Itraconazol - 1 A Pharma 100 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Itraconazol – 1 A Pharma® 100 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

1 Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Saccharose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel

grüne, opake Hartkapsel

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Itraconazol – 1 A Pharma ist, wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist, zur Behandlung folgender

Pilzinfektionen angezeigt:

Systemische Mykosen

Itraconazol – 1 A Pharma ist zur Behandlung von systemischen Mykosen angezeigt, wie

Itraconazol – 1 A Pharma kann zur Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis angewendet werden bei Patienten,

4.2    dosierung und art der anwendung

Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut und in den Nägeln als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2–4 Wochen, bei Pilzerkrankungen der Nägel 6–9 Monate nach Absetzen von Itraconazol – 1 A Pharma erreicht.

Dosierung

Behandlungsdauer 1

Bemerkungen

Candidose

1 x täglich 1 bis 2 Hartkapseln (entspr. 100–200 mg

Itraconazol pro Tag)

3 Wochen bis 7 Monate

Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) erhöhen.

Aspergillose

1 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag)

2–5 Monate

Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) erhöhen.

Nicht-meningeale Kryptokokkose

1 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag)

2 Monate bis 1 Jahr

In klinischen Studien wurden auch höhere Dosen bis zu 600 mg Itraconazol pro Tag angewandt.

Kryptokokken-Meningitis

2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag)

8–10 Wochen

In klinischen Studien wurden auch höhere Dosen bis zu 600 mg Itraconazol pro Tag angewandt. Erhaltungstherapie (siehe Abschnitt 4.4)

Histoplasmose

1 x täglich 2 Hartkapseln bis 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln

(entspr. 200 – 400 mg Itraconazol pro Tag)

8 Monate

Lymphokutane und kutane Sporotrichose

1 x täglich 1 bzw. 2

Hartkapseln

(entspr. 100 bzw. 200 mg Itraconazol pro Tag) (umschriebene Läsionen)

oder

2 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag)

(großflächige Läsionen)

3–6 Monate

Paracoccidioi­domykose

1 x täglich 1 Hartkapsel (entspr. 100 mg Itraconazol pro Tag)

6 Monate

Es liegen keine Daten bezüglich der Wirksamkeit von ItraconazolHar­tkapseln in der angegebenen Dosierung zur Behandlung einer Paracoccidioi­domykose bei AIDSPatienten vor.

Chromomykose

1 x täglich 1 bis 2 Hartkapseln (entspr. 100–200 mg Itraconazol pro Tag)

6 Monate

Blastomykose

1 x täglich 1 Hartkapsel bis 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln

(entspr. 100 – 400 mg Itraconazol pro Tag)

6 Monate

1 Die Behandlungsdauer sollte in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen angepasst werden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kinder und Jugendliche

Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Sicherheitsdaten sind nur begrenzt verfügbar und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Nagelmykosen sollten Kinder und Personen unter 18 Jahren vorerst von der Behandlung ausgeschlossen werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten

Da zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol-Hartkapseln nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein, und große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Hartkapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Die Hartkapseln sind unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit einzunehmen, um eine maximale Resorption zu erreichen. Die Hartkapseln müssen als Ganzes geschluckt werden.

4.3    gegenanzeigen

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, soll eine Schwangerschaft durch geeignete kontrazeptive Maßnahmen verhindert werden. Eine effektive Kontrazeption sollte bis zur ersten Menstruation nach Behandlungsende fortgesetzt werden.

Sonstige Arzneimittel und Substanzen

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und ggf. ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kreuzallergie

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Antimykotika vom Azol-Typ vor. Itraconazol-Hartkapseln sollten bei Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiale Wirkungen

Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.

Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. In die jeweilige Nutzen-Risiko-Bewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Erkrankung, Dosierung und Dauer der Behandlung (z. B. Gesamttagesdosen) sowie die individuellen Risikofaktoren für eine kongestive Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit und/oder Herzklappener­krankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung sollte auf Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz geachtet werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln abgebrochen werden.

Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol die Metabolisierung von Kalziumkanalbloc­kern hemmen. Wegen des erhöhten Risikos einer kongestiven Herzinsuffizienz sollte daher die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalbloc­kern vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Wirkungen auf die Leber

Unter der Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln sind sehr selten Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. Einige dieser Fälle traten bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats, einige davon innerhalb der ersten Behandlungswoche beobachtet. Bei Patienten, die Itraconazol-Hartkapseln erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein.

Erniedrigte Azidität des Magens

Bei erniedrigter Azidität des Magens ist die Resorption von Itraconazol aus aus Itraconazol-Hartkapseln beeinträchtigt. Patienten mit erniedrigter Magenazidität, die entweder durch eine Erkrankung (z. B. Patienten mit Achlorhydrie) oder durch eine Begleitmedikation (z. B. Patienten, die Arzneimittel zur Reduzierung der Magensekretion einnehmen) bedingt ist, sollten Itraconazol-Hartkapseln zusammen mit einem säurehaltigen Getränk, wie einem nicht-diätetisches Cola-Getränk, einnehmen. Die antimykotische Aktivität sollte überwacht und die Itraconazol-Dosis bei Bedarf gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Älteren Patienten

Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei älteren Menschen vor. Ältere Patienten sollten nur mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Deshalb sollte die Anwendung des Arzneimittels bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshal­bwertzeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol-Hartkapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.

Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver Lebererkrankung, oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktion­swerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Hartkapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Hörverlust

Bei Patienten, die eine Itraconazolbe­handlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren.

Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. Patienten mit Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplan­tationen) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, ItraconazolHar­tkapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Neuropathie

Bei Auftreten eine Neuropathie, die auf die Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kreuzresistenz

Wenn bei Systemmykosen ein Verdacht auf Fluconazol-resistente Stämme von Candida species besteht, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese gegen Itraconazol empfindlich sind. Daher muss vor Beginn einer ItraconazolTherapie ein Sensitivitätstest durchgeführt werden.

Austauschbarkeit

Es wird nicht empfohlen, Itraconazol-Hartkapseln und Itraconazol Lösung zum Einnehmen gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arzneimittelex­position bei Einnahme der oralen Lösung größer ist als bei Einnahme der Hartkapseln.

Wechselwirkun­gspotenzial

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel mit Itraconazol kann zu Änderungen der Wirksamkeit oder Sicherheit von Itraconazol und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Zum Beispiel kann die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen zu subtherapeutischen Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol und damit zu Therapieversagen führen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit einigen Substraten von CYP3A4 zum Anstieg der Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel sowie zu schwerwiegenden und/oder potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen, wie z. B. zu QT-Verlängerung und ventrikulären Tachyarrhythmien einschließlich des Auftretens von Torsade de pointes , einer potenziell tödlichen Arrhythmie. Weitere Informationen hinsichtlich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, die bei erhöhter Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels auftreten können, sollten der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels entnommen werden. Für Hinweise, die die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln betreffen, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert, nicht zu empfehlen oder mit Vorsicht anzuwenden sind, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol – 1 A Pharma nicht anwenden.

Itraconazol – 1 A Pharma enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Andere Substanzen, die entweder den gleichen metabolischen Abbauweg nutzen oder die CYP3A4-Aktivität verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Itraconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein P-Glycoprotein-Inhibitor und auch ein Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor.

Itraconazol kann die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinflussen, die ebenfalls diesen metabolischen Abbauoder Protein-Transporter-Weg haben.

In der nachfolgenden Tabelle 5 sind, nach Arzneimittelklassen geordnet, Beispiele von Arzneimitteln aufgeführt, die die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können. Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol beeinflusst werden können, sind in der nachfolgenden Tabelle 6 aufgeführt. Aufgrund der Anzahl an Wechselwirkungen sind die potenziellen Veränderungen hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit der interagierenden Arzneimittel dort nicht enthalten. Die Aufzählung der Beispiele interagierender Arzneimittel in den folgenden Tabellen ist nicht vollständig. Deshalb muss die Fachinformation jedes Arzneimittels, welches zusammen mit Itraconazol angewendet werden soll, auf Informationen zu Biotransformation, Wechselwirkungen, potenziellen Risiken und spezifische Maßnahmen zur gleichzeitigen Anwendung geprüft werden.

Die in diesen Tabellen beschriebenen Wechselwirkungen werden unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Konzentration­sanstiegs und des Sicherheitsprofils des interagierenden Arzneimittels als „Kontraindiziert“, “Nicht empfohlen“ oder „Mit Vorsicht anzuwenden“, klassifiziert (für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Das Wechselwirkun­gspotenzial der aufgeführten Arzneimittel wurde im Rahmen von pharmakokinetischen Studien an Menschen mit Itraconazol und/oder pharmakokinetischen Studien an Menschen mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) und/oder von In-vitro- Daten beurteilt:

Die in diesen Tabellen aufgeführten Wechselwirkungen wurden in Studien beschrieben, die mit den empfohlenen Dosen von Itraconazol durchgeführt wurden. Allerdings kann das Ausmaß der Wechselwirkung von der angewendeten Itraconazol-Dosis abhängen. Bei einer höheren Dosis oder einem kürzeren Dosierungsintervall kann es zu einer stärkeren Wechselwirkung kommen. Eine Extrapolation der Beobachtungen im Hinblick auf andere Dosierungsszenarien oder andere Arzneimittel sollte mit Bedacht erfolgen.

Sobald die Behandlung beendet wird, sinkt die Plasmakonzentration von Itraconazol in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf eine fast nicht nachweisbare Konzentration. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder Personen, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann die Abnahme der Plasmakonzentration noch langsamer verlaufen. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus von Itraconazol beeinflusst wird, wichtig (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 5: Beispiele für Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können, aufgeführt nach Arzneimittelklassen sowie mit Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol

Tabelle 6: Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol beeinflusst werden können, geordnet nach Arzneimittelklassen

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Itraconazol-Hartkapseln dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

In tierexperimentellen Studien zeigte Itraconazol eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Bisher liegen nur sehr begrenzte Informationen zur Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln während der Schwangerschaft vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltrakts, des kardiovaskulären Systems, des Auges, der Chromosomen sowie multiple Malformationen. Ein kausaler Zusammenhang mit Itraconazol-Hartkapseln wurde bisher nicht festgestellt.

Epidemiologische Daten von exponierten Schwangeren, die Itraconazol im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten – überwiegend Patientinnen, die eine kurzzeitige Behandlung wegen vulvovaginaler Candidose erhalten hatten – zeigten im Vergleich zu den Kontrollpersonen, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt waren, kein erhöhtes Risiko für Malformationen. In einem Ratten-Modell wurde gezeigt, dass Itraconazol die Plazentaschranke passiert.

Frauen im gebärfähigen Alter

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, sollte eine Schwangerschaft durch geeignete kontrazeptive Maßnahmen verhindert werden. Eine effektive Kontrazeption sollte bis zur ersten Menstruation nach Behandlungsende fortgesetzt werden.

Stillzeit

Itraconazol wird in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Daher dürfen Itraconazol-Hartkapseln während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen müssen Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.

4.8    nebenwirkungen

Die unter der Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten nachgewiesen wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kon­gestive Herzinsuffizi­enz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Lebertoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen. Häufigkeiten und weitere beobachtete

Nebenwirkungen sind in der Nebenwirkungsta­belle aufgelistet. Weitere Informationen zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Die Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol-Hartkapseln, in denen 8.499 Patienten gegen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.

Die nachfolgende Tabelle listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen auf. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gemäß folgender Konvention angegeben:

Nebenwirkungen siehe Tabelle 7.

Siehe Abschnitt 4.4

Die folgende Tabelle 8 enthält weitere mit Itraconazol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen und intravenös verabreichtem Itraconazol berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung der Injektionsstelle“, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.

Kinder und Jugendliche

Itraconazol-Hartkapseln

Die Sicherheit von Itraconazol-Hartkapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis

17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 doppelblinde, placebokontro­llierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit einer offenen Phase gefolgt von einer doppelblinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol-Hartkapseln zur Behandlung von Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopfschmerzen (3,0 %), Erbrechen (3,0 %), Abdominalschmerz (2,4%), Diarrhö (2,4 %), anormale Leberfunktion (1,2 %), Hypotonie (1,2 %), Übelkeit (1,2 %) und Urtikaria (1,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich, wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Itraconazol Lösung zum Einnehmen

Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an 5 offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0 %), Fieber (30,8 %), Diarrhö (28,4 %), Schleimhauten­tzündung (23,2 %), Hautausschlag (22,8 %), Bauchschmerzen (17,2 %), Übelkeit (15,6 %), Hypertonus (14,0 %) und Husten (11,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich, wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

Website:

anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Im Allgemeinen stimmen die nach einer Überdosierung berichteten Nebenwirkungen mit den in dieser ItraconazolFachin­formation bereits genannten Nebenwirkungen überein (siehe Abschnitt 4.8).

Therapie

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Ggf. kann Aktivkohle verabreicht werden. Itraconazol ist nicht dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Es wird geraten, die Giftzentrale für die aktuellen Empfehlungen zum Management einer Überdosierung zu kontaktieren.

5.   pharmakologische eigenschaften

5.1   pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Systemische Antimykotika, Triazole und Triazol-Derivate ATC-Code: J02AC02

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die 14α-Demthylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

Grenzwerte

Grenzwerte für Itraconazol wurden vom EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) mit

Grenzwerten für antimykotische Substanzen, Version 10.0, gültig ab 04-Feb-2020, etabliert.

Es gibt zurzeit keine ausreichenden Belege, um klinische Grenzwerte für Candida glabrata 3, C. krusei 3, C. guilliermondi 3, Cryptococcus neoformans und nicht-artbezogene Grenzwerte für Candida festzulegen.

Es gibt zurzeit keine ausreichenden Belege, um klinische Grenzwerte für Aspergillus niger 4,5 und nicht-artbezogene Grenzwerte für Aspergillus spp.5 festzulegen.

1 Es wird empfohlen, die Azol-Talkonzentrationen bei Patienten, die aufgrund einer Pilzinfektion behandelt werden, zu überwachen.

2 Der Bereich der technischen Unsicherheit (Area of technical uncertainty , ATU) liegt bei 2 mg/l. Dieser wird als R mit folgendem Kommentar berichtet: „In einigen klinischen Situationen (nicht-invasive Infektionsformen) kann Itraconazol verwendet werden, sofern eine ausreichende Exposition gewährleistet is­t.“.

3 Die epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFFs) für diese Arten sind im Allgemeinen höher als für C. albicans.

4 Die epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFF) für diese Arten sind im Allgemeinen um eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.

5 Die MHK-Werte für Isolate von A. niger und A. versicolor sind im Allgemeinen höher als die für A. fumigatus. Es ist nicht bekannt, ob dies zu einem schlechteren klinischen Ansprechen führt.

Mit Methoden des CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts, 2. Edition, 2020) wurden bisher keine interpretierbaren Grenzwerte von Itraconazol für Candida-Arten und Schlauchpilze etabliert.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die In-vitro -Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstem­peratur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzen­tration von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro -Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis 1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis 1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp. (einschließlich H. capsulatum )

Malassezia (früher Pityrosporum ) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis 1

Talaromyces (früher Penicillium ) marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten

Candida glabrata 3

Candida krusei

Candida tropicalis 3

Von Natur aus resistente Spezies

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78 %) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anormale Leberfunktion und Bauchschmerzen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Die maximalen Itraconazol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2–5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. In Konsequenz einer nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachgabe. Im Allgemeinen werden Steady-State-Konzentrationen innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 μg/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 μg/ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 μg/ml erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Behandlung. Die mittlere Itraconazol-Plasma-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 278 ml/min. Aufgrund eines gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Itraconazol rasch vom Organismus aufgenommen. Die maximalen Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme einer Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraconazol direkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird.

Die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol-Kapseln ist bei Patienten mit erniedrigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B. H2-Rezeptorantago­nisten, Protonenpumpe­ninhibitoren) oder bei Patienten mit Achlorhydrie verursacht durch bestimmte Erkrankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itraconazol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itraconazol-Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk, wie ein nichtdiätetisches Cola-Getränk, eingenommen werden. Als Itraconazol-Kapseln als 200-mg-Einzelgabe nüchtern mit einer nicht-diätetischen Cola nach Ranitidin-Vorbehandlung (einem H2-Rezeptorantago­nisten) eingenommen wurden, war die Itraconazol-Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itraconazol-Kapseln.

Die Itraconazol-Exposition ist bei der Kapselformulierung niedriger als bei der oralen Lösung, wenn die gleiche Dosierung des Arzneistoffes gegeben wird.

Verteilung

Itraconazol wird zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Plasma-Albumin (99,6 % beim HydroxyMetabo­liten). Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität zu Lipiden. Nur 0,2 % des Wirkstoffs sind frei im Plasma vorhanden. Itraconazol hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen von > 700 l, was eine extensive Gewebeverteilung vermuten lässt. Die gefundenen Konzentrationen in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln waren 2– bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentra­tionen, und die Aufnahme in keratinöses Gewebe, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Konzentrationen in der Zerebrospinal­flüssigkeit sind um einiges niedriger als im Plasma, aber die Wirksamkeit gegenüber Infektionen in der Zerebrospinal­flüssigkeit konnte gezeigt werden.

Biotransformation

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Haupt-Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in-vitro eine vergleichbare antimykotische Aktivität wie Itraconazol besitzt. Die Talplasmakonzen­trationen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.

Elimination

Itraconazol wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten über den Urin (35 %) und mit den Fäzes (54 %) innerhalb einer Woche nach Gabe einer Dosis der oralen itraconazolhaltigen Lösung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1 % einer intravenösen Dosis.

Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Dosis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18 % der Dosis.

Da die Rückverteilung von Itraconazol aus keratinösem Gewebe vernachlässigbar zu sein scheint, geht die Elimination von Itraconazol aus diesen Geweben mit der epidermalen Regeneration einher. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Konzentration in der Haut für 2 bis 4 Wochen nach Beendigung einer 4-wöchigen Behandlung und im Keratin des Nagels, in dem Itraconazol frühestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden kann, für mindestens 6 Monate nach Ende einer 3-montigen Behandlungszeit bestehen.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zirrhotischen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itraconazol in Form einer Kapsel gegeben wurde. Bei den zirrhotischen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren Cmax (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshal­bwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol beobachtet. Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC, war jedoch bei zirrhotischen Patienten und gesunden Probanden gleich. Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor. Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200-mg-Einzeldosis Itraconazol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m² war die Exposition, gemessen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig reduziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax und AUC0–8h). Die Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Gruppen eine große interindividuelle Variabilität.

Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50–79 ml/min), mäßiger (in dieser Studie definiert als CrCl 2049 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC war bei Patienten mit mäßiger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30 % bzw. 40 % vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt Daten vor. Klinische pharmakokinetische Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren wurden mit ItraconazolKapseln, oraler Lösung und intravenöser Formulierung durchgeführt. Die individuelle Dosierung der Kapsel und der oralen Lösung variiert zwischen 1,5 und 12,5 mg/kg KG/Tag, einmal oder zweimal täglich angewendet. Die intravenöse Formulierung wurde entweder als 2,5-mg/kg-KG-Einzelinfusion oder als 2,5-mg/kg-KG-Infusion, einmal oder zweimal täglich angewendet. Bei gleicher täglicher Dosis waren bei zweimal täglicher Dosierung verglichen mit einmal täglicher Dosierung die Spitzen- und Talkonzentrationen mit denen der Erwachsenen bei einmal täglicher Dosierung vergleichbar. Es wurde keine signifikante Altersabhängigkeit für die Itraconazol AUC sowie die gesamte Körperclearance beobachtet, wohingegen schwache Assoziation zwischen Alter und Itraconazol Verteilungsvolumen, Cmax und terminale Eliminationsrate bemerkt wurden. Die apparente Itraconazol Clearance und das Verteilungsvolumen scheinen vom Körpergewicht abhängig zu sein.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Itraconazol ist kein primäres Karzinogen bei Ratten bei bis zu 13 mg/kg KG/Tag (männlich) und 52 mg/kg KG/Tag (weiblich) oder bei Mäusen bei bis zu 80 mg/kg KG/Tag (dem 1fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag).

Präklinische Daten zu Itraconazol ließen keine besonderen Hinweise bezüglich Gentoxizität, primärer Kanzerogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität erkennen. Bei hohen Dosen (40 und 80 mg/kg KG/Tag bei Ratten [dem 1– bis

2fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m²/Tag]) wurden Wirkungen in Nebennierenrinde, Leber und dem mononukleären Phagozytensystem beobachtet, sie scheinen jedoch nur von geringer Relevanz für die vorgegebene klinische Anwendung zu sein.

Nach Langzeitgabe wurde bei jungen Hunden eine insgesamt verminderte Knochenmineral­dichte beobachtet (bei bis zu 20 mg/kg KG/Tag [dem 2fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m²/Tag] wurde keine Toxizität beobachtet) und bei Ratten eine verringerte Aktivität der Knochenplatte, eine Verdünnung der Zona compacta der großen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.

Reproduktionsto­xizität

Es hat sich gezeigt, dass Itraconazol bei Ratten ab 40 mg/kg KG/Tag und bei Mäusen ab 80 mg/kg KG/Tag (jeweils dem 1fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag) einen dosisabhängigen Anstieg der maternalen Toxizität, Embryotoxizität und Teratogenität verursachte. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form von größeren Skelettdefekten und bei Mäusen in Form von Enzephalozele und Makroglossie. Bei Kaninchen wurden in einer Dosis von bis zu 80 mg/kg KG/Tag (dem 4fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag) keine teratogenen Auswirkungen beobachtet.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Saccharose

Maisstärke

Poloxamer 188

Poloxamer 68

Hypromellose

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132, enthält Natrium)

Chinolingelb (E104, enthält Natrium)

Gereinigtes Wasser

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Aluminium-Aluminium Blister

Packungen mit 14, 15, 28 und 30 Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    inhaber der zulassung

1 A Pharma GmbH

Industriestraße 18

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–3030

E-Mail:

8.   zulassungsnummer

57292.00.00

9.   datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 30. Juni 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. August 2012

10.    stand der information

Februar 2024