Isoket retard 20mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.   BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

isoket® retard 20 mg Retardtabletten

isoket® retard 40 mg Retardtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Isoket retard 20 mg

1 Retardtablette enthält 20 mg Isosorbiddinitrat.

Isoket retard 40 mg

1 Retardtablette enthält 40 mg Isosorbiddinitrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Isoket retard 20/40 mg

Weiße, runde und flache Retardtabletten mit Facette und einseitiger Kerbe. Auf der Oberseite ist „IR“ und die Stärke „20“, „40“ und auf der Unterseite „SCHWARZ PHARMA“ eingeprägt.

Die Kerbe dient nicht zum Teilen der Retardtabletten.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Prophylaxe und Langzeitbehandlung der Angina Pectoris

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet:

Isoket retard 20 mg

Es wird 2-mal 1 Retardtablette Isoket retard 20 mg (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen; die 2. / nächste Arzneimittelgabe sollte 6 bis 8 Stunden nach der 1. Arzneimittelgabe erfolgen.

Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 3-mal 1 Retardtablette Isoket retard 20 mg (entsprechend 60 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden. Ein nitratfreies Behandlungsin­tervall von 12 h alle 24 h ist dabei einzuhalten.

Isoket retard 40 mg

Es wird 1-mal 1 Retardtablette Isoket retard 40 mg (entsprechend 40 mg Isosorbiddinitrat) pro Tag eingenommen. Bei höherem Nitratbedarf kann die Dosis auf 2-mal 1 Retardtablette Isoket retard 40 mg (entsprechend 80 mg Isosorbiddinitrat) täglich erhöht werden. Ein nitratfreies Behandlungsin­tervall von 12 h alle 24 h ist dabei einzuhalten.

Die zur Verfügung stehenden Daten geben keinen Hinweis darauf, dass die Dosis bei älteren Patienten angepasst werden müsste.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Isosorbiddinitrat bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sind unzerkaut und mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) einzunehmen.

Die Behandlung sollte mit niedriger Dosierung begonnen und langsam bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Über die Dauer der Anwendung entscheidet der behandelnde Arzt.

Hinweis

Da es sich bei Isoket retard 20/40 mg um Matrixtabletten handelt, kann es in Einzelfällen zur formstabilen Ausscheidung des wirkstofffreien Tablettengerüstes kommen.

4.3    gegenanzeigen

Isoket retard 20/40 mg darf nicht eingenommen werden bei:

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Isoket retard 20/40 mg darf nur mit Vorsicht und unter medizinischer Kontrolle angewendet werden bei:

Isoket retard 20/40 mg ist nicht geeignet zur Behandlung des akuten Angina-Pectoris-Anfalls.

Eine Toleranzentwicklung (Nachlassen der Wirksamkeit) sowie eine Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (Wirkungsabschwächung durch die vorherige Behandlung mit anderen Nitraten) wurden beschrieben. Zur Vermeidung einer

Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Patienten unter Erhaltungstherapie mit Isosorbiddinitrat (ISDN) sollten darüber informiert werden, dass sie keine Arzneimittel anwenden dürfen, die Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) enthalten. Die Behandlung mit ISDN sollte nicht unterbrochen werden, um Phosphodiesterase-5-Hemmer enthaltende Arzneimittel (z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einzunehmen, da das Risiko, einen Angina-Pectoris-Anfall zu provozieren, dadurch erhöht werden könnte (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Hypoxämie

Vorsicht is geboten bei Patienten mit Hypoxämie und einem Ventilations-/Perfusionsun­gleichgewicht infolge einer Lungenerkrankung oder einer ischämischen Herzkrankheit.

Als potenter Vasodilatator kann Isosorbiddinitrat eine verstärkte Durchblutung von Regionen mit geringer Sauerstoffzufuhr und damit eine Verstärkung des Ventilations-/Perfusionsun­gleichgewichtes sowie einen weiteren Abfall des arteriellen Sauerstoffpar­tialdruckes bewirken.

Während der Behandlung mit Isosorbiddinitrat sollte der Genuss von Alkohol vermieden werden, da Alkohol den gefäßerweiternden Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken kann (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Isoket retard 20/40 mg nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die gleichzeitige Einnahme von blutdrucksenkenden Arzneimitteln wie z. B. Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z. B. Beta-Rezeptorenblocker, Diuretika, Kalziumkanalan­tagonisten, ACEHemmer, Monoaminooxidase-Hemmer), Neuroleptika oder trizyklischen Antidepressiva und Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isoket retard 20/40 mg verstärken.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Isoket retard 20/40 mg steigt insbesondere bei der gleichzeitigen Anwendung von Phosphodiesterase-5-Hemmern, z. B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen.

Patienten unter einer Therapie mit ISDN dürfen daher keine Phosphodiesterase-5-Hemmer (wie z. B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einnehmen.

Die Einnahme von Isoket retard 20/40 mg zusammen mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da die gleichzeitige Anwendung eine Hypotonie hervorrufen kann.

Berichten zufolge kann ISDN bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin (DHE) zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen blutdrucksteigernde Wirkung verstärken.

Sapropterin (Tetrahydrobi­opterin, BH4) ist ein Kofaktor der NO-Synthase. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterin-haltigen Arzneimitteln mit allen Wirkstoffen, die durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung eine Vasodilatation hervorrufen, einschließlich der klassischen NO-Donatoren (z. B. Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbidmononitrat und andere).

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstu­dien an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis zur maternalen Toxizität ergaben keine Hinweise auf eine fötusschädigende Wirkung von ISDN. Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor.

Da tierexperimentelle Studien nicht immer auf den Menschen übertragbar sind, sollte ISDN während der Schwangerschaft nur wenn eindeutig notwendig und ausschließlich unter Anweisung und Aufsicht eines Arztes angewandt werden.

Stillzeit

Die verfügbaren Daten zur Bestimmung des Risikos für den Säugling während des Stillens sind nicht aussagekräftig. Die Daten zeigen, dass Nitrate in die Muttermilch übergehen und zu Methämoglobinämie beim Säugling führen können. Das Ausmaß des Übergangs von ISDN und seinen Metaboliten in die menschliche Muttermilch wurde nicht bestimmt. Daher ist Vorsicht bei der Anwendung dieses Wirkstoffes bei stillenden Müttern geboten.

Fertilität

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von ISDN auf die Fertilität beim Menschen vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Diese Arzneimittel können auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen des Patienten so weit verändern, dass ihre/seine Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10000 bis < 1/1000)

Sehr selten (< 1/10000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Während der Therapie mit ISDN wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen („Nitratkopfschmer­zen“)

Häufig: Schwindelgefühl, Somnolenz

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Verstärkung der Angina-Pectoris-Symptomatik

Gefäßerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (auch mit bradykarden Herzrhythmusstörun­gen und Synkopen)

Nicht bekannt : Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Sodbrennen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z. B. Rash), flüchtige Hautrötungen (Flush)

Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie

Schwere hypotone Reaktionen sind bei organischen Nitraten berichtet worden, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und übermäßigem Schwitzen.

Bei der Einnahme von ISDN kann, bedingt durch eine relative Umverteilung des Blutflusses in hypoventilierte Alveolargebiete, eine vorübergehende Hypoxämie auftreten. Besonders bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit kann dies zu einer myokardialen Hypoxie führen.

Eine Erhöhung der Dosis und/oder Veränderung des Einnahmeintervalls kann zu Wirkungsabschwächung oder Wirkungsverlust führen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

Luxemburg

Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy

Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Biopathologie (BBB)

CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois

Rue du Morvan

54 511 VANDOEUVRE LES NANCY CEDEX

Tél : (+33) 3 83 65 60 85 / 87

E-mail :

oder

Direction de la Santé

Division de la Pharmacie et des Médicaments

20, rue de Bitbourg

L-1273 Luxembourg-Hamm

Tél. : (+352) 2478 5592

E-mail :

Link für das Formular:

4.9    überdosierung

Tierversuche

Als signifikante letale Dosis (LD50) wurde bei Mäusen eine Einzeldosis i.v. von 33,4 mg/kg Körpergewicht festgestellt.

Beobachtungen am Menschen

Symptome

Methämoglobinämie berichtet. Die bei der Biotransformation von Isosorbidmononitrat entstehenden Nitrit-Ionen können Methämoglobinämie und Zyanose induzieren und somit in der Folge zu Tachypnoe, Angstzuständen, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand führen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine Überdosierung mit ISDN diese Nebenwirkungen verursachen kann.

Allgemeine Maßnahmen

– Der Patient muss in eine Horizontallage mit abgesenktem Kopf und hochgelegten Beinen gebracht werden.

– Sauerstoffgabe

– Volumensubstitution (Flüssigkeit i.v.)

– Spezifische Schocktherapie (unter intensivmedizi­nischen Bedingungen)

Spezielle Maßnahmen

– Reduktionstherapie nach Wahl mit Vitamin C, Methylenblau oder Toluidinblau

– Sauerstoffgabe (wenn notwendig)

– Künstliche Beatmung

– Hämodialyse (falls notwendig)

Bei Anzeichen von Atem- und Kreislaufstillstand sofort Wiederbelebun­gsmaßnahmen einleiten.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1  pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Bei Herzerkrankungen eingesetzte Vasodilatatoren, Organische Nitrate

ATC-Code: C01DA08

Wirkmechanismus

Wie alle organischen Nitrate wirkt ISDN als Stickstoffmonoxid-Donator (NO). NO bewirkt eine Entspannung der glatten Gefä1muskulatur über eine Stimulation der Guanylatcyclase und eine damit verbundene Erhöhung der intrazellulären Konzentration von zyklischem GuanosinMonop­hosphat (cGMP). Hierdurch wird eine cGMP abhängige Proteinkinase stimuliert, die zu einer Änderung des Phosphorylierun­gsgrades verschiedener Proteine in den glatten Gefäßmuskelzellen führt. Möglicherweise führt dies zu einer Dephosphorylierung der leichten Kette des Myosins und damit zu einer Verringerung der Kontraktilität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Isosorbiddinitrat wirkt relaxierend auf die glatte Gefäßmuskulatur und führt zu einer Vasodilatation.

Sowohl periphere Arterien als auch Venen werden durch ISDN relaxiert. Die Relaxation der Venen führt zur Zunahme der venösen Kapazität, der Rückstrom zum Herzen wird vermindert, Ventrikelvolumina und Füllungsdrücke sinken (Vorlast-Senkung).

Die Wirkung auf die Arterien und bei höheren Dosen auf die arteriolären Gefä1e vermindert den systemischen Gefäßwiderstand (Nachlast-Senkung), was in der Folge zu einer Reduktion der Herzarbeit führt.

Die Vor- und die Nachlast-Senkung führen zu einem verminderten Sauerstoffverbrauch des Herzens.

Darüber hinaus bewirkt Isosorbiddinitrat eine Umverteilung des Blutflusses auf die subendokardialen Regionen des Herzens, wenn die Koronardurchblutung teilweise von arteriosklero­tischen Läsionen verschlossen ist. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf eine selektive Dilatation der großen Herzkranzgefäße zurückzuführen. Die Nitrat-induzierte Dilatation der großen Arterien kann zur Verbesserung der Durchblutung des poststenotischen Myokards führen. Nitrate erweitern auch exzentrische Stenosen, da sie, im Bereich der koronaren Verengung, Faktoren entgegenwirken, die auf den verbleibenden Bogen der reagiblen glatten Muskulatur konstriktiv wirken.

Weiterhin können Koronarspasmen durch Nitrate gelöst werden.

Bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz zeigen Nitrate eine Verbesserung der Hämodynamik in Ruhe und bei Belastung. An diesem positiven Effekt sind mehrere Mechanismen einschließlich einer Verbesserung der Herzklappenin­suffizienz (aufgrund der Verringerung der ventrikulären Dilatation) und einer Reduktion des Sauerstoffbedarfs des Herzmuskels beteiligt.

Durch die Verringerung des Sauerstoffbedarfs und Erhöhung der Sauerstoffzufuhr kann der Bereich der myokardialen Schädigung reduziert werden. Dadurch kann Isosorbiddinitrat bei ausgewählten Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten haben, nützlich sein.

Effekte auf weitere Organsysteme sind eine Relaxation der Bronchialmusku­latur, sowie der Muskeln des Gastrointesti­naltraktes und des Gallen- und Urogenitaltraktes. Eine Relaxation der glatten Uterusmuskulatur wurde ebenso beschrieben.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

ISDN wird über die Mundschleimhaut rasch absorbiert (Wirkungseintritt 1 – 2 (- 5) min, Plasmaspiegel­maximum 6 – 10 (- 15) min), vom Magen-Darm-Trakt jedoch langsamer (Wirkungseintritt 15 – 30 min, Plasmaspiegel­maximum 15 min bis zu 1 (- 2) h).

Der „First-Pass-Effekt“ ist bei oraler Applikation stärker ausgeprägt. ISDN wird zu Isosorbid-2-mononitrat und zu Isosorbid-5-mononitrat mit einer entsprechenden Halbwertszeit von 1,5 –2 h bzw. 4 – 6 h metabolisiert. Beide Metaboliten sind pharmakologis­ch aktiv.

Bioverfügbarkeit

Die relative Bioverfügbarkeit von Isoket retard 20/40 mg im Vergleich zur oral verabreichten, unretardierten Tablette beträgt über 80%.

Aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Effektes beträgt die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem ISDN ca. 15–30%.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Akute Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keinen Hinweis auf besondere Risiken ergeben (siehe Abschnitt 4.9).

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergröße­rungen auf.

Mutagenität

Untersuchungen im Rahmen mehrerer Mutagenitätstests (in vitro und in vivo ) ergaben keinen Hinweis auf mutagene Effekte.

Karzinogenität

Eine Langzeitunter­suchung an Ratten ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potenzial.

Reproduktionsstu­dien

Aus Untersuchungen am Tier ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

6.  pharmazeutische angaben

6.1  liste der sonstigen bestandteile

Lactose-Monohydrat, Talkum, Polyvinylacetat, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Kartoffelstärke

6.2  inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3  dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt der behältnisse

Die Primärverpackung besteht aus Polypropylen-Monoblistern

Packungen mit 30, 50, 60, 98 und 100 Retardtabletten

Klinikpackungen mit 10, 350 (5 × 70) Retardtabletten

Klinikpackungen mit 500 Retardtabletten im Weithalsglas

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.   inhaber der zulassungen

Merus Labs Luxco II S.à.R.L.

208, Val des Bons Malades

L-2121 Luxembourg

Luxemburg

8.    zulassungsnummern

Isoket retard 20 mg

35963.00.00

Isoket retard 40 mg

51.00.01

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Isoket retard 20 mg

Datum der Erteilung der Zulassung: 15. April 1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Oktober 2003

Isoket retard 40 mg

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Oktober 1978

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. März 2004

10.    stand der information

Dezember 2022