Erleada - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Erleada 60 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 60 mg Apalutamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Leicht gelbliche bis graugrüne Filmtabletten von länglicher Form (16,7 mm lang x 8,7 mm breit), mit Prägung „AR 60“ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Erleada ist indiziert:

zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsre­sistentem

Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom

(mHSPC) in Kombination mit Androgendepri­vationstherapie (ADT) (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Apalutamid sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms initiiert und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 240 mg (vier 60 mg Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe.

Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.

Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, ist diese am selben Tag so bald wie möglich nachzuholen und am nächsten Tag wieder zum üblichen Einnahmeplan zurückzukehren. Es dürfen keine zusätzlichen Tabletten eingenommen werden, um die versäumte Einnahme zu ersetzen.

Wenn eine Toxizität > Grad 3 oder eine nicht tolerierbare Nebenwirkung bei einem Patienten auftritt, sollte die Einnahme besser unterbrochen als dauerhaft beendet werden. Sind die Symptome auf < Grad 1 oder den ursprünglichen Schweregrad abgeklungen, sollte der Patient wieder zu seinem üblichen Einnahmeplan oder, wenn erforderlich, zu einer verringerten Dosierung (180 mg oder 120 mg) zurückkehren. Für die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Da Apalutamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht wurde, ist bei dieser Patientenpopulation Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2). Ab Behandlungsbeginn sollten Patienten hinsichtlich der in Abschnitt 4.8 aufgeführten Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis gemäß Abschnitt 4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“ reduziert werden.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A bzw. B) zum Ausgangszeitpunkt ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wird die Anwendung von Erleada nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patientenpopulation vorliegen und Apalutamid primär hepatisch eliminiert wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Apalutamid bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten müssen unzerteilt geschluckt werden und können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Krampfanfälle

Erleada wird bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer entsprechenden Prädisposition wie unter anderem vorliegende Hirnverletzung, Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres, primären Hirntumoren oder Hirnmetastasen, nicht empfohlen. Wenn während der Behandlung mit Erleada ein Krampfanfall auftritt, sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden. Das Risiko für einen Krampfanfall kann bei Patienten erhöht sein, die Begleitmedikamente erhalten, welche die Krampfschwelle herabsetzen.

In zwei randomisierten Studien (SPARTAN und TITAN) traten Krampfanfälle bei 0,6% der Patienten, die Apalutamid erhielten, und bei 0,2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer Prädisposition für Krampfanfälle waren von diesen Studien ausgeschlossen.

Es gibt keine klinischen Erfahrungen zur erneuten Anwendung von Erleada bei Patienten, die einen Krampfanfall erlitten haben.

Stürze und Frakturen

Bei Patienten, die Apalutamid erhielten, traten Stürze und Frakturen auf (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten im Hinblick auf ein erhöhtes Fraktur- und Sturzrisiko evaluiert werden, bevor mit der Behandlung mit Erleada begonnen wird und entsprechend den geltenden Leitlinien fortlaufend überwacht und behandelt werden. Die Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen sollte in Erwägung gezogen werden.

Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen

Bei mit Apalutamid behandelten Patienten traten ischämische Herzerkrankungen und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen einschließlich zum Tod führende Ereignisse auf (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrheit der Patienten hatte kardiale/zere­brovaskuläre ischämische Risikofaktoren. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer ischämischen Herzerkrankung und ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankungen hin monitoriert werden. Die Behandlung von Risikofaktoren wie Hypertonie, Diabetes oder Dyslipidämie, soll gemäß dem Versorgungsstandard optimiert werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und kann zur Verringerung der Wirksamkeit vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sollte zu Beginn der Behandlung mit Apalutamid eine Überprüfung der bestehenden Begleitmedikation erfolgen. Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Arzneimitteln, die empfindliche Substrate für viele metabolisierende Enzyme oder für Transporter sind (siehe Abschnitt 4.5), sollte generell vermieden werden, wenn deren therapeutischer Effekt für den Patienten von großer Wichtigkeit ist und wenn Dosisanpassungen nicht einfach durch Monitorierung der Wirksamkeit oder der Plasmaspiegel erfolgen können.

Die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Warfarin und Cumarin-ähnlichen Antikoagulanzien sollte vermieden werden. Wenn Erleada gemeinsam mit einem über CYP2C9 metabolisierbaren Antikoagulans (wie Warfarin oder Acenocoumarol) angewendet wird, muss eine zusätzliche Überwachung des INR-Wertes (International Normalized Ratio) erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Kürzlich aufgetretene kardiovaskuläre Erkrankung

Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, unter anderem schwere/instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenarterie­nembolie, Schlaganfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) sowie mit klinisch relevanten ventrikulären Arrhythmien waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen. Wenn Erleada verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich Risikofaktoren wie Hypercholeste­rinämie, Hypertriglyze­ridämie oder andere kardio-metabolische Störungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich, sollten Patienten hinsichtlich dieser Erkrankungen bei Initiierung einer Erleada-Therapie entsprechend den geltenden Leitlinien behandelt werden.

Androgendepri­vationstherapie kann das QT-Intervall verlängern

Bei Patienten mit einer QT-Zeitverlängerung in der Anamnese oder mit Risikofaktoren für eine QT-Zeitverlängerung und bei Patienten, die als Begleitmedikation Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollten Ärzte vor Anwendung von Erleada das Nutzen-Risiko-Verhältnis, einschließlich des Potenzials für Torsade-de-Pointes, abschätzen.

Stevens-Johnson Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Nach der Markteinführung wurde in Verbindung mit der Behandlung von Erleada über SJS/TEN berichtet, welche lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Die Häufigkeit ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome des SJS/der TEN hingewiesen werden. Wenn diese Symptome beobachtet werden, sollte Erleada sofort abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen.

Die Behandlung mit Erleada darf bei Patienten, bei denen während der Einnahme von Erleada ein SJS/TEN aufgetreten ist, zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Eine alternative Behandlung sollte erwogen werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die Elimination von Apalutamid und die Bildung seines aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid erfolgt im Steady-State gleichermaßen sowohl durch CYP2C8 als auch durch CYP3A4. Als Folge der Arzneimittelwechsel­wirkung mit Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C8 oder CYP3A4 werden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Bioverfügbarkeit erwartet. Apalutamid selbst ist ein Induktor von Enzymen und Transportern und kann zu einer Steigerung der Elimination vieler häufig verwendeter Arzneimittel führen.

Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Apalutamid

Arzneimittel, die CYP2C8 hemmen

CYP2C8 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. In einer Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie verringerte sich nach gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Apalutamid mit Gemfibrozil (starker CYP2C8-Inhibitor) die Cmax von Apalutamid um 21%, während die AUC um 68% stieg. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 21%, während die AUC um 45% zunahm. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit einem starken CYP2C8-Inhibitor (z.B. Gemfibrozil, Clopidogrel) gegeben wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP2C8 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.

Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen

CYP3A4 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. In einer Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie verringerte sich nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis von 240 mg Erleada mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) die Cmax von Apalutamid um 22%, während die AUC ähnlich blieb. Für die aktiven Bestandteile (Summe aus Apalutamid und potenzangepasstem aktiven Metaboliten) verringerte sich die Cmax um 22%, während die AUC wiederrum ähnlich blieb. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) angewendet wird, allerdings sollte eine Verringerung der Erleada-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP3A4 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.

Arzneimittel, die CYP3A4 oder CYP2C8 induzieren

Die Wirkung von CYP3A4– oder CYP2C8-Induktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid wurde in vivo nicht untersucht. Auf Grundlage der Ergebnisse von Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en mit einem starken CYP3A4-Inhibitor oder einem starken CYP2C8-Inhibitor wird nicht erwartet, dass CYP3A4– oder CYP2C8-Induktoren klinisch relevante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Apalutamid und der aktiven Bestandteile haben. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Erleada gleichzeitig mit CYP3A4– oder CYP2C8-Induktoren angewendet wird.

Möglicher Einfluss von Apalutamid auf die Verfügbarkeit anderer Arzneimittel

Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und steigert die Synthese vieler Enzyme und Transporter. Deshalb werden Interaktionen mit vielen häufig verwendeten Arzneimitteln erwartet, die Substrate von Enzymen oder Transportern sind. Die Verringerung der Plasmakonzentration kann beträchtlich sein und zum Verlust oder einer Reduzierung der klinischen Wirksamkeit führen. Es besteht auch das Risiko der erhöhten Bildung aktiver Metaboliten.

Arzneistoff-metabolisierende Enzyme

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Apalutamid und N-Desmethylapalutamid moderate bis starke CYP3A4– und CYP2B6-Induktoren, moderate CYP2B6– und CYP2C8-Inhibitoren sowie schwache CYP2C9-, CYP2C19– und CYP3A4-Inhibitoren sind. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid wirken sich in therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht auf CYP1A2 und CYP2D6 aus. Die Wirkung von Apalutamid auf CYP2B6-Substrate wurde in vivo nicht untersucht und die klinische Auswirkung ist derzeit nicht bekannt. Wenn Substrate von CYP2B6 (z.B. Efavirenz) zusammen mit Erleada angewendet werden, sollte eine Überwachung hinsichtlich eventueller Nebenwirkungen und eines potientiellen Wirksamkeitsver­lusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentra­tionen kann erforderlich sein.

Beim Menschen ist Apalutamid ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9. In einer Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver CYP-Substrate zu einer 92%-igen Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat), einer 85%-igen Verringerung der AUC von Omeprazol (CYP2C19-Substrat) und einer 46%-igen Verringerung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat). Apalutamid verursachte keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Verfügbarkeit des CYP2C8-Substrats. Die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die primär über CYP3A4 (z.B. Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin), CYP2C19 (z.B. Diazepam, Omeprazol) oder CYP2C9 (z.B. Warfarin, Phenytoin) metabolisiert werden, kann zu einer geringeren Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Wenn möglich wird eine Substitution dieser Arzneimittel empfohlen. Wenn diese Arzneimittel weiterhin gegeben werden, sollte eine Beurteilung hinsichtlich eines möglichen Wirksamkeitsver­lusts erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin sollte der INR-Wert während der Erleada-Behandlung überwacht werden.

Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid legt nahe, dass UDP-Glucuronosyltran­sferase (UGT) durch die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) ebenfalls induziert werden kann. Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von UGT sind (z.B. Levothyroxin, Valproinsäure), kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Wenn Substrate von UGT gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des Wirksamkeitsver­lusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentra­tionen kann erforderlich sein.

Arzneistofftran­sporter

Apalutamid ist klinisch nachweislich ein schwacher Induktor des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des organischen Anion-Transporterpo­lypeptids 1B1 (OATP1B1). In einer Arzneimittelwechsel­wirkungsstudie (Cocktail-Approach) führte die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit oralen Einzeldosen sensitiver Transporter-Substrate zu einer 30%-igen Verringerung der AUC von Fexofenadin (P-gp-Substrat) und zu einer 41%-igen Verringerung der AUC von Rosuvastatin (BCRP/OATP1B1-Substrat), hatte aber keine Auswirkungen auf die Cmax. Die gleichzeitige Gabe von Erleada mit Arzneimitteln, die Substrate von P-gp (z.B.

Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), BCRP oder OATP1B1 (z.B. Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) sind, kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Wenn Substrate von P-gp, BCRP oder OATP1B1 gleichzeitig mit Erleada gegeben werden, sollte eine Beurteilung des Wirksamkeitsver­lusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentra­tionen kann erforderlich sein.

In-vitro- Daten zeigen, dass eine Inhibition des organischen Kationtransporters 2 (OCT2), des organischen Aniontransporters 3 (OAT3) und der Multidrug and Toxin Extrusions (MATEs) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht ausgeschlossen werden können. Es wurde keine in-vitro- Inhibition des organischen Aniontransporters 1 (OAT1) beobachtet.

GnRH-Analogon

Bei mit Leuprolidacetat (einem GnRH-Analogon) behandelten mHSPC-Patienten hatte die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid keinen erkennbaren Effekt auf die Steady-State Exposition von Leuprolid.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Da eine Androgendepri­vationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika (z.B. Haloperidol) usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten in das Sperma übergehen. Erleada könnte den sich entwickelnden Fetus schädigen. Patienten, die Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Einnahme von Erleada ein Kondom in Verbindung mit einer weiteren hochwirksamen Empfängnisver­hütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Erleada ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Aufgrund einer reproduktionsto­xikologischen Studie an Tieren und seines Wirkmechanismus könnte Erleada den Fetus schädigen und zu einem Schwangerschaf­tsverlust führen, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Zur Anwendung von Erleada bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Erleada soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Erleada die Fertilität von zeugungsfähigen Männern vermindern kann (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Erleada hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten unter Anwendung von Erleada über Krampfanfälle berichtet. Patienten sollten auf dieses Risiko im Hinblick auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind Ermüdung (26%), Hautausschlag (26% alle Schweregrade und 6% Grad 3 oder 4), Hypertonie (22%), Hitzewallung (18%), Arthralgie (17%), Diarrhö (16%), Sturz (13%) und Gewichtsverlust (13%). Zu weiteren wichtigen Nebenwirkungen gehören Frakturen (11%) und Hypothyreose (8%).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen werden im Folgenden geordnet nach ihrer Häufigkeitska­tegorie aufgelistet. Die Häufigkeitska­tegorien sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100); selten (> 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb der einzelnen Häufigkeiten sind die unerwünschten Wirkungen absteigend nach dem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 1: In klinischen Studien aufgetretene Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Nebenwirkung und Häufigkeit a
Endokrine Erkrankungen	häufig: Hypothyreoseb
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen	sehr häufig: verminderter Appetit
	häufig: Hypercholeste­rinämie, Hypertriglyze­ridämie
Erkrankungen des Nervensystems	häufig: Dysgeusie, ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen0
	gelegentlich: Krampfanfalld (siehe Abschnitt 4.4)
Herzerkrankungen	häufig: ischämische Herzerkrankunge
	nicht bekannt: QT-Zeitverlängerung (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
Gefäßerkrankungen	sehr häufig: Hitzewallung, Hypertonie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	sehr häufig: Diarrhö
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	sehr häufig: Hautausschlagf
	häufig: Pruritus, Alopezie
	nicht bekannt: Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyseg, h
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	sehr häufig: Fraktur1, Arthralgie
	häufig: Muskelspasmen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig: Ermüdung
Untersuchungen	sehr häufig: Gewichtsverlust
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen	sehr häufig: Sturz

aDie Häufigkeiten der dargestellten Nebenwirkungen basieren auf dem placebokontro­llierten Zeitraum der klinischen Studien

b Einschließlich Hypothyreose, Thyreotropin (TSH) im Blut erhöht, Thyroxin erniedrigt, Autoimmunthyre­oiditis, frei­es

Thyroxin erniedrigt, Triiodthyronin erniedrigt

cEinschließlich transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, zerebrovaskuläre Erkrankung, ischämischer Schlaganfall, Arteriosklerose der Arteria carotis, Stenose der Arteria carotis, Hemiparese, Lakunärinfarkt, lakunärer Schlaganfall, thrombotischer Hirninfarkt, vaskuläre Enzephalopathie, Kleinhirninfarkt, Hirninfarkt und zerebrale Ischämie

d Einschließlich Zungenbiss

eBeinhaltet Angina pectoris, instabile Angina, Myokardinfarkt, akuter Myokardinfarkt, Koronararteri­enverschluss, Koronararteri­enstenose, akutes Koronarsyndrom, Atherosklerose der Koronararterie, abnormer kardialer Stresstest, erhöhtes Troponin, Myokardischämie

fSiehe unter Hautausschlag in „Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen“

gNebenwirkung nach Markteinführung

hSiehe Abschnitt 4.4

iEinschließlich Rippenfraktur, Fraktur eines Lendenwirbels, Wirbelsäulenkom­pressionsfrak­tur, Wirbelfraktur, Fraktur des Fußes, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, Fraktur eines Brustwirbels, Fraktur einer oberen Extremität, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Schambeinfraktur, Acetabulumfraktur, Knöchelfraktur, Kompressionsfrak­tur, Rippenknorpel­fraktur, Frakturen von Gesichtsknochen, Fraktur einer unteren Extremität, Osteoporosefraktur, Handgelenksfraktur, Avulsionsfraktur, Fibulafraktur, Steißbeinfraktur, Beckenfraktur, Radiusfraktur, Fraktur des Brustbeins, Belastungsfraktur, traumatische Fraktur, Fraktur eines Halswirbels, Oberschenkelhal­sfraktur, Tibiafraktur. Siehe unten.

Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Hautausschlag

Der mit Apalutamid assoziierte Hautausschlag wurde am häufigsten als makulös oder makulo-papulös beschrieben. Der Hautausschlag trat auf als Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Urtikaria, Ausschlag mit Pruritus, makulöser Ausschlag, Konjunktivitis, Erythema multiforme, papulöser Ausschlag, Exfoliation der Haut, genitaler Ausschlag, erythematöser

Ausschlag, Stomatitis, Arzneimittel induzierter Ausschlag, Ulzeration der Mundschleimhaut, pustulöser Ausschlag, Blasen, Papeln, Pemphigoid, Hauterosion, Dermatitis und vesikulärer Ausschlag. Die Nebenwirkung Hautausschlag trat bei 26% der mit Apalutamid behandelten Patienten auf. Über Hautausschläge von Grad 3 (definiert als > 30% der Körperoberfläche bedeckend) wurden bei 6% der mit Apalutamid behandelten Patienten berichtet.

Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautauschlägen betrug 83 Tage. Bei 78% der Patienten bildete sich der Ausschlag wieder zurück, welches im Median 78 Tage dauerte. Zu den zur Therapie verwendeten Arzneimitteln gehörten topische Kortikosteroide und orale Antihistaminika; 19% der Patienten erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Patienten mit Hautausschlag erfolgte bei 28% eine Therapieunter­brechung und bei 14% eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Der Hautausschlag trat bei 59% der Patienten mit einer Therapieunter­brechung erneut auf. Der Hautausschlag führte bei 7% der Patienten, bei denen er aufgetreten war, zu einem Abbruch der Behandlung mit Apalutamid.

Stürze und Frakturen

In der Studie ARN-509–003 wurden bei 11,7% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 6,5% der mit Placebo behandelten Patienten über Frakturen berichtet. In beiden Behandlungsgruppen erlitt die Hälfte der Patienten innerhalb von 7 Tagen vor der Fraktur einen Sturz. Über Stürze wurden bei 15,6% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 9,0% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Ischämische Herzerkrankung und ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen

In einer randomisierten Studie (SPARTAN) mit nmCRPC-Patienten trat bei 4% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 3% der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische Herzerkrankung auf. In einer randomisierten Studie (TITAN) mit mHSPC-Patienten trat bei 4% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten eine ischämische Herzerkrankung auf. Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 6 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,5%) und 2 mit Placebo behandelte Patienten (0,2%) an einer ischämischen Herzerkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

In der Studie SPARTAN mit einer medianen Exposition von 32,9 Monaten für Apalutamid und 11,5 Monaten für Placebo traten bei 4% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen auf (siehe oben). In der Studie TITAN traten ischämische zerebrovaskuläre Erkrankungen bei einem ähnlichen Anteil von Patienten in der Apalutamid-Gruppe (1,5%) und in der Placebo-Gruppe (1,5%) auf.

Studienübergreifend (SPARTAN und TITAN) starben 2 mit Apalutamid behandelte Patienten (0,2%) und kein mit Placebo behandelter Patient an einer ischämischen zerebrovaskulären Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4).

Hypothyreose

Bei 8% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten wurde über eine Hypothyreose berichtet, basierend auf der Bestimmung des Thyreotropins (TSH) alle 4 Monate. Es gab keine Nebenwirkungen Grad 3 oder 4. Hypothyreose trat im Apalutamid-Arm bei 30% und im Placebo-Arm bei 3% der Patienten auf, die bereits eine Schilddrüsenhor­monersatzthera­pie erhielten. Bei Patienten, die keine Schilddrüsenhor­monersatzthera­pie erhielten, trat Hypothyreose bei 7% der mit Apalutamid behandelten Patienten und bei 2% der mit Placebo behandelten Patienten auf. Wenn klinisch erforderlich, sollte eine Schilddrüsenhor­monersatzthera­pie begonnen werden oder eine Dosisanpassung erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es ist kein spezifisches Gegenmittel für eine Apalutamid-Überdosierung bekannt. Im Fall einer Überdosierung soll die Anwendung von Erleada gestoppt und allgemein unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, bis die klinischen Toxizitätsersche­inungen abgeklungen oder beseitigt sind. Es wurden noch keine Nebenwirkungen im Fall einer Überdosierung beobachtet. Es wird jedoch angenommen, dass diese Reaktionen den in Abschnitt 4.8 aufgelisteten Nebenwirkungen ähnlich sind.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Endokrine Therapie, Antiandrogene, ATC-Code: L02BB05

Wirkmechanismus

Apalutamid ist ein oral anzuwendender selektiver Androgenrezep­tor(AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Apalutamid verhindert die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription und zeigt keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid vermindert die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.

Kardiale Elektrophysiologie

In einer offenen, nicht kontrollierten, multizentrischen, einarmigen Studie bei 45 Patienten mit CRPC wurde die Wirkung von 240 mg Apalutamid einmal täglich auf das QTc-Intervall untersucht. Im Steady-State betrug die maximale mittlere QTcF-Veränderung gegenüber Baseline 12,4 ms (zweiseitiges oberes 90%-KI: 16,0 ms). Eine Expositions-QT-Analyse legte einen konzentration­sabhängigen Anstieg des QTcF für Apalutamid und seinen aktiven Metaboliten nahe.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Apalutamid wurde in zwei randomisierten, placebokontro­llierten Phase-III-Studien (ARN-509–003 für nmCRPC und 56021927PCR3002 für mHSPC) nachgewiesen.

TITAN: Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Die TITAN-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte, multinationale, multizentrische klinische Studie, in der 1 052 mHSPC-Patienten im Verhältnis 1 : 1 randomisiert wurden. Sie erhielten entweder einmal täglich 240 mg Apalutamid oral (n = 525) oder einmal täglich Placebo (n = 527). Alle Patienten mussten mindestens eine Knochenmetastase in der Technetium 99m Skelettszinti­graphie aufweisen. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn nur isolierte Lymphknotenoder Viszeralmetastasen (z.B. Leber oder Lunge) vorlagen. Alle Patienten in der TITAN-Studie erhielten begleitend ein GnRH-Analogon oder hatten sich zuvor einer bilateralen Orchiektomie unterzogen. Etwa 11% der Patienten erhielten zuvor eine Behandlung mit Docetaxel (maximal 6 Zyklen, letzte Dosis < 2 Monate vor Randomisierung und anhaltendes Ansprechen). Zu den Ausschlusskriterien gehörten: bekannte Hirnmetastasen; vorherige Behandlung mit anderen Antiandrogenen der nächsten Generation (z. B. Enzalutamid), CYP17-Inhibitoren (z. B. Abirateronacetat), Immuntherapie (z. B. Sipuleucel-T), Radiopharmazeutika oder andere Prostatakarzi­nombehandlungen; oder Krampfanfälle in der Anamnese oder Zustand mit einer möglichen Prädisposition für Krampfanfälle. Die Patienten wurden nach Gleason-Score bei Diagnose, vorheriger Anwendung von Docetaxel und Herkunft stratifiziert. In die Studie konnten Patienten mit hoher als auch niedriger Tumorlast (high- und low-volume mHSPC) eingeschlossen werden. Eine hohe Tumorlast (high-volume disease) war definiert als Vorliegen einer vizeralen Metastasierung mit zugleich mindestens einer Knochenmetastase oder mindestens 4 Knochenmetastasen mit mindestens einer Knochenmetastase außerhalb der Wirbelsäule oder des Beckens. Eine niedrige Tumorlast (low-volume disease) war definiert als das Vorliegen einer oder mehrerer Knochenmetastasen, die nicht den Kriterien der hohen Tumorlast (high-volume disease) entsprachen.

Die folgenden demografischen Patientendaten und Erkrankungsmerkmale bei Studienbeginn waren in beiden Behandlungsarmen gleichmäßig verteilt. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 43–94). 23% der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Die ethnische Zugehörigkeit war wie folgt verteilt: 68% Kaukasier, 22% Asiaten und 2% Schwarze. Die Tumorlast war bei 63% der Patienten hoch (highvolume disease) und bei 37% der Patienten niedrig (low-volume disease). 16% der Patienten hatten sich zuvor einer Operation oder einer Radiotherapie der Prostata oder beidem unterzogen. Die Mehrheit der Patienten (92%) hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher. Eine vorherige Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation bei einer nicht-metastasierenden Erkrankung erhielten 68% der Patienten. Obwohl die Kriterien der Kastrationsre­sistenz bei Studienbeginn nicht überprüft wurden, zeigten 94% der Patienten von Einleitung der Androgendepri­vationstherapie (ADT) bis zur ersten Dosis Apalutamid oder Placebo einen Abfall des Prostataspezi­fischen Antigens (PSA). Alle Patienten (mit Ausnahme von einem in der Placebo-Gruppe) hatten bei Eintritt in die Studie einen Performance-Status gemäß der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0 oder 1. Der häufigste Grund für das Absetzen der Studienbehandlung in beiden Armen (n = 170 für Erleada und n = 271 für Placebo) war die Progression der Erkrankung. Im Vergleich zu Patienten unter Erleada (54%) erhielten mehr Patienten unter Placebo (73%) eine nachfolgende medikamentöse antitumorale Therapie.

Die co-primären Wirksamkeitsen­dpunkte der Studie waren das Gesamtüberleben (overall survival , OS) und das radiografisch progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival , rPFS). Die Ergebnisse für die Wirksamkeit in der TITAN-Studie sind in Tabelle 2 sowie in den Abbildungen 1 und 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirksamkeit für die Intent-to-treat

mHSPC-Population (TITAN-Studie)

Endpunkt	Erleada n = 525	Placebo n = 527
Primäres Gesamtüberleben a
Todesfälle (%)	83 (16%)	117 (22%)
Median, Monate (95% KI)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
Hazard Ratio (95% KI)b	0,671 (0,507; 0,890)
p-Wertc	0,0053
Aktualisiertes Gesamtüberleben d
Todesfälle (%)	170 (32%)	235 (45%)
Median, Monate (95% KI)	NE (NE, NE)	52 (42, NE)
Hazard Ratio (95% KI)b	0,651 (0,534; 0,793)
p-Wertc’e	<0,0001
Radiografisches progressionsfreies Überleben
Radiografische Progression der Erkrankung oder Tod (%)	134 (26%)	231 (44%)
Median, Monate (95% KI)	NE (NE, NE)	22,08 (18,46; 32,92)
Hazard Ratio (95% KI)b	0,484 (0,391; 0,600)
p-Wertc	<0,0001

aDies basiert auf der vorab festgelegten Zwischenanalyse mit einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 22 Monaten.

bDie Hazard-Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Eine Hazard Ratio < 1 favorisiert die aktive Behandlung.

cp-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifizieit nach Gleason-Score bei Diagnose (< 7 vs. > 7), Region (Nordamerika/EU vs. andere Länder) und vorheriger Anwendung von Docetaxel (Ja vs. Nein).

dMediane Nachbeobachtun­gszeit von 44 Monaten.

eDieser p-Wert ist nominal und wird nicht für formale statistische Tests verwendet.

NE=Nicht erreicht

Eine statistisch signifikate Verbesserung des OS und des rPFS zeigte sich in der primären Analyse für Patienten, die randomisiert Erleada erhielten, im Vergleich zu Patienten, denen randomisiert Placebo gegeben wurde. Eine aktualisierte OS-Analyse wurde zum Zeitpunkt der abschließenden Studienanalyse durchgeführt, als 405 Todesfälle bei einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von

44 Monaten beobachtet wurden. Die Ergebnisse dieser aktualisierten Analyse stimmten mit denen der vordefinierten Zwischenanalyse überein. Die Verbesserung des OS wurde nachgewiesen, obwohl 39% der Patienten im Placebo-Arm auf Erleada umgestellt wurden (cross over ), wobei die mediane Behandlungsdauer bei Umstellung auf Erleada 15 Monate betrug.

Eine konsistente Verbesserung des rPFS wurde über alle Subgruppen hinweg beobachtet, einschließlich bei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast (high- or low-volume disease), Metastasierun­gsstadium bei der Diagnose (M0 oder M1), vorheriger Anwendung von Docetaxel (Ja vs Nein), Alter (< 65, > 65 oder >75 Jahre), PSA-Wert bei Baseline oberhalb des Medians (Ja oder Nein) und Anzahl der Knochenmetastasen (< 10 oder >10).

Eine konsistente Verbesserung des OS wurde über alle Subgruppen hinweg beobachtet, einschließlich bei Patienten mit hoher oder niedriger Tumorlast (high- or low-volume disease ), Metastasierun­gsstadium bei der Diagnose (M0 oder M1) und Gleason-Score bei Diagnose (<7 vs. >7).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das aktualisierte Gesamtüberleben (OS); Intent-to-treat mHSPC-Population (TITAN-Studie)

Placebo--------- Apalutamid

Placebo

Apalutamid

£27 524 £10

525 £19 513

503

500

474 458

489 469

43

52

10

15

0

3

9

436 408 374 3S7 339 322 301 248

452 438 425 4­12 394 376 362 321

181 102

227 139

100 –

60 –

40 –

20 –

O-L

12 15

42 45

40

51

54

57

Patienten unter

Risiko

10 21 24 27 30 33 36 39 Monate seit Randomisierung

0 3 6

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das radiografische progressionsfreie Überleben (rPFS);

Intent-to-treat mHSPC-Population (TITAN-Studie)

Die Behandlung mit Erleada verzögerte die Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie statistisch signifikant (Hazard Ratio = 0,391; KI = 0,274, 0,588; p < 0,0001). Dies führte bei Patienten im Behandlungsarm zu einer Risikoreduktion um 61% im Vergleich zu Patienten im Placebo-Arm.

SPARTAN: Nicht-metastasiertes kastrationsre­sistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)

Insgesamt 1 207 Studien­teilnehmer mit nmCRPC wurden 2:1 randomisiert und erhielten in einer multizentrischen, doppelblinden klinischen Studie (Studie ARN-509–003) entweder Apalutamid oral in einer Dosis von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer Androgendepri­vationstherapie (ADT) (medikamentöse Kastration oder vorherige chirurgische Kastration) oder Placebo mit ADT. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Verdopplungszeit des Prostataspezi­fischen Antigens (PSADT) von<10 Monaten. Daher wurde bei ihnen ein hohes Risiko für eine unmittelbar drohende Metastasierung und Tod aufgrund von Prostatakrebs angenommen. Alle nicht chirurgisch kastrierten Studienteilnehmer erhielten während der Studie durchgängig eine fortlaufende ADT. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht als Grund für einen Behandlungsabbruch verwendet. Die Studienteilnehmer in beiden Armen setzten die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung festgestellt durch eine verblindete zentrale Bildgebungsbe­wertung (blinded central imaging review, BICR), Beginn einer neuen Behandlung, nicht akzeptabler Toxizität oder Studienabbruch for­t.

Die folgenden demografischen Angaben zu den Patienten und den Krankheitsmerkmalen bei Baseline waren in beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich 48–97); 26% der Studienteilnehmer waren 80 Jahre oder älter. Die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit war: 66% kaukasisch, 5,6% schwarz, 12% asiatisch und 0,2% andere. Siebenundsiebzig Prozent (77%) der Studienteilnehmer in beiden Behandlungsarmen hatten zuvor eine Operation oder eine Bestrahlung der Prostata. Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte einen Gleason-Score von 7 oder höher (81%). Fünfzehn Prozent (15%) der Studienteilnehmer hatten bei Studieneintritt

Beckenlymphknoten von < 2 cm. Dreiundsiebzig Prozent (73%) der Studienteilnehmer hatten zuvor eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation, 69% der Studienteilnehmer Bicalutamid und 10% der Studienteilnehmer Flutamid erhalten. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten waren nicht metastasiert, beurteilt anhand der verblindeten zentralen Bildgebungsbe­wertung, und hatten einen ECOG PS (Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 bei Studieneintritt.

Primärer Endpunkt war metastasenfreies Überleben (metastasis-free survival, MFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises von BICR-bestätigten Fernmetastasen in Knochen oder Weichteilen oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Behandlung mit Erleada verbesserte das metastasenfreie Überleben signifikant. Erleada verminderte das relative Risiko für Fernmetastasen oder Tod im Vergleich zu Placebo um 70% (HR = 0,30; 95%-KI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Das mediane MFS betrug 41 Monate unter Erleada und 16 Monate unter Placebo (siehe Abbildung 3). Unter Erleada wurde eine konsistente Verbesserung des MFS für alle vordefinierten Subgruppen beobachtet, wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, Region, Lymphknotenstatus, Anzahl der früheren Hormontherapien, PSA-Wert bei Baseline, PSA-Verdopplungszeit, ECOG-Status bei Baseline und Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurve für metastasenfreies Überleben (MFS) in der Studie ARN-509–003

Unter Berücksichtigung aller Daten zeigten die mit Erleada und ADT behandelten Studienteilnehmer gegenüber den allein mit ADT Behandelten eine signifikante Verbesserung bei den folgenden sekundären Endpunkten: Zeit bis zur Metastasierung (HR = 0,28; 95%-KI: 0,23; 0,34; p < 0,0001); progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) (HR= 0,30; 95%-KI: 0,25; 0,36;

p < 0,0001); Zeit bis zur symptomatischen Progression (HR = 0,57; 95%-KI: 0,44; 0,73; p < 0,0001); Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR = 0,78; 95%-KI: 0,64; 0,96; p = 0,0161) und Zeit bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie (HR= 0,63; 95%-KI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).

Die Zeit bis zur symptomatischen Progression war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten von skelettbezogenen Ereignissen, Schmerzen/Sym­ptomen, welche die Einleitung einer neuen systemischen Krebsbehandlung erforderten oder einer lokalen/regionalen Tumorprogression, die eine Bestrahlung/O­peration erforderte. Obwohl die Gesamtzahl der Ereignisse gering war, war die Differenz zwischen beiden Armen ausreichend groß, um statistische Signifikanz zu erreichen. Die Behandlung mit Erleada reduzierte das Risiko einer symptomatischen Progression um 43% im Vergleich zu Placebo (HR= 0,567; 95%-KI: 0,443, 0,725; p < 0,0001). Die mediane Zeit bis zur symptomatischen Progression wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht.

Bei einem medianen Nachbeobachtun­gszeitraum von 52,0 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass die Behandlung mit Erleada das Risiko zu versterben im Vergleich zu Placebo signifikant um 22% reduzierte (HR = 0,784; 95%-KI: 0,643, 0,956; 2-seitiges p = 0,0161). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 73,9 Monate im Erleada-Arm und 59,9 Monate im Placebo-Arm. Das vorab festgelegte Signifikanzniveau (p < 0,046) wurde überschritten und statistische Signifikanz erreicht. Diese Verbesserung zeigte sich, obwohl 19% der Patienten im Placebo-Arm Erleada als Folgetherapie erhielten.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) in der Studie ARN-509–003 bei abschließender Analyse

Die Behandlung mit Erleada reduzierte das Risiko für die Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie signifikant um 37% im Vergleich zu Placebo (HR = 0,629; 95%-KI: 0,489, 0,808; p = 0,0002) und zeigte damit eine statistisch signifikante Verbesserung für Erleada im Vergleich zu Placebo. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer zytotoxischen Chemotherapie wurde für beide Behandlungsarme nicht erreicht.

Das PFS-2, definiert als die Zeit bis zum Tod oder Fortschreiten der Erkrankung durch PSA, radiographische oder symptomatische Progression unter oder nach der ersten Folgetherapie war bei mit Erleada behandelten Studienteilnehmern im Vergleich zu den mit Placebo Behandelten länger. Die Ergebnisse zeigten eine 44%ige Reduktion des PFS-2-Risikos unter Erleada im Vergleich zu Placebo (HR = 0,565, 95%-KI: 0,471, 0,677; p < 0,0001).

Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität bei zusätzlicher Anwendung von Erleada zur ADT und einen kleinen, aber klinisch nicht bedeutsamen Unterschied hinsichtlich der Änderung gegenüber Baseline zugunsten von Erleada, der bei der Beurteilung des Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) Gesamtscores und bei Subskalen beobachtet wurde.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Erleada eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zu fortgeschrittenem Prostatakrebs gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach wiederholter einmal täglicher Gabe stieg die Apalutamid-Verfügbarkeit (Cmax und Area Under the Curve [AUC]) dosisproportional entsprechend dem Dosisbereich von 30 bis 480 mg an. Nach der Anwendung von 240 mg einmal täglich wurde nach 4 Wochen der Steady-State von Apalutamid erreicht. Dabei akkumulierte Apalutamid im Mittel auf etwa das Fünffache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Im Steady-State betrugen die mittleren Werte (CV %) für Cmax und AUC für Apalutamid 6 ^g/ml (28%) bzw. 100 ^g.h/ml (32%). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-Plasmakonzentra­tionen waren gering, bei einem mittleren Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration von 1,63. Bei wiederholter Gabe wurde ein Anstieg der apparenten Clearance (CL/F) beobachtet, wahrscheinlich aufgrund der Induktion des Metabolismus von Apalutamid selbst.

Im Steady-State betrugen die mittleren Werte (CV %) für Cmax und AUC für den aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalu­tamid, 5,9 |ig/ml (18%) bzw. 124 ^g.h/ml (19%). N-Desmethylapalutamid ist charakterisiert durch ein niedriges Konzentration­szeitprofil im SteadyState mit einem mittleren Verhältnis von Spitzen- zu Talkonzentration von 1,27. Das mittlere (CV %) AUC-Verhältnis von Metabolit zur Ausgangssubstanz für N-Desmethylapalutamid nach wiederholter Anwendung betrug etwa 1,3 (21%). Basierend auf systemischer Verfügbarkeit, relativer Potenz und pharmakokinetischer Eigenschaften ist es wahrscheinlich, dass N-Desmethylapalutamid einen Beitrag zur klinischen Aktivität von Apalutamid leistet.

Resorption

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasma­konzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100%, was darauf hindeutet, dass Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird.

Die Anwendung von Apalutamid bei gesunden Studienteilnehmern unter Nüchternbedingungen und mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von Cmax und AUC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von tmax wurde durch eine Mahlzeit um etwa 2 Stunden verzögert (siehe Abschnitt 4.2).

Apalutamid ist unter relevanten physiologischen pH-Bedingungen nicht ionisierbar. Deshalb wird nicht erwartet, dass säurereduzierende Wirkstoffe (z.B. Protonenpumpe­ninhibitoren, H2-Rezeptorantago­nisten, Antazida) die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflussen.

In vitro sind Apalutamid und sein Metabolit N-Desmethylapalutamid Substrate des P-gp. Da Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird, schränkt P-gp die Resorption von Apalutamid nicht ein, deshalb wird nicht erwartet, dass die Inhibition oder Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflussen.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt etwa 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist größer als das Volumen der Gesamtkörperflüssig­keit, was auf eine weitgehend extravaskuläre Verteilung hindeutet.

Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96% bzw. 95% an Plasmaproteine gebunden. Sie binden konzentration­sunabhängig hauptsächlich an Serumalbumin.

Biotransformation

Nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis von 240 mg 14C-Apalutamid waren Apalutamid, sein aktiver Metabolit N-Desmethylapalutamid und ein inaktiver Carbonsäure-Metabolit mit 45%, 44% bzw. 3% der gesamten 14C-AUC für den größten Teil der 14C-Radioaktivität im Plasma verantwortlich.

Der Haupteliminati­onssweg von Apalutamid ist die Metabolisierung. Es wird hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid metabolisiert. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden zusätzlich durch Carbonsäureesterase weiter zu einem inaktiven Carbonsäure-Metaboliten metabolisiert. Der Anteil von CYP2C8 und CYP3A4 bei der Metabolisierung von Apalutamid wird nach einer Einzeldosis auf 58% bzw. 13% geschätzt, aber im Steady-State wird auf Grund der Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid nach wiederholter Gabe mit einer Veränderung dieser Anteile gerechnet.

Elimination

Apalutamid wird, hauptsächlich in Form von Metaboliten, in erster Linie renal eliminiert. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis radioaktiv markierten Apalutamids wurden 89 % der Radioaktivität bis zu 70 Tage nach Anwendung wieder ausgeschieden: 65% im Urin (1,2% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7% als N-Desmethylapalu­tamid) und 24% im Stuhl (1,5% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2% als N-Desmethylapalu­tamid).

Nach einer Einzeldosis betrug die apparente orale Clearance (CL/F) von Apalutamid 1,3 l/h und erhöhte sich auf 2,0 l/h im Steady-State nach einmal täglicher Gabe. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State etwa 3 Tage.

In vitro -Daten legen nahe, dass Apalutamid und sein Metabolit N-Desmethylapalutamid keine Substrate von BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3 sind.

Besondere Patientengruppen

Die Auswirkungen von Nierenfunktion­sstörungen, Leberfunktion­sstörungen, Alter, ethnischer Zugehörigkeit und anderen extrinsischen Faktoren auf die Pharmakokinetik von Apalutamid sind im Folgenden zusammengefasst.

Nierenfunktion­sstörung

Es wurde keine Studie mit Apalutamid bezogen auf Nierenfunktion­sstörungen durchgeführt. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit Teilnehmern mit kastrationsre­sistentem Prostatakarzinom (CRPC) und gesunden Teilnehmern durchgeführt. Auf dieser Grundlage wurde kein signifikanter Unterschied bei der systemischen Exposition von Apalutamid bei Teilnehmern mit vorbestehender leichter bis moderater Nierenfunktion­sstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 30 und 89 ml/min/1,73 m2;N = 585) im Vergleich zu Teilnehmern mit einer normalen Nierenfunktion bei Baseline (eGFR > 90 ml/min/1,73 m2;N = 372) beobachtet. Die potenzielle Auswirkung schwerer Nierenfunktion­sstörungen oder terminaler Niereninsuffizienz (eGFR< 29 ml/min/1,73 m2) wurde wegen unzureichender Daten nicht bestimmt.

Leberfunktion­sstörung

Eine Studie zu Leberfunktion­sstörungen verglich die systemische Verfügbarkeit von Apalutamid und N-Desmethylapalutamid bei Teilnehmern mit leichter Leberfunktion­sstörung (N = 8, Child-Pugh-Klasse A, mittlerer Wert = 5,3) oder moderater Leberfunktion­sstörung (N = 8, Child-Pugh-Klasse B, mittlerer Wert = 7,6) bei Baseline gegenüber gesunden Kontrollteilnehmern mit normaler Leberfunktion (N = 8). Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von 240 mg Apalutamid betrug die Geometric Mean Ratio (GMR) für AUC und Cmax für Apalutamid bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktion­sstörung 95% bzw. 102% und die GMR für AUC und Cmax für Apalutamid bei Studienteilnehmern mit moderater Leberfunktion­sstörung 113% bzw. 104%, jeweils im Vergleich zu gesunden Kontrollteilneh­mern. Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen keine klinischen und pharmakokinetischen Daten für Apalutamid vor.

Ethnische Zugehörigkeit

Eine populationsphar­makokinetische Analyse ergab keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Apalutamid zwischen Weißen (Kaukasier, Hispanoamerikaner oder Latinos; N = 761), Schwarzen (afrikanischer Herkunft oder Afroamerikaner; N = 71), Asiaten (ohne Japaner; N = 58) und Japanern (N = 58).

Alter

Eine populationsphar­makokinetischen Analyse zeigte, dass das Alter (Bereich: 18 bis 94 Jahre) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Apalutamid hat.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Apalutamid war in Bezug auf Genotoxizität in einem Standardset von in-vitro- und in-vivo -Tests negativ.

In einer 6-monatigen Studie an der männlichen, transgenen Maus (Tg.rasH2) war Apalutamid bei Dosierungen bis zu 30 mg/kg pro Tag nicht karzinogen, was für Apalutamid bzw.

N-Desmethylapalutamid dem 1,2– bzw. 0,5-Fachen der klinischen Exposition (AUC) bei der empfohlenen klinischen Dosierung von 240 mg/Tag entspricht.

Pharmakologisch bedingt wird die männliche Fertilität wahrscheinlich durch die Behandlung mit Apalutamid beeinträchtigt; darauf weisen die Ergebnisse toxikologischer Studien bei wiederholter Anwendung hin. In Toxizitätsstudien an männlichen Ratten und Hunden wurde bei wiederholter Anwendung von auf der AUC basierenden humantherapeu­tischen Dosierungen Atrophie, Aspermie/Hypos­permie, Degeneration und/oder Hyperplasie oder Hypertrophie im Reproduktionssystem beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde nach 4-wöchiger Gabe von Dosierungen im humantherapeu­tischen Bereich basierend auf der AUC eine Verminderung der Spermakonzentration und -motiliät, der Kopulations- und Fertilitätsraten (bei der Paarung mit unbehandelten Weibchen) beobachtet. Dies war einhergehend mit vermindertem Gewicht der sekundären Geschlechtsdrüsen und der Nebenhoden. Die Effekte an männlichen Ratten waren 8 Wochen nach der letzten Anwendung von Apalutamid reversibel.

In einer vorläufigen Studie zur embryofetalen Entwicklungsto­xizität an Ratten verursachte Apalutamid eine Entwicklungsto­xizität, als es während des Zeitraums der Organogenese (Gestationstage 6 bis 20) in oralen Dosierungen von 25, 50 oder100 mg/kg KG/Tag angewendet wurde. Diese Dosierungen führten zu systemischen Expositionen, die ungefähr dem 2-, 4– bzw. 6-Fachen der Exposition des Menschen bei einer Dosierung von 240 mg/Tag entsprachen (gemessen an der AUC). Die Ergebnisse zeigten nicht-trächtige Weibchen bei Dosierungen von 100 mg/kg KG/Tag und embryofetale Letalität (Resorptionen) bei Dosierungen > 50 mg/kg KG/Tag, verringerter fetaler Anogenitalabstand und eine missgebildete Hypophyse (abgerundete Form) bei Dosierungen > 25 mg/kg KG/Tag.

Skelettverände­rungen (nicht-verknöcherte Phalangen, überzählige kurze thorakolumbale Rippen und/oder Anomalien des Zungenbeins) wurden ebenfalls bei Dosierungen > 25 mg/kg KG/Tag festgestellt, ohne dass sich dies auf das mittlere Gewicht des Fetus auswirkte.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Hochdisperses Siliciumdioxid Croscarmellose-Natrium

Hypromellosea­cetatsuccinat

Magnesiumstearat

Mikrokristalline Cellulose

Mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid-beschichtet

Filmüberzug

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Macrogol

Poly(vinylalkohol) (teilweise hydrolisiert)

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel gilt keine besondere Lagerungstempe­ratur.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Weiße, undurchsichtige Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Polypropylen(PP)-Verschluss. Jede Flasche enthält 120 Filmtabletten und insgesamt 6 g Kieselgel als Trockenmittel.

PVC-PCTFE-Folienblister­packung mit einer Durchdrückfolie aus Aluminium, versiegelt in einer Walletpackung.

Jeder 28-Tage Karton enthält 112 Filmtabletten in 4 Papp-Walletpackungen mit je

28 Filmtabletten.

Jeder 30-Tage Karton enthält 120 Filmtabletten in 5 Papp-Walletpackungen mit je

24 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/18/1342/001

EU/1/18/1342/002

EU/1/18/1342/003

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 14. Januar 2019