Lapatinib AL 250 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Lapatinib AL 250 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält Lapatinibditosilat 1 H2O, entsprechend 250 mg Lapatinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Ovale, bikonvexe, cremefarbene Filmtablette mit der Prägung „250“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite und mit den Abmessungen 16,6 mm x 8,3 mm ± 5%.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Lapatinib AL ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Brustkrebs, deren Tumore HER2 (ErbB2) überexprimieren;

4.2    dosierung und art der anwendung

Eine Behandlung mit Lapatinib AL sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

HER2 (ErbB2)-überexprimierende Tumore sind definiert durch IHC3+ oder IHC2+ mit Genamplifikation oder Genamplifikation allein. Die Bestimmung des HER2-Status sollte mittels präziser und validierter Testmethoden durchgeführt werden.

Dosierung

Dosierungsanle­itung für die Kombination Lapatinib AL / Capecitabin

Die empfohlene Dosis für Lapatinib AL beträgt 1.250 mg (d.h. fünf Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen.

Die empfohlene Dosis für Capecitabin beträgt 2.000 mg/m2/Tag, aufgeteilt in 2 Einzelgaben im Abstand von 12 Stunden an den Tagen 1 – 14 eines 21-tägigen Behandlungszyklus (siehe Abschnitt 5.1). Capecitabin sollte zu den Mahlzeiten oder innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Es wird auf die Fachinformation von Capecitabin verwiesen.

Dosierungsanle­itung für die Kombination Lapatinib AL / Trastuzumab

Die empfohlene Dosis für Lapatinib AL beträgt 1.000 mg (d.h. vier Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen.

Die empfohlene Dosis für Trastuzumab beträgt 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg intravenös in wöchentlichen Abständen (siehe Abschnitt 5.1). Es wird auf die Fachinformation von Trastuzumab verwiesen.

Dosierungsanle­itung für die Kombination Lapatinib AL / Aromatase-Inhibitor

Die empfohlene Dosis für Lapatinib AL beträgt 1.500 mg (d.h. sechs Tabletten) einmal täglich, fortlaufend eingenommen.

Lesen Sie bitte die Angaben zur Dosierung in der Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Aromatase-Inhibitors.

Dosisintervallver­längerung und Dosisreduktion

Kardiale Ereignisse

Lapatinib AL sollte abgesetzt werden bei Patienten mit Symptomen, die mit einer verringerten linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) vom Grad 3 oder höher nach den Toxizitätskriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verbunden sind oder deren LVEF unterhalb des unteren Grenzwerts für den Normbereich der jeweiligen Einrichtung abfällt (siehe Abschnitt 4.4). Nach einer Mindestzeit von 2 Wochen kann die Behandlung mit Lapatinib AL mit einer reduzierten Dosis (750 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1.000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder 1.250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden, wenn die LVEF wieder im Normalbereich liegt und der Patient asymptomatisch ist.

Interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis

Lapatinib AL sollte bei Patienten mit pulmonalen Symptomen vom Grad 3 und höher nach NCI CTCAE abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö

Die Behandlung mit Lapatinib AL sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 3 nach NCI CTCAE bzw. vom Grad 1 oder 2 mit verkomplizierenden Merkmalen (mäßige bis schwere Bauchkrämpfe, Übelkeit oder Erbrechen vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE, sich verschlechterndem Allgemeinzustand, Fieber, Sepsis, Neutropenie, offene Blutungen oder Dehydration) unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Behandlung kann mit einer niedrigeren Lapatinib AL-Dosis (von 1.000 mg/Tag auf 750 mg/Tag, von 1.250 mg/Tag auf 1.000 mg/Tag oder von 1.500 mg/Tag auf 1.250 mg/Tag reduziert) wieder aufgenommen werden, wenn die Diarrhö sich auf Grad 1 und niedriger verbessert. Lapatinib AL sollte bei Patienten mit Durchfällen vom Grad 4 nach NCI CTCAE dauerhaft abgesetzt werden.

Andere Toxizitäten

Ein Absetzen oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib AL sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine Toxizität vom Grad 2 oder höher nach NCI CTCAE

entwickelt. Wenn sich die Toxizität auf Grad 1 oder niedriger verbessert, kann die Behandlung in einer Dosierung von 1.000 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Trastuzumab, 1.250 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit Capecitabin oder 1.500 mg/Tag bei gleichzeitiger Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor wieder aufgenommen werden. Wenn die Toxizität wieder auftritt, sollte die Behandlung mit Lapatinib AL mit einer verringerten Dosis (750 mg/Tag bei Gabe mit Trastuzumab, 1.000 mg/Tag bei Gabe mit Capecitabin oder 1.250 mg/Tag bei Gabe mit einem Aromatase-Inhibitor) wieder aufgenommen werden.

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen, da keine Erfahrungen mit Lapatinib bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörungen

Lapatinib AL sollte bei schweren Leberfunktion­sstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Gabe von Lapatinib bei Patienten mit mittleren bis schweren Leberfunktion­sstörungen sollte wegen der erhöhten Arzneimittel-Exposition mit Vorsicht erfolgen. Es liegen keine ausreichenden Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung geben zu können (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Lapatinib / Capecitabin und Lapatinib / Trastuzumab bei Patienten ab 65 Jahren vor.

In der klinischen Studie der Phase III mit Lapatinib in Kombination mit Letrozol waren 44% der Gesamtzahl der Patienten mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs (Intent-to-Treat-Population N = 462) ≥65 Jahre. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Lapatinib und Letrozol bei diesen Patienten und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren gefunden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lapatinib bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Lapatinib AL ist zum Einnehmen.

Die Tagesdosis von Lapatinib AL sollte nicht aufgeteilt werden. Lapatinib AL sollte entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach dem Essen eingenommen werden. Um die Variabilität beim einzelnen Patienten zu minimieren, sollte die Gabe von Lapatinib in Bezug auf die Nahrungsaufnahme standardisiert werden, zum Beispiel durch Einnahme immer eine Stunde vor einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2 zu Informationen zur Resorption).

Vergessene Dosen sollten nicht ersetzt, sondern die Einnahme mit der nächsten anstehenden Tagesdosis fortgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.9).

Die Fachinformation des gleichzeitig gegebenen Arzneimittels muss für relevante Informationen zur Dosierung einschließlich Dosisreduktionen, Gegenanzeigen und Sicherheitsin­formationen zu Rate gezogen werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Daten haben gezeigt, dass Lapatinib in Kombination mit Chemotherapie weniger wirksam ist als Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie.

Kardiotoxizität

Lapatinib wurde mit Berichten über eine verringerte LVEF in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Lapatinib wurde bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib Patienten mit Zuständen, die die Funktion des linken Ventrikels beeinträchtigen könnten (einschließlich einer gemeinsamen Gabe mit potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln), gegeben wird. Vor Beginn der Behandlung mit Lapatinib sollte eine Überprüfung der Herzfunktion einschließlich LVEF-Bestimmung bei allen Patienten durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF bei dem jeweiligen Patienten innerhalb des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung liegt. Die Beurteilung der LVEF sollte während der Behandlung mit Lapatinib fortgesetzt werden, um sicherzustellen, dass die LVEF nicht auf einen inakzeptablen Wert abfällt (siehe Abschnitt 4.2). In einigen Fällen kann die Verringerung der LVEF schwerwiegend sein und zu Herzversagen führen. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt war. Aus Studien über das gesamte klinische Entwicklungspro­gramm für Lapatinib hinweg wurde bei ungefähr 1% der Patienten über kardiale Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF berichtet. Eine symptomatische Verringerung der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patienten, die Lapatinib erhalten hatten, beobachtet. Wenn Lapatinib jedoch in Kombination mit Trastuzumab in der metastasierten Situation gegeben wurde, war die Häufigkeit kardialer Ereignisse einschließlich Verringerung der LVEF höher (7%) als in einer Zulassungsstudie im Arm mit Lapatinib allein (2%). Die beobachteten kardialen Ereignisse in dieser Studie waren der Art und Schwere nach vergleichbar zu den bislang unter Lapatinib beobachteten.

In einer spezifischen Placebo-kontrollierten Cross-Over-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde eine konzentration­sabhängige Zunahme des QTc-Intervalls nachgewiesen.

Vorsicht ist geboten, wenn Lpatinib Patienten gegeben wird, deren Begleitumstände zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen können (einschließlich Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und kongenitales Long-QT-Syndrom), bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, die für eine QT-Verlängerung bekannt sind, oder Begleitumständen, die die Exposition von Lapatinib erhöhen, wie die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitoren. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollte vor Beginn der Behandlung korrigiert werden. Elektrokardiogramme mit Messung des QT-Intervalls sollten vor und eine oder zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit Lapatinib durchgeführt werden.

Wenn klinisch indiziert, z.B. nach Einleitung einer Begleittherapie, die das QT-Intervall beeinflussen könnte oder die Wechselwirkungen mit Lapatinib eingeht, sollten ebenfalls EKG-Messungen in Betracht gezogen werden.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Lapatinib wurde mit Berichten über eine pulmonale Toxizität einschließlich einer interstitiellen Lungenerkrankung und Pneumonitis in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf Symptome einer pulmonalen Toxizität (Dyspnoe, Husten, Fieber) hin überwacht sowie die Behandlung bei Patienten, bei denen Symptome vom NCI-CTCAE-Grad 3 oder höher auftreten, abgebrochen werden. Eine pulmonale Toxizität kann schwerwiegend sein und zu Atemstillstand führen.

Über Fälle mit tödlichem Ausgang wurde berichtet, wobei die Todesursache unbestimmt ist.

Hepatotoxizität

Unter der Anwendung von Lapatinib trat Hepatotoxizität auf, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen kann. Die Hepatotoxizität kann Tage bis mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Vor Beginn der Behandlung sollten die Patienten über das hepatotoxische Potenzial aufgeklärt werden. Die Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn der Behandlung und danach monatlich oder wie klinisch indiziert kontrolliert werden. Lapatinib sollte bei schweren Leberfunktion­sstörungen abgesetzt und die Patienten sollten nicht erneut behandelt werden. Patienten, die Träger der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 sind, haben ein erhöhtes Risiko einer Lapatinib-assoziierten Hepatotoxizität. In einer großangelegten randomisierten klinischen Studie mit Lapatinib als Monotherapie (n = 1.194) betrug die kumulative Häufigkeit schwerer Leberschäden (ALT >5-Fache der Obergrenze des Normalbereichs, NCI-CTCAE-Grad 3) insgesamt 2,8% nach 1-jähriger Behandlung. Bei Trägern der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug die kumulative Häufigkeit 10,3% und bei Nicht-Trägern 0,5%. Träger dieser HLA-Risiko-Allele sind in der weißen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerika­nischen Bevölkerung häufig (15 bis 25%), jedoch seltener in der japanischen Bevölkerung (1%).

Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktion­sstörung und Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung verschrieben wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Diarrhö

Über Durchfälle einschließlich schwerer Diarrhö wurde unter der Behandlung mit Lapatinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Diarrhö kann potenziell lebensbedrohlich sein, wenn sie von Dehydration, Niereninsuffizienz, Neutropenie und/oder Elektrolytstörungen begleitet wird, auch sind Todesfälle berichtet worden. Im Allgemeinen tritt eine Diarrhö frühzeitig unter einer Behandlung mit Lapatinib auf, wobei bei fast der Hälfte dieser Patienten die Durchfälle innerhalb von 6 Tagen auftreten. Die Durchfälle dauern üblicherweise 4 bis 5 Tage an. Eine Lapatinib-induzierte Diarrhö ist üblicherweise geringgradig, wobei schwere Durchfälle vom Grad 3 bzw. 4 nach NCI CTAE bei <10% bzw. <1% der Patienten auftreten. Zu Beginn der Therapie sollten bei den Patienten das Darmverhalten und andere Symptome (z.B. Fieber, krampfartige Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Durst) bestimmt werden, um Veränderungen während der Behandlung und Patienten mit erhöhtem Risiko erkennen zu können.

Die Patienten sollten angehalten werden, unverzüglich jede Änderung im Stuhlverhalten zu melden. In potenziell schweren Diarrhö-Fällen sollte die Messung der Neutrophilenzahl und der Körpertemperatur in Betracht gezogen werden. Ein proaktives Management bei Diarrhö mit Antidiarrhoika ist von großer Bedeutung. Schwere Fälle von Diarrhö können die orale oder intravenöse Gabe von Elektrolyten und Flüssigkeitszufuhr, die Gabe von Antibiotika wie Fluoroquinolonen (insbesondere, wenn die Diarrhö mehr als 24 Stunden anhält, Fieber oder Neutropenie vom Grad 3 oder 4 auftreten) sowie eine Unterbrechung oder das Absetzen der Behandlung mit Lapatinib erfordern (siehe Abschnitt 4.2 – Dosisintervallver­längerung und Dosisreduktion – Diarrhö).

Schwerwiegende Hautreaktionen

Über schwerwiegende Hautreaktionen wurde unter Lapatinib berichtet. Bei Verdacht auf ein Erythema multiforme oder auf lebensbedrohliche Reaktionen, wie ein Stevens-Johnson-Syndrom oder eine toxische epidermale Nekrolyse (z.B. fortschreitender Hautausschlag, häufig mit Blasen oder Schleimhautläsi­onen), muss Lapatinib abgesetzt werden.

Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren

Eine gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren sollte wegen des Risikos einer verringerten Lapatinib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmstoffen sollte wegen des Risikos einer erhöhten Lapatinib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Während der Behandlung mit Lapatinib sollte Grapefruit-Saft vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 und/oder CYP2C8 darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Eine gleichzeitige Behandlung mit Stoffen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann (siehe Abschnitt 4.5).

Lapatinib AL enthält Natrium

Lapatinib AL enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Lapatinib

Lapatinib wird vorwiegend durch CYP3A verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei gesunden Freiwilligen, die 200 mg Ketoconazol, einen starken CYP3A4-Hemmstoff, zweimal täglich über 7 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition (100 mg täglich) um ungefähr das 3,6-Fache und die Halbwertszeit um das 1,7-Fache erhöht. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit starken CYP3A4-Hemmstoffen (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Nefazodon) sollte vermieden werden. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit mittelstarken CYP3A4-Hemmstoffen sollte mit Vorsicht fortgeführt und sorgfältig auf klinische Nebenwirkungen geachtet werden.

Bei gesunden Freiwilligen, die 100 mg Carbamazepin, einen CYP3A4-Induktor, zweimal täglich über 3 Tage und 200 mg zweimal täglich über 17 Tage erhielten, war die systemische Lapatinib-Exposition um etwa 72% erniedrigt. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit bekannten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin oder Hypericum perforatum [Johanniskraut]) sollte vermieden werden.

Lapatinib ist ein Substrat der Transportproteine Pgp und BCRP. Hemmstoffe (Ketoconazol, Itraconazol, Chinidin, Verapamil, Cyclosporin und Erythromycin) und Induktoren (Rifampicin und Johanniskraut) dieser Proteine können die Exposition und/oder Verteilung von Lapatinib verändern (siehe Abschnitt 5.2).

Die Löslichkeit von Lapatinib ist pH-abhängig. Eine gleichzeitige Behandlung mit Substanzen, die den pH-Wert des Magens erhöhen, sollte vermieden werden, da die Löslichkeit von Lapatinib und damit die Resorption verringert sein kann. Eine vorausgehende Behandlung mit einem Protonenpumpe­ninhibitor (Esomeprazol) verringerte die Lapatinib-Exposition im Schnitt um 27% (Streubreite: 6% bis 49%). Dieser Effekt nimmt zwischen dem ca. 40. bis 60. Lebensjahr mit steigendem Alter ab.

Wirkung von Lapatinib auf andere Arzneimittel

Lapatinib hemmt CYP3A4 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral eingenommenem Midazolam führte zu einer Erhöhung der AUC von Midazolam um ungefähr 45%. Bei intravenöser Gabe von Midazolam war keine klinisch bedeutsame Erhöhung der AUC von Midazolam zu beobachten. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral einzunehmenden Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 (z.B. Cisaprid, Pimozid und Chinidin) darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Lapatinib hemmt CYP2C8 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen. Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP2C8 (z.B. Repaglinid) darstellen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Paclitaxel führte zu einer Erhöhung der Paclitaxel-Exposition um 23% infolge einer Hemmung von CYP2C8 und/oder Pgp durch Lapatinib. In klinischen Studien wurde eine Erhöhung der Inzidenz und Schwere von Diarrhöen und Neutropenien unter dieser Kombination beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Paclitaxel gegeben wird.

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit intravenös gegebenem Docetaxel hatte keinen signifikanten Einfluss auf die AUC oder Cmax beider Wirkstoffe. Es traten jedoch vermehrt Docetaxel-induzierte Neutropenien auf.

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit Irinotecan (bei Gabe als Teil des FOLFIRI-Schemas) führte zu einer Erhöhung der AUC von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, um ungefähr 40%. Der genaue Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt, als Ursache wird jedoch eine Hemmung einer oder mehrerer Transportproteine durch Lapatinib vermutet. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen erfolgen und eine Reduktion der Irinotecan-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn Lapatinib zusammen mit Irinotecan gegeben wird.

Lapatinib hemmt das Transportprotein Pgp in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen.

Die gemeinsame Gabe von Lapatinib mit oral gegebenem Digoxin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um ungefähr 80%. Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib gemeinsam mit Arzneimitteln, die eine geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für Pgp darstellen, gegeben wird; eine Dosisreduktion des Pgp-Substrats sollte in Erwägung gezogen werden.

Lapatinib hemmt die Transportproteine BCRP und OATP1B1 in vitro. Die klinische Relevanz dieses Effektes ist nicht untersucht worden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Lapatinib die Pharmakokinetik von Substraten von BCRP (z.B. Topotecan) und OATP1B1 (z.B. Rosuvastatin) beeinflussen kann (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Gabe von Lapatinib mit Capecitabin, Letrozol oder Trastuzumab führte nicht zu einer bedeutsamen Änderung der Pharmakokinetik dieser Arzneimittel (oder der Metaboliten von Capecitabin) oder von Lapatinib.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Getränken

In Abhängigkeit z.B. vom Fettgehalt in der Mahlzeit wird die Bioverfügbarkeit von Lapatinib durch Nahrung bis um das 4-Fache erhöht. Zudem ist die Bioverfügbarkeit in Abhängigkeit von der Art der Nahrung um etwa das 2– bis 3-Fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit im Vergleich zu 1 Stunde vor der ersten Tagesmahlzeit eingenommen wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Grapefruitsaft kann CYP3A4 in der Darmwand hemmen und damit die Bioverfügbarkeit von Lapatinib erhöhen; Grapefruitsaft sollte daher während der Behandlung mit Lapatinib gemieden werden.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Lapatinib und für mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Lapatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Lapatinib darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Die sichere Anwendung von Lapatinib während der Stillzeit ist nicht belegt. Es ist nicht bekannt, ob Lapatinib in die Muttermilch übergeht. Bei Ratten wurde eine Verzögerung des Wachstums von Jungtieren, die Lapatinib über die Muttermilch ausgesetzt waren, beobachtet. Daher dürfen Frauen, die eine Therapie mit Lapatinib erhalten, bis mindestens 5 Tage nach Einnahme der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Lapatinib bei Frauen im gebärfähigen Alter vor.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Lapatinib hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Basis der Pharmakologie von Lapatinib ist ein nachteiliger Effekt auf solche Aktivitäten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Sicherheitsprofil von Lapatinib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Lapatinib wurde als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapien für verschiedene Krebsarten an mehr als 20.000 Patienten, einschließlich 198 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, 149 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, und 654 Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, geprüft (siehe Abschnitt 5.1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (>25%) unter der Therapie mit Lapatinib waren gastrointestinale Ereignisse (wie Durchfall, Übelkeit und Erbrechen) und Hautausschlag.

Palmar-plantare Erythrodysästhesie (PPE) trat ebenso häufig (>25%) auf, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin gegeben wurde. Die Inzidenz von PPE war im Behandlungsarm mit Lapatinib plus Capecitabin der im Behandlungsarm mit Capecitabin allein vergleichbar. Durchfall war die häufigste Nebenwirkung, die zur Unterbrechung der Behandlung führte, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin oder mit Letrozol gegeben wurde.

Es wurde über keine zusätzlichen Nebenwirkungen berichtet, die in Verbindung mit Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab stehen. Die Häufigkeit von Kardiotoxizitäten war erhöht, diese Ereignisse waren aber in Art und Schwere vergleichbar mit denjenigen, die im klinischen Programm für Lapatinib berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.4 – Kardiotoxizität). Diese Daten basieren auf der Exposition dieser Kombination bei 149 Patienten in der Zulassungsstudie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden als im ursächlichen Zusammenhang mit Lapatinib allein oder Lapatinib in Kombination mit Capecitabin, Trastuzumab oder Letrozol stehend berichtet.

Zur Einteilung der Nebenwirkungen wurde folgende Konvention zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1.000, <1/100), selten (≥1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Diese Nebenwirkungen wurden bei Gabe von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin beobachtet.

** Nebenwirkungen aus Spontanberichten und der Literatur.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion und QT-Intervallverlänge­rung

Eine Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) wurde bei ungefähr 1% der Patienten unter Lapatinib beobachtet und war in mehr als 70% der Fälle asymptomatisch. Die Verminderung der LVEF klang wieder ab oder besserte sich in mehr als 70% der Fälle, davon in ungefähr 60% nach Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib und in ungefähr 40% unter der weiteren Behandlung mit Lapatinib. Eine symptomatische Verminderung der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patienten, die Lapatinib als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Krebs erhalten hatten, beobachtet. Die beobachteten Nebenwirkungen beinhalteten Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Palpitationen. Insgesamt erholten sich 58% dieser symptomatischen Patienten wieder. Eine Verminderung der LVEF wurde bei 2,5% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, im Vergleich zu 1,0% bei Capecitabin allein beobachtet. Über eine Verminderung der LVEF wurde bei 3,1% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, im Vergleich zu 1,3% der Patienten, die Letrozol plus Placebo erhalten hatten, berichtet. Über LVEF-Verringerungen wurde bei 6,7% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten, im Vergleich zu 2,1% der Patienten, die Lapatinib allein erhalten hatten, berichtet.

Ein konzentration­sabhängiger Anstieg von QTcF (maximale mittlere ΔΔQTcF = 8,75 ms; 90%-KI 4,08; 13,42) wurde in einer spezifischen QT-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

Durchfall

Durchfall trat bei ungefähr 65% der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, bei 64% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, und bei 62% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten Fällen waren die Durchfälle vom Grad 1 oder 2 und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib. Die Durchfälle sprechen gut auf ein proaktives Management an (siehe Abschnitt 4.4). Jedoch wurde über wenige Fälle von akutem Nierenversagen sekundär zu schwerer Dehydratation infolge einer Diarrhö berichtet.

Hautausschlag

Hautausschlag trat bei ungefähr 28% der Patienten auf, die Lapatinib in Kombination mit Capecitabin erhalten hatten, bei 45% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Letrozol erhalten hatten, und bei 23% der Patienten, die Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab erhalten hatten. In den meisten Fällen waren die Hautausschläge geringgradig und führten nicht zur Unterbrechung der Behandlung mit Lapatinib. Verschreibenden Ärzten wird empfohlen, Hautuntersuchungen vor und regelmäßig während der Behandlung durchzuführen. Patienten, die Hautreaktionen an sich beobachten, sollten aufgefordert werden, Sonnenlicht zu vermeiden und Breitspektrum-Sonnenschutz mit einem Lichtschutzfaktor (LSF) ≥30 anzuwenden. Wenn eine Hautreaktion auftritt, sollte eine Ganzkörperunter­suchung bei jeder Visite bis einen Monat nach Verschwinden der Reaktion erfolgen. Patienten mit großflächigen oder persistierenden Hautreaktionen sollten an einen Dermatologen überwiesen werden.

Hepatotoxizität

Das Risiko einer Lapatinib-induzierten Hepatotoxizität ist mit dem Vorhandensein der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 verknüpft (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel zur Inhibierung der EGFR (ErbB1)- und/oder HER2 (ErbB2)-Tyrosin-Phosphorylierung. Die maximale orale Dosis von Lapatinib, die in klinischen Studien gegeben wurde, betrug 1.800 mg einmal täglich.

Über asymptomatisch und symptomatisch verlaufende Fälle von Überdosierungen wurde bei mit Lapatinib behandelten Patienten berichtet. Bei Patienten, die bis zu 5.000 mg Lapatinib eingenommen hatten, beinhalteten die beobachteten Symptome bekannte mit Lapatinib assoziierte Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8) und in einigen Fällen schmerzhafte Kopfhaut-und/oder Schleimhauten­tzündungen. In einem Einzelfall wurde bei einem Patienten, der 9.000 mg Lapatinib eingenommen hatte, eine Sinustachykardie (bei ansonsten normalem EKG) beobachtet.

Lapatinib wird nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden und ist stark an Plasma-Proteine gebunden, daher stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerung der Elimination von Lapatinib dar.

Das weitere Vorgehen sollte sich nach der klinischen Notwendigkeit oder, soweit vorhanden, nach den Empfehlungen von nationalen Giftinformati­onszentralen richten.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-Tyrosinkinase-Inhibitoren

ATC-Code: L01EH01

Wirkmechanismus

Lapatinib, ein 4-Anilinoquinazolin, ist ein Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase-Domänen sowohl des EGFR (ErbB1)- als auch des HER2 (ErbB2)-Rezeptors (Kiapp-Werte von 3 nM bzw. 13 nM, berechnet) mit einer langsamen Diffusionsrate von diesen Rezeptoren (Halbwertszeit von mindestens 300 Minuten). Lapatinib hemmt das ErbB-abhängige Wachstum von Tumorzellen in vitro und in verschiedenen Tiermodellen.

Die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab bietet komplementäre Wirkmechanismen sowie möglicherweise nicht-überlappende Resistenzmecha­nismen. Die wachstumshemmende Wirkung von Lapatinib wurde an mit Trastuzumab vorbehandelten Zelllinien geprüft. Lapatinib behielt eine signifikante Aktivität gegen Brustkrebszellli­nien mit HER2-Amplifikation, die in vitro in einem Trastuzumab-enthaltenden Medium für Langzeitwachstum selektiert wurden, und wirkte in Kombination mit Trastuzumab synergistisch bei diesen Zelllinien.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Kombinationsbe­handlung mit Lapatinib und Capecitabin

Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin wurde bei Brustkrebspatienten mit gutem Allgemeinzustand in einer randomisierten Phase-III-Studie geprüft. Für die Teilnahme geeignete Patienten hatten HER2-überexprimierenden, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs, der nach vorangegangenen Behandlungen, die Taxane, Anthrazykline und Trastuzumab beinhalteten, progredient war. Die LVEF wurde bei allen Patienten (mittels Echokardiogramm [EKG] oder Radionuklidven­trikulographie [MUGA]) vor Beginn der Behandlung mit Lapatinib beurteilt, um sicherzustellen, dass der Ausgangswert der LVEF innerhalb des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung lag. In dieser klinischen Studie wurde die LVEF in ungefähr achtwöchigen Abständen während der Behandlung mit Lapatinib kontrolliert, um sicherzustellen, dass sie nicht unterhalb der unteren Grenze des Normbereichs der jeweiligen Einrichtung fiel. Die Mehrzahl der LVEF-Abnahmen (mehr als 60% der Ereignisse) wurde während der ersten neun Wochen der Behandlung beobachtet, jedoch waren nur begrenzte Daten bei Langzeitexposition verfügbar.

Die Patienten erhielten randomisiert entweder 1.250 mg Lapatinib einmal täglich (fortlaufend) mit Capecitabin (2.000 mg/m2/Tag an den Tagen 1 – 14 alle 21 Tage) oder Capecitabin allein (2.500 mg/m2/Tag an den Tagen 1 – 14 alle 21 Tage). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die Beurteilung erfolgte durch die Prüfärzte und durch ein unabhängiges Prüfungskomitee, das in Bezug auf die Behandlung verblindet war. Die Studie wurde auf Basis der Ergebnisse einer im Voraus festgelegten Interimsanalyse, die eine Verbesserung in der TTP bei Patienten, die Lapatinib mit Capecitabin erhielten, zeigte, angehalten. In der Zeit zwischen der Interimsanalyse und dem Ende der Rekrutierung wurden weitere 75 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Analyse anhand der Beurteilung durch die Prüfärzte, basierend auf den Daten zum Ende der Rekrutierung, ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1 Daten bzgl. Zeit bis zur Progression aus der Studie EGF100151 (Lapatinib / Capecitabin)

Ebenso zeigte die unabhängige Beurteilung der Daten, dass Lapatinib, in Kombination mit Capecitabin gegeben, die Zeit bis zur Progression (Relatives Risiko 0,57 [95% KI 0,43, 0,77]) im Vergleich zu Capecitabin allein signifikant verlängerte (p = 0,0001).

Die Ergebnisse einer aktualisierten Analyse der Gesamt-Überlebensdaten vom 28. September 2007 sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Daten zum Gesamtüberleben aus der Studie EGF100151 (Lapatinib / Capecitabin)

Im Kombinationsarm kam es zu 4 (2%) Progressionen im zentralen Nervensystem im Vergleich zu 13 (6%) Progressionen im Arm mit Capecitabin allein.

Es sind Daten über die Wirksamkeit und Sicherheit von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit Capecitabin verfügbar. In einer randomisierten Phase-III-Studie (EGF111438) (N = 540) wurde die Wirkung dieser zwei Kombinationsregime auf die Inzidenz von ZNS-Metastasen als Lokalisation des ersten Rezidivs bei Frauen mit HER2-überexprimierendem metastasiertem Brustkrebs verglichen. Die Patientinnen erhielten randomisiert entweder 1.250 mg Lapatinib (kontinuierlich) einmal täglich plus Capecitabin (2.000 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 14 alle 21 Tage) oder Trastuzumab (Initialdosis von 8 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg als wöchentliche Infusionen alle 3 Wochen) plus Capecitabin (2.500 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 14 alle 21 Tage). Die Randomisierung wurde nach Trastuzumab-Vorbehandlung und Zahl der Vortherapien in der metastasierten Situation stratifiziert. Die Studie wurde abgebrochen, als die Zwischenanalyse (N = 475) eine niedrige Inzidenz von ZNS-Ereignissen und eine überlegende Wirksamkeit des Arms mit Trastuzumab plus Capecitabin bezüglich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamt-Überlebens zeigte (siehe Ergebnisse der finalen Analyse in Tabelle 3).

Im Arm mit Lapatinib plus Capecitabin traten bei 8 Patienten (3,2%) Erstrezidive im ZNS auf im Vergleich zu 12 Patienten (4,8%) im Arm mit Trastuzumab plus Capecitabin.

Wirkung von Lapatinib auf ZNS-Metastasen

Bezüglich des objektiven Ansprechens hat Lapatinib eine mäßige Aktivität in der Behandlung bestehender ZNS-Metastasen gezeigt. Die beobachtete Aktivität in der Prävention von ZNS-Metastasen in der Population mit metastasiertem Brustkrebs oder Brustkrebs im Frühstadium war begrenzt.

Tabelle 3 Analyse des progressionsfreien Überlebens nach Beurteilung durch die Prüfärzte und des Gesamt-Überlebens

Kombinationsbe­handlung mit Lapatinib und Trastuzumab

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab wurden beim metastasierten Brustkrebs in einer randomisierten Studie geprüft. Für die Teilnahme geeignete Patienten hatten metastasierten Brustkrebs im Stadium IV mit ErbB2-Genamplifikation (oder Protein-Überexpression), die vorher mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt worden waren. Zusätzlich musste in Übereinstimmung mit dem Prüfplan von den Prüfärzten bestätigt werden, dass die Erkrankung der Patienten unter ihrem letzten Trastuzumab-haltigen Schema in der metastasierten Situation progredient verlaufen war. Die mediane Anzahl vorausgegangener Trastuzumab-haltiger Schemata war drei. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Lapatinib 1.000 mg einmal täglich oral plus Trastuzumab 4 mg/kg als intravenöse Initialdosis, gefolgt von 2 mg/kg intravenös wöchentlich (N = 148), oder Lapatinib 1.500 mg einmal täglich oral (N = 148). Patienten, die nach mindestens 4 Wochen unter der Lapatinib-Monotherapie objektiv progredient waren, konnten zur Kombinationsthe­rapie wechseln. Von den 148 Patienten im Monotherapie-Arm entschieden sich zum Zeitpunkt der Krankheitspro­gression 77 (52%) für die Weiterbehandlung mit der Kombinationsthe­rapie.

Das progressionsfreie Überleben (PFS) war der primäre Endpunkt der Studie mit Ansprechrate und Gesamt-Überleben (OS) als sekundäre Endpunkte. Das mediane Alter betrug 51 Jahre, wobei 13% älter als 65 Jahre waren, vierundneunzig Prozent (94%) waren kaukasischer Abstammung. Die meisten Patienten in beiden Behandlungsarmen hatten eine viszerale Erkrankung (215 [73%] der Patienten insgesamt). Ferner waren 150 [50%] der Patienten Hormonrezeptor-negativ. Eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsen­dpunkte und der Daten zum Gesamt-Überleben ist in Tabelle 4 dargestellt. Auch sind die Ergebnisse einer SubgruppenAnalyse, basierend auf einem vorher festgelegten Stratifikation­sfaktor (Hormonrezeptor-Status), aus der Tabelle 5 ersichtlich.

Tabelle 4 Daten zum progressionsfreien Überleben und Gesamt-Überleben (Lapatinib / Trastuzumab)

PFS = progressionsfreies Überleben; KI = Konfidenzintervall. 1 Abschätzung nach Kaplan-Meier

Tabelle 5 Zusammenfassung der PFS- und OS-Daten in Studien mit Hormonrezeptor

negativen Patienten

Kombinationsbe­handlung mit Lapatinib und Letrozol

Lapatinib wurde in Kombination mit Letrozol zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (Estrogenrezeptor [ER]-positiven und/oder Progesteronrezeptor [PgR]-positivem), fortgeschrittenen oder metastasiertem Brustkrebs untersucht.

Die Phase-III-Studie (EGF30008) war randomisiert, doppelblind und Placebo-kontrolliert. Die Studie schloss Patienten ein, die keine vorangegangene Therapie für ihre metastasierende Erkrankung erhalten hatten.

In der Population mit HER2-Überexpression wurden lediglich 2 Patienten eingeschlossen, die vorher Trastuzumab erhalten hatten. 2 Patienten erhielten eine vorangegangene Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor sowie ungefähr die Hälfte Tamoxifen.

Die Patienten erhielten randomisiert 2,5 mg Letrozol einmal täglich plus 1.500 mg Lapatinib einmal täglich oder Letrozol zusammen mit Placebo. Die Randomisierung wurde nach Erkrankungslo­kalisation und der Zeit ab Absetzen vorangegangener adjuvanter Anti-Estrogen-Therapie stratifiziert. Der HER2-Status wurde retrospektiv mittels zentraler Laboruntersuchungen bestimmt. Von allen auf eine Behandlung randomisierten Patienten hatten 219 Patienten HER2-überexprimierende Tumore, die die prospektiv definierte Primärpopulation für die Wirksamkeitsa­nalyse waren.

952 Patienten hatten HER2-negative Tumore, und bei einer Gesamtzahl von 115 Patienten war der Tumorstatus unbestätigt (keine Tumorprobe, kein Untersuchungser­gebnis oder irgendwelche anderen Gründe).

Bei Patienten mit HER2-überexprimierendem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war das progressionsfreie Überleben (PFS) unter Lapatinib plus Letrozol signifikant länger als mit Letrozol plus Placebo. In der HER2-negativen Population war kein Vorteil hinsichtlich PFS zu verzeichnen, wenn Letrozol plus Lapatinib mit Letrozol plus Placebo verglichen wurde (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6 Daten zum progressionsfreien Überleben aus der Studie EGF30008 (Lapatinib / Letrozol)

KI = Konfidenzintervall

HER2-Überexpression = IHC 3+ und/oder FISH-positiv; HER2-negativ = IHC 0, 1+ oder 2+ und/oder FISH-negativ

Der klinische Nutzen war definiert als komplette Remissionen plus partielle Remissionen plus Stabilisierung der Erkrankung für ≥6 Monate.

Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des progressionsfreien Überlebens (mit einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 2,64 Jahren) waren die Gesamt-Überlebensdaten noch unreif und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der HER2-positiven Population. Dies hat sich auch durch die weitere Nachbeobachtung nicht geändert (mediane Nachbeobachtun­gszeit von ˃7,5 Jahren; Tabelle 7).

Tabelle 7 Ergebnisse zum Gesamt-Überleben (OS) aus der Studie EGF30008 (nur die

HER2-positive Population)

Kardiale Elektrophysiologie

Der Einfluss von Lapatinib auf das QT-Intervall wurde in einer einfach verblindeten, Placebokontro­llierten, einfachen Cross-Over-Studie (Placebo und Wirkstoff) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht (EGF114271) (n = 58). Während der 4 Tage dauernden Behandlungsperiode wurden drei Dosen Placebo im Abstand von jeweils 12 Stunden

am Morgen und Abend von Tag 1 und am Morgen von Tag 2 gegeben. Danach wurden drei Dosen mit jeweils 2.000 mg Lapatinib auf dieselbe Art gegeben. Messungen, einschließlich Elektrokardiogramme (EKGs) und die Entnahme von Proben für die pharmakokinetischen Untersuchungen wurden zur Baseline und zu identischen Zeitpunkten an den Tagen 2 und 4 durchgeführt.

In der auswertbaren Population (n = 37) wurde ein maximales mittleres ΔΔQTcF (90%-KI) von 8,75 ms (4,08; 13,42) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosis mit 2.000 mg Lapatinib beobachtet. ΔΔQTcF überschritt den Schwellenwert von 5 ms, wobei die obere Grenze des 90%-KI einen Schwellenwert von 10 ms mehrfach überschritt. In der Population für die pharmakodynamischen Untersuchungen (n = 52) waren die Ergebnisse mit der auswertbaren Population vergleichbar (maximales ΔΔQTcF (90%-KI) von 7,91 ms (4,13; 11,68) beobachtet 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosis von 2.000 mg Lapatinib).

Es gibt eine positive Korrelation zwischen der Plasmakonzentration von Lapatinib und ΔΔQTcF. Lapatinib führte zu einer maximalen mittleren Plasmakonzentration von 3.920 (3.450 bis 4.460) ng/ml (geometrisches Mittel/95%-KI), die das geometrische Mittel von Cmax.ss und dessen 95%-KI überschritt, die nach den zugelassenen Dosierungsschemata beobachtet wurden. Eine weitere Zunahme des Plasmaspitzen­spiegels kann erwartet werden, wenn Lapatinib regelmäßig mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2) oder zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren eingenommen wird. Wenn Lapatinib zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren eingenommen wird, kann auf der Grundlage von Modell-basierten Vorhersagen (siehe Abschnitt 4.4) eine Verlängerung des QTc-Intervalls um 16,1 ms (12,6 bis 20,3 ms) erwartet werden.

Einfluss der Nahrung auf die Lapatinib-Exposition

Die Bioverfügbarkeit und damit die Plasmakonzentra­tionen von Lapatinib sind nach einer Mahlzeit in Relation zur Zusammensetzung der Nahrung und zum Zeitpunkt der Nahrungsaufnahme erhöht. Der Einnahmezeitpunkt von einer Stunde nach einer Mahlzeit resultiert in einer etwa 2– bis 3-fach höheren systemischen Exposition in Vergleich zum Einnahmezeitpunkt von einer Stunde vor einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen von Studien mit dem Lapatinib-haltigen Referenzarzne­imittel in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung des Brustkrebses gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Lapatinib ist nicht bekannt, ist aber unvollständig und variabel (Variationsko­effizient etwa 70% bezüglich der AUC). Serumspiegel waren mit einer medianen zeitlichen Verzögerung von 0,25 Stunden (Streubreite 0 bis 1,5 Stunden) nachweisbar. Maximale Plasmaspiegel (Cmax) von Lapatinib werden ungefähr 4 Stunden nach der Gabe erreicht. Die tägliche Dosierung von 1.250 mg führt zu mittleren geometrischen Cmax-Werten (Variationsko­effizient) von 2,43 (76%) μg/ml und AUC-Werten von 36,2 (79%) μg*h/ml im Steady State.

Die systemische Exposition von Lapatinib wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht. Die AUC-Werte von Lapatinib waren etwa um das 3– bzw. 4-Fache (die Cmax-Werte etwa um das 2,5– bzw. 3-Fache) höher nach Gabe zu Mahlzeiten mit einem niedrigen (5% Fett [500 Kalorien]) oder mit einem hohen Fettanteil (50% Fett [1.000 Kalorien]) im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand. Die systemische Lapatinib-Exposition wird ebenso durch den Zeitpunkt der Gabe in Relation zur Nahrungsaufnahme beeinflusst. Im Verhältnis zum Einnahmezeitpunkt von 1 Stunde vor einem fettarmen Frühstück lagen die mittleren AUC-Werte um etwa das 2-bzw. 3-Fache höher, wenn Lapatinib 1 Stunde nach einer Mahlzeit mit einem niedrigen bzw. hohen Fettanteil gegeben wurde.

Verteilung

Lapatinib wird stark (mehr als 99%) an Albumin und alpha-1-Säure-Glykoprotein gebunden. In-vitro -Studien lassen erkennen, dass Lapatinib ein Substrat für die Transportproteine BCRP (ABCG1) und p-Glykoprotein (ABCB1) ist. Auch wurde für Lapatinib in vitro gezeigt, dass es diese Efflux-Transportproteine ebenso wie das die Aufnahme in die Leber vermittelnde Transportprotein OATP 1B1 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt (die IC50-Werte betrugen etwa 2,3 μg/ml). Die klinische Bedeutung dieser Effekte auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel oder die pharmakologische Aktivität anderer Arzneimittel gegen Krebs ist nicht bekannt.

Biotransformation

Lapatinib wird umfassend, in erster Linie über CYP3A4 und CYP3A5, zu einem geringen Teil auch über CYP2C19 und CYP2C8, zu einer Vielzahl oxidierter Metaboliten verstoffwechselt, von denen keiner mehr als 14% der in den Faeces wiedergefundenen Dosis oder mehr als 10% der Lapatinib-Konzentration im Plasma erreicht.

In vitro hemmt Lapatinib CYP3A4 (Ki 0,6 bis 2,3 μg/ml) und CYP2C8 (0,3 μg/ml) in klinisch relevanten Konzentrationen. Lapatinib hemmt die folgenden Enzyme in menschlichen Mikrosomen nicht signifikant: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 oder UGT-Enzyme (die IC50-Werte betrugen in vitro mindestens 6,9 μg/ml).

Elimination

Die Halbwertszeit von Lapatinib nach Einmalgabe steigt mit steigender Dosis an. Jedoch wird ein Steady State nach täglicher Gabe von Lapatinib innerhalb von 6 bis 7 Tagen erreicht, was auf eine effektive Halbwertszeit von 24 Stunden hinweist. Lapatinib wird vorwiegend durch Verstoffwechselung über CYP3A4/5 eliminiert.

Die biliäre Exkretion scheint auch zur Elimination beizutragen. Die Faeces stellen den primären Ausscheidungsweg für Lapatinib und seine Metaboliten dar. Die Wiederfindungsrate von unverändertem Lapatinib in den Faeces betrug im Median 27% (Streubreite 3 bis 67%) einer oralen Dosis. Weniger als 2% der angewendeten oralen Dosis wird im Urin (in Form von Lapatinib und Metaboliten) ausgeschieden.

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde nicht spezifisch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Hämodialyse-Patienten untersucht. Verfügbare Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung keine Dosisanpassung notwendig ist.

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (n = 8) oder schwerer (n = 4) Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Grad 7 – 9 bzw. größer als 9) und zur Kontrolle bei 8 gesunden Patienten geprüft. Die systemische Exposition (AUC) von Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56% bzw. 85% bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktion­sstörungen an. Daher sollte eine Gabe von Lapatinib an Patienten mit Leberfunktion­sstörungen mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Lapatinib wurde an trächtigen Ratten und Kaninchen in oralen Dosen von 30, 60 und 120 mg/kg/Tag untersucht. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet; es traten jedoch geringgradige Anomalien (linksseitige Nabelarterie, Halsrippen und frühzeitige Verknöcherung) bei Ratten ab 60 mg/kg/Tag (dem 4-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) auf. Bei Kaninchen waren 60 und 120 mg Lapatinib/kg/Tag mit maternaler Toxizität (8% bzw. 23% der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) und 120 mg/kg/Tag mit Fehlgeburten verbunden. Nach ≥60 mg/kg/Tag wurden ein verringertes fetales Körpergewicht und geringfügige Skelettverände­rungen beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten trat ein verringertes Überleben von Jungtieren zwischen der Geburt und

Tag 21 nach der Geburt in Dosierungen ab 60 mg/kg/Tag (dem 5-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen) auf. Die höchste Dosis in dieser Studie, bei der kein Effekt auftrat, betrug 20 mg/kg/Tag.

In Kanzerogenitätsstu­dien mit Lapatinib nach oraler Verabreichung zeigten sich schwere Hautläsionen nach den höchsten getesteten Dosen, die auf Grundlage der AUC-basierten Exposition bei Mäusen und männlichen Ratten dem bis zu 2-Fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-Fachen der Exposition beim Menschen nach einmal täglicher Gabe von 1.250 mg Lapatinib entsprachen. Es gab keinen Hinweis auf ein karzinogenes Potenzial bei Mäusen. Bei Ratten war die Häufigkeit gutartiger Hämangiome der mesenterialen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als in den mitlaufenden Kontrollgruppen. Ebenso wurde bei weiblichen Ratten nach einer Exposition, die dem 7– bis 10-Fachen der Exposition nach einer Gabe von 1.250 mg Lapatinib einmal täglich beim Menschen entspricht, eine Zunahme renaler Infarkte und papillärer Nekrosen beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist unbekannt.

Es traten keine Effekte auf die Funktion der männlichen oder weiblichen Keimdrüsen von Ratten, die Paarung oder die Fertilität in Dosierungen bis zu 120 mg/kg/Tag (weibliche Tiere) bzw. bis zu 180 mg/kg/Tag (männliche Tiere) auf (dem 8– bzw. 3-Fachen der erwarteten klinischen Exposition beim Menschen). Die Wirkung auf die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Lapatinib war weder klastogen noch mutagen in einer Testbatterie, die einen Chromosomenabe­rrationstest an Zellen des chinesischen Hamsters, einen Ames-Test, einen Chromosomenabe­rrationstest an humanen Lymphozyten und einen

Chromosomenabe­rrationstest am Knochenmark von Ratten in vivo einschloss.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Povidon K30 (E 1201)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] (E 470b)

Filmüberzug:

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 400 (E 1521)

Polysorbat 80 (E 433)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

30 Monate.

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Lapatinib AL ist sowohl in Blisterpackungen als auch in Flaschen erhältlich.

Blisterpackungen

Für die Dosierung in einer Lapatinib AL / Capecitabin-Kombination

Jede Packung Lapatinib AL enthält 70 Filmtabletten in Folien-Blisterpackungen (Aluminium-OPA/Alu/PVC) zu je 10 Tabletten.

Jede Packung Lapatinib AL enthält 70 × 1 Filmtabletten in perforierten Folien-Einzeldosis-

Blisterpackungen (Aluminium-OPA/Alu/PVC) zu je 10 Tabletten.

Bündelpackungen enthalten 140 (2 Packungen à 70) Filmtabletten in Folien-Blisterpackungen (Aluminium-OPA/Alu/PVC).

Bündelpackungen enthalten 140 × 1 (2 Packungen à 70) Filmtabletten in perforierten FolienEinzeldosis-Blisterpackungen (Aluminium-OPA/Alu/PVC).

Für die Dosierung in einer Lapatinib AL / Aromatase-Inhibitor-Kombination

Jede Packung Lapatinib AL enthält 84 Filmtabletten in Folien-Blisterpackungen (Aluminium-OPA/Alu/PVC) zu je 6 Tabletten.

Jede Packung Lapatinib AL enthält 84 Filmtabletten in perforierten Folien-Einzeldosis-

Blisterpackungen (Aluminium-OPA/Alu/PVC) zu je 6 Tabletten.

Flaschen

Lapatinib AL ist auch in Flaschen aus hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen erhältlich, die 84 Filmtabletten enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen und -arten in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.

ALIUD PHARMA GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333/9651–0

Telefax: 07333/9651–6004

8.

7005444.00.00

9.

17.04.2023

10.   stand der information

April 2023