Cimzia - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Cimzia 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Fertigspritze enthält 200 mg Certolizumab Pegol in einem ml.

Certolizumab Pegol ist ein rekombinantes humanisiertes Antikörper-Fab'-Fragment gegen Tumornekrosefaktor alpha (TNFa), der in Escherichia coli exprimiert und mit Polyethylenglycol (PEG) konjugiert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung (Injektion)

Klare bis opaleszente, farblose bis gelbe Lösung. Der pH-Wert der Lösung beträgt etwa 4,7.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rheumatoide Arthritis

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) angezeigt für:

die Behandlung der mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) bei

erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (DiseaseModifying Antirheumatic Drugs [DMARDs]) einschließlich MTX ungenügend war. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

die Behandlung der schweren, aktiven und fortschreitenden RA bei Erwachsenen, die bisher

nicht mit MTX oder anderen DMARDs behandelt wurden.

Für Cimzia wurde gezeigt, dass es bei gemeinsamer Verabreichung mit MTX das Fortschreiten von radiologisch nachweisbaren Gelenkschäden reduziert und die körperliche Funktionsfähigkeit verbessert.

Axiale Spondyloarthritis

Cimzia ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver axialer Spondyloarthritis, einschließlich:

Ankylosierende Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt) Erwachsene mit schwerer, aktiver ankylosierender Spondylitis, die ungenügend auf nichtsteroidale Antiphlogistika (NSARs) angesprochen haben oder die eine Intoleranz gegenüber NSARs besitzen.

Axiale Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS (auch nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis genannt)

Erwachsene mit schwerer, aktiver axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis einer AS, aber mit objektiven Anzeichen der Entzündung, festgestellt durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder mittels Magnetresonan­ztomographie (MRT), die ungenügend auf NSARs angesprochen haben oder die eine Intoleranz gegenüber NSARs besitzen.

Psoriasis-Arthritis

Cimzia ist in Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen angezeigt, wenn das vorherige Ansprechen auf eine Therapie mit DMARDS ungenügend war.

In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit Methotrexat ungeeignet ist, kann Cimzia als Monotherapie verabreicht werden.

Plaque-Psoriasis

Cimzia ist zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen indiziert, die Kandidaten für eine systemische Therapie sind.

Für Details zum therapeutischen Effekt, siehe Abschnitt 5.1.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Therapie sollte von Fachärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die Cimzia zugelassen ist, eingeleitet und überwacht werden. Patienten ist der spezielle Patientenpass auszuhändigen.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis, Plaque-Psoriasis

Initialdosis

Die empfohlene Anfangsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten beträgt 400 mg (verabreicht in 2 subkutanen Injektionen zu je 200 mg) in Woche 0, 2 und 4. Bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis-Arthritis sollte MTX soweit möglich während der Behandlung mit Cimzia weiter verabreicht werden.

Erhaltungsdosis

Rheumatoide Arthritis

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Nach Bestätigung des klinischen Ansprechens kann eine alternative Erhaltungsdosierung von 400 mg alle 4 Wochen erwogen werden. MTX sollte soweit möglich während der Behandlung mit Cimzia weiter verabreicht werden.

Axiale Spondyloarthritis

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit axialer Spondyloarthritis 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen. Nach einer mindestens einjährigen Behandlung mit Cimzia kann bei Patienten mit anhaltender Remission eine reduzierte Erhaltungsdosis von 200 mg alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis-Arthritis

Nach Erhalt der Anfangsdosis beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cimzia bei erwachsenen Patienten mit Psoriasis-Arthritis 200 mg alle 2 Wochen. Nach Bestätigung des klinischen Ansprechens kann eine alternative Erhaltungsdosis von 400 mg alle 4 Wochen erwogen werden. MTX sollte soweit möglich während der Behandlung mit Cimzia weiter verabreicht werden.

Die vorliegenden Daten lassen für die oben genannten Indikationen vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 12 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb der ersten 12 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken.

Die vorliegenden Daten für Erwachsene mit Plaque-Psoriasis lassen vermuten, dass ein klinisches Ansprechen in der Regel innerhalb von 16 Wochen Behandlung erreicht wird. Für Patienten, bei denen die Behandlung innerhalb der ersten 16 Wochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigt, ist die Fortsetzung der Therapie sorgfältig zu überdenken. Bei manchen Patienten mit anfänglichem teilweisen Ansprechen kann es bei fortgesetzter Behandlung über Woche 16 hinaus zu einer weiteren Verbesserung kommen.

Ausgelassene Dosis

Patienten, die eine Dosis ausgelassen haben, sollten die nächste Cimzia-Dosis injizieren, sobald sie sich daran erinnern, und dann die weiteren Injektionen wie angewiesen fortsetzen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cimzia bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor.

Ältere Patienten ( > 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Auswertung der Populationsphar­makokinetik ergab keine altersbedingten Effekte (siehe Abschnitt 5.2).

Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Cimzia wurde bei diesen Patientenkollek­tiven nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Der gesamte Inhalt (1 ml) der Fertigspritze darf nur als subkutane Injektion verabreicht werden. Geeignete Injektionsstellen sind z. B. Oberschenkel oder Abdomen.

Nach einer entsprechenden Einweisung in die Injektionstechnik können Patienten sich die Injektionen mit der Fertigspritze selbst geben, wenn ihr Arzt dies für angemessen hält und eine entsprechende medizinische Nachbeobachtung erfolgt. Die Fertigspritze mit Nadelschutzsystem sollte nur durch medizinisches Fachpersonal verwendet werden. Der Arzt sollte mit dem Patienten besprechen, welche der Darreichungsformen zur Injektion die am besten geeignete ist.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Aktive Tuberkulose oder andere schwere Infektionen wie z. B. Sepsis oder opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Grad III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Patienten müssen vor, während und nach der Behandlung mit Cimzia engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Infektionen einschließlich Tuberkulose überwacht werden. Da sich die Elimination von Certolizumab Pegol über eine Dauer von bis zu 5 Monaten erstrecken kann, ist die Überwachung über diesen Zeitraum fortzusetzen (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen darf eine Behandlung mit Cimzia nicht eingeleitet werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten, bei denen während der Cimzia-Therapie eine neue Infektion auftritt, müssen engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten einer neuen, schwerwiegenden Infektion ist Cimzia so lange abzusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Die Anwendung von Cimzia bei Patienten mit anamnestisch vorhandenen rezidivierenden oder opportunistischen Infektionen oder Grunderkrankungen, die den Patienten anfällig für Infektionen machen könnten, einschließlich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva, sollten Ärzte sorgfältig abwägen.

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis treten aufgrund ihrer Erkrankung und der Begleitmedikation möglicherweise nicht die typischen Infektionssymptome wie z. B. Fieber auf. Deshalb ist der frühe Nachweis jeder Infektion, vor allem bei atypischen klinischen Manifestationen einer schweren Infektion, außerordentlich wichtig, um Verzögerungen bei der Diagnose und Einleitung der Behandlung zu minimieren.

Schwerwiegende Infektionen einschließlich Sepsis und Tuberkulose (einschließlich Miliartuberkulose, disseminierter und extrapulmonaler Tuberkulose) und opportunistische Infektionen (z. B.

Histoplasmose, Nokardiose, Kandidamykose) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Cimzia gemeldet. Einige dieser Ereignisse verliefen tödlich.

Tuberkulose

Vor Beginn einer Behandlung mit Cimzia müssen alle Patienten auf das Vorliegen einer aktiven oder auch inaktiven (latenten) Tuberkulosein­fektion untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine detaillierte Anamnese mit einer persönlichen Tuberkulose-Krankengeschichte oder möglichen vorherigen Kontakten mit Patienten mit aktiver Tuberkulose und vorheriger und/oder aktueller Begleittherapie mit Immunsuppressiva umfassen. Geeignete Screening-Untersuchungen, z. B. Tuberkulinhauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, sind bei allen Patienten durchzuführen (es gelten möglicherweise nationale Empfehlungen). Empfohlen wird, die Durchführung dieser Tests in den Patientenpass einzutragen. Verordnende Ärzte seien an das Risiko von falsch-negativen Ergebnissen bei Tuberkulinhauttests erinnert, vor allem bei schwerkranken oder immunkompromit­tierten Patienten.

Liegt die Diagnose einer aktiven Tuberkulose vor oder während der Behandlung vor, darf keine Cimzia-Behandlung eingeleitet werden bzw. muss sie abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Verdacht auf eine inaktive („latente") Tuberkulose sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose hinzugezogen werden. In allen weiter unten beschriebenen Situationen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Cimzia-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Wird eine latente Tuberkulose diagnostiziert, so muss vor Beginn der Behandlung mit Cimzia entsprechend den nationalen Empfehlungen eine geeignete tuberkulostatische Therapie durchgeführt werden.

Die Durchführung einer tuberkulostatischen Therapie ist vor Beginn einer Cimzia-Therapie auch bei Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese zu erwägen, bei denen keine angemessene Behandlung bestätigt werden kann. Dies gilt auch für Patienten, bei denen trotz eines negativen Tests auf latente Tuberkulose erhebliche Risikofaktoren für Tuberkulose vorliegen. Wenn der Verdacht einer latenten Tuberkulosein­fektion besteht, sollten vor Beginn der Behandlung mit

Cimzia biologische Tuberkulose-Screeningtests erwogen werden, unabhängig von einer BCG-Impfung.

Trotz einer vorhergehenden oder begleitenden Prophylaxe-Behandlung der Tuberkulose sind bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten – einschließlich Cimzia – behandelt wurden, Fälle einer aktiven Tuberkulose aufgetreten. Manche Patienten, die erfolgreich gegen aktive Tuberkulose behandelt wurden, entwickelten während der Behandlung mit Cimzia wieder eine Tuberkulose.

Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn während oder nach der Behandlung mit Cimzia Anzeichen/Symptome (z. B. persistierender Husten, Auszehrung/Ge­wichtsverlust, niedriges Fieber, Abgeschlagenheit) auftreten, die an eine Tuberkulosein­fektion denken lassen.

Hepatitis B Virus- (HBV-) Reaktivierung

Eine Hepatitis B-Reaktivierung trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses Virus (d. h. Oberflächenantigen-positiv) sind und die mit einem TNF-Blocker, einschließlich Certolizumab Pegol, behandelt wurden. Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang.

Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Cimzia eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu konsultieren.

Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Behandlung mit Cimzia benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen. Adäquate Daten über die Behandlung von Patienten, die HBV-Träger sind, mit einem TNF-Blocker zusammen mit einer antiviralen Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung liegen nicht vor.

Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Cimzia abzusetzen und eine wirksame antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.

Malignome und lymphoproliferative Erkrankungen

Die Auswirkung einer Behandlung mit TNF-Antagonisten bei der Entwicklung von Malignomen ist nicht bekannt. Vorsicht ist angebracht, wenn die Behandlung mit TNF-Antagonisten bei Patienten mit Malignomen in der Anamnese erwogen wird oder wenn die Behandlung bei Patienten fortgesetzt werden soll, die Malignome entwickeln.

Nach dem aktuellen Wissensstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämien oder anderen bösartigen Erkrankungen bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

In klinischen Studien mit Cimzia und anderen TNF-Antagonisten wurden bei Patienten, die TNF-Antagonisten erhielten, im Vergleich mit den Kontrollpatienten, die Placebo erhielten, mehr Fälle von Lymphomen und anderen malignen Erkrankungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Rahmen der Anwendung nach der Zulassung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten, die mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit länger bestehender, hochaktiver, entzündlicher Erkrankung besteht ein erhöhtes Grundrisiko, ein Lymphom und Leukämie zu entwickeln. Dies erschwert die Risikoeinschätzung.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit einer malignen Anamnese eingeschlossen wurden oder in denen die Behandlung von Patienten fortgesetzt wurde, die unter Cimzia-Therapie ein Malignom entwickelt haben.

Hautkrebs

Melanome und Merkelzell-Karzinome wurden bei Patienten unter Behandlung mit TNF-Antagonisten – einschließlich Certolizumab Pegol – beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Regelmäßige Hautuntersuchungen werden, besonders bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs, empfohlen.

Malignome bei Kindern und Jugendlichen

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahren), die im Rahmen der Anwendung nach der Zulassung eine Behandlung mit TNF-Antagonisten erhielten (Beginn der Behandlung im Alter < 18 Jahre), wurde von Malignomen, bei einigen mit tödlichem Ausgang, berichtet. Bei etwa der Hälfte der Fälle handelte es sich um Lymphome. Die anderen Fälle umfassten eine Reihe verschiedener Malignome, darunter seltene Malignome, die üblicherweise im Zusammenhang mit einer Immunsuppression auftreten. Bei Kindern und Jugendlichen, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, kann ein Risiko für die Entwicklung von Malignomen nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt wurden, Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen beobachtet. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Die Mehrzahl der aufgetretenen Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen sind bei Heranwachsenden und jungen, männlichen Erwachsenen mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa aufgetreten. Fast jeder dieser Patienten erhielt eine Behandlung mit den Immunsuppressiva Azathioprin und/oder 6-Mercaptopurin zusätzlich zu einem TNF-Antagonisten während oder vor der Diagnosestellung. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms besteht.

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

In einer explorativen klinischen Studie zur Anwendung eines anderen TNF-Antagonisten, Infliximab, bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) wurden mehr Karzinome, vor allem in Lunge oder Kopf und Hals, bei mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten beobachtet. Hier lag in allen Fällen starkes Rauchen in der Anamnese vor. Daher ist bei der Anwendung eines TNF-Antagonisten bei COPD-Patienten und auch bei Patienten mit erhöhtem Malignomrisiko aufgrund starken Rauchens Vorsicht geboten.

Dekompensierte Herzinsuffizienz

Bei mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz ist Cimzia kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In einer klinischen Studie mit einem anderen TNF-Antagonisten wurden eine Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz und erhöhte Sterblichkeit aufgrund von dekompensierter Herzinsuffizienz beobachtet. Auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Cimzia-Behandlung wurden Fälle von Herzinsuffizienz berichtet. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA Grad I/II) ist Cimzia mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten, bei denen neue Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten oder wenn sich solche Symptome verschlimmern, muss die Behandlung mit Cimzia abgesetzt werden.

Hämatologische Ereignisse

Unter TNF-Antagonisten wurden seltene Fälle von Panzytopenie einschließlich aplastischer Anämie berichtet. Unerwünschte Ereignisse des hämatologischen Systems einschließlich medizinisch bedeutsamer Zytopenie (z. B. Leukopenie, Panzytopenie, Thrombozytopenie) wurden unter Cimzia beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie während einer Behandlung mit Cimzia Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf Dyskrasien oder eine Infektion hinweisen könnten (z. B. anhaltendes Fieber, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Bei Patienten mit bestätigten signifikanten hämatologischen Anomalien ist ein Absetzen der Cimzia-Therapie zu erwägen.

Neurologische Ereignisse

Die Anwendung von TNF-Antagonisten wurde mit seltenen Fällen von Neuauftreten oder Verschlechterung klinischer Symptome und/oder röntgenologischer Hinweise einer demyelinisierenden Erkrankung einschließlich Multipler Sklerose in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit vorbestehenden oder kürzlich aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankungen sollten vor Einleitung einer Cimzia-Therapie Nutzen und Risiken der TNF-Antagonistenbe­handlung sorgfältig abgewogen werden. Selten wurden bei Patienten unter Cimzia-Behandlung neurologische Störungen einschließlich Anfallserkran­kungen, Neuritis und peripherer Neuropathie gemeldet.

Überempfindlichke­it

Es wurden in seltenen Fällen schwere Überempfindlichke­itsreaktionen bei Patienten nach Verabreichung von Cimzia berichtet. Einige dieser Reaktionen traten nach der ersten Anwendung von Cimzia auf. Wenn schwere Reaktionen auftreten, sollte Cimzia sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Die Datenlage zur Anwendung von Cimzia bei Patienten, die auf einen anderen TNF-Blocker mit Überempfindlichkeit reagiert haben, ist begrenzt; bei diesen Patienten ist Vorsicht angebracht.

Latex-Überempfindlichke­it

Die Nadelhülle innerhalb der abnehmbaren Kappe der Cimzia-Fertigspritze enthält ein Naturkautschuk-Derivat (siehe Abschnitt 6.5). Bei Personen mit Latex-Überempfindlichke­it, die mit Naturkautschuk in Berührung kommen, könnte eine schwerwiegende allergische Reaktion ausgelöst werden. Bis dato wurde kein antigenisches Latexprotein in der abnehmbaren Nadelkappe der Cimzia-Fertigspritze nachgewiesen. Dennoch kann ein potenzielles Risiko von Überempfindlichke­itsreaktionen bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Immunsuppression

Da der Tumornekrosefaktor (TNF) Entzündungen vermittelt und die Immunantworten der Zellen moduliert, besteht die Möglichkeit, dass TNF-Antagonisten einschließlich Cimzia eine Immunsuppression verursachen, wodurch die Abwehr gegen Infektionen und Malignome beeinträchtig­t wird.

Autoimmunität

Die Behandlung mit Cimzia kann zur Bildung von antinukleären Antikörpern (ANA) und gelegentlich zur Entwicklung von Lupus erythematodes-artigen Hautveränderungen („Lupus-Like Syndrome") führen (siehe Abschnitt 4.8). Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkran­kheiten ist unbekannt. Wenn bei einem Patienten nach der Behandlung mit Cimzia Symptome auftreten, die auf ein „Lupus-Like Syndrome" hindeuten, muss die Behandlung abgesetzt werden. Cimzia wurde nicht speziell in einem Lupus-Kollektiv untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

Impfungen

Patienten, die mit Cimzia behandelt werden, dürfen Impfungen erhalten. Ausgenommen sind Lebendimpfstoffe. Es liegen keine Daten zu Reaktionen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder der sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten unter Cimzia-Behandlung vor. Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit Cimzia verabreicht werden.

In einer placebokontro­llierten Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis war bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimzia mit Pneumokokken-Polysaccharidim­pfstoff und Influenzaimpfstoff kein Unterschied hinsichtlich der Antikörperantwort zwischen den mit Cimzia und den mit Placebo behandelten Gruppen erkennbar. Patienten, die Cimzia zusammen mit Methotrexat erhielten, zeigten eine geringere humorale Immunantwort im Vergleich zu Patienten, die ausschließlich Cimzia erhielten. Die klinische Bedeutung hiervon ist unbekannt.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Biologika

Schwere Infektionen und Neutropenien wurden in klinischen Studien bei gleichzeitiger Anwendung von Anakinra (einem Interleukin-1-Antagonisten) oder Abatacept (einem CD28-Modulator) und einem anderen TNF-Antagonisten, Etanercept, beobachtet, ohne dass es einen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu einer TNF-Antagonisten-Monotherapie gab. Aufgrund der Art der unerwünschten Ereignisse, die während der Kombinationsthe­rapie eines anderen TNF-Antagonisten entweder mit Abatacept oder Anakinra beobachtet wurden, könnten ähnliche toxische Effekte auch aus der Kombination von Anakinra oder Abatacept und anderen TNF-Blockern resultieren. Deshalb wird die Anwendung von Certolizumab Pegol zusammen mit Anakinra oder Abatacept nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen

Die Erfahrung in Bezug auf die Unbedenklichkeit bei operativen Eingriffen bei Patienten unter Cimzia-Behandlung ist begrenzt. Bei der Planung eines operativen Eingriffs sollte die Halbwertszeit von 14 Tagen von Certolizumab Pegol berücksichtigt werden. Wenn eine Operation geplant ist, während ein Patient mit Cimzia behandelt wird, muss er engmaschig auf Infektionen überwacht werden, und es sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen.

Bestimmung der aktivierten partiellen Thromboplastin­zeit (aPTT)

Bei mit Cimzia behandelten Patienten wurde eine Beeinflussung von bestimmten Gerinnungstests festgestellt. Cimzia kann zu falsch-erhöhten aPTT-Testergebnissen bei Patienten ohne Gerinnungsstörungen führen. Diese Wirkung wurde im PTT-Lupus-Antikoagulanzien (LA)-Test und dem automatischen „Standard Target Activated Partial Thromboplastin time"-Test (STA-PTT) der Firma Diagnostica Stago und den HemosIL APTT-SP liquid und HemosIL lyophilised Silica-Tests der Fa. Instrumentation Laboratories beobachtet. Andere aPTT-Bestimmungen können ebenfalls betroffen sein. Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine Cimzia-Therapie in vivo eine Auswirkung auf die Gerinnung hat. Nachdem Patienten Cimzia erhalten haben, sollte die Interpretation pathologischer Gerinnungswerte mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Eine Beeinflussung von Bestimmungen der Thrombinzeit (TT) und der Prothrombinzeit (PT) wurde nicht beobachtet.

Ältere Patienten

Obwohl nur begrenzte Erfahrungen vorliegen, war in den klinischen Studien die Inzidenz von Infektionen bei Patienten > 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Teilnehmern offensichtlich höher. Ältere Patienten sind mit Vorsicht zu behandeln, wobei besondere Aufmerksamkeit bzgl. des Auftretens von Infektionen erforderlich ist.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat, Kortikosteroiden, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) und Analgetika hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol, wie eine populationsphar­makokinetische Analyse gezeigt hat.

Die Kombination von Certolizumab Pegol mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Verabreichung von Cimzia und Methotrexat hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Methotrexat. Ein Vergleich verschiedener Studien ergab, dass die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol ähnlich der war, wie sie zuvor bei gesunden Probanden beobachtet wurde.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Die Verwendung von geeigneten Verhütungsmethoden sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter erwogen werden. Aufgrund der Eliminationsrate von Cimzia (siehe Abschnitt 5.2) können bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, geeignete Empfängnisver­hütungsmethoden für 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia in Erwägung gezogen werden. Allerdings sollte der Behandlungsbedarf der Frauen ebenfalls berücksichtigt werden (siehe im Folgenden).

Schwangerschaft

Daten von mehr als 500 prospektiv gesammelten Schwangerschaften, in denen Cimzia angewendet wurde und deren Schwangerschaf­tsausgang bekannt war, deuten darauf hin, dass Cimzia keine Auswirkungen auf Fehlbildungen hat. Diese Daten beinhalten auch mehr als 400 Schwanger­schaften, in denen Cimzia im ersten Trimester angewendet wurde. Dennoch sind die vorhandenen klinischen Erfahrungen zu gering, um mit angemessener Sicherheit ein mit der Anwendung von Cimzia verbundenes erhöhtes Risiko ausschließen zu können.

Tierexperimentelle Studien mit einem Nagetier-Anti-Ratte-TNFa ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit oder eine Schädigung des Fötus. Diese Daten sind jedoch hinsichtlich der Reproduktionsto­xizität beim Menschen nicht ausreichend (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund der Hemmung von TNFa könnte die Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaft die normale Immunantwort von Neugeborenen beeinträchtigen.

Cimzia sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies klinisch notwendig ist.

Nicht-klinische Studien lassen einen niedrigen oder vernachlässigbaren Plazentatransfer eines homologen Fab’-Fragments von Certolizumab Pegol (keine Fc-Region) vermuten (siehe Abschnitt 5.3).

In einer klinischen Studie wurden 16 Frauen während der Schwangerschaft mit Certolizumab Pegol (200 mg jede zweite Woche oder 400 mg jede vierte Woche) behandelt. Die Plasmakonzentra­tionen von Certolizumab Pegol, die bei 14 Neugeborenen bei der Geburt gemessen wurden, lagen in 13 Proben unter der Nachweisgrenze (Below the Limit of Quantification/BLQ). In einer Probe wurden 0,042 ^g/ml gemessen, wobei das Kind/Mutter-Verhältnis der Plasmakonzentration bei der Geburt 0,09 % betrug. In Woche 4 und 8 waren alle Plasmakonzentra­tionen der Säuglinge unter der Nachweisgrenze (BLQ). Die klinische Signifikanz sehr niedriger Konzentrationen Certolizumab Pegol bei Säuglingen ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, mindestens 5 Monate nach der letzten Anwendung von Cimzia während der Schwangerschaft zu warten, bevor Lebend- oder attenuierte Lebendimpfstoffe verabreicht werden (z. B. BCG-Impfstoffe), außer wenn der Nutzen der Impfung für den Säugling das theoretische Risiko einer Impfung mit Lebend- oder attenuierten Lebendimpfstoffen deutlich überwiegt.

Stillzeit

In einer klinischen Studie mit 17 stillenden Frauen, die mit Cimzia behandelt wurden, wurde ein minimaler Transfer von Certolizumab Pegol vom Plasma in die Muttermilch beobachtet. Der prozentuale Anteil der mütterlichen Certolizumab Pegol-Dosis, der innerhalb von 24 Stunden auf den Säugling übertragen wird, wurde auf 0,04 % bis 0,30 % geschätzt. Da Certolizumab Pegol ein Protein ist, das nach oraler Verabreichung im Magen-Darm-Trakt abgebaut wird, ist die zu erwartende absolute Bioverfügbarkeit sehr niedrig.

Daher kann Cimzia während der Stillzeit angewendet werden.

Fruchtbarkeit

Beobachtete Wirkungen auf die Parameter der Spermienbeweglichke­it und ein Trend zu einer reduzierten Spermienzahl bei männlichen Nagetieren haben keine erkennbare Auswirkung auf die Fruchtbarkeit (siehe Abschnitt 5.3).

In einer klinischen Studie zur Beurteilung der Wirkung von Certolizumab Pegol auf die Parameter der Spermienqualität wurden 20 gesunde männliche Probanden randomisiert einer Behandlung mit einer Einzeldosis von 400 mg Certolizumab Pegol s.c. oder Placebo zugewiesen. Während der 14-wöchigen Nachbeobachtun­gszeit wurden keine Wirkungen der Certolizumab Pegol-Behandlung auf die Parameter der Spermienqualität im Vergleich zu Placebo beobachtet.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Cimzia könnte einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Anwendung von Cimzia kann Schwindel (einschließlich Vertigo, Sehstörungen und Müdigkeit) auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Rheumatoide Arthritis

Cimzia wurde in kontrollierten und offenen Studien bei 4.049 Patienten mit rheumatoider Arthritis bis zu 92 Monate untersucht.

In den placebokontro­llierten Studien war die Expositionsdauer der Patienten unter Cimzia etwa 4-mal länger als bei der Placebo-Gruppe. Grund für diesen Expositionsun­terschied ist vor allem die höhere Wahrscheinlichkeit bei Patienten unter Placebo, die Studie frühzeitig abzubrechen. Zusätzlich mussten Nonresponder in den Studien RA-I und RA-II nach der 16. Woche aus der Studie genommen werden. Die meisten dieser Patienten befanden sich in der Placebo-Gruppe.

Der Anteil der Patienten, die während der kontrollierten Studien die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug 4,4 % in der Cimzia- und 2,7 % in der Placebo-Gruppe.

Die häufigsten Nebenwirkungen ließen sich zu den Systemorganklassen „Infektionen und parasitäre Erkrankungen“, die bei 14,4 % der Cimzia- und 8,0 % der Placebo-Patienten beschrieben wurden, „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“, die bei 8,8 % der Cimzia-und 7,4 % der Placebo-Patienten berichtet wurden, und „Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes“, die bei 7,0 % der Cimzia- und 2,4 % der Placebo-Patienten berichtet wurden, zuordnen.

Axiale Spondyloarthritis

Cimzia wurde initial bei 325 Patienten mit aktiver axialer Spondyloarthritis (einschließlich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) in der klinischen Studie AS001 bis zu 4 Jahre lang untersucht. Diese Studie bestand aus einer 24-wöchigen placebokontro­llierten Phase gefolgt von einer 24-wöchigen Phase mit verblindeter Dosierung und einer 156-wöchigen offenen Behandlungsphase. Anschließend wurde Cimzia bei 317 Patienten mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis in einer placebokontro­llierten Studie über 52 Wochen (AS0006) untersucht. Cimzia wurde auch bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (einschließlich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis) in einer klinischen Studie über bis zu 96 Wochen untersucht. Diese umfasste eine 48-wöchige open-label Run-in-Phase (N=736), gefolgt von einer 48-wöchigen placebokontro­llierten Phase (N=313) für Patienten in anhaltender Remission (C-OPTIMISE). Cimzia wurde auch in einer 96-wöchigen Open-Label-Studie an 89 axSpA-Patienten mit dokumentierten Schüben von Uveitis anterior in der Vorgeschichte untersucht. In allen vier Studien stimmte das Sicherheitsprofil dieser Patienten mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und den vorangegangenen Erfahrungen mit Cimzia überein.

Psoriasis-Arthritis

Cimzia wurde bei 409 Patienten mit Psoriasis-Arthritis in der klinischen Studie PsA001 bis zu 4 Jahre lang untersucht. Diese Studie bestand aus einer 24-wöchigen placebokontro­llierten Phase gefolgt von einer 24-wöchigen Phase mit verblindeter Dosierung und einer 168-wöchigen offenen Behandlungsphase. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit Cimzia behandelt wurden, stimmte mit dem Sicherheitsprofil bei rheumatoider Arthritis und den bisherigen Erfahrungen mit Cimzia überein.

Plaque-Psoriasis

Cimzia wurde in kontrollierten und unverblindeten Studien bei 1.112 Patienten mit Psoriasis über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren untersucht. Im Phase-III-Programm folgte auf die Initial- und die Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene Behandlungsphase (siehe Abschnitt 5.1). Das Langzeitsicher­heitsprofil von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen und von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen war im Allgemeinen ähnlich und stimmte mit früheren Beobachtungen für Cimzia überein.

Bei kontrollierten klinischen Studien bis einschließlich Woche 16 lag der Anteil der Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei 3,5 % für Cimzia und bei 3,7 % für Placebo. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung in den kontrollierten klinischen Studien aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug bei mit Cimzia behandelten Patienten 1,5 % und bei mit Placebo behandelten Patienten 1,4 %.

Die bis einschließlich Woche 16 am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwir­kungen betrafen die Systemorganklassen Infektionen und parasitäre Erkrankungen, berichtet bei 6,1 % der mit Cimzia behandelten Patienten und bei 7 % der mit Placebo behandelten Patienten. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, berichtet bei 4,1 % der mit Cimzia behandelten Patienten und bei 2,3 % der mit Placebo behandelten Patienten, und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes, berichtet bei 3,5 % der mit Cimzia behandelten Patienten und bei 2,8 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die hauptsächlich auf Erfahrungen aus placebokontro­llierten klinischen Studien und Fällen nach Markteinführung basieren und zumindest einen möglichen Kausalzusammenhang mit Cimzia aufweisen, sind in Tabelle 1 (s. u.) nach Häufigkeit und Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeitsgruppen sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10);

gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1 _____

Nebenwirkungen in klinischen Studien und nach der Zulassung

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig

Bakterielle Infektionen (einschließlich Abszess), virale Infektionen (einschließlich Herpes zoster, Papillomavirus und Influenza)

Gelegentlich

Sepsis (einschließlich Multiorganversagen, septischer Schock), Tuberkulose (einschließlich Miliar-, disseminierte und extrapulmonale Erkrankung), Pilzinfektionen (einschließlich opportunistischer)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Gelegentlich

Maligne Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (einschließlich Lymphome und Leukämie), solide Organtumore, Nicht-MelanomHautkar­zinome, präkanzeröse Läsionen (einschließlich Leukoplakia oris, melanozytärer Naevus), benigne Tumore und Zysten (einschließlich Hautpapillom)

Selten

Gastrointestinale Tumore, Melanome

Nicht bekannt

Merkelzell-Karzinom*, Kaposi-Sarkom

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Eosinophile Erkrankungen, Leukopenie (einschließlich Neutropenie, Lymphopenie)

Gelegentlich

Anämie, Lymphadenopathie, Thrombozytopenie, Thrombozytose

Selten

Panzytopenie, Splenomegalie, Erythrozytose, pathologische Leukozytenmor­phologie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Vaskulitiden, Lupus erythematodes, Arzneimittelübe­rempfindlichke­it (einschließlich anaphylaktischer Schock), allergische Erkrankungen, Autoantikörper positiv

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Selten

Angioneurotisches Ödem, Sarkoidose, SerumKrankheit, Pannikulitis (einschließlich Erythema nodosum), Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis**

Endokrine Erkrankungen

Selten

Schilddrüsener­krankungen

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Gelegentlich

Elektrolytstörun­gen, Dyslipidämie, Appetitstörungen, Gewichtsveränderung

Selten

Hämosiderose

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich

Angst und Stimmungsschwan­kungen (einschließlich assoziierter Symptome)

Selten

Selbstmordversuch, Delirium, geistige Beeinträchtigung

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig

Kopfschmerzen (einschließlich Migräne), sensorische Anomalien

Gelegentlich

Periphere Neuropathien, Schwindel, Tremor

Selten

Krampfanfall, Entzündung der Hirnnerven, Koordinations- oder Gleichgewichtsstörun­gen

Nicht bekannt

Multiple Sklerose*, Guillain-Barré-Syndrom*

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Sehstörung (einschließlich verschlechtertes Sehvermögen), Augen- und Augenlidentzündung, Störung der Tränensekretion

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Tinnitus, Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich

Kardiomyopathien (einschließlich Herzinsuffizienz), ischämische koronare Herzkrankheiten, Arrhythmien (einschließlich

Vorhofflimmern), Palpitationen

Selten

Perikarditis, atrioventrikulärer Block

Gefäßerkrankungen

Häufig

Arterielle Hypertonie

Gelegentlich

Hämorrhagie oder Blutung (beliebige Lokalisation), Hyperkoagulabilität (einschließlich Thrombophlebitis, Lungenembolie), Synkope, Ödeme (einschließlich periphere, faziale), Ekchymose (einschließlich Hämatome, Petechien)

Selten

Zerebrovaskulärer Insult, Arteriosklerose, Raynaud-Phänomen, Livedo reticularis, Teleangiektasie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Asthma und verwandte Symptome, Pleuraerguss und Symptome, Atemwegsobstruktion und -entzündung, Husten

Selten

Interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Häufig

Übelkeit

Gelegentlich

Aszites, gastrointestinales Geschwür und -Perforation, Entzündung des Gastrointesti­naltrakts (beliebige Lokalisation), Stomatitis, Dyspepsie, aufgetriebenes Abdomen, Trockenheit im MundRachen-Raum

Selten

Odynophagie, Hypermotilität

Leber- und

Gallenerkrankungen

Häufig

Hepatitis (einschließlich erhöhte Leberenzyme)

Gelegentlich

Hepatopathie (einschließlich Zirrhose), Cholestase, erhöhte Bilirubinwerte im Blut

Selten

Cholelithiasis

Häufig

Ausschlag

Systemorganklasse

Häufigkeit

Nebenwirkungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich

Alopezie, Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis (einschließlich palmoplantare pustuläre Psoriasis) und verwandte Erkrankungen, Dermatitis und Ekzeme, Erkrankungen der Schweißdrüsen, Hautulzera, Photosensitivität, Akne, Hautdiskoloration, trockene Haut, Nagelund Nagelbettstörungen

Selten

Hautexfoliation und -desquamation, bullöse Erkrankungen, Erkrankungen der Haarstruktur, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Erkrankungen der Muskulatur, Kreatinphospho­kinase im Blut erhöht

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich

Nierenfunktion­sstörungen, Blut im Urin, Symptome der Blase und Harnröhre

Selten

Nephropathie (einschließlich Nephritis)

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Menstruationszy­klusstörungen und Metrorrhagien (einschließlich Amenorrhö), Erkrankungen der Brust

Selten

Sexuelle Funktionsstörung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am V erabreichungsort

Häufig

Fieber, Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Lokalisation), Reaktionen an der Injektionsstelle

Gelegentlich

Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung, veränderte Temperaturwah­rnehmung, Nachtschweiß, Hautrötung mit Hitzegefühl

Selten

Fistel (beliebige Lokalisation)

Untersuchungen

Gelegentlich

Erhöhte alkalische Phosphatasewerte im Blut, verlängerte Blutgerinnungszeit

Selten

Erhöhte Harnsäurewerte im Blut

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich

Hautverletzungen, Wundheilungsstörung

*Diese Ereignisse stehen im Zusammenhang mit der Klasse der TNF-Antagonisten, die Inzidenz bei Certolizumab Pegol ist aber nicht bekannt.

**Diese Ereignisse stehen im Zusammenhang mit der Klasse der TNF-Antagonisten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden gelegentlich unter Cimzia in anderen Anwendungsgebieten beobachtet: Magen-Darm-Stenose und -Obstruktionen, Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszus­tands, Fehlgeburt und Azoospermie.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

Die Inzidenzrate von neuen Infektionsfällen in placebokontro­llierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis betrug 1,03 pro Patientenjahr für alle mit Cimzia behandelten Patienten und 0,92 pro Patientenjahr für die mit Placebo behandelten Patienten. Bei den Infektionen handelte es sich vorwiegend um Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Infektionen der unteren Atemwege und Infektionen mit Herpesviren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Nokardiose und disseminierter Herpes zoster). Es gibt keinen Nachweis für ein erhöhtes Infektionsrisiko bei längerer Exposition (siehe Abschnitt 4.4).

Die Inzidenzrate neuer Infektionsfälle in placebokontro­llierten klinischen Studien zu Psoriasis betrug 1,37 pro Patientenjahr bei allen mit Cimzia behandelten Patienten und 1,59 pro Patientenjahr bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Infektionen umfassten in erster Linie Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen (einschließlich Herpes-Infektionen). Die Inzidenz schwerer Infektionen betrug 0,02 pro Patientenjahr bei mit Cimzia behandelten Patienten. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurden keine schwerwiegenden Infektionen berichtet. Es liegen keine Hinweise für ein erhöhtes Infektionsrisiko bei fortgesetzter Exposition im Verlauf der Zeit vor.

Bösartige Tumoren und lymphoproliferative Erkrankungen

Unter Ausschluss der Nicht-Melanome der Haut wurden 121 Malignome in den klinischen RA-Studien mit Cimzia beobachtet (einschließlich 5 Fälle von Lymphomen), in denen insgesamt 4.049 Patienten behandelt wurden, was 9.277 Patienten­jahren entspricht. Die Inzidenzrate für Fälle von Lymphomen in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis betrug 0,05 pro 100 Patientenjahre und für Melanome 0,08 pro 100 Patientenjahre unter Behandlung mit Cimzia (siehe Abschnitt 4.4). Ein Fall eines Lymphoms war ebenfalls in der klinischen Phase-III-Studie zur Psoriasis-Arthritis beobachtet worden.

In den klinischen Psoriasis-Studien zu Cimzia mit insgesamt 1.112 behandelten Patienten, entsprechend 2.300 Patienten­jahren, wurden – exklusive der Nicht-Melanom-Hautkarzinome –11 Malignome einschließlich eines Lymphom-Falles beobachtet.

Autoimmunität

Von den Teilnehmern mit negativem ANA bei Baseline entwickelten in den Zulassungsstudien zu rheumatoider Arthritis 16,7 % der mit Cimzia behandelten Patienten positive ANA-Titer im Vergleich mit 12,0 % der Teilnehmer in der Placebo-Gruppe. Von den Teilnehmern, die bei Ausgangslage anti-dsDNS-Antikörper negativ waren, traten bei 2,2 % der Cimzia-Patienten positive anti-dsDNS-Antikörper-Titer im Vergleich zu einem Wert von 1,0 % bei den Placebo-Patienten auf. Sowohl in den placebokontro­llierten als auch den offenen klinischen Nachbeobachtun­gsstudien zu rheumatoider Arthritis wurden gelegentlich Fälle des lupusähnlichen Syndroms beschrieben. Andere immunvermittelte Erkrankungen wurden selten gemeldet; der Kausalzusammenhang mit Cimzia ist nicht bekannt. Der Einfluss einer langfristigen Behandlung mit Cimzia auf die Entwicklung von Autoimmunkran­kheiten ist nicht bekannt.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In den placebokontro­llierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis entwickelten 5,8 % der mit Cimzia behandelten Patienten Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Erythem, Jucken, Hämatom, Schmerzen, Schwellung, im Vergleich zu 4,8 % der Placebo-Patienten. Bei 1,5 % der mit Cimzia behandelten Patienten wurden Schmerzen an der Injektionsstelle beobachtet, die aber in keinem Fall zum Abbruch der Behandlung führten.

Erhöhung der Kreatinphospho­kinase

Die Häufigkeit einer Erhöhung der Kreatinphospho­kinase (CPK) war im Allgemeinen höher bei Patienten mit AxSpA im Vergleich zur RA-Population. Die Häufigkeit war sowohl bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (2,8 % in AxSpA versus 0,4 % in der RA-Population), als auch bei Patienten, die mit Cimzia behandelt wurden (4,7 % in AxSpA versus 0,8 % in der RA-Population), erhöht. Die Erhöhung der CPK war in der AxSpA-Studie meist mild bis moderat, vorübergehend und von unbekannter klinischer Signifikanz. Kein Fall führte zum Absetzen der Medikation.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Während der klinischen Studien wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet.

Mehrfachdosierungen von bis zu 800 mg s.c. und 20 mg/kg i.v. wurden verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die Patienten engmaschig bezüglich unerwünschter Reaktionen oder Effekte zu beobachten und sofort eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) -Inhibitoren, ATC-Code: L04AB05.

Wirkungsmecha­nismus

Cimzia verfügt über eine hohe Affinität für humanes TNFa und bindet mit einer Dissoziationskon­stante (KD-Wert) von 90 pM. TNFa ist ein wesentliches proinflammato­risches Zytokin mit zentraler Rolle in Entzündungspro­zessen. Cimzia neutralisiert selektiv TNFa (IC90 von 4 ng/ml für die Hemmung von humanem TNFa im in vitro L929-Maus-Fibrosarkoma-Zytotoxizitätsas­say), neutralisiert aber nicht Lymphotoxin a (TNFß).

Cimzia neutralisiert nachweislich dosisabhängig membranassoziierten und löslichen TNFa. Die Inkubation von Monozyten mit Cimzia führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der Lipopolysaccharid- (LPS-) induzierten TNFa- und IL-1ß-Produktion in humanen Monozyten.

Cimzia enthält keine fragment-kristallisierbare (Fc)-Region, wie sie normalerweise in einem vollständigen Antikörper vorhanden ist, und bewirkt in vitro daher weder Komplementfixierung noch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zelltoxizität. Es induziert in vitro weder eine Apoptose in aus humanem peripheren Blut gewonnenen Monozyten oder Lymphozyten noch eine neutrophile Degranulation.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei randomisierten, placebokontro­llierten, doppelblinden klinischen Studien, RA-I (RAPID 1) und RA-II (RAPID 2), bei Patienten > 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht. Die Diagnose der Arthritis wurde entsprechend den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) vorgenommen. Jeder Patient hatte > 9 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und eine aktive RA seit mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn. Cimzia wurde in beiden Studien subkutan in Kombination mit MTX p. o. für mindestens 6 Monate verabreicht, wobei MTX in einer stabilen Dosis von mindestens 10 mg pro Woche für zwei Monate gegeben wurde. Es liegen keine Erfahrungen zu Cimzia in Kombination mit anderen DMARDs als MTX vor.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurde in DMARD-naiven erwachsenen Patienten mit aktiver RA in einer randomisierten, placebokontro­llierten, doppelblinden klinischen Studie (C-EARLY) untersucht. Die Patienten in der C-EARLY-Studie waren > 18 Jahre und hatten jeweils > 4 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke und mussten innerhalb des vergangenen Jahres mit mittelschwerer bis schwerer, aktiver und fortschreitender RA diagnostiziert worden sein (siehe die 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) Klassifikation­skriterien). Die Patienten erhielten ihre Diagnose durchschnittlich innerhalb von 2,9 Monaten vor Beginn der Studie und waren DMARD-naiv (einschließlich MTX). In beiden Studienarmen, Cimzia und Placebo, wurde die Behandlung mit MTX in Woche 0 begonnen (10 mg/Woche), bis Woche 8 auf die maximal verträgliche Dosis gesteigert (min. 15 mg/Woche, max. 25 mg/Woche) und dann während der Studiendauer beibehalten (die durchschnittliche Dosis MTX war nach 8 Wochen 22,3 mg/Woche in der Placebo- und 21,1 mg/Woche in der Cimzia-Gruppe).

Tabelle 2 _____ Beschreibung der klinischen Studien

Studien-Nr.	Patientenanzahl	Aktives Dosisregime	Studienziele
RA-I (52 Wochen)	982	400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX 200 mg oder 400 mg alle 2 Wochen mit MTX	Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden Co-primäre Endpunkte: ACR20 nach 24 Wochen und Änderungen gegenüber dem Ausgangswert nach 52 Wochen beim mTSS
RA-II (24 Wochen)	619	400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX 200 mg oder 400 mg alle 2 Wochen mit MTX	Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden Primärer Endpunkt: ACR20 nach 24 Wochen.
C-EARLY (bis zu 52 Wochen)	879	400 mg (0, 2, 4 Wochen) mit MTX 200 mg jede zweite Woche mit MTX	Beurteilung in Bezug auf die Behandlung der Anzeichen und Symptome und Hemmung von Strukturschäden bei DMARD-naiven Patienten. Primärer Endpunkt: Anteil an Studienteilnehmern in anhaltender Remission* in Woche 52

mTSS: modified Total Sharp Score

Anhaltende Remission in Woche 52 ist definiert als DAS28[ESR] <2,6 in Woche 40 und Woche 52.

Anzeichen und Symptome

Die Ergebnisse der klinischen Studien RA-I und RA-II sind in Tabelle 3 dargestellt. In beiden klinischen Studien wurde im Vergleich zu Placebo ab Woche 1 bzw. 2 ein statistisch signifikant größeres ACR20– und ACR50-Ansprechen erreicht. Das Ansprechen wurde bis Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) aufrechterhalten. Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontro­llierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Von diesen schlossen 427 Patienten 2 Jahre der offenen Nachbeobachtung ab, so dass sich eine Cimzia-Gesamtexposition von insgesamt 148 Wochen ergab. Die beobachtete ACR20-Ansprechrate zu diesem Zeitpunkt betrug 91 %. Die Verminderung (RA-I) des DAS28 (ESR) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 (RA-I) und Woche 24 (RA-II) war im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant größer (p<0,001) und blieb über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie zu RA-I erhalten.

Tabelle 3 _____ ACR-Ansprechen in den klinischen Studien RA-I und RA-II

	Studie RA-I Methotrexat-Kombination (24 und 52 Wochen)		Studie RA-II Methotrexat-Kombination (24 Wochen)
Ansprechen	Placebo + MTX N=199	Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen N=393	Placebo + MTX N=127	Cimzia 200 mg + MTX alle 2 Wochen N=246
ACR20 Woche 24 Woche 52	14% 13%	59% 53%	9% N/A	57%** N/A
ACR50 Woche 24 Woche 52	8% 8%	37% 38%	3% N/A	33%** N/A
ACR70 Woche 24 Woche 52	3% 4%	21% 21%	1% N/A	16% N/A
Wesentliches klinisches Ansprachen3–	1%	13%

Cimzia vs. Placebo: p<0,01, ** p<0,001

a. Ein wesentliches klinisches Ansprechen ist definiert als das Erreichen des ACR70-Ansprechens bei allen Untersuchungen über einen kontinuierlichen Zeitraum von 6 Monaten

Wald-p-Werte werden für den Vergleich zwischen den Behandlungen unter Anwendung der logistischen Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

Grundlage des prozentualen Ansprechens ist die Zahl der Teilnehmer, die bis zu jenem Endpunkt und

Zeitpunkt, der von N verschieden sein kann, Daten (n) liefern.

Die C-EARLY-Studie erreichte ihren primären und wichtigsten sekundären Endpunkt. Die

wesentlichen Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 C- EARLY-Studie: Prozentsatz Patienten in anhaltender Remission und mit

anhaltend niedriger Krankheitsaktivität in Woche 52

Ansprechen	Placebo + MTX N = 213	Cimzia 200 mg + MTX N = 655
Anhaltende Remission (DAS28(ESR) <2,6 in Woche 40 und Woche 52)	15,0 %	28,9 %
Anhaltend niedrige Krankheitsakti­vität (DAS28(ESR) <3,2 in Woche 40 und Woche 52)	28,6 %	43,8 %

Primärer Endpunkt der C-EARLY-Studie (bis Woche 52)

Vollständige Analyse, Anrechnung der „Non-Responder“ für fehlende Werte.

Cimzia + MTX vgl. Placebo + MTX: p<0,001

p-Wert wurde geschätzt mittels eines logistischen Regressionsmodells mit Faktoren für Behandlung, Region und Dauer seit RA Diagnose zu Beginn der Studie (<4 Monate versus >4 Monate)

Patienten in der Cimzia + MTX-Gruppe zeigten eine größere Verminderung des DAS28(ESR) gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit der Placebo + MTX Gruppe. Dieser Unterschied konnte bereits in Woche 2 beobachtet werden und hielt bis Woche 52 an (p<0,001 bei jeder Untersuchung). Die Beurteilung der Remission (DAS28(ESR) <2,6), des niedrigen Krankheitsakti­vitätsstatus (DAS28(ESR) <3,2), ACR50 und ACR70 je Untersuchung zeigten, dass die Behandlung mit Cimzia + MTX zu einem schnelleren und stärkeren Ansprechen führte als die Behandlung mit Placebo + MTX.

Diese Ergebnisse hielten während der 52-wöchigen Behandlungsdauer bei DMARD-naiven Studienteilneh­mern an.

Radiologisches Ansprechen

In der Studie RA-I wurde der strukturelle Gelenkschaden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderung im mTSS und seinen Komponenten, des Erosion Scores und des Gelenkspaltver­schmälerung Scores (JSN von Joint Space Narrowing) nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Patienten unter Cimzia wiesen in Woche 24 und Woche 52 eine signifikant geringere radiologische Progredienz auf als Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 5). In der Placebogruppe wurde nach 52 Wochen bei 52 % der Patienten keine Progredienz im Röntgenbild entdeckt (mTSS < 0,0) im Vergleich zu 69 % in der Behandlungsgruppe mit Cimzia 200 mg.

Tabelle 5 _____ Änderungen über 12 Monate in RA-I

	Placebo + MTX N=199 Mittelwert (SD)	Cimzia 200 mg + MTX N=393 Mittelwert (SD)	Cimzia 200 mg + MTX -Placebo + MTX mittlerer Unterschied
mTSS Woche 52	2,8 (7,8)	0,4 (5,7)	–2,4
Erosion Score Woche 52	1,5 (4,3)	0,1 (2,5)	–1,4
JSN Score Woche 52	1,4 (5,0)	0,4 (4,2)	–1,0

Die p-Werte betrugen < 0,001 sowohl für mTSS und den Erosion Score und < 0,01 für den JSN Score. Eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) wurde an die gewichtete Änderung gegenüber der Ausgangslage für jeden Parameter mit Region und Behandlung als Faktoren und Ausgangsrang als eine Kovariate angepasst.

Von den 783 Patienten, die zu Beginn der RA-I zur Verumbehandlung randomisiert wurden, schlossen 508 Patienten 52 Wochen der placebokontro­llierten Behandlung ab und traten in die offene Verlängerungsstudie ein. Eine andauernde Hemmung der Progredienz der strukturellen Schädigung wurde in einer Subgruppe von 449 dieser Patienten nachgewiesen, die mindestens 2 Jahre lang mit Cimzia behandelt wurden (RA-I und offene Verlängerungsstu­die) und von denen zum 2-Jahres-Zeitpunkt auswertbare Daten vorlagen.

In der C-EARLY-Studie hemmten Cimzia + MTX die röntgenographische Progression in

Woche 52 stärker verglichen mit Placebo + MTX (siehe Tabelle 6). In der Placebo + MTX-Gruppe zeigten 49,7 % der Patienten keine röntgenographische Progression (Veränderung des mTSS <0,5) in Woche 52 verglichen mit 70,3 % der Cimzia + MTX-Gruppe (p<0,001).

Tabelle 6 _____ Röntgenographische Veränderung in Woche 52 der C-EARLY-Studie

	Placebo + MTX N = 163 Mittelwert (SD)	Cimzia 200 mg + MTX N = 528 Mittelwert (SD)	Cimzia 200 mg + MTX -Placebo + MTX Unterschied
mTSS Woche 52	1,8 (4,3)	0,2 (3,2)	–0,978 (-1,005; –0,500)
Erosionswert Woche 52	1,1 (3,0)	0,1 (2,1)	–0,500 (-0,508; –0,366)
JSN Wert Woche 52	0,7 (2,3)	0,1 (1,7)	0,000 (0,000; 0,000)
Röntgenographischer	atensatz mit linearer Extrapolation.

* Hodges-Lehmann geschätzte Punktabweichung und 95% asymptotisches (Moses) Konfidenzintervall.

Cimzia + MTX vgl. mit Placebo + MTX p<0,001. p-Wert wurde geschätzt mittels eines ANCOVA-Models rangtransformierter Daten mit Behandlung, Region und Dauer seit RA Diagnose zu Beginn der Studie (<4 Monate vgl. >4 Monate) als Faktoren sowie der Ausgangsrang als eine Kovariate.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In RA-I und RA-II zeigten die Cimzia-Patienten von Woche 1 bis zum Ende der Studien signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo (p<0,001) bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des „Health Assessment Questionnaire – Disability Index" (HAQ-DI) Fragebogens, und der Abgeschlagenheit, bewertet anhand der „Fatigue Assessment Scale" (FAS). In beiden klinischen Studien berichteten die Patienten der Cimzia-Gruppe über signifikant größere Verbesserungen in den SF-36 „Physical and Mental Component Summaries" und allen Domain-Punktwerten. Verbesserungen der körperlichen Leistung und der HRQoL wurden über 2 Jahre in der offenen Verlängerungsstudie von RA-I aufrechterhalten. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im „Work Productivity Survey" statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo.

In der C-EARLY-Studie berichteten Patienten, die mit Cimzia + MTX behandelt wurden, verglichen mit der Placebo + MTX Gruppe in Woche 52 eine signifikante Verbesserung der Schmerzen, beurteilt gemäß des „Patient Assessment of Arthritis Pain“ (PAAP), – 48,5 versus – 44,0 (Quadratmittelwert) (p<0,05).

Klinische Studie DoseFlex

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 2 Dosisregimen (200 mg alle 2 Wochen und 400 mg alle 4 Wochen) Cimzia versus Placebo wurden in einer 18-wöchigen, offenen Vorlaufstudie und in einer 16-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie bei Erwachsenen mit aktiver rheumatoider Arthritis, die schlecht auf MTX ansprachen, beurteilt. Die Diagnose wurde entsprechend den ACR-Kriterien gestellt.

Die Patienten erhielten Initialdosen von 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4, gefolgt von 200 mg Cimzia alle 2 Wochen während der ersten Open-Label-Phase. Responder (ACR20 erreicht) in Woche 16 wurden in Woche 18 auf eine Behandlung mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo in Kombination mit MTX für weitere 16 Wochen (Studiendauer insgesamt: 34 Wochen) randomisiert. Diese 3 Gruppen waren hinsichtlich des klinischen Ansprechens im Anschluss an die aktive Vorlaufphase ausgewogen (ACR20: 83–84 % in Woche 18).

Der primäre Endpunkt der Studie war die ACR20-Ansprechrate in Woche 34. Die Ergebnisse in Woche 34 sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Beide Cimzia-Dosierungsregime zeigten nach Woche 34 ein anhaltendes klinisches Ansprechen und waren statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo. Der ACR20-Endpunkt wurde sowohl für Cimzia 200 mg alle 2 Wochen als auch für 400 mg alle 4 Wochen erreicht.

Tabelle 7 _____ ACR-Ansprechen in der klinischen Studie DoseFlex in Woche 34

Behandlungsregime Woche 0 bis 16	Cimzia 400 mg + MTX in den Wochen 0, 2 und 4, gefolgt von
	Cimzia 200 mg + MT	l'X alle 2 Wochen
Randomisiertes,	Placebo + MTX	Cimzia	Cimzia
doppelblindes		200 mg + MTX	400 mg + MTX
Behandlungsregime		alle 2 Wochen	alle 4 Wochen
Woche 18 bis 34	N=69	N=70	N=69
ACR20	45 %	67 %	65 %
p-Wert*	N/A	0,009	0,017
ACR50	30 %	50 %	52 %
p-Wert*	N/A	0,020	0,010
ACR70	16 %	30 %	38 %
p-Wert*	N/A	0,052	0,005

N/A: Nicht zutreffend

Wald p-Werte werden für den Vergleich Cimzia 200 mg vs. Placebo und den Vergleich

Cimzia 400 mg vs. Placebo unter Anwendung eines logistischen Regressionsmodells mit Faktoren für Behandlung geschätzt.

Axiale Spondyloarthritis (Untergruppen mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis und ankylosierender Spondylitis)

AS001

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie (AS001) bei 325 Patienten >18 Jahre mit aktiver axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter seit mindestens 3 Monaten, nach Definition der Klassifikation­skriterien der ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) für axiale Spondyloarthritis untersucht. Das Gesamtkollektiv mit axialer Spondyloarthritis umfasste Untergruppen mit und ohne (nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis [nr-axSpA]) radiographischem Nachweis einer ankylosierenden Spondylitis (AS) (auch radiographische axiale Spondyloarthritis genannt). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als: BASDAI-Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) > 4, Wirbelsäulenschmer­zen > 4 auf einer numerischen Skala (NRS) von 0 bis 10 und ein erhöhter CRP-Wert oder momentaner Nachweis von Sakroiliitis in der Magnetresonan­ztomographie (MRT). Bei den Patienten musste eine Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens ein NSAR vorliegen. Insgesamt 16 % der Patienten waren vorher mit TNF-Antagonisten behandelt worden. Die Patienten wurden mit einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo mit anschließend entweder 200 mg Cimzia alle 2 Wochen oder 400 mg Cimzia alle 4 Wochen oder Placebo behandelt. 87,7 % der Patienten erhielten eine NSAR-Begleitmedikation. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die ASAS20-Ansprechrate nach 12 Wochen.

Auf die 24-wöchige, doppelblinde, placebokontro­llierte Behandlungsphase der Studie folgte eine 24wöchige Phase mit verblindeter Dosierung und eine 156-wöchige offene Behandlungsphase. Die maximale Studiendauer betrug 204 Wochen. Alle Patienten erhielten sowohl in der Phase mit verblindeter Dosierung als auch in der offenen Behandlungsphase Cimzia. Insgesamt beendeten 199 Patienten (61,2 % der randomisierten Patienten) die Studie nach 204 Wochen.

Wichtigste Wirksamkeitser­gebnisse

In der klinischen Studie AS001 wurde nach 12 Wochen ein ASAS20-Ansprechen bei 58 % der Patienten unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und bei 64 % der Patienten unter Cimzia 400 mg alle 4 Wochen erreicht, verglichen mit 38 % der Patienten unter Placebo (p<0,01). Im Gesamtkollektiv war der prozentuale Anteil der ASAS20-Responder in der Gruppe mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und in der Gruppe mit Cimzia 400 mg alle 4 Wochen klinisch relevant und signifikant höher im Vergleich zur Placebo-Gruppe, und zwar bei allen Erhebungen von Woche 1 bis Woche 24 (p<0,001 bei jeder Erhebung). Nach 12 und 24 Wochen war der prozentuale Anteil von Teilnehmern mit einem ASAS40-Ansprechen in der Cimzia-Gruppe größer im Vergleich zur PlaceboGruppe.

Ähnliche Ergebnisse wurden in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nichtradiograp­hischer axialer Spondyloarthritis erzielt. Bei Frauen war das ASAS20-Ansprechen nicht statistisch signifikant unterschiedlich zu Placebo bis nach dem Zeitpunkt 12 Wochen. Verbesserungen bei ASAS 5/6, partieller Remission und BASDAI-50 waren nach Woche 12 und Woche 24 statistisch signifikant und wurden bis zu 48 Wochen sowohl im Gesamtkollektiv als auch in den Untergruppen aufrechterhalten. Die wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse aus der klinischen Studie AS001 sind in Tabelle 8 abgebildet.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte die Verbesserung aller zuvor beschriebenen wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse während der gesamten Studiendauer von 204 Wochen in der gesamten Studienpopulation sowie in den Untergruppen aufrechterhalten werden.

Tabelle 8 Wichtigste Wirksamkeitser­gebnisse in der klinischen Studie

AS001 (prozentualer Anteil der			Patienten)
Parameter	Ankylosierende Spondylitis		Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis		Axiale Spondyloarthritis Gesamtkollektiv
	Placebo N=57	Cimzia alle Dosis-regime(a) N=121	Placebo N=50	Cimzia alle Dosis-regime(a) N=97	Placebo N=107	Cimzia alle Dosis-regime(a) N=218
ASAS20( b,c) Woche 12	37 %	60 %	40 %	61 %*	38 %	61 %
Woche 24	33 %	69 %	24 %	68 %	29 %	68 %
ASAS40( c,d) Woche 12	19 %	45 %	16 %	47 %	18 %	46 %
Woche 24	16 %	53 %	14 %	51 %	15 %	52 %
ASAS 5/6( c,d) Woche 12	9 %	42 %	8 %	44 %	8 %	43 %
Woche 24	5 %	40 %	4 %	45 %	5 %	42 %
Teilremission(c,d) Woche 12	2 %	20 %	6 %	29 %	4 %	24 %
Woche 24	7 %	28 %	10 %	33 %	9 %	30 %
BASDAI 50( c,d) Woche 12	11 %	41 %	16 %	49 %	13 %	45 %
Woche 24	16 %	49 %	20 %	57 %	18 %	52 %

(a) Cimzia alle Dosisregime = Daten von: Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen nach

vorheriger Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4, plus Cimzia 400 mg, verabreicht alle 4 Wochen nach vorheriger Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4.

(b) Ergebnisse aus dem randomisierten Set.

© Wald p-Werte werden für den Vergleich der Behandlung mittels logistischer Regression mit Faktoren für Behandlung und Region angegeben.

(d) Full Analysis Set (Analyse der Gesamtgruppe)

p<0,05, Cimzia vs. Placebo

p<0,001, Cimzia vs. Placebo

Wirbelsäulenbe­weglichkeit

Die Wirbelsäulenbe­weglichkeit wurde in der doppelblinden, placebokontro­llierten Phase zu mehreren Zeitpunkten, einschließlich zu Beginn, nach Woche 12 und nach Woche 24 mittels BASMI beurteilt. Klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Unterschiede bei mit Cimzia behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten aus der Placebo-Gruppe wurden bei allen Zeitpunkten nach dem Baseline-Besuch beobachtet. Der Unterschied gegenüber Placebo war in der nr-axSpA-Untergruppe tendenziell größer als in der AS-Subpopulation, was sich möglicherweise durch die geringere chronische Strukturschädigung bei nr-axSpA-Patienten erklären lässt.

Die Verbesserung der linearen BASMI-Werte, die in Woche 24 erreicht wurden, konnte bei den Patienten, die in der Studie verblieben, bis zum Ende von Woche 204 aufrechter­halten werden.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In der klinischen Studie AS001 gaben die Patienten der Cimzia-Gruppen erhebliche Verbesserungen bei den Körperfunktionen – Beurteilung mittels BASFI – und bei den Schmerzen – Beurteilung mittels der numerischen Skalen „Total and Nocturnal Back Pain" (Rückenschmerzen insgesamt und nachts) -an, verglichen mit Placebo. Mit Cimzia behandelte Patienten gaben signifikante Verbesserungen bei der Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) an, wie sich anhand des Fatigue-Items des BASDAI zeigte, und bei der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, gemessen mit der ASQoL (Ankylosing Spondylitis QoL) und den SF-36 (Physical and Mental Component Summaries) und sämtlichen Domain-Werten, im Vergleich mit der Placebogruppe. Verglichen mit Patienten unter Placebo berichteten mit Cimzia behandelte Patienten von signifikanten Verbesserungen bei der durch die axiale Spondyloarthritis beeinflussten Arbeitsleistung und Hausarbeit, beurteilt anhand des Work Productivity Survey (Arbeitsleistun­gsumfrage). Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte die Verbesserung aller zuvor beschriebener Ergebnisse größtenteils bis zum Ende von Woche 204 aufrechter­halten werden.

Hemmung der Entzündung im Magnetresonan­ztomogramm (MRT)

In einer bildgebenden Unterstudie bei 153 Patienten wurden die Entzündungszeichen nach 12 Wochen mittels MRT beurteilt und als Änderung gegenüber dem Ausgangswert mit dem SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) Score für Iliosakralgelenke und dem ASspiMRI-a-Score in der Berlin Modifikation für die Wirbelsäule angegeben. In Woche 12 wurde eine signifikante Hemmung der Entzündungszeichen sowohl in den Iliosakralgelenken als auch der Wirbelsäule bei den mit Cimzia behandelten Patienten (alle Dosisgruppen), in der Gesamtgruppe mit axialer Spondyloarthritis als auch in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nichtradiograp­hischer axialer Spondyloarthritis beobachtet.

Bei den in der Studie verbliebenen Patienten, für die sowohl Baseline-Werte als auch Werte der Woche 204 vorlagen, konnte die Hemmung von Entzündungszeichen sowohl in den Iliosakralgelenken (n=72) als auch in der Wirbelsäule (n=82) in der Gesamtgruppe mit axialer Spondyloarthritis sowie in den Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nichtradiograp­hischer axialer Spondyloarthritis größtenteils bis zum Ende von Woche 204 aufrechter­halten werden.

C-OPTIMISE

Bei erwachsenen Patienten (18–45 Jahre) mit früher aktiver axSpA (Symptomdauer von weniger als 5 Jahren), einem ASDAS-Score > 2,1 (und ähnlichen Krankheitsein­schlusskriteri­en wie in der AS001-Studie) und mit unzureichendem Ansprechen auf mindestens 2 NSAR oder einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für NSAR wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Dosisreduktion und eines Behandlungsabbruchs bei Patienten in anhaltender Remission untersucht. Als Patienten waren sowohl die AS- als auch die nr-axSpA-Subpopulation von axSpA eingeschlossen. Sie wurden in eine 48-wöchige open-label Run-in-Periode (Teil A) aufgenommen, in der alle Patienten drei Initialdosen je 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 erhielten, gefolgt von Cimzia 200 mg alle 2 Wochen von Woche 6 bis Woche 46.

Patienten, die eine anhaltende Remission erreichten (definiert als Patienten mit inaktiver Krankheit [ASDAS < 1,3] über einen Zeitraum von mindestens 12 Wochen) und bis Woche 48 in Remission blieben, wurden in Teil B randomisiert und erhielten 48 Wochen lang entweder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (N=104), Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (Dosisreduktion, N=105) oder Placebo (Behandlungsab­bruch, N=104).

Die primäre Wirksamkeitsva­riable war der Prozentsatz an Patienten, bei denen während Teil B kein Schub auftrat.

Patienten, bei denen in Teil B ein Schub auftrat, d. h. ASDAS > 2,1 an zwei aufeinanderfol­genden Besuchsterminen oder ASDAS > 3,5 an irgendeinem der Besuchstermine während Teil B, erhielten mindestens 12 Wochen lang alle 2 Wochen eine Escape-Behandlung mit Cimzia 200 mg (mit einer Initialdosis von 400 mg Cimzia in Woche 0, 2 und 4 bei mit Placebo behandelten Patienten).

Klinisches Ansprechen

Der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 48 in Teil A eine anhaltende Remission erreichten, betrug bei der gesamten axSpA-Population 43,9 %, mit ähnlichen Anteilen in den Subpopulationen nr-axSpA (45,3 %) und AS (42,8 %).

Unter den Patienten, die in Teil B randomisiert wurden (N=313), trat bei einem statistisch signifikant (p < 0,001, NRI) größeren Anteil der Patienten kein Schub auf, wenn die Behandlung mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (83,7 %) bzw. Cimzia 200 mg alle 4 Wochen (79,0 %) im Vergleich zum Behandlungsabbruch (20,2 %) fortgesetzt wurde.

Hinsichtlich der Zeit bis zum Schub war der Unterschied zwischen der Behandlungsabbruch-Gruppe und den beiden jeweiligen Cimzia-Behandlungsgruppen statistisch signifikant (p < 0,001 je Vergleich) und klinisch aussagekräftig. In der Placebogruppe begannen die Schübe etwa 8 Wochen nach dem Abbruch von Cimzia, wobei die meisten Schübe innerhalb von 24 Wochen nach dem Behandlungsabbruch auftraten (Abbildung 1).

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Schub

Studienteilnehmern, bei denen kein Schub auftrat, wurde die Zeit bis zum Schub am Datum des Besuchstermins in Woche 96 zensiert. Die Kaplan-Meier-Darstellung wurde auf 97 Wochen verkürzt, als noch < 5 % der Teilnehmer in der Studie verblieben waren.

Die Ergebnisse für Teil B sind in Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Erhaltung des klinischen Ansprechens in Teil B in Woche 96

Endpunkte	Placebo (Behandlungsab­bruch) N=104	Cimzia 200 mg alle 2 Wochen N=104	Cimzia 200 mg alle 4 Wochen N=105
ASDAS-MI, n (%)1

Endpunkte	Placebo (Behandlungsab­bruch) N=104	Cimzia 200 mg alle 2 Wochen N=104	Cimzia 200 mg alle 4 Wochen N=105
Teil B Baseline (Woche 48)	84 (80,8)	90 (86,5)	89 (84,8)
Woche 96	11 (10,6)	70 (67,3)	61 (58,1)
ASAS40, n (%) 1
Teil B Baseline (Woche 48)	101 (97,1)	103 (99,0)	101 (96,2)
Woche 96	22 (21,2)	88 (84,6)	77 (73,3)
BASDAI-Veränderung gegenüber Teil B, Baseline (Woche 48), LS-Mittel (SF)2
Woche 96	3,02 (0,226)	0,56 (0,176)	0,78 (0,176)
ASDAS-Veränderung gegenüber Teil B, Baseline (Woche 48), LS-Mittel (SF)2
Woche 96	1,66 (0,110)	0,24 (0,077)	0,45 (0,077)

1 Es wurde die Non-Responder-Imputation (NRI) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

2 Es wurde ein gemischtes Modell mit wiederholten Messungen (MMRM) verwendet. Die Ergebnisse beziehen sich auf das randomisierte Set.

ASDAS-MI = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – Major Improvement (Krankheitsak­tivitätsscore für ankylosierende Spondylitis – bedeutende Verbesserung) ; ASAS: Assessment of Spondyloarthritis International Society (Bewertung durch die internationale Spondyloarthritis-Gesellschaft); ASAS40 = ASAS40% Antwortkriterien; SF = Standardfehler;

Hinweis: Eine bedeutende ASDAS-Verbesserung ist definiert als Reduktion gegenüber der Baseline > 2,0.

Hinweis: Die Baseline von Teil A diente als Referenz, um die Variablen für eine klinische ASDAS-Verbesserung und die ASAS-Variablen zu definieren.

Nominal p<0,001, Cimzia vs. Placebo

Hemmung der Entzündung im Magnetresonan­ztomogramm (MRT)

In Teil B wurden die Entzündungszeichen in Woche 48 und in Woche 96 mittels MRT beurteilt und als Veränderung gegenüber der Baseline beim SIJ-SPARCC- und ASspiMRI-a-Score in den Berliner Modifikationen ausgedrückt. Patienten, die sich in Woche 48 in anhaltender Remission befanden, wiesen keine oder nur eine sehr geringe Entzündung auf, und in Woche 96 wurde unabhängig von der Behandlungsgruppe keine signifikante Zunahme der Entzündung beobachtet.

Erneute Behandlung bei Patienten, bei denen ein Schub auftrat

In Teil B trat bei 70 % (73/104) der mit Placebo behandelten Patienten, 14 % (15/105) der alle

4 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten und 6,7 % (7/104) der alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelten Patienten ein Schub auf. Anschließend wurden diese Patienten alle 2 Wochen mit Cimzia 200 mg behandelt.

In der Gruppe, in der alle 4 Wochen Cimzia 200 mg verabreicht wurde, schlossen alle 15 Patienten, bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Notfalltherapie mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open–Label-Behandlung 12 (80 %) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d. h. alle ASDAS < 2,1).

In der Gruppe mit einem Behandlungsabbruch schlossen 71 der 73 Patienten, bei denen ein Schub auftrat, eine 12-wöchige Notfalltherapie mit Cimzia ab und verfügten über ASDAS-Daten. Von diesen wiesen 12 Wochen nach Wiederaufnahme der Open–Label-Behandlung 64 (90% ) eine geringe oder inaktive ASDAS-Erkrankung auf (d. h. alle ASDAS < 2,1).

Basierend auf den Ergebnissen aus C-OPTIMISE kann bei Patienten in anhaltender Remission nach einem Jahr der Behandlung mit Cimzia eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Ein Abbruch der Cimzia-Behandlung ist mit einem hohen Schubrisiko verbunden.

Nicht-radiographische axiale Spondyloarthritis (nr-axSpA)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer 52-wöchigen multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie (AS0006) bei 317 Patienten > 18 Jahre mit axialer Spondyloarthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter und mit Rückenschmerzen seit mindestens 12 Monaten untersucht. Die Patienten mussten die ASAS-Kriterien für eine nr-axSpA (Familienanamnese und gutes Ansprechen auf NSAR nicht mit eingeschlossen) erfüllen und objektive Anzeichen der Entzündung aufweisen, festgestellt durch Werte für C-reaktives Protein (CRP), die über der oberen Normgrenze liegen, und/oder Nachweis von Sakroiliitis in der Magnetresonan­ztomographie (MRT), was auf eine entzündliche Erkrankung hindeutet [positiver CRP (> ULN) und/oder positive MRT], aber keine definitive radiographische Evidenz einer strukturellen Schädigung der Iliosakralgelenke. Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert als BASDAI > 4, und Wirbelsäulenschmer­zen > 4 auf einer NRS von 0 bis 10. Bei den Patienten musste eine Unverträglichkeit gegenüber oder ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei NSAR vorliegen. Die Patienten wurden mit Placebo oder einer Initialdosis Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4 sowie anschließend mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen behandelt. Einsatz und Dosisanpassung der konventionellen Therapie wie z. B. NSAR, DMARD, Kortikosteroide und Schmerzmittel waren jederzeit gestattet. Die primäre Wirksamkeitsva­riable war das ASDAS-MI-Ansprechen (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score major improvement) in Woche 52. Das ASDAS-MI-Ansprechen war definiert als eine ASDAS-Reduzierung (Verbesserung) >2,0 im Verhältnis zur Baseline oder Erreichen des niedrigst möglichen Wertes. ASAS40 war ein sekundärer Endpunkt.

In der Cimzia-Gruppe bzw. Placebogruppe wiesen bei Baseline 37 % bzw. 41 % der Patienten eine hohe (ASDAS >2,1; <3,5) und 62 % bzw. 58 % der Patienten eine sehr hohe Krankheitsaktivität (ASDAS >3,5) auf.

Klinisches Ansprechen

Studie AS0006 wurde an Patienten ohne radiographische Anzeichen für eine Entzündung der Iliosakralgelenke durchgeführt und bestätigte die Wirkung, die sich bereits vorher in Studie AS001 bei dieser Untergruppe gezeigt hatte.

In Woche 52 erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil der Patienten unter Cimzia im Vergleich zu den Patienten unter Placebo das ASDAS-MI-Ansprechen. Mit Cimzia behandelte Patienten zeigten im Vergleich zu Placebo auch Verbesserungen in mehreren Komponenten der Krankheitsaktivität der axialen Spondyloarthritis, einschließlich CRP. Sowohl in Woche 12 als auch in Woche 52 war das ASAS40-Ansprechen signifikant höher als unter Placebo. Die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 ASDAS-MI- und ASAS40-Ansprechen in AS0006 (Prozent der Patienten )

Parameter	Placebo N = 158	Cimzia a 200 mg alle 2 Wochen N = 159
ASDAS-MI Woche 52	7 %	47 %*
ASAS40 Woche 12	11 %	48 %*
Woche 52	16 %	57 %*

a Cimzia, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Initialdosis von 400 mg in

Woche 0, 2 und 4

* p<0,001

Alle Prozentzahlen stehen für den Anteil von Patienten aus dem vollständigen Analysenset, die ein Ansprechen erreichten.

In Woche 52 hatten 36,4 % der Patienten aus der Cimzia-Gruppe den ASDAS-Wert für Krankheits-Inaktivität (ASDAS < 1,3) erreicht; in der Placebo-Gruppe waren es 11,8 %.

In Woche 52 zeigten mit Cimzia behandelte Patienten eine klinisch relevante Verbesserung im MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) im Vergleich zu Placebo (mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate seit der Baseline –2,4 bzw. –0,2).

Psoriasis-Arthritis

Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten klinischen Studie (PsA001) bei 409 Patienten > 18 Jahre mit aktiver Psoriasis-Arthritis, aufgetreten im Erwachsenenalter seit mindestens 6 Monaten, nach Definition der Klassifikation­skriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR/Classi­fication Criteria for Psoriatic Arthritis) untersucht. Die Patienten hatten > 3 geschwollene und schmerzempfindliche Gelenke sowie erhöhte akute-Phase-Proteine. Die Patienten wiesen außerdem aktive psoriatische Hautläsionen oder eine dokumentierte Anamnese mit Psoriasis auf und hatten auf 1 oder mehrere DMARDs nicht angesprochen. Die vorherige Behandlung mit 1 TNF-Antagonisten war erlaubt und 20 % der Patienten waren zuvor mit TNF-Antagonisten behandelt worden. Die Patienten erhielten eine Initialdosis von 400 mg Cimzia in den Wochen 0, 2 und 4 (in beiden Behandlungsarmen) oder Placebo, gefolgt entweder von 200 mg Cimzia alle 2 Wochen, 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 2 Wochen. 72,6 % bzw. 70,2 % der Patienten nahmen gleichzeitig NSAR und konventionelle DMARDs ein. Die beiden primären Endpunkte waren der prozentuale Anteil von Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten, und die Änderung gegenüber der Ausgangslage beim mTSS (modified Total Sharp Score) in Woche 24. Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia bei Patienten mit PsA, bei denen die Symptome Sakroiliitis oder axiale Spondyloarthritis im Vordergrund standen, wurden nicht separat ausgewertet.

Auf die 24-wöchige, doppelblinde, placebokontro­llierte Behandlungsphase der Studie folgte eine 24wöchige Phase mit verblindeter Dosierung und eine 168-wöchige offene Behandlungsphase. Die maximale Studiendauer betrug 216 Wochen. Alle Patienten erhielten sowohl in der Phase mit verblindeter Dosierung als auch in der offenen Behandlungsphase Cimzia. Insgesamt beendeten 264 Patienten (64,5 %) die Studie nach 216 Wochen.

ACR-Ansprechen

Die ACR20-Ansprechrate in Woche 12 und Woche 24 war bei den mit Cimzia behandelten Patienten statistisch signifikant höher im Vergleich mit den Placebo-Patienten (p<0,001). Der prozentuale Anteil von ACR20-Respondern war bei allen Erhebungen nach der Ausgangslage bis Woche 24 (nomineller p<0,001 bei jeder Erhebung) in den Gruppen mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen und 400 mg Cimzia alle 4 Wochen klinisch relevant im Vergleich zur Placebogruppe. Die mit Cimzia behandelten Patienten wiesen auch signifikante Verbesserungen bei den ACR50– und 70-Ansprechraten auf. In den Wochen 12 und 24 wurden bei den mit Cimzia behandelten Patienten Verbesserungen bei den Parametern der peripheren Aktivitätscha­rakteristik von Psoriasis-Arthritis beobachtet (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl schmerzhafter/-empfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis) (nomineller p-Wert p<0,01).

Die wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse der klinischen Studie PsA001 sind in Tabelle 11 abgebildet.

Tabelle 11 Wichtigste Wirksamkeitser­gebnisse in der klinischen Studie

PsA001 (prozentualer Anteil der Patienten)

Ansprechen	Placebo N=136	Cimzia(a)200 mg Dosis alle 2 Wochen N=138	Cimzia(b) 400 mg Dosis alle 4 Wochen N=135
ACR20 Woche 12 Woche 24	24 % 24 %	58 % 64 %	52 % 56 %

ACR50 Woche 12 Woche 24	11 % 13 %	36 % 44 %	33 % 40 %
ACR70
Woche 12	3 %	25 %	13 %*
Woche 24	4 %	28 %	24 %
Ansprechen	Placebo	Cimzia(a)200 mg Dosis alle 2 Wochen	Cimzia(b) 400 mg Dosis alle 4 Wochen
	N=86	N=90	N=76
PASI 75 (c)
Woche 12	14 %	47 %	47 %
Woche 24	15 %	62 %	61 %
Woche 48	N/A	67 %	62 %

( a) Cimzia verabreicht alle 2 Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4

(b) Cimzia verabreicht alle 4 Wochen, nach einer Initialdosis von 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4

© Bei Probanden mit mindestens 3 % Psoriasis-BSA bei Ausgangslage p<0,01, Cimzia versus Placebo

p<0,001, Cimzia versus Placebo

***p<0,001(no­minell), Cimzia versus Placebo

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe. Behandlungsun­terschied: Cimzia 200 mg – Placebo, Cimzia 400 mg – Placebo (und entsprechende 95 % KI und p-Werte) werden mit Hilfe eines zweiseitigen asymptotischen Wald-Standardfehlertests geschätzt. Die NRI (Nonresponder Imputation) wird für Patienten angewendet, die die Therapie vorzeitig beendeten oder bei denen Daten fehlten.

Von den 273 Patienten, die zu Beginn einer Behandlung 200 mg Cimzia alle 2 Wochen und 400 mg Cimzia alle 4 Wochen randomisiert zugewiesen wurden, waren 237 (86,8 %) in Woche 48 immer noch unter dieser Behandlung. Von den 138 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit 200 mg Cimzia alle 2 Wochen zugeteilt worden waren, hatten 92, 68 bzw. 48 ein ACR20/50/70-Ansprechen in Woche 48. Von den 135 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit 400 mg Cimzia alle 4 Wochen zugeteilt worden waren, hatten 89, 62 bzw. 41 Patienten ein ACR20/50/70-Ansprechen.

Bei den Patienten, die in der Studie verblieben, konnte das ACR20/50/70-Ansprechen während der gesamten Studiendauer von 216 Wochen aufrechterhalten werden. Dies galt auch für andere Parameter der peripheren Aktivitätscha­rakteristik (z. B. Anzahl geschwollener Gelenke, Anzahl schmerzhafter/-empfindlicher Gelenke, Daktylitis und Enthesitis).

Radiologisches Ansprechen

In der klinischen Studie PsA001 wurde die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Gelenkschäden im Röntgenbild beurteilt und als Veränderungen im „Modified Total Sharp Score" (mTSS) und seinen Komponenten, dem Erosion Score (ES) und dem Gelenkspaltver­schmälerungs-Score (JSN/Joint Space Narrowing) nach Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert beurteilt. Der mTSS Score wurde für die Psoriasis-Arthritis durch Ergänzung um die distalen interphalangealen Gelenke der Hand angepasst. Die Behandlung mit Cimzia hemmte die Progredienz im Röntgenbild im Vergleich zur PlaceboBehandlung nach 24 Wochen, was sich durch die Messung der Änderungen von der Ausgangslage im mTSS-Gesamtscore zeigte (der mittlere LS [± SF] Score betrug 0,28 [± 0,07] in der Placebogruppe im Vergleich zu 0,06 [± 0,06] in allen Cimzia-Dosisgruppen; p = 0,007). Die Hemmung der Progredienz im Röntgenbild wurde unter der Cimzia-Behandlung bis zur Woche 48 in der Subgruppe von Patienten mit höherem Risiko für eine radiologische Progredienz (Patienten mit einem mTSS-Score von > 6 bei Ausgangslage) aufrechterhalten. Die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Gelenkschäden im Röntgenbild konnte bei den Patienten, die in der Studie verblieben, bis zum Ende von Woche 216 aufrechter­halten werden.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In der klinischen Studie PsA001 berichteten die mit Cimzia behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen bei der körperlichen Leistung, bewertet anhand des „Health Assessment Questionnaire – Disability Index" (HAQ-DI) Fragebogens, in Bezug auf Schmerzen, bewertet anhand des PAAP, und in Bezug auf Müdigkeit (Abgeschlagenheit), bewertet anhand der „Fatigue Assessment Scale" (FAS). Im Vergleich zu Patienten unter Placebo berichteten die mit Cimzia behandelten Patienten über signifikante Verbesserungen bei der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, gemessen anhand des „Psoriatic Arthritis QoL (PsAQoL)„, der körperlichen und psychischen Komponenten des SF-36 und bei der durch die Psoriasis-Arthritis beeinflussten Arbeitsleistung und Hausarbeit, beurteilt anhand des „Work Productivity Survey“ (Arbeitsleistun­gsumfrage). Die Verbesserung aller zuvor beschriebener Ergebnisse konnte bis zum Ende von Woche 216 aufrechter­halten werden.

Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia wurden in zwei placebokontro­llierten Studien (CIMPASI-1 und CIMPASI-2) und einer placebo- und aktiv kontrollierten Studie (CIMPACT) bei Patienten im Alter > 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten untersucht. Die Patienten wiesen einen PASI-Score (Index zur Ermittlung der Ausdehnung und des Schweregrades der Psoriasis [Psoriasis Area and Severity Index, PASI]) > 12, eine betroffene Körperoberfläche (body surface area, BSA) > 10 %, eine Gesamtbeurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment, PGA) > 3 auf und waren Kandidaten für eine systemische Therapie und/oder eine Phototherapie und/oder eine Chemophototherapie. Patienten, die bei einer beliebigen früheren biologischen Therapie „primäre“ Non-Responder waren (definiert als kein Ansprechen innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen), wurden aus den Phase-III-Studien (CIMPASI-1, CIMPASI-2 und CIMPACT) ausgeschlossen. In der CIMPACT-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Cimzia im Vergleich zu Etanercept beurteilt.

In den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren die co-primären Wirksamkeitsen­dpunkte der Anteil der Patienten, die in Woche 16 PASI 75 und PGA „klar“ oder „fast klar“ (mit einer Reduktion von mindestens 2 Punkten seit Baseline) erzielten. In der CIMPACT-Studie war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 erzielten. PASI 75 und PGA in Woche 16 waren die wichtigsten sekundären Endpunkte. PASI 90 in Woche 16 war einer der wichtigsten sekundären Endpunkte in allen drei Studien.

In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 wurden 234 Patienten bzw. 227 Patienten ausgewertet. In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen. In Woche 16 erhielten in die Behandlung mit Cimzia randomisierte Patienten, die ein PASI 50-Ansprechen erzielten, Cimzia in der gleichen Randomisierun­gsdosis weiter bis Woche 48. Patienten, die ursprünglich in die Placebobehandlung randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 50-Ansprechen, aber kein PASI 75-Ansprechen erzielten, erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (mit einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 16, 18 und 20). Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen in Woche 16 (PASI 50-Non-Responder) waren für die unverblindete Verabreichung von Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen geeignet.

In der CIMPACT-Studie wurden 559 Patienten ausgewertet. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (nach einer Anfangsdosis von Cimzia 400 mg in den Wochen 0, 2 und 4) oder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bis Woche 16 oder Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich bis Woche 12. Patienten, die ursprünglich in die Behandlung mit Cimzia randomisiert worden waren und in Woche 16 ein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden basierend auf ihrem ursprünglichen Dosierungsschema erneut randomisiert. Patienten, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, Cimzia 400 mg alle 4 Wochen oder Placebo. Patienten, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, wurden erneut randomisiert und erhielten Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo. Die Patienten wurden doppelblind und placebokontrolliert bis einschließlich Woche 48 ausgewertet. Alle Studienteilnehmer, die in Woche 16 kein PASI 75-Ansprechen erzielten, wurden in einen Escape-Arm aufgenommen und erhielten unverblindet Cimzia 400 mg alle 2 Wochen für maximal 128 Wochen.

In allen drei Studien folgte einer verblindeten 48-wöchigen Erhaltungsphase eine 96-wöchige offene Behandlungsphase für Patienten, die PASI-50-Responder in Woche 48 waren. Alle diese Patienten, einschließlich dieser, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten, begannen die offene Behandlungsphase mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen.

Die Patienten waren vorrangig Männer (64 %) und Kaukasier (94 %) mit einem mittleren Alter von 45,7 Jahren (18 – 80 Jahre), darunter 7,2 % im Alter von > 65 Jahren. Von den 850 in die Behandlung mit Placebo oder Cimzia randomisierten Patienten in diesen placebokontro­llierten Studien hatten 29 % zuvor noch keine systemische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. 47 % hatten bereits zuvor eine Phototherapie oder Chemophototherapie erhalten und 30 % hatten bereits zuvor eine biologische Therapie zur Behandlung der Psoriasis erhalten. Von den 850 Patienten hatten 14 % mindestens einen TNF-Antagonisten erhalten, 13 % hatten ein Anti-IL-17 erhalten und 5 % hatten ein Anti-IL 12/23 erhalten. 18 % der Patienten berichteten bei Baseline von einer Psoriasis-Arthritis in der Vorgeschichte. Der mittlere PASI-Score bei Baseline betrug 20 und reichte von 12 bis 69. Der Baseline-PGA-Score reichte von mittelschwer (70 %) bis schwer (30 %). Die mittlere Baseline-BSA betrug 25 % und reichte von 10 % bis 96 %.

Klinisches Ansprechen in Woche 16 und Woche 48

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPASI-1– und CIMPASI-2-Studien sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12 Klinisches Ansprechen in den Studien CIMPASI-1 und CIMPASI-2 in

Woche 16 und Woche 48

	Woche 16			Woche 48
CIMPASI-1
	Placebo N = 51	Cimzia 200 mg Q2Wa) N = 95	Cimzia 400 mg Q2W N = 88	Cimzia 200 mg Q2W N = 95	Cimzia 400 mg Q2W N = 88
PGA klar oder fast klarb)	4,2 %	47,0 %	57,9 %*	52,7 %	69,5 %
PASI 75	6,5 %	66,5 %*	75,8 %*	67,2 %	87,1 %
PASI 90	0,4 %	35,8 %*	43,6 %*	42,8 %	60,2 %
CIMPASI-2
	Placebo N = 49	Cimzia 200 mg Q2Wa) N = 91	Cimzia 400 mg Q2W N = 87	Cimzia 200 mg Q2W N = 91	Cimzia 400 mg Q2W N = 87
PGA klar oder fast klarb)	2,0 %	66,8 %*	71,6 %*	72,6 %	66,6 %
PASI 75	11,6 %	81,4 %*	82,6 %*	78,7 %	81,3 %
PASI 90	4,5 %	52,6 %*	55,4 %*	59,6 %	62,0 %

a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von „klar“ (0) oder „fast klar“ (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* Cimzia vs Placebo: p < 0,0001.

Die Ansprechraten und p-Werte für PASI und PGA wurden basierend auf einem logistischen Regressionsmodell geschätzt, in dem eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Grundlage des MCMC-Verfahrens erfolgte. Patienten, die in den Escape-Arm übergingen oder die die Studie abbrachen (basierend auf dem Nichterreichen eines PASI 50-Ansprechens), wurden in Woche 48 als Non-Responder behandelt.

Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

Die wichtigsten Ergebnisse der CIMPACT-Studie sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13 Klinisches Ansprechen in der CIMPACT-Studie in Woche 12 und Woche 16

	Woche 12				Woche 16
	Placebo N = 57	Cimzia 200 mg Q2Wa) N = 165	Cimzia 400 mg Q2W N = 167	Etanercept 50 mg BiW N = 170	Placebo N = 57	Cimzia 200 mg Q2W N = 165	Cimzia 400 mg Q2W N = 167
PASI 75	5 %	61,3 %*,§	66,7 %*,§§	53,3 %	3,8 %	68,2 %*	74,7 %*
PASI 90	0,2 %	31,2 %*	34,0 %*	27,1 %	0,3 %	39,8 %*	49,1 %*
PGA klar oder fast klarb)	1,9 %	39,8 %	50,3 %*	39,2 %	3,4 %	48,3 %*	58,4 %*

a) Cimzia 200 mg, verabreicht alle 2 Wochen, im Anschluss an eine Anfangsdosis von 400 mg in Woche 0, 2, 4.

b) PGA-Skala mit 5 Kategorien. Der Behandlungserfolg von „klar“ (0) oder „fast klar“ (1) umfasste fehlende Anzeichen einer Psoriasis oder normale bis rosa Färbung der Läsionen, fehlende Plaqueverdickung und keine bis minimale fokale Schuppung.

* Cimzia vs Placebo: p < 0,0001.

§ Cimzia 200 mg alle 2 Wochen vs Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich zeigte eine NichtUnterlegenheit (Unterschied zwischen Etanercept und Cimzia 200 mg alle 2 Wochen

betrug 8,0 %, 95 % KI –2,9, 18,9, basierend auf einer vorgegebenen Nicht-Unterlegenheit­smarge von 10 %).

§§ Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich zeigte eine Überlegenheit (p < 0,05)

** Cimzia vs Placebo: p < 0,001. Die Ansprechraten und p-Werte basierten auf einem logistischen Regressionsmodell.

Es erfolgte eine multiple Imputation fehlender Daten auf der Basis des MCMC-Verfahrens. Die Ergebnisse stammen aus der randomisierten Gruppe.

In allen drei Studien war die Ansprechrate mit PASI 75 beginnend in Woche 4 bei Cimzia im Vergleich zu Placebo signifikant größer.

Beide Cimzia-Dosen zeigten eine Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo, und zwar ungeachtet von Alter, Geschlecht, Körpergewicht, BMI, Dauer der Psoriasis-Erkrankung, früherer Behandlung mit systemischen Therapien und früherer Behandlung mit Biologika.

Erhaltung des Ansprechens

In einer integrierten Analyse von CIMPASI-1 und CIMPASI-2 betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 bei Patienten, die in Woche 16 PASI 75-Responder waren und Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (n = 134 von 175 randomisierten Patienten) oder Cimzia 200 mg jede zweite Woche (n = 132 von 186 randomisierten Patienten) erhielten, 98,0 % bzw. 87,5 %. Bei Patienten mit PGA klar oder fast klar in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen (n = 103 von 175) oder Cimzia 200 mg alle 2 Wochen (n = 95 von 186) erhielten, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens in Woche 48 85,9 % bzw. 84,3 %.

Nach weiteren 96 Wochen der offenen Behandlung (Woche 144), wurde die Aufrechterhaltung des Ansprechens beurteilt. 21 % aller randomisierten Probanden fielen vor Woche 144 aus der Nachbeobachtung („lost to follow up“). Bei etwa 27 % der Completer-Studienteilnehmer, die in die offene Behandlung zwischen den Wochen 48 bis 144 mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen aufgenommen wurden, wurde die Dosis auf Cimzia 400 mg alle 2 Wochen zur Erhaltung des Ansprechens erhöht. In einer Analyse, in der alle Patienten mit Therapieversagen als Non-Responder betrachtet wurden, betrug die Aufrechterhaltung des Ansprechens der Behandlungsgruppe auf Cimzia 200 mg alle 2 Wochen für den jeweiligen Endpunkt nach weiteren 96 Wochen der offenen Therapie 84,5 % für PASI 75 für Studienteilnehmer, die in Woche 16 Responder waren, und 78,4 % für PGA klar oder fast klar. Die Aufrechterhaltung des Ansprechens der Behandlungsgruppe auf Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, die in die offene Phase mit Cimzia 200 mg alle 2 Wochen aufgenommen wurde, betrug 84,7 % für PASI 75 für Studienteilnehmer, die in Woche 16 Responder waren, und 73,1 % für PGA klar oder fast klar.

Diese Ansprechraten basierten auf einem logistischen Regressionsmodell, bei dem eine multiple Imputation (MCMC-Verfahren) fehlender Daten über 48 bzw. 144 Wochen, kombiniert mit einer NRI bei Behandlungsver­sagen, erfolgte.

In der CIMPACT-Studie war der Prozentsatz der PASI 75-Responder unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 400 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo höher (98,0 %, 80,0 % bzw. 36,0 %). Der Prozentsatz der PASI 75-Responder war unter PASI 75-Respondern in Woche 16, die Cimzia 200 mg alle 2 Wochen erhielten und nach erneuter Randomisierung entweder Cimzia 400 mg alle 4 Wochen, Cimzia 200 mg alle 2 Wochen oder Placebo erhielten, in Woche 48 in den Cimzia-Gruppen im Vergleich zu Placebo ebenfalls höher (88,6 %, 79,5 % bzw. 45,5 %). Für fehlende Daten erfolgte eine Non-Responder-Imputation.

Lebensqualität/Vom Patienten berichtete Ergebnisse

Im Dermatologie-Lebensqualität-Index-Score (Dermatology Life Quality Index, DLQI) zeigten sich in Woche 16 (CIMPASI-1– und CIMPASI-2-Studien) gegenüber Baseline statistisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zu Placebo. Die mittleren Rückgänge (Verbesserungen) im DLQI in Woche 16 gegenüber Baseline reichten von –8,9 bis –11,1 unter Cimzia 200 mg alle 2 Wochen und von –9,6 bis –10,0 unter Cimzia 400 mg alle 2 Wochen vs –2,9 bis –3,3 unter Placebo.

Außerdem war die Behandlung mit Cimzia in Woche 16 mit einem größeren Anteil von Patienten, die einen DLQI von 0 oder 1 erzielten, assoziiert (Cimzia 400 mg alle 2 Wochen, 45,5 % bzw. 50,6 %; Cimzia 200 mg alle 2 Wochen, 47,4 % bzw. 46,2 %, versus Placebo, 5,9 % bzw. 8,2 %).

Die Verbesserungen des DLQI-Score wurden bis Woche 144 aufrechter­halten oder leicht verringert.

Die mit Cimzia behandelten Patienten berichteten im Vergleich zu Placebo über stärkere Verbesserungen auf der Skala zur Erfassung von Angst und Depression (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS-D).

Immunogenität

Die nachstehenden Daten spiegeln den Prozentsatz der Patienten wider, die in einem ELISA-Test und später mit einer empfindlicheren Methode positiv auf Antikörper gegen Certolizumab Pegol getestet wurden, und sind stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Die beobachtete Inzidenz von Antikörpern (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay hängt in hohem Maße von mehreren Faktoren ab, darunter die Sensitivität und Spezifität des Assays, die Assay-Methodik, die Probenhandhabung, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die Grunderkrankung. Aus diesen Gründen ist ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Certolizumab Pegol in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Produkten möglicherweise irreführend.

Rheumatoide Arthritis

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer Untersuchung entdeckt wurden, betrug in den placebokontro­llierten Studien zu RA 9,6 %. Bei etwa einem Drittel der Antikörper-positiven Patienten wurden Antikörper mit neutralisierender Wirkung in vitro festgestellt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva (MTX) behandelt wurden, war die Antikörperentwic­klungsrate niedriger als bei Patienten, die bei Ausgangslage keine Immunsuppressiva einnahmen. Die Antikörperbildung stand in Zusammenhang mit einer reduzierten Wirkstoffkonzen­tration im Plasma und bei einigen Patienten mit einer geringeren Wirksamkeit.

Der prozentuale Anteil von Patienten, bei denen in zwei open-label Langzeitstudien (bis zu fünf Jahren Exposition) mindestens bei einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt werden konnten, betrug 13 % (8,4 % aller Patienten bildeten vorübergehend und weitere 4,7 % bildeten dauerhaft Antikörper gegen Cimzia). Der prozentuale Anteil von Patienten, die antikörperpositiv waren und eine dauerhafte Reduktion der Konzentration des Wirkstoffs im Blutplasma aufwiesen, wurde auf 9,1 % geschätzt. Wie bei den placebokontro­llierten Studien war bei einigen Patienten die Bildung von Antikörpern mit einer verringerten Wirksamkeit verbunden.

Ein pharmakodynamisches Modell basierend auf den Daten aus den Phase-III-Studien sagt vorher, dass etwa 15 % der Patienten innerhalb von 6 Monaten unter dem empfohlenen Dosisschema (200 mg alle 2 Wochen nach einer Bolusdosis) ohne Begleittherapie mit MTX Antikörper entwickeln. Diese Zahl nimmt mit steigenden Dosierungen der MTX-Begleitbehandlung ab. Diese Daten stimmen in etwa mit den beobachteten Daten überein.

Psoriasis-Arthritis

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer Untersuchung bis Woche 24 entdeckt wurden, betrug in der placebokontro­llierten Phase-III-Studie bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis 11,7 %. Die Antikörperbildung stand in Zusammenhang mit einer reduzierten Wirkstoffkonzen­tration im Plasma.

Während der gesamten Studiendauer (bis zu 4 Jahren), wurden bei 17,3 % der Patienten bei mindestens einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt (8,7 % der Patienten entwickelten vorübergehend Antikörper, weitere 8,7 % entwickelten dauerhaft Antikörper gegen Cimzia). Der prozentuale Gesamtanteil von antikörperpositiven Patienten, die eine anhaltende Reduktion der Arzneimittelplas­makonzentrati­on aufwiesen, wurde auf 11,5 % geschätzt.

Plaque-Psoriasis

In den placebo- und aktiv kontrollierten Phase-III-Studien betrug der Prozentsatz der Patienten, die bei mindestens einer Gelegenheit während der Behandlung bis Woche 48 bezüglich Antikörpern gegen Cimzia positiv waren, 8,3 % (22/265) bzw. 19,2 % (54/281) für Cimzia 400 mg alle 2 Wochen bzw. Cimzia 200 mg alle 2 Wochen. In CIMPASI-1 und CIMPASI-2 waren sechzig Patienten Antikörperpositiv; 27 dieser Patienten waren in Bezug auf neutralisierende Antikörper auswertbar und positiv getestet worden. Ein erstes Auftreten von Antikörper-Positivität in der unverblindeten Behandlungsphase wurde bei 2,8 % (19/688) der Patienten beobachtet. Antikörper-Positivität war mit einer erniedrigten Arzneimittelplas­makonzentrati­on und bei einigen Patienten mit einer reduzierten Wirksamkeit assoziiert.

Axiale Spondyloarthritis

AS001

Der prozentuale Gesamtanteil von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia, die bei mindestens einer Untersuchung bis Woche 24 nachgewiesen wurden, betrug 4,4 % in der placebokontro­llierten Phase-III-Studie AS001 bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis (Untergruppen mit ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis). Die Antikörperbildung war mit einer verringerten Arzneimittelplas­makonzentrati­on verbunden.

Während der gesamten Studiendauer (bis zu 192 Wochen), wurden bei 9,6 % der Patienten bei mindestens einer Untersuchung Antikörper gegen Cimzia festgestellt (4,8 % der Patienten entwickelten vorübergehend Antikörper, weitere 4,8 % entwickelten dauerhaft Antikörper gegen

Cimzia). Der prozentuale Gesamtanteil von antikörperpositiven Patienten, die eine anhaltende Reduktion der Arzneimittelplas­makonzentrati­on aufwiesen, wurde auf 6,8 % geschätzt.

AS0006 und C-OPTIMISE

In der AS0006-Studie (und später auch in der C-OPTIMISE-Studie) wurde erstmals ein empfindlicherer und medikamentento­leranterer Assay verwendet, was dazu führte, dass ein größerer Anteil der Proben messbare Antikörper gegen Cimzia aufwies und somit die Patienten häufiger als antikörperpositiv eingestuft wurden. In AS0006 betrug nach bis zu 52-wöchiger Behandlung die Gesamtinzidenz von Patienten mit Antikörpern gegen Cimzia 97 % (248/255 Patienten). Aber nur die höchsten Titer waren mit einer reduzierten Cimzia-Plasmakonzentration assoziiert, und es wurde keine Beeinträchtigung der Wirksamkeit beobachtet. Ähnliche Ergebnisse in Bezug auf Antikörper gegen Cimzia wurden in C-OPTIMISE beobachtet. Die Ergebnisse aus C-OPTIMISE zeigten zudem, dass sich die Ergebnisse der Immunogenität bei einer Reduktion der Cimzia-Dosis auf 200 mg alle 4 Wochen nicht veränderten.

Etwa 22 % (54/248) der Patienten in AS0006 mit Antikörpern gegen Cimzia zu irgendeinem Zeitpunkt wiesen Antikörper auf, die als neutralisierend eingestuft wurden. Der neutralisierende Status der Antikörper wurde in C-OPTIMISE nicht untersucht.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Certolizumab Pegol-Plasmakonzentra­tionen waren im Wesentlichen dosisproportional. Die Pharmakokinetik, die bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis beobachtet wurde, entsprach der gesunder Probanden.

Resorption

Nach subkutaner Applikation wurden maximale Certolizumab Pegol-

Plasmakonzentra­tionen 54 bis 171 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Bioverfügbarkeit (F) von Certolizumab Pegol beträgt etwa 80 % (Bereich 76 % bis 88 %) nach s.c. Applikation im Vergleich zu i.v. Applikation.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) wurde in einer populationsphar­makokinetischen Auswertung bei Patienten mit rheumatoider Arthritis auf 8,01 l geschätzt und auf 4,71 l in einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit Plaque-Psoriasis.

Biotransformation und Ausscheidung

Die PEGylierung, die kovalente Kopplung von PEG-Polymeren an Peptide, verzögert die Ausscheidung dieser Substanzen aus dem Blutkreislauf über eine Reihe von Mechanismen, u. a. einer reduzierten renalen Clearance, verringerter Proteolyse und einer reduzierten Immunogenität. Somit ist Certolizumab Pegol ein mit PEG konjugiertes Antikörper-Fab'-Fragment zur Verlängerung der terminalen Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von Fab' auf einen Wert, der mit einem vollständigen Antikörperprodukt vergleichbar ist. Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase (t1/2) betrug für alle untersuchten Dosierungen etwa 14 Tage.

Die Clearance nach s.c. Applikation wurde bei einer populationsphar­makokinetischen Auswertung bei einem Kollektiv mit rheumatoider Arthritis auf 21,0 ml/h geschätzt, mit einer interindividuellen Variabilität von 30,8 % (CV) und einer „Inter-Occasion Variabilität" (Variabilität für ein Individuum zwischen zwei Untersuchungsze­itpunkten) von 22,0 %. Bei Untersuchungen mit der zuvor erwähnten ELISA-Methode führte die Anwesenheit von Certolizumab Pegol-Antikörpern zu einer etwa dreifachen Erhöhung der Clearance. Verglichen mit einer Person mit einem Körpergewicht von 70 kg ist die Clearance 29 % niedriger bzw. 38 % höher bei einzelnen RA-Patienten mit einem Gewicht von 40 kg bzw. 120 kg.

Die Clearance im Anschluss an die subkutane Verabreichung an Patienten mit Psoriasis betrug 14 ml/h, mit einer Variabilität zwischen den Studienteilnehmern von 22,2 % (CV).

Das Fab'-Fragment besteht aus Proteinverbindungen und es wird erwartet, dass es durch Proteolyse zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird. Die dekonjugierte PEG-Komponente wird rasch aus dem Plasma ausgeschieden und in einem unbekannten Ausmaß über die Nieren ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Nierenfunktion­sstörungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol oder seiner PEG-Fraktion durchgeführt. Eine populationsphar­makokinetische Analyse bei Patienten mit leichten Nierenfunktion­sstörungen zeigte jedoch keinen Effekt auf die Kreatininclearance. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine Dosisempfehlung bei mittelschwerer und schwerer Nierenfunktion­sstörung auszusprechen. Die Pharmakokinetik der PEG-Fraktion von Certolizumab Pegol sollte abhängig von der Nierenfunktion sein, wurde aber nicht bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung untersucht.

Leberfunktion­sstörungen

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zur Untersuchung der Auswirkung von Leberfunktion­sstörungen auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol durchgeführt.

Ältere Patienten ( > 65 Jahre)

Es wurden keine speziellen klinischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Eine populationsphar­makokinetische Analyse bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, in der 78 Patienten (13,2 % des Kollektivs) 65 Jahre oder älter waren und der älteste Teilnehmer 83 Jahre, ergab jedoch keine Hinweise auf einen Alterseffekt. In einer populationsphar­makokinetischen Analyse bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis wurde kein Alterseffekt beobachtet.

Geschlecht

Das Geschlecht hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Certolizumab Pegol. Da sich die Clearance mit abnehmendem Körpergewicht verringert, kann bei Frauen die systemische Exposition im Allgemeinen etwas höher sein.

Beziehung Pharmakokinetik/Phar­makodynamik

Auf Grundlage der Daten aus klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde ein Expositions-/Reaktions-Verhältnis zwischen der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol während eines Dosisintervalls (Cavg) und der Wirksamkeit (ACR20-Definition von Respondern) festgestellt. Die typische Cavg, die zur halbmaximalen Wahrscheinlichkeit des ACR20-Ansprechens führt (EC50), betrug 17 ^g/ml (95 % KI: 10–23 |jg/ml). In ähnlicher Weise wurde auf der Basis von Daten klinischer Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis ein Exposition/Ansprech-Zusammenhang bei der Population zwischen der Plasmakonzentration von Certolizumab Pegol und PASI mit einem EC90 von 11,1 ^g/ml ermittelt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Die zulassungsrele­vanten nicht-klinischen Sicherheitsstudien wurden bei Cynomolgus-Affen durchgeführt. Bei Ratten und Affen zeigten die histopathologischen Untersuchungen bei Dosen, die über den Dosen beim Menschen lagen, Zellvakuolisierung. Diese traten vorwiegend in den Makrophagen sowie bei einer Reihe von Organen (Lymphknoten, Injektionsstellen, Milz, Nebennieren, Gebärmutter, Zervix, Plexus choroideus des Gehirns und in den Epithelzellen des Plexus choroideus ) auf. Wahrscheinlich war dieser Befund die Folge einer Zellaufnahme des PEG-Anteils. In-vitro- Funktionsstudien an humanen vakuolisierten Makrophagen zeigten, dass alle überprüften Funktionen unverändert blieben. Studien bei Ratten ließen erkennen, dass > 90 % des verabreichten PEG innerhalb von 3 Monaten nach Gabe einer Einzeldosis ausgeschieden wurden, und zwar mit dem Urin als Hauptausschei­dungsweg.

Certolizumab Pegol zeigt keine Kreuzreaktion mit TNF von Nagetieren. Deshalb wurden reproduktionsto­xikologische Studien mit einem homologen Ratten-TNF erkennenden Reagenz durchgeführt. Der Stellenwert dieser Daten für die Beurteilung des Risikos für den Menschen ist möglicherweise begrenzt. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wohlbefinden oder die Fruchtbarkeit der Muttertiere oder auf die embryo-fetalen, peri- und postnatalen Reproduktionsin­dizes bei Ratten beobachtet, wenn zur anhaltenden TNFa-Suppression ein Nagetier-Anti-Ratten-TNFa-PEGyliertes Fab' (cTN3 PF) verwendet wurde. Bei männlichen Ratten wurde eine reduzierte Spermienmotilität und tendenziell verringerte Spermienzahl beobachtet.

Verteilungsstudien haben gezeigt, dass der Übertritt von cTN3 PF über die Plazenta und die Muttermilch in den Blutkreislauf des Fötus und des Neugeborenen vernachlässigbar ist. Certolizumab Pegol bindet nicht an den humanen neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn). Daten aus einem humanen Ex-vivo -Plazentatransfer­modell mit geschlossenem Kreislauf lassen einen geringen oder vernachlässigbaren Transfer in das fötale Kompartiment vermuten. Des Weiteren zeigten Experimente zu FcRn-vermittelter Transzytose in Zellen, die mit dem humanen FcRn transfiziert wurden, einen vernachlässigbaren Transfer (siehe Abschnitt 4.6).

In präklinischen Studien wurden keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen nachgewiesen. Kanzerogenitätsstu­dien wurden mit Certolizumab Pegol nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumacetat

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre.

Siehe auch Abschnitt 6.4 hinsichtlich Dauer der Haltbarkeit für die Lagerung bei Raumtemperatur bis maximal 25 °C.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Fertigspritzen können für einen einmaligen Zeitraum von maximal 10 Tagen vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gelagert werden. Am Ende dieses Zeitraums müssen die Fertigspritzen verwendet oder entsorgt werden.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Ein-Milliliter-Fertigspritze (Typ I Glas) mit einem Kolbenstopfen (Brombutyl-Gummi), die 200 mg Certolizumab Pegol enthält. Die Nadelhülle besteht aus Styrol-Butadien-Kautschuk, welches ein Naturkautschuk-Derivat enthält (siehe Abschnitt 4.4).

Packung mit 2 Fertigspritzen und 2 Alkoholtupfern.

Mehrfachpackung mit 6 (3 Packungen zu je 2) Fertigspritzen und 6 (3 Packungen zu je 2) Alkoholtupfern.

Mehrfachpackung mit 10 (5 Packungen zu je 2) Fertigspritzen und 10 (5 Packungen zu je 2) Alkoholtupfern.

Packung mit 2 Fertigspritzen mit Nadelschutzsystem und 2 Alkoholtupfern (nur zur Anwendung durch medizinisches Fachpersonal bestimmt).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Die Gebrauchsinfor­mation enthält umfassende Anweisungen zur Vorbereitung und Verabreichung einer Fertigspritze Cimzia.

Dieses Arzneimittel ist nur zur Einmalverwendung vorgesehen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/544/001

EU/1/09/544/002

EU/1/09/544/003

EU/1/09/544/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Oktober 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 16. Mai 2014