Imipenem/Cilastatin Hikma 500 mg/500 mg Pulver zu Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Imipenem/Cilastatin Hikma 500 mg/500 mg Pulver zu Herstellung einer Infusionslösung.

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 530 mg Imipenemmonohydrat entsprechend 500 mg Imipenem und 530 mg Cilastatin-Natrium entsprechend 500 mg Cilastatin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Durchstechflasche enthält 20 mg Natriumhydrogen­carbonat. Die Gesamtmenge Natrium in einer Durchstechflasche beträgt ungefähr 37,5 mg..

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Pulver zu Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes bis blassgelbes Pulver.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Imipenem/Cilastatin Hikma ist angezeigt zur Behandlung bei folgenden Infektionen, bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

– Komplizierte intraabdominelle Infektionen

– Schwerwiegende Pneumonie einschließlich nosokomialer und Beatmungspneumonie

– Intra und post partum Infektionen

– Komplizierte Infektionen der Harnwege

– Komplizierte Infektionen der Haut und Weichteilgewebe

Imipenem/Cilastatin Hikma kann im Rahmen einer Behandlung von Patienten mit Neutropenie und Fieber eingesetzt werden, wenn eine bakterielle Infektion als Ursache vermutet wird.

Behandlung von Patienten mit Bakteriämie in Zusammenhang mit oder bei Verdacht auf einen Zusammenhang mit einer der o. g. Infektionen.

Die offiziellen Richtlinien zur sachgerechten Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Imipenem/Cilastatin Hikma entspricht der zu verabreichenden Menge an Imipenem/Cilas­tatin Hikma.

Die Tagesdosis von Imipenem/Cilastatin Hikma sollte sich nach der Art der Infektion, und unter Berücksichtigung des Grades der Empfindlichkeit des/der Erreger(s) sowie der Nierenfunktion des Patienten in gleichmäßig aufgeteilten Dosen gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Für Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von > 90 ml/min) werden folgende Dosierungen empfohlen:

500 mg/500 mg alle 6 Stunden ODER

1.000 mg/1.000 mg alle 8 Stunden ODER alle 6 Stunden

Bei Verdacht auf oder Nachweis von Infektionen durch weniger empfindliche Erreger (wie z. B. Pseudomonas aeruginosa ) oder bei sehr schweren Infektionen (z. B. bei Patienten mit Neutropenie und Fieber) sollten 1.000 mg/1.000 mg alle 6 Stunden angewendet werden.

Eine Dosisreduktion ist bei einer Kreatinin-Clearance von < 90 ml/min erforderlich (siehe Tabelle 1). Die maximale Gesamttagesdosis von 4.000 mg/4.000 mg pro Tag sollte nicht überschritten werden.

Ermittlung der reduzierten Dosis für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion:

1. Die tägliche Gesamtdosis (d.h. 2.000 mg/2.000 mg, 3.000 mg/3.000 mg oder 4.000 mg/4.000 mg), die bei normaler Nierenfunktion geeignet wäre, wird ausgewählt.

2. Die entsprechend verringerte Dosis aus Tabelle 1 wird auf der Basis des Kreatinin-Clearance-Werts des Patienten ausgewählt. (Für die Infusionsdauer siehe Art und Dauer der Anwendung.)

Tabelle 1

Diese Patienten sollten Imipenem/Cilastatin Hikma nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤15 ml/min gelten die gleichen Dosierungsempfeh­lungen wie für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15–29 ml/min (siehe Tabelle 1).

Sowohl Imipenem als auch Cilastatin werden während der Hämodialyse aus dem Kreislauf eliminiert. Imipenem/Cilastatin Hikma sollte im Anschluss an die Hämodialysesitzung verabreicht werden und danach in 12-stündigen Intervallen weiter gegeben werden. Dialysepatienten, insbesondere mit bekannter Erkrankung des ZNS, müssen sorgfältig überwacht werden. Imipenem/Cilastatin Hikma sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.4).

Derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Patienten unter Peritonealdialyse empfehlen zu können.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosis für pädiatrische Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Serum-Kreatinin > 2 mg/dl) empfehlen zu können (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Vor der Anwendung muss Imipenem/Cilastatin Hikma aufgelöst und verdünnt werden (siehe Abschnitte 6.2, 6.3 und 6.6). Bei Gabe von Dosen ≤500 mg/500 mg als

intravenöse Infusion sollte die Applikationsdauer 20 bis 30 Minuten und bei Gabe von Dosen > 500 mg/500 mg 40 bis 60 Minuten betragen. Tritt bei Patienten während der Infusion Übelkeit auf, kann langsamer infundiert werden.

4.3    gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Überempfindlichkeit gegen irgendein anderes Antibiotikum vom Carbapenem-Typ

– Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen irgendein anderes Beta-Laktam-Antibiotikum (z. B. Penicilline oder Cephalosporine).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Entscheidung, einen Patienten mit Imipenem/Cilastatin Hikma zu behandeln, sollte individuell nach Erwägung der Angemessenheit eines Carbapenem-Antibiotikums erfolgen, wobei Faktoren wie der Schweregrad der Infektion, die Prävalenz von

Resistenzen gegenüber anderen geeigneten Antibiotika und das Risiko

carbapenemresis­tenter Erreger zu berücksichtigen sind.

In Zusammenhang mit den meisten Beta-Laktam-Antibiotika wurde über schwere Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie), gelegentlich auch mit Todesfolge berichtet. Diese Reaktionen können insbesondere bei Personen mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen zahlreiche Allergene auftreten. Vor Beginn der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin Hikma sollte sorgfältig geklärt werden, ob früher bereits Überempfindlichke­itsreaktionen gegen Carbapenem-Antibiotika, Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika oder andere Allergene aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem/Cilastatin ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen sind sofortige Notfallmaßnahmen zu ergreifen.

Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin Hikma aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) eng überwacht werden.

Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung: Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollten während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin Hikma hinsichtlich der Leberfunktion überwacht werden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin Hikma kann der direkte oder indirekte Coombs-Test positiv ausfallen.

Antibakterielles Spektrum

Vor der Einleitung einer empirischen Therapie ist das antibakterielle Spektrum von Imipenem/Cilastatin besonders bei der Behandlung lebensbedrohlicher Zustände zu beachten. Darüber hinaus ist aufgrund der begrenzten Empfindlichkeit spezifischer Erreger gegenüber Imipenem/Cilastatin wie z. B. bei bakteriellen Haut- und Weichteilinfek­tionen besondere Vorsicht angezeigt. Imipenem/Cilastatin Hikma ist nicht für die Therapie solcher Infektionen geeignet, es sei denn, deren Erreger sind bereits nachgewiesen und bekanntermaßen empfindlich bzw. man kann mit hoher Wahrscheinlichkeit damit rechnen, dass der/die Erreger sich für die Behandlung eignen. Die gleichzeitige Anwendung eines geeigneten Antibiotikums gegen MRSA (methicillinre­sistente Staphylococcus aureus ) kann angezeigt sein, wenn MRSA Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind. Die gleichzeitige Anwendung eines Aminoglykosids kann angezeigt sein, wenn Pseudomonas aeruginosa -Infektionen vermutlich oder sicher innerhalb der zugelassenen Indikationen beteiligt sind (siehe Abschnitt 4.1)

Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem/Cilastatin Hikma und Valproinsäure/Val­proat-Natrium wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Über antibiotikaas­soziierte und pseudomembranöse Colitis wurde unter Imipenem/Cilastatin und praktisch fast allen anderen Antibiotika berichtet. Der Verlauf kann leicht bis lebensbedrohlich sein. Es ist wichtig, eine pseudomembranöse Colitis in Betracht zu ziehen, wenn bei Patienten Durchfälle während oder nach der Imipenem/Cilastatin-Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Es ist zu erwägen, die Therapie mit Imipenem/Cilastatin abzusetzen und eine spezifische Clostridium difficile-Therapie einzuleiten. Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden.

Imipenem/Cilastatin Hikma wird nicht zur Therapie einer Meningitis empfohlen.

Imipenem /Cilastatin reichert sich bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen an. Nebenwirkungen im Zentralenerven­system können, wenn die Dosis der Nierenfunktion nicht angepasst ist, auftreten; siehe Abschnitt 4.2 und Überschrift „Erkrankungen des Nervensystems“ in diesem Abschnitt.

Über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Myoklonus, Verwirrtheitszus­tände oder Krampfanfälle wurde berichtet, insbesondere wenn die auf Nierenfunktion und Körpergewicht basierende empfohlene Dosierung überschritten wurde. Über diese Nebenwirkungen wurde überwiegend bei Patienten mit Erkrankung des ZNS (z. B. bei Hirnverletzungen oder Anfallsanamnese) und/oder eingeschränkter Nierenfunktion, bei denen eine Akkumulation der gegebenen Substanzen möglich ist, beobachtet. Es wird, besonders bei diesen Patienten, auf eine strenge Einhaltung der empfohlenen Dosierungen hingewiesen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit bekannten Anfallsleiden sollte die antikonvulsive Therapie fortgesetzt werden.

Neurologischen Symptomen oder Krämpfen bei Kindern sollte besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden, wenn Risikofaktoren für Krampfanfälle bekannt sind oder begleitend Arzneimittel angewendet werden, welche die Schwelle für Krampfanfälle senken.

Treten fokaler Tremor, Myoklonus oder Krampfanfälle auf, sollten die Patienten einer neurologischen Beurteilung unterzogen werden und eine antikonvulsive Therapie sollte eingeleitet bzw. fortgesetzt werden. Bestehen die ZNS-Symptome weiter, sollte eine Dosisreduktion erfolgen oder Imipenem/Cilastatin Hikma abgesetzt werden.

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 15 ml/min sollten Imipenem/Cilastatin Hikma nur erhalten, wenn innerhalb von 48 Stunden eine Hämodialyse durchgeführt wird. Imipenem/Cilastatin Hikma sollte bei Hämodialyse-Patienten nur eingesetzt werden, wenn der Nutzen größer ist als das potenzielle Risiko von Krampfanfällen (siehe Abschnitt 4.2).

Die vorliegenden klinischen Daten reichen nicht aus, um eine Anwendung von Imipenem/Cilastatin Hikma bei Kindern unter 1 Jahr oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel >2 mg/dl) empfehlen zu können. Beachten Sie bitte auch die obenstehenden Hinweise unter ZentralNerven­system (ZNS).

Imipenem/Cilas­tatin Hikma enthält 37,5 mg (1,6 mEq) Natrium pro Durchstechflasche entsprechend 1.88% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Bei Patienten, die gleichzeitig Ganciclovir und Imipenem/Cilastatin erhielten, wurde über generalisierte Krampfanfälle berichtet. Beide Arzneimittel sollten nur dann zusammen gegeben werden, wenn der potentielle Nutzen das Risiko übersteigt.

Nach gemeinsamer Gabe mit Carbapenem-Antibiotika wurde ein Abfall der Plasmakonzentration von Valproinsäure unter den therapeutischen Spiegel beobachtet. Erniedrigte Valproinsäure-Konzentrationen können die antikonvulsive Kontrolle beeinträchtigen; daher wird die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Valproinsäure nicht empfohlen und alternative Antibiotika oder anti-konvulsive Therapien sind in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gemeinsame Anwendung mit Antibiotika kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärken.

Es wurde vielfach über die Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung oraler Antikoagulanzien einschließlich Warfarin bei Patienten unter gleichzeitiger Antibiotikatherapie berichtet. Das Risiko kann in Abhängigkeit von der zugrundeliegenden Infektion, dem Alter und dem Allgemeinzustand des Patienten variieren, so dass der Beitrag des Antibiotikums zur Erhöhung der INR (International Normalized Ratio) schwer zu bestimmen ist. Es wird empfohlen, die INR während und

im Anschluss an eine gemeinsame Anwendung eines Antibiotikums mit einem oralen Antikoagulans engmaschig zu überwachen.

Die gleichzeitige Einnahme von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte nur zu einer minimalen Erhöhung der Plasmaspiegel und der Halbwertszeit von Imipenem, wobei die Wiederfindungsrate von aktivem (nicht metabolisiertem) Imipenem im Urin auf etwa 60 % der Dosis nach Gabe von Imipenem/Cilastatin mit Probenecid abnahm.

Die gemeinsame Gabe von Imipenem/Cilastatin und Probenecid führte zu einer Verdoppelung der Plasmaspiegel und der Plasmahalbwertszeit von Cilastatin, hatte aber keine Wirkung auf die Wiederfindungsrate im Urin.

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine adäquaten Daten aus kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem/Cilastatin bei Schwangeren vor.

In Studien an trächtigen Affen wurde Reproduktionsto­xizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

Während der Schwangerschaft sollte Imipenem/Cilastatin Hikma nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Imipenem und Cilastatin wurden in der Muttermilch in geringen Konzentrationen nachgewiesen. Beide Bestandteile werden nach oraler Einnahme kaum aufgenommen. Daher ist es unwahrscheinlich, dass der Säugling signifikanten Mengen ausgesetzt ist. Wenn auf die Gabe von Imipenem/Cilastatin nicht verzichtet werden kann, sollte der Nutzen des Stillens gegen ein mögliches Risiko für das Kind abgewogen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten hinsichtlich der möglichen Wirkungen einer Behandlung mit Imipenem/Cilastatin auf die Fertilität von Frauen und Männern vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Es treten jedoch in Verbindung mit diesem Arzneimittel einige Nebenwirkungen (wie z.

B. Halluzinationen, Schwindel, Schläfrigkeit und Vertigo) auf, die sich auf die Verkehrstüchtigkeit des Patienten und auf dessen Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8    nebenwirkungen

In klinischen Studien mit 1.723 Patienten unter intravenöser Imipenem/Cilastatin-Therapie waren die am häufigsten berichteten systemischen unerwünschten klinischen Ereignissen, die zumindest möglicherweise in Zusammenhang mit der Therapie standen, Übelkeit (2,0 %), Durchfall (1,8 %), Erbrechen (1,5 %), Hautausschlag (0,9 %), Fieber (0,5 %), Hypotonie (0,4 %), Krampfanfälle (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel (0,3 %), Juckreiz (0,3 %), Urtikaria (0,2 %) und Schläfrigkeit (0,2 %). Entsprechend waren die am häufigsten berichteten unerwünschten lokalen Reaktionen Phlebitis/Throm­bophlebitis (3,1 %), Schmerzen an der Einstichstelle (0,7 %), Rötung an der Einstichstelle (0,4 %) und Verhärtung der Vene (0,2 %). Erhöhungen der Serum-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase wurden ebenfalls häufig berichtet.

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt:

Sehr häufig (≥1/10)

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Nebenwirkungen innerhalb einer Häufigkeitsgruppe sind in absteigender Reihenfolge nach Schweregrad geordnet.

Kinder und Jugendliche (ab 3 Monaten):

In Studien mit 178 pädiatrischen Patienten ab 3 Monaten entsprachen die berichteten unerwünschten Reaktionen denen von Erwachsenen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Die Symptome, die bei einer Überdosierung auftreten können, entsprechen dem Nebenwirkungspro­fil; dazu können Krampfanfälle, Verwirrtheitszus­tände, Tremor, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie und Bradykardie zählen. Es gibt keine spezifischen Informationen zur Behandlung einer Überdosierung mit Imipenem/Cilas­tatin. Imipenem-Cilastatin-Natrium ist hämodialysierbar. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Hämodialyse bei Überdosierung einen Nutzen bringt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung,

Carbapeneme, ATC-Code: J01DH51.

Wirkmechanismus

Imipenem/Cilastatin besteht aus zwei wirksamen Bestandteilen: Imipenem und Cilastatin-Natrium in einem Gewichtsverhältnis von 1:1.

Imipenem, auch bekannt als N-Formimidoyl-Thienamycin, ist ein halbsynthetisches Derivat der Ausgangsverbindung Thienamycin, die vom Fadenbakterium Streptomyces cattleya produziert wird.

Der bakterizide Wirkungsmechanismus von Imipenem beruht auf einer Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese durch eine Bindung an Penicillin-Bindeproteine (PBPs) bei Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien.

Cilastatin-Natrium ist ein kompetitiver, reversibler und spezifischer Hemmer der renalen Dehydropeptidase-I, die Imipenem metabolisiert und inaktiviert. Es besitzt keine antibakterielle Aktivität und hat keine Auswirkung auf die antibakterielle Aktivität von Imipenem.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Ähnlich wie bei anderen Beta-Laktam-Antibiotika wurde nachgewiesen, dass die Zeitdauer, während der die Imipenem-Konzentrationen die MHK (T > MHK, minimale Hemmkonzentration) übersteigt, am besten mit der Wirksamkeit korreliert.

Resistenzmecha­nismen

– Verminderte Permeabilität der äußeren Membran Gram-negativer Bakterien (aufgrund verminderter Produktion von Porinen)

– Imipenem kann durch Effluxpumpen aktiv aus der Zelle transportiert werden.

– Reduzierte Affinität der PBPs zu Imipenem.

– Imipenem ist stabil gegen Hydrolyse durch die meisten von Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien produzierten Beta-Laktamasen wie Penicillinasen und Cephalosporinasen, nicht aber gegenüber den eher seltenen Carbapeneme hydrolysierenden Beta-Laktamasen. Spezies, die gegenüber anderen Carbapenemen resistent sind, sind in der Regel auch gegenüber Imipenem resistent. Es besteht keine zielstruktur-assoziierte Kreuzresistenz zwischen Imipenem und Substanzen aus den Antibiotikaklassen der Chinolone, Aminoglykoside, Makrolidantibiotika und Tetracycline.

Grenzwerte

Die EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) MHK-Grenzwerte für Imipenem zur Unterscheidung zwischen sensiblen (S) und resistenten ® Erregern sind wie folgt definiert (v 1.1, 27.04.2010):

- Enterobacteri­aceae1 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

- Pseudomonas spp.2: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

- Acinetobacter spp.: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

- Staphylococcus spp.3: basierend auf der Cefoxitin-Empfindlichkeit

- Enterococcus spp.: S ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

- Streptococcus A, B, C, G: Die Beta-Laktam-Empfindlichkeit der betahämolysierenden Spezies Gruppe A, B, C und G wird von derjenigen von Penicillin abgeleitet.

- Streptococcus pneumoniae 4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

– Andere Streptokokken4: S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Haemophilus influenza4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Moraxalla catarrhalis4 : S ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: Es ist nicht ausreichend belegt, dass Neisseria gonorrhoeae ein gutes Angriffsziel für eine Imipenemtherapie darstellt.

– Gram-positive Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

– Gram-negative Anaerobier: S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

– Nicht speziesspezifische Grenzwerte5 : S ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

1 Proteus- und Morganella -Spezies werden als schwache Angriffsziele für Imipenem angesehen.

2 Die Grenzwerte für Pseudomonas beziehen sich auf eine Hochdosistherapie mit häufiger Gabe (1 g alle 6 Stunden).

3 Die Empfindlichkeit von Staphylokokken gegenüber Carbapenemen wird von derjenigen gegenüber Cefoxitin abgeleitet.

4 Stämme mit MHK-Werten über dem Grenzwert für sensibel sind selten oder noch nicht berichtet. Die Identifizierung und die antimikrobiellen Sensibilitätstests solcher Isolate müssen wiederholt und die Isolate bei Bestätigung an ein Referenzlabor gesandt werden. Solange nicht Belege für ein klinisches Ansprechen von Isolaten mit MHK über dem derzeitigen Grenzwert vorliegen, sollten diese als resistent eingestuft werden

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann geographisch und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Imipenem in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecalis

Staphylcoccus aureus ( Methicillinsen­sibel)*

Staphylococcus Koagulase negative

(Methicillin-sensibel)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus Viridans-Gruppe

Gram-negative Aerobier

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Gram-positive Anaerobier

Peptostreptococ­cus spp.

Clostridium spp

Gram-negative Anareobier

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis Gruppe

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen können

Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii

Von Natur aus resistente Spezies

Gram-positive Aerobier

Enterococcus faecium

Gram-negative Aerobier

Einige Stämme von Burkholderia cepacia (früher

Pseudomonas cepacia )

Stenotrophomonas maltophilia (früher Xanthomonas maltophilia , früher Pseudomonas maltophilia ) Andere

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

Die Bindung von Imipenem an humane Serum-Proteine beträgt ca. 20 %.

Biotransformation Imipenem wird nach Gabe als Monosubstanz in der Niere durch Dehydropeptidase-I metabolisiert. Die individuelle Wiederfindungsrate im Urin lag zwischen 5 und 40 % mit einem Mittelwert von 15–20 % bei verschiedenen Untersuchungen.

Cilastatin ist ein spezifischer Hemmer des Enzyms Dehydropeptidase-I und hemmt effektiv den Imipenem-Metabolismus, sodass die gleichzeitige Gabe von Imipenem und Cilastatin es ermöglicht, therapeutisch wirksame antibakterielle Imipenem-Spiegel sowohl im Urin als auch im Plasma zu erreichen.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Imipenem beträgt eine Stunde. Ungefähr 70 % des verabreichten Antibiotikums wurden innerhalb von 10 Stunden unverändert im Urin wieder gefunden, eine weitere Urinausscheidung von Imipenem war nicht feststellbar. Die Konzentration von Imipenem im Urin überstieg 10 µg/ml bis zu 8 Stunden nach einer 500 mg/500-mg-Dosis Imipenem/Cilas­tatin. Der Rest der verabreichten Dosis wurde im Urin in Form antibakteriell inaktiver Metaboliten aufgefunden, die fäkale Elimination von Imipenem ist zu vernachlässigen.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen Imipenem/Cilastatin in Intervallen von 6 Stunden gegeben wurde, war weder im Plasma noch im Urin eine Kumulation von Imipenem festzustellen.

Cilastatin

Resorption

Die Plasmaspitzen­spiegel von Cilastatin nach einer 20-minütigen intravenösen Infusion von Imipenem/Cilastatin lagen zwischen 21 und 26 μg/ml nach der 250 mg/250-mg-Dosis, zwischen 21 und 55 μg/ml nach der 500 mg/500-mg-Dosis und zwischen 56 und 88 μg/ml nach der 1.000mg/1.000-mg-Dosis. Die mittleren Plasmaspitzen­spiegel von Cilastatin nach Dosierungen von 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg und 1.000 mg/1.000 mg lagen bei 22, 42 und 72 μg/ml.

Verteilung

Die Bindung von Cilastatin an humane Serum-Proteine beträgt ca. 40 %.

Biotransformation und Elimination

Die Plasmahalbwertszeit von Cilastatin beträgt ca. 1 Stunde. Etwa 70–80 % des verabreichten Cilastatins wurde innerhalb von 10 Stunden nach Gabe von Imipenem/Cilastatin unverändert im Urin wieder gefunden. Nach diesem Zeitpunkt wurde kein weiteres Cilastatin mehr im Urin festgestellt. Etwa 10 % wurden als N-Acetyl-Metabolit nachgewiesen, der eine dem Cilastatin entsprechende hemmende Aktivität gegen die Dehydropeptidase besitzt. Die Aktivität der Dehydropeptidase-I in der Niere erreichte kurz nach der Elimination von Cilastatin aus dem Blut wieder die Normalwerte.

Pharmakokinetik in besonderen Patientenpopu­lationen

Niereninsuffi­zienz:

Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin stiegen die AUC (area under the curve)-Werte von Imipenem bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50–80 ml/min/1,73 m2), mäßiger (Kreatinin-Clearance 30-<50 ml/min/1,73 m2) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/min/1,73 m2) um das 1,1-Fache, 1,9-Fache und 2,7-Fache an. Die AUC-Werte von Cilastatin stiegen bei Probanden mit leichter, mäßiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 1,6Fache, 2,0-Fache und 6,2-Fache an. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 250 mg/250 mg Imipenem/Cilastatin 24 Stunden nach der Hämodialyse stiegen die AUC-Werte von Imipenem und Cilastatin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um das 3,7-Fache bzw. 16,4-Fache an. Nach einer intravenösen Verabreichung von Imipenem/Cilastatin nehmen mit zunehmend eingeschränkter Nierenfunktion die Wiederfindungsrate im Urin, die renale Clearance und die PlasmaClearance von Imipenem und Cilastatin ab. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Imipenem bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da der Abbau von Imipenem durch die Leber begrenzt ist, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Imipenem durch eine Leberfunktion­sstörung beeinträchtigt wird. Deshalb wird für Patienten mit Leberfunktion­sstörungen keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche:

Die durchschnittliche Clearance (CL) und das durchschnittliche Verteilungsvolumen (Vdss) von Imipenem waren bei pädiatrischen Patienten (3 Monate – 14 Jahre) ca. 45 % höher bzw. größer als bei Erwachsenen. Nach Anwendung einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 15/15 mg/kg Körpergewicht war die AUC von Imipenem bei pädiatrischen Patienten ca. 30 % größer als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Imipenem/Cilastatin-Dosis von 500 mg/500 mg. Bei der höheren Imipenem/Cilastatin-Dosis war die Exposition nach Anwendung von 25/25 mg/kg bei Kindern 9 % höher als die Exposition bei Erwachsenen nach einer Dosis von 1.000 mg/1.000 mg.

Ältere Patienten:

Bei gesunden älteren Probanden (65 bis 75 Jahre alt mit normaler, dem Alter entsprechender Nierenfunktion) entsprach die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Imipenem/Cilastatin 500 mg/500 mg, die über 20 Minuten intravenös verabreicht wurde, der erwarteten Pharmakokinetik bei Erwachsenen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion, für die eine Anpassung der Dosis als nicht erforderlich erachtet wird. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Imipenem und Cilastatin betrug 91 ± 7,0 Minuten bzw. 69 ± 15 Minuten. Die Verabreichung mehrerer Dosen hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Imipenem oder Cilastatin, und es wurde keine Kumulation von Imipenem/Cilastatin beobachtet (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierexperimentelle Studien zeigen, dass die Toxizität von Imipenem per se auf die Niere beschränkt ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Imipenem mit Cilastatin im Verhältnis 1:1 verhindert den nephrotoxischen Effekt von Imipenem in Kaninchen und Affen. Es wird angenommen, dass Cilastatin den nephrotoxischen Effekt durch Unterbindung des Eintritts von Imipenem in die Nierentubuli verhindert.

Eine Teratologie Studie in schwangeren Cynomolgus Affen, denen Imipenem/Cilastatin in Dosen von 40/40 mg/kg/Tag (als bolus i.v. Injektion) gegeben wurde, führte zu Toxizitätsersche­inungen bei den Muttertieren einschließlich Erbrechen, Inappentenz, Körpergewichtsver­lust, Diarrhö, Aborten und Todesfällen.

Werden Dosen (ungefähr 100/100 mg/kg/Tag oder ungefähr 3 mal die übliche empfohlene intravenöse Tagesdosis) von Imipenem/Cilastatin schwangeren Cynomolgus Affen als intravenöse Infusionen gegeben, die der klinischen Anwendung entsprachen, kam es zu minimalen Unverträglichke­itserscheinun­gen bei den Muttertieren (gelegentlich Erbrechen), keine Todesfälle, keine Evidenz von Teratogenität aber zu einem Anstieg der Frühaborte im Vergleich zur Kontrollgruppe (siehe Abschnitt 4.6).

Langzeitstudien in Tieren zur Untersuchung der Kanzerogenität von Imipenem/Cilastatin wurden nicht durchgeführt.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Natriumhydrogen­carbonat.

6.2    inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel ist chemisch inkompatibel mit Laktat und darf daher nicht mit laktathaltigen Lösungsmitteln zubereitet werden. Imipenem/Cilastatin Hikma kann jedoch zusammen mit Laktatlösungen über ein gemeinsames Infusionssystem gegeben werden.

Dieses Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3    dauer der haltbarkeit

Ungeöffnet:

3 Jahre

Nach Rekonstitution:

Verdünnte Lösungen sollten sofort verwendet werden. Die Zeit zwischen Beginn der Auflösung des Pulvers und dem Ende der Gabe in die Vene sollte 2 Stunden nicht überschreiten.

Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Unter 25 ºC lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren.

Bezüglich Lagerbedingungen der rekonstituierten Lösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5    art und inhalt des behältnisses

20 ml Durchstechflasche aus farblosem Typ-III-Glas mit Bromobutylkau­tschukStopfen, Durchmesser 20 mm.

1 Durchstechflas­che/Karton (20 ml Flasche)

10 Durchstechflas­chen/Karton (20 ml Flasche)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nur zur einmaligen Anwendung.

Nicht verwendete Arzneimittel und Abfallmaterialien sind gemäß nationaler Richtlinien zu entsorgen.

Rekonstitution

Der Inhalt jeder Durchstechflasche muss zu 100 ml einer geeigneten Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.2 und 6.3: 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung) gegeben werden. In Ausnahmefällen, bei denen 0,9%ige Natriumchlorid-Lösung aus klinischen Gründen nicht gegeben werden kann ist 5%ige Glucose-Lösung zu verwenden.

Es wird empfohlen zuerst 10 ml des geeigneten Lösungsmittels in die Durchstechflasche zu geben. Nach Schütteln kann diese Mischung in den Infusionsbeutel gegeben werden.

ACHTUNG: Die Mischung ist nicht zur direkten Infusion zu verwenden.

Der Vorgang ist mit weiteren 10 ml zu wiederholen um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel gelangt. Die erhaltene Mischung ist bis zur völligen Klärung der Lösung zu schütteln.

Die Konzentration von Imipenem als auch Cilastatin in der rekonstituierten Lösung, hergestellt nach oben beschriebenen Vorgehen, ist etwa 5 mg/ml.

Farbänderungen von farblos zu gelb haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Arzneimittels.

7.    inhaber der zulassung

Hikma Farmacêutica, S.A., Estrada do Rio da Mó 8, 8A e 8B, Fervença, 2705–906

Terrugem SNT,

Portugal

Mitvertrieb:

Hikma Pharma GmbH

Lochhamer Str. 13 82152 Martin­sried

8.    zulassungsnummer

74584.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung 04. Februar 2011

Datum der Verlängerung der Zulassung: 11. November 2015

10.    stand der information

01/2020