währen der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

In Tierstudien wurden reversible Beeinträchtigungen der männlichen Fruchtbarkeit beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Es ist mit einem Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann zu rechnen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Während der Behandlung mit Bicadex 150 mg sind Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich. Gelegentlich kann Somnolenz (Schläfrigkeit) auftreten. Betroffene Patienten sollten vorsichtig sein.

4.8    nebenwirkungen

4.9    überdosierung

Es gibt keine Erfahrungen bezüglich der Überdosierung beim Menschen. Eine Überdosierung sollte daher symptomatisch behandelt werden. Da Bicalutamid in hohem Maße an Proteine gebunden ist und nicht unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, ist eine Dialyse nicht zweckmäßig. Es empfehlen sich allgemeine unterstützende Maßnahmen, einschließlich einer engmaschigen Überwachung der Vitalfunktionen des Patienten.

Bei Patienten mit ungetrübter Bewusstseinslage sollte man Erbrechen auslösen, falls es nicht spontan auftritt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften pharmakotherapeutische gruppe: nichtsteroidales antiandrogen

ATC-Code: L02BB03

Bicalutamid ist ein nichtsteroidales Antiandrogen ohne andere endokrine Aktivität und liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom R-Enantiomer aus. Bicalutamid bindet

kompetitiv an den normalen („wild type“) zellulären Androgen-Rezeptor, ohne die Genexpression zu aktivieren und unterbindet den Androgen-Stimulus auf die Prostata- bzw. Prostatakarzi­nomzelle. Die Rückbildung von Prostatatumoren ist eine Folge dieser Hemmung.

Klinisch kann das Absetzen von Bicaluta-mid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid 150 mg wurde untersucht bei Patienten mit lokal begrenztem (T1-T2, N0 oder NX, M0) oder lokal fortgeschrittenem (T3-T4, alle N, M0; T1-T2, N+, M0) nichtmetastasiertem Prostatakrebs in einer kombinierten Analyse von 3 Placebokontro­llierten, doppelblinden Studien an 8113 Patienten untersucht, in denen Bicalu-tamid als unmittelbare Hormontherapie oder adjuvant zu radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie (vor allem externe Strahlentherapie) verabreicht wurde. Bei einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 9,7 Jahren trat bei 36,6 % und 38,17 % aller mit Bicalutamid bzw. mit Placebo behandelten Patienten eine objektive Progression der Erkrankung auf.

Eine Verminderung des Risikos einer objektiven Progression der Erkrankung wurde bei den meisten Patientengruppen beobachtet, jedoch war diese bei den Patientengruppen mit dem höchsten Progressionsrisiko am deutlichsten. Deshalb könnte der behandelnde Arzt entscheiden, dass für einen Patienten mit geringem Progressionsrisiko, insbesondere in der adjuvanten Situation nach einer radikalen Prostatektomie, ein Aufschieben der hormonalen Therapie bis zum Auftreten von Anzeichen einer Krankheitspro­gression die optimale Behandlungsstra­tegie ist.

Bei einer Mortalität von 31,4 % (HR = 1,01; 95% CI 0,94 bis 1,09) wurde nach einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 9,7 Jahren kein Unterschied hinsichtlich Gesamtüberleben beobachtet. Dennoch waren in exploratorischen SubgruppenAnalysen einige Tendenzen ersichtlich.

Die Daten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Zeitverlauf basierend auf einer Kaplan-Meier-Schätzung bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Tabelle 1: Anteil lokal fortgeschrittener Patienten mit Progression der Erkrankung im Zeitverlauf nach Therapie-Subgruppen

Tabelle 2: Gesamtüberleben bei lokal fortgeschrittener Erkrankung nach Therapie-Subgruppen

Bei Patienten mit lokal begrenzter Erkran- ansonsten beobachtendes Abwarten ange- Vor diesem Hintergrund wird das Nutzen-kung, die Bicalutamid alleine erhielten, wendet worden wäre, gab es einen Trend zu Risiko-Profil für die Anwendung von Bica-konnte kein signifikanter Unterschied im verminderter Überlebensdauer im Ver- lutamid bei Patienten mit lokal begrenzter progressionsfreien Überleben nachgewie- gleich zu mit Placebo behandelten Patien- Erkrankung als unvorteilhaft erachtet.

sen werden. Bei diesen Patienten, für die ten (HR = 1,15; 95 % CI 1,00 bis 1,32).

Bicalutamid liegt als Racemat vor. Die antiandrogene Aktivität geht nahezu ausschließlich vom ®-Eantiomer aus.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Bicalutamid wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Es gibt keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit.

Bicalutamid liegt als Racemat, d. h. als Gemisch aus ®- bzw. (S)-Enantiomer vor. Beide Enantiomere unterscheiden sich deutlich in ihrer Pharmakokinetik:

Das S-Enantiomer wird in Relation zum ®-Enantiomer schnell eliminiert. Letzteres hat eine Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von ungefähr einer Woche.

Bei täglicher Verabreichung von Bicaluta-mid 150 mg akkumuliert das ®-Enantiomer wegen seiner langen Halbwertszeit im Plasma um etwa das Zehnfache.

Bei täglicher Gabe von 150 mg Bicaluta-mid wurden Steady-state-Plasmaspiegel des ®-Enantiomers von etwa 22 Mikrogramm/ml erreicht. Im Steady-state liegen ca. 99 % der Substanz in Form des hauptsächlich wirksamen ®-Eantiomers im Plasma vor.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ®-Enantiomers werden durch das Alter der Patienten noch durch Nierenfunktion­sstörungen oder leichte bis mittelschwere Leberfunktion­sstörungen beeinflusst. Es gibt Hinweise, dass bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung das ®-Enantiomer langsamer eliminiert wird.

Bicalutamid wird stark an Proteine gebunden (Racemat zu 96 %, ®-Enantiomer > 99 %) und extensiv verstoffwechselt (Oxidation und Glukuronidierung). Die Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über Nieren und Galle ausgeschieden.

In einer klinischen Studie betrug bei einer Tagesdosis von 150 mg Bicalutamid die durchschnittliche Konzentration von R-Bicalutamid im Sperma des Mannes 4,9 Mikrogramm/ml. Die Menge an Bicaluta-mid, die der weiblichen Partnerin beim Sexualverkehr potentiell übertragen werden kann, ist gering und entspricht ungefähr 0,3 Mikrogramm/kg. Dies liegt unter dem Wert, der erforderlich ist, um bei Labortieren Effekte bei der Nachkommenschaft auszulösen.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bicalutamid ist ein wirksames Antiandrogen und im Tierversuch ein Induktor

Bicadex® 150 mg Filmtabletten

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606–0 Fax: (04721) 606–333 E-Mail:

8.    ZULASSUNGSNUMMER

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 02. Juni 2014

10.    STAND DER INFORMATION

11. VERKAUFSAB­GRENZUNG Verschreibungspflichtig

mischfunktioneller Oxidasen. Veränderungen am Zielorgan, einschließlich einer Tumorinduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren, werden auf diese Wirkung zurückgeführt. Veränderungen an Zielorganen, einschließlich TumorInduktion (Leydig-Zellen, Schilddrüse, Leber) bei Tieren stehen eindeutig im Zusammenhang mit der primären und sekundären pharmakologischen Wirkung von Bi-calutamid. Eine Enzyminduktion wurde beim Menschen nicht beobachtet, und keiner dieser Befunde wird für die Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom als relevant erachtet. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies beobachtet. Hodenatrophien waren 6 Monate nach einer 12-monatigen Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Hunden vollständig reversibel, obgleich die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstu­dien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer ersichtlich war. Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen.

6.    pharmazeutische angaben 6.1 liste der sonstigen bestandteile tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Povidon K-25

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Titandioxid (E 171) Propylenglycol

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/ PVDC/Aluminium-Blisterpackung, Schachtel.

Packung mit 30 oder 90 Filmtabletten Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.