Carboplatin Vitane 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

2.   qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 150 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 450 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 600 mg Carboplatin.

1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Carboplatin.

3.   darreichungsform

4.    klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Carboplatin Vitane 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist allein oder in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender maligner Tumore angezeigt:

– epitheliale Ovarialkarzinome

– kleinzellige Bronchialkarzinome

– Plattenepithel­karzinome des Kopf-Hals-Bereiches

Carboplatin ist zur palliativen Therapie von Zervixkarzinomen bei Lokalrezidiven oder Fernmetastasierung angezeigt.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Nicht vorbehandelte Erwachsene mit normaler Nierenfunktion erhalten 400 mg Carboplatin/m2 Körperoberfläche (KOF) als intravenöse Kurzzeitinfusion (15–60 Minuten). Alternativ kann die Dosierung nach der Formel von Calvert (s. unten) berechnet werden.

Die Behandlung mit Carboplatin in der Dosierung von 400 mg/m2 KOF sollte nur bei normaler Funktion des blutbildenden Systems, der Nieren und des Nervensystems bzw. nach Normalisierung der Funktion dieser Organe durchgeführt bzw. wiederholt werden.

Die Therapiekurse sollten nicht früher als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder wenn die Thrombozytenzahl mindestens 100.000 Zellen/mm3 und die Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm3 betragen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie einer Vorbehandlung mit myelosuppressiv wirksamen Arzneimitteln und/oder Strahlentherapie, deutlich herabgesetzter Allgemeinzustand (ECOG-Zubrod 2–4 oder Karnofsky unter 80) sollte die Anfangsdosis auf 20–25% (300–320 mg Carboplatin/m2 KOF) herabgesetzt werden.

Für zukünftige Dosisanpassungen wird eine Bestimmung des hämatologischen Nadirs durch wöchentliche Blutbilder während der initialen Behandlungskurse mit Carboplatin empfohlen.

Bei Patienten im Alter von mehr als 65 Jahren ist während des ersten und bei den nachfolgenden Therapiekursen die Anpassung der Carboplatin-Dosierung an den Allgemeinzustand erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Carboplatin bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance < 60 ml/min) muss die Carboplatin-Dosis reduziert und der glomerulären Filtrationsrate angepasst werden. Eine engmaschige Kontrolle der Leber- und Nierenfunktion, des Blutbildes, der Elektrolyte und der Thrombozyten ist grundsätzlich erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min ist das Risiko einer starken Myelosuppression erhöht. Mit den folgenden Dosisempfehlungen ließ sich die Häufigkeit von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie bei etwa 25 % halten:

Es existieren nicht genügend Daten über die Anwendung von Carboplatin-Injektionen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 ml/min oder weniger, um eine Behandlungsem­pfehlung geben zu können.

Alle oben genannten Dosierungsempfeh­lungen gelten für den initialen Behandlungszyklus. Die nachfolgenden Dosen sollten entsprechend der Toleranz des Patienten und dem akzeptablen Grad der Myelosuppression angepasst werden.

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, welche die Nierenfunktion miteinbezieht. Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

Formel nach Calvert:

Gesamtdosis (mg) = (angestrebter AUC-Wert*) x (GFR {glomeruläre Filtrationsra­te}+ 25)

Hinweis:

Die Formel nach Calvert errechnet die Gesamtdosis in mg, daher Wert nicht in mg/m2 KOF umrechnen.

Bei intensiv vorbehandelten Patienten, die bereits mit folgenden Therapieregimen vorbehandelt sind, sollte die Formel nach Calvert nicht verwendet werden:

– Mitomycin C,

– Nitrosourea,

– Kombinationsthe­rapie mit Doxorubicin/Cy­clophosphamid/Cis­platin,

– Chemotherapie mit 5 oder mehr verschiedenen Wirkstoffen oder

– Strahlentherapie ≥ 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 × 20 cm oder auf mehr als ein Feld.

In der Kombinationsthe­rapie mit anderen knochenmarksschädi­genden Arzneimitteln ist die Carboplatin-Dosis dem jeweils angewendeten Behandlungsschema anzupassen.

Carboplatin Vitane 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur intravenös verabreicht werden.

Die Lösung wird als intravenöse Kurzzeit-Infusion über 15–60 Minuten verabreicht.

Die durchschnittliche Körperoberfläche (KOF) eines Erwachsenen beträgt 1,73 m2.

Aus den empfohlenen Dosierungen von 400 mg/m2 KOF bzw. 300–320 mg/m2 KOF resultieren somit mg-Mengen von 680 mg bzw. von 480–520 mg Carboplatin.

Zum Erreichen dieser Mengen sollten die unterschiedlichen Stärken dieses Arzneimittels in geeigneter Weise kombiniert werden. Um überschüssige Restmengen soweit als möglich zu vermeiden, sollten zur Feineinstellung der gewünschten Dosierung die niedrig dosierten Stärken mit 50 mg bzw. 150 mg Carboplatin verwendet werden.

Eine generelle zeitliche Begrenzung der Therapie mit Carboplatin Vitane 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht vorgesehen. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver (fortschreitender) Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Carboplatin Vitane 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung abgesetzt werden.

4.3    gegenanzeigen

Carboplatin Vitane 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht angewendet werden bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Platinverbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– bestehender Schwangerschaft,

– während der Stillzeit,

– schwerer vorbestehender Nierenfunktion­sstörung (Kreatininclearance <30 ml/min), es sei denn Arzt und Patient kommen zu dem Schluss, dass der mögliche Nutzen das Risiko der Behandlung überwiegt,

– bestehender schwerer Knochenmarksde­pression,

– blutenden Tumoren,

– gleichzeitiger Gelbfieberimpfung (siehe Abschnitt 4.5)

– Kindern, da bei diesen Patienten noch nicht genügend Erfahrungen mit Carboplatin vorliegen.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Carboplatin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind. Das Blutbild, die Nieren- und die Leberfunktion müssen regelmäßig überprüft werden. Die Behandlung muss bei abnormer Knochemarkdepres­sion oder eingeschränkter Nierenoder Leberfunktion abgebrochen werden.

Hämolytische Anämie mit Vorliegen serologischer medikamentös induzierter Antikörper wurde bei mit Carboplatin behandelten Patienten berichtet. Dieses Ereignis kann tödlich sein.

Das Auftreten von Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie ist dosisabhängig und dosislimitierend. Eine engmaschige Kontrolle des peripheren Blutbilds wird während und nach der Behandlung mit Carboplatin empfohlen bis sich die Blutwerte normalisiert haben. Die mediane Zeitspanne bis zum Erreichen des Nadirs betrug bei Monotherapie 21 Tage und 15 Tage bei Kombinationsthe­rapie. Generell sollten die Therapiekurse mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn sich die Zahl der Leukozyten, Neutrophilen und Blutplättchen normalisiert haben. Die Carboplatin-Zyklen sollten nicht häufiger als in 4-wöchigen Abständen wiederholt werden und/oder bis die Zahl der Neutrophilen mindestens 2.000 Zellen/mm3 und die Zahl der Thrombozyten mindestens 100.000 Zellen/ mm3 beträgt.

Bei Patienten, die vorbehandelt wurden (speziell mit Cisplatin) und/oder eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, kann die Myelosuppression verstärkt sein. Die Initialdosis mit Carboplatin sollte bei dieser Patientengruppe reduziert werden (s. Abschnitt 4.2) und das Blutbild zwischen den Behandlungszyklen häufig überwacht werden.

Eine Kombinationsthe­rapie mit anderen knochenmarkhem­menden Arzneimitteln muss hinsichtlich Dosierungsanpas­sungen und Zeitplan sorgfältig geplant werden, um additive Wirkungen auf das Knochenmark auf ein Minimum zu reduzieren.

Die myelosuppressive Wirkung kann sich mit derjenigen anderer Chemotherapeutika verstärken. Patienten mit einer schweren, andauernden Myelosuppression haben ein hohes Risiko für Komplikationen in Zusammenhang mit Infektionen, einschließlich fataler Ausgänge (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen sollte Carboplatin abgesetzt werden.

Akute promyeloische Leukämie und Myelodysplasi­esyndrom (MDS)/akute myeloische Anämie (AML) wurden Jahre nach der Behandlung mit Carboplatin und anderen antineoplastischen Behandlungen berichtet.

Das hämolytische urämische Syndrom (HUS) ist eine lebensbedrohliche Nebenwirkung. Die Behandlung mit Carboplatin sollte bei den ersten Anzeichen von mikroangiopathisch

hämolytischer Anämie, wie einem rasch abfallender Hämoglobinspiegel mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung des Serum-Bilirubins, Serum-Kreatinins, Blut-HarnstoffStic­kstoffs oder Laktatdehydro­genasespiegels (LDH-Spiegel) abgesetzt werden. Ein Nierenversagen kann nach Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Wie bei anderen platinhaltigen Wirkstoffen kann es zu am häufigsten während der Infusion auftretenden allergischen Reaktionen kommen, die unter Umständen einen Abbruch der Infusion und eine entsprechende symptomatische Behandlung erforderlich machen können. In manchen Fällen tödlich verlaufende Kreuzreaktionen wurden bei allen platinhaltigen Verbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Wirkung von Carboplatin auf das blutbildende System ausgeprägter und länger anhaltend als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei dieser Risikogruppe muss die Therapie mit Carboplatin mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2). Kontrollen der Nierenfunktion sollten regelmäßig erfolgen.

Lebervenenver­schlusskrankhe­it

Fälle von Lebervenenver­schlusskrankhe­it (Sinusobstruk­tionssyndrom) wurden berichtet, von denen einige tödlich waren. Patienten müssen auf Zeichen und Symptome einer auffälligen Leberfunktion oder portalen Hypertonie, die nicht offensichtlich die Folge von Lebermetastasen ist, überwacht werden.

Tumorlysesnydrom (TLS)

In den Erfahrungen nach der Markteinführung wurde das Tumorlysesyndrom (TLS) bei Patienten nach der Anwendung von Carboplatin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Patienten mit hohem Risiko eines TLS, z.B.

Patienten mit hoher Proliferationsrate, starker Tumorlast und starker Empfindlichkeit für zytotoxische Wirkstoffe müssen eng überwacht werden, und es müssen entsprechende Vorkehrungen getroffen werden.

Neurotoxische Effekte, besonders bei Patienten über 65 Jahren und/oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt wurden, sind in der Regel leicht und auf Parästhesien und eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe beschränkt. Neurologische Untersuchungen sollten regelmäßig erfolgen.

Es wurde über Sehstörungen bis hin zum Verlust des Sehvermögens bei zu hohen Dosierungen von Carboplatin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berichtet. Eine Verbesserung der Sehkraft bis hin zur vollständigen Wiederherstellung trat innerhalb von Wochen nach Absetzen der hochdosierten Behandlung ein.

Fälle eines Reversiblen Posterioren Leukoenzephalo­pathie-Syndroms (RPLS) sind bei Patienten unter einer Kombinations-Chemotherapie mit Carboplatin berichtet worden. RPLS ist ein seltener, nach dem Beenden der Behandlung reversibler, sich schnell entwickelnder neurologischer Zustand, welcher Krampfanfälle, Hypertonie. Kopfschmerzen, Konfusion, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen beinhalten kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose von RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonan­ztomographie) bestätigt werden.

In Studien zur Kombinationsthe­rapie mit Carboplatin und Cyclophosphamid kam es bei älteren Patienten, die mit Carboplatin behandelt wurden, mit höherer Wahrscheinlichkeit zur Entwicklung von schwerer Thrombozytopenie als bei jüngeren Patienten. Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten häufig vermindert ist, sollte die Nierenfunktion bei der Festlegung der Dosierung berücksichtigt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Unter der Behandlung mit Carboplatin wurde über Höreinbußen berichtet. Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Auftreten wurde bei Kindern und Jugendlichen berichtet. Audiometrische Langzeitkontrollen werden in dieser Population empfohlen.

Die Applikation von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunabwehr durch Chemotherapeutika geschwächt ist, darunter Carboplatin, kann zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Die Impfung mit einer Lebendvakzine sollte bei Patienten, die Carboplatin erhalten, vermieden werden. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können appliziert werden; allerdings kann das Ansprechen auf solche Vakzinen vermindert sein.

Es wurde über Überempfindlichke­itsreaktionen mit Fortschreiten zu einem Kounis-Syndrom berichtet (akuter allergischer Koronararteri­enspasmus mit möglichem Myokardinfarkt in der Folge, siehe Abschnitt 4.8).

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wegen des bei Tumorerkrankungen erhöhten Thromboserisikos werden Antikoagulantien häufig eingesetzt. Die bei Erkrankungen hohe intraindividuelle Variabilität des Gerinnungsstatus und das mögliche Auftreten von Wechselwirkungen zwischen oralen Antikoagulantien und Chemotherapeutika erfordern häufigere INR-Kontrollen, sofern entschieden wird, den Patienten mit oralen Antikoagulantien zu behandeln.

– Gelbfiebervakzine: Risiko einer tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit (siehe Abschnitt 4.3).

– Attenuierte Lebendimpfstoffe (außer Gelbfieber): Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlich verlaufenden Erkrankung. Dieses Risiko ist erhöht bei Personen, die aufgrund ihrer Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind. Sofern vorhanden ist ein inaktivierter Impfstoff (Poliomyelitis) anzuwenden.

– Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko einer Exazerbation von Krampfanfällen infolge einer verminderten gastrointestinalen Resorption von Phenytoin durch den zytotoxischen Wirkstoff oder Risiko einer Toxizitätsver­stärkung oder eines Wirksamkeitsver­lusts des zytotoxischen Wirkstoffs durch erhöhte hepatische Metabolisierung durch Phenytoin.

– Ciclosporin (und durch Extrapolation auch Tacrolimus und Sirolimus): Übermäßige Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation.

– Nephrotoxische oder ototoxische Substanzen, z. B.:

Aminoglykoside: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und AminoglykosidAn­tibiotika ist wegen der kumulativen Nephro- und Ototoxizität insbesondere bei niereninsuffi­zienten Patienten Vorsicht geboten.

Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Anwendung von Carboplatin und Schleifendiuretika ist wegen der kumulativen Nephro- und Ototoxizität Vorsicht geboten.

– Die gleichzeitige Gabe von Carboplatin und Chelatbildnern sollte vermieden werden, da dies theoretisch zu einer Abschwächung der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann. In tierexperimentellen Studien und in der klinischen Anwendung wurde die antineoplastische Wirkung von Carboplatin durch Diethyldithio­carbamat allerdings nicht beeinflusst.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im geschlechtsreifen Alter sollten während der Behandlung mit Carboplatin nicht schwanger werden.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden. Wird eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, ist abzustillen (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Patienten, die eine antineoplastische Therapie erhalten, kann eine Suppression der Keimdrüsen auftreten, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führt. Diese Effekte sind von der Dosis und der Länge der Therapie abhängig und können irreversibel sein. Da gewöhnlich mehrere antineoplastische Substanzen in Kombination angewendet werden, lässt sich der Grad der testikulären und ovariellen Schädigung nur schwer voraussagen und auf einen speziellen Wirkstoff einschränken.

Männern im geschlechtsreifen Alter, die mit Carboplatin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch kann Carboplatin Übelkeit und Erbrechen verursachen und dadurch indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

4.8    nebenwirkungen

Die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen beruht auf einer kumulativen Datenbank von 1.893 Patienten, die eine Monotherapie mit Carboplatin zur Injektion erhalten haben, sowie auf den Erfahrungen nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse, bevorzugter Terminologie nach MedDRA und Häufigkeitska­tegorie laut folgender Definition aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*tödlich < 1 %, tödliche kardiovaskuläre Ereignisse < 1 % inkl. Herzversagen, Embolie und Schlaganfall

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung von Carboplatin ist die im Allgemeinen reversible Einschränkung der Knochenmarksfun­ktion.

Bei der Behandlung mit Carboplatin in der höchsten verträglichen Dosis werden bei ca. 25 % der Patienten Thrombozytenti­efstwerte von weniger als 50.000/mm3 und bei ungefähr 14 % der Patienten Leukozytentief­stwerte von weniger als 2.000/mm3 gefunden. Eine Neutropenie mit Granulozyten-Zahlen unter 1.000/mm³ trat bei 18 % der Patienten auf. Der Nadir wird bei der Monotherapie meist nach 21 Tagen erreicht, bei Kombinationsthe­rapie nach 15 Tagen. Die Thrombozyten und Leukozyten haben meist nach 28 Tagen ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Manchmal erfolgt der Anstieg der Thrombozyten und Leukozyten auf ihre Ausgangswerte erst nach 35 bzw. 42 Tagen. In diesen Fällen sollte die Behandlung mit Carboplatin erst wiederholt werden, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 und die Leukozytenzahl ≥ 4.000/mm3 beträgt.

Eine Anämie mit Hämoglobinwerten unter 8 g/dl wurde bei 15 % der Patienten beobachtet und kann kumulativ sein. Mit steigender Carboplatin-Dosis entwickelt sich häufiger eine Anämie. Fälle von febriler Neutropenie wurden berichtet.

Die Einschränkung der Knochenmarksfun­ktion ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, intensiver Vorbehandlung, herabgesetztem Allgemeinzustand und mit einem Alter von mehr als 65 Jahren schwerer und länger anhaltend als bei Patienten ohne diese Risikofaktoren. Die Dosierung sollte entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2.).

Die Störungen der Knochenmarksfun­ktion sind gewöhnlich reversibel und nicht kumulativ, wenn Carboplatin nach den Empfehlungen in der Dosierungsanleitung angewendet wird.

In Ausnahmefällen kann eine Erythrozytensub­stitution notwendig werden. Infektionen (4%) und/oder Blutungen (5%) wurden manchmal beobachtet. In Einzelfällen können diese Komplikationen tödlich verlaufen (<1%).

Anaphylaktische Reaktionen, manchmal mit tödlichem Ausgang, können Minuten nach der Injektion auftreten. Sie äußern sich in der Regel durch Ödeme im Gesichtsbereich, Luftnot, Tachykardie, Blutdruckabfall, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmen.

Periphere Polyneuropathien, die sich meist durch Kribbeln, Taubheitsgefühl und/oder eine Abnahme der tiefen Sehnenreflexe äußern, werden mit einer Häufigkeit von 4 % beschrieben. Bei älteren Patienten über 65 Jahre oder Patienten, die mit Cisplatin vorbehandelt sind, sind diese Nebenwirkungen ausgeprägter und häufiger. Parästhesien als Folge einer Cisplatin-Behandlung können bei einer nachfolgenden Therapie mit Carboplatin manchmal weiter verschlimmert werden. Zentralnervöse Symptome wurden gelegentlich berichtet und scheinen häufig auf Antiemetika-Therapie zurückzuführen zu sein.

Klinisch signifikante sensorische Störungen (z. B. Sehstörungen, Störungen des Geschmacksempfin­dens) traten bei 1 % der Patienten auf.

Die Häufigkeit neurologischer Nebenwirkungen scheint bei Patienten, die Carboplatin in Kombinationsthe­rapie erhalten, zuzunehmen. Dies ist wahrscheinlich auf die längere kumulative Exposition zurückzuführen.

In Einzelfällen wurden Entzündungen der Sehnerven mit Sehstörungen einschließlich Erblindung beobachtet.

Hörstörungen außerhalb des Sprechbereichs mit Einschränkungen im Hochfrequenzbereich (4000–8000 Hz) wurden bei serienmäßigen audiometrischen Untersuchungen mit einer Häufigkeit von 15 % gefunden. Hörstörungen im Sprechbereich, meist verursacht durch Tinnitus, traten bei 1 % der Patienten auf.

Bei Patienten mit durch Cisplatin vorgeschädigtem Hörorgan kommt es unter der Behandlung mit Carboplatin manchmal zu einer weiteren Verschlechterung der Hörfunktion.

Bei Kindern, die in Kombination mit anderen ototoxischen Arzneimitteln höhere CarboplatinDosen als empfohlen erhielten, traten klinisch signifikante Hörstörungen auf.

Erbrechen trat bei 65 % der Patienten auf, ein Drittel von ihnen litt an schwerer Emesis. Übelkeit tritt bei weiteren15% der mit Carboplatin behandelten Patienten auf. Bei vorbehandelten Patienten, insbesondere bei Vorbehandlung mit Cisplatin, scheint Erbrechen häufiger aufzutreten. 36 % der Patienten hatten leichtes Erbrechen, welches keine antiemetische Therapie erforderte. 16 % der Patienten hatten Erbrechen, das eine antiemetische Therapie notwendig machte. Medikamentös nicht beherrschbares Erbrechen wurde bei 1 % der Patienten beobachtet. Das Erbrechen begann ungefähr 6 Stunden nach der Verabreichung von Carboplatin. Es war von relativ kurzer Dauer und klang nach 24 Stunden meist wieder ab.

Das Auftreten von Erbrechen ist wahrscheinlicher wenn Carboplatin in Kombination mit weiteren emetogenen Substanzen verabreicht wird.

Schmerzhafte, gastrointestinale Beschwerden traten bei 8 % der Patienten auf. Diarrhö oder Obstipation traten bei 6 % bzw. 4 % der Patienten auf. Einzelfälle von Anorexie wurden berichtet.

Ein meist reversibler Anstieg von Leberenzymen (alkalische Phosphatase 24%, Aspartatamino­transferase 15%, Bilirubin 5%), der nicht eindeutig auf die maligne Erkrankung zurückgeführt werden konnte, wurde nach Verabreichung von Carboplatin in den hier empfohlenen Dosierungen beobachtet. Diese Laborwertverände­rungen führten jedoch bei keinem Patienten zum Therapieabbruch.

Nach hochdosierter Anwendung von Carboplatin traten Fälle einer akuten, fulminant verlaufenden Leberzellnekro­se auf.

Bei einzelnen Patienten, die sehr hohe Carboplatin-Dosen und autologe KnochenmarkTran­splantationen erhalten hatten, trat eine schwere Erhöhung der Leberfunktion­swerte auf.

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit Extravasation) wurde berichtet.

Es kann zu einem Abfall der Plasmaelektrolyte (Magnesium, Kalium, Natrium und Kalzium) bei 29 %, 20 %, 29% bzw. 22 % der Patienten kommen. Die Elektrolytver­luste sind

geringfügig und verlaufen meist ohne klinische Symptome. Insbesondere wurde über Fälle einer frühen Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind minimal und gehen nicht generell mit klinischen Symptomen einher.

Über akute Zweitmalignome nach Carboplatinhaltigen zytostatischen Kombinationsthe­rapien wurde berichtet.

Haarausfall, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Unwohlsein sowie Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet.

Über Einzelfälle von kardiovaskulären Ereignissen (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie über Einzelfälle von zerebrovaskulären Ereignissen (Apoplexie) wurde berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Bei einer Dosierung von bis zu 1600 mg Carboplatin/m2 KOF intravenös pro Kurs wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie beobachtet.

Die Tiefstwerte der Granulozyten, Thrombozyten und des Hämoglobins wurden zwischen den Tagen 9–25, im Median zwischen den Tagen 12–17, beobachtet. Nach 8–14 (Median 11) Tagen hatten die Granulozyten und nach 3–8 (Median 7) Tagen die Thrombozyten wieder Werte von ≥ 500/µl bzw. ≥ 25.000/µl erreicht.

Außerdem traten folgende nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf: Nierenfunktion­sstörungen mit Abfall der glomerulären Filtrationsrate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen mit Kopfschmerzen, Hautrötungen, schwere Infektionen. Die Hörstörungen waren meist vorübergehend und reversibel.

Die Anwendung höherer als der empfohlenen Dosen von Carboplatin wird mit Verlust des Sehvermögens in Zusammenhang gebracht (s. Abschnitt 4.4).

Zur Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen können Knochenmarkstran­splantation und Transfusionen (Thrombozyten, Blut) eingesetzt werden.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastisch wirksame Substanz, Platinderivat aus der Reihe der Schwermetallkom­plexe, ATC-Code: L01XA02

Seine zytozide Wirkung beruht auf einer Quervernetzung der DNA-Einzel- und -Doppelstränge durch Platinierung mit einer Störung der Matrizenfunktion der DNA.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die letalen Dosen bei der Maus nach intravenöser Einzelgabe und nach multipler intravenöser Gabe täglich über 5 Tage sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Nach der Verabreichung in letalen Dosen wurden bei Maus und Ratte Gewichtsverlust, blutige Diarrhoe mit Entzündungen der Darmmukosa, Blutungen aus Nase und Rachen, geschwollene Augen und Lethargie beobachtet.

Bei der LD50 induzierte Carboplatin bei Maus und Ratte einen Abfall der Leukozyten, Granulozyten und Anämie. Im Knochenmark der Ratte wurde eine Veränderung des Anteils der Myelozyten/Eryt­hrozyten mit einer Erhöhung der Myelozyten gefunden. Ein Anstieg des Blutharnstoffstic­kstoffs um 248 und 48 % wurde bei Maus und Ratte nach Gabe der LD50 beobachtet. In einer Dosis von 75 % der LD50 trat dagegen bei der Maus keine Erhöhung des Blutharnstoffstic­kstoffs auf.

Histopathologische Veränderungen wurden nach Gabe der LD50 an der Rattenniere nicht gefunden. Bei der Ratte und beim anästhesierten Hund induzierte Carboplatin in Dosierungen von 300 mg/m2 KOF bzw. 400 mg/m2 KOF als intravenöse Einzeldosis keine Veränderungen an ZNS und Kardiovaskulärsys­tem.

Beim Hund wurden folgende nicht-toxische und toxische Dosen für Carboplatin ermittelt:

In der letalen Dosis induzierte Carboplatin beim Hund Anorexie, Erbrechen, massive intestinale Blutungen und blutige Diarrhö. Die gleichen Nebenwirkungen mit geringeren Schweregraden wurden nach der Verabreichung der TDH beobachtet.

Reversible Leukozytopenie, Retikulozytopenie und Thrombozytopenie traten zwischen den Tagen 16–23 nach der Gabe von Carboplatin in der TDH auf. Diese hämatologischen Parameter hatten am Tag 30 nach der Verabreichung ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Eine geringfügige Abnahme des Hämoglobins, der Erythrozyten und des Hämatokrits wurde ebenfalls gefunden. Nach Verabreichung der LD war die myelosuppressive Wirkung von Carboplatin vergleichbar bis ausgeprägter. Ein reversibler Anstieg der AP und SGPT wurde durch Carboplatin in der TDH induziert.

Nach Gabe der LD wurde neben einem Anstieg dieser Enzyme eine Erhöhung des Serumkreatinins und Blutharnstoffstic­kstoffs sowie ein Abfall der Plasmaelektrolyte (Kalium, Magnesium) gefunden. Bei der LD verursachte Carboplatin histopathologische Veränderungen an der Niere (Nephrose) und am Knochenmark (Hypozellularität).

An der Leber wurden Veränderungen in den Hepatozyten bereits nach der TDH beobachtet. Bei weiblichen Hunden wurde eine Atrophie der Ovarien nach Verabreichung von Carboplatin in der LD beobachtet.

Beim Meerschweinchen wurde im Versuch über 21 Tage mit 28 mg bzw. 56 mg Carboplatin/m2 KOF s.c. keine Abnahme des Preyerschen Reflexes und kein histologisches

Korrelat als Zeichen einer Ototoxizität gefunden. In den klinischen Prüfungen zeigten sich jedoch Anzeichen einer Ototoxizität (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Mutagene Wirkungen und Chromosomen-Aberrationen wurden in der Zellkultur nachgewiesen. Aufgrund dieser Daten muss angenommen werden, dass Carboplatin erbgutverändernd und kanzerogen wirkt.

Carboplatin wurde jeweils 25 Ratten in Dosierungen von 12, 24, 36 und 48 mg/m2 KOF intravenös an den Tagen 6–15 während der Schwangerschaft verabreicht. Einer Kontrollgruppe gleicher Größe wurden 2 ml/kg KG physiologische Kochsalzlösung gegeben.

Während der Untersuchungspe­riode von 21 Tagen verstarben in der Behandlungs- und Kontrollgruppe keine Tiere.

14 % bzw. 87 % Aborte wurden in den Tiergruppen beobachtet, die 36 mg/m2 KOF bzw. 48 mg/m2 KOF Carboplatin täglich über 9 Tage erhalten hatten.

Die Nahrungsaufnahme und Zunahme des Körpergewichts war bei den Muttertieren, die Carboplatin in Dosierungen von 36 und 48 mg/m2 KOF erhalten hatten, geringer als bei den Tieren, welche mit niedrigeren Dosierungen behandelt worden waren, und bei der Kontrollgruppe. In den Behandlungsgruppen wurden bei den Feten Anomalien an äußeren und inneren Organen beobachtet. Es wurden Vergrößerungen der Gehirnkammer, Hernien und Tumore im Abdominalraum und Herzdislokationen gefunden. Diese Veränderungen wurden bei den Feten der mit 24 mg/m2 KOF behandelten Tiere gelegentlich und in der nächsthöheren Dosierungsstufe häufiger beobachtet. In der Tiergruppe, die mit der höchsten Carboplatin-Dosis behandelt worden war, konnten nur drei Feten untersucht werden. Hierbei wurden keine Anomalien gefunden.

Am Skelett wurden Missbildungen, Entwicklungsstörun­gen, unvollständige oder fehlende Knochenbildung beobachtet. Diese Anomalien wurden primär am Brustbein, seltener an Schädel, Wirbelsäule und Rippen beobachtet. Die Skelettabnorma­litäten wurden in den Gruppen, die Carboplatin in Dosierungen von 24, 36 und 48 mg/m2 KOF erhalten hatten, häufiger beobachtet und waren ernsthafter als bei den anderen Tiergruppen.

Carboplatin wirkt im Tierexperiment embryotoxisch und teratogen. Carboplatin wirkte bei Ratten embryotoxisch und teratogen, wenn es während der Organogenese in täglichen Dosierungen von > 24 mg/m2 KOF intravenös gegeben wurde.

Erfahrungen über die embryotoxische und teratogene Wirkung der Substanz beim Menschen liegen nicht vor.

Während der Behandlung darf nicht gestillt werden, da keine Untersuchungen über einen eventuellen Übertritt von Carboplatin in die Muttermilch vorliegen.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

6.2    inkompatibilitäten

Carboplatin sollte nicht mit Aluminium-haltigen Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln verabreicht werden, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällung verursachen und dadurch die antineoplastische Wirksamkeit herabgesetzt werden kann.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Die Arzneimittel sollen nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Haltbarkeit nach Öffnen des Behältnisses:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Konzentrat zur Herstellung der Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur unter Lichtschutz, 8 Stunden ohne Lichtschutz sowie 48 Stunden bei einer Aufbewahrung bei 2–8 °C (im Kühlschrank) nachgewiesen.

Haltbarkeit nach Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung:

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Falls ein sofortiger Verbrauch nicht vorgesehen ist, liegt die sachgemäße Aufbewahrung der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Benutzers und sollte eine Frist von 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sein denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und nachweisbar aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Aseptische Arbeitsweise vorausgesetzt, gelten folgende Stabilitätsangaben (physikalischche­misch) für zubereitete Infusionslösungen:

Mit Glukose 50 mg/ml (5 %) Lösung zur Infusion zubereitete Infusionslösungen sind in Konzentrationen von 0,4–2 mg/ml für 72 Stunden bei Temperaturen nicht über 25 °C und unter Lichtschutz physikalisch-chemisch stabil.

Mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Lösung zur Infusion zubereitete Infusionslösungen sind in einer Konzentration von 2 mg/ml unmittelbar nach Zubereitung zu verwenden.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Braunglasflasche (Ph.Eur. Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Aluminiumbördel­kappe, gefüllt mit einer klaren Lösung.

Originalpackungen mit 1 Durchstechflasche mit je

5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (50 mg Carboplatin)

15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (150 mg Carboplatin)

45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (450 mg Carboplatin)

60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (600 mg Carboplatin)

100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (1000 mg Carboplatin)

Originalpackungen mit 10 Durchstechflas­che mit je

15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (150 mg Carboplatin)

45 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (450 mg Carboplatin)

60 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (600 mg Carboplatin)

100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (1000 mg Carboplatin)

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Bei Carboplatin handelt es sich um eine mutagene und potenziell karzinogene Substanz. Bei Zubereitung und Applikation sind die Sicherheitsmaßnah­men für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Die Lösung kann mit Glukose 50 mg/ml (5%) Lösung oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Lösung weiterverdünnt werden.

Carboplatin sollte nicht mit Aluminium-haltigen Teilen (z. B. Infusionsbestecken, Spritzen und Injektionsnadeln) in Kontakt kommen, da Aluminium mit Carboplatin reagiert und Ausfällung verursachen und dadurch die antineoplastische Wirkung herabgesetzt werden kann.

7.    inhaber der zulassung

Vitane Pharma GmbH

Pfaffenrieder Str. 7

82515 Wolfrat­shausen

Deutschland

8.    zulassungsnummer(n)

7010357.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung / verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.12.2023

10.    stand der information

11/2023