Libtayo - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

LIBTAYO 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

1 ml des Konzentrats enthält 50 mg Cemiplimab.

Jede Durchstechflasche enthält 350 mg Cemiplimab in 7 ml Lösung.

Cemiplimab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Zellsuspension­skultur aus Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 6,0 und einer Osmolalität zwischen 300 und 360 mmol/kg. Die Lösung in einer Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung kann Spuren von durchsichtigen bis weißen Partikeln enthalten.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Kutanes Plattenepithel­karzinom

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem kutanen Plattenepithel­karzinom (metastatic cutaneous squamous cell carcinoma , mCSCC, oder locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma, laCSCC), die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kommen.

Basalzellkarzinom

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Basalzellkarzinom (locally advanced basal cell carcinoma , laBCC, oder metastatic basal cell carcinoma , mBCC), bei denen eine Krankheitspro­gression unter einem Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (hedgehog pathway inhibitor , HHI) aufgetreten ist oder die eine Unverträglichkeit gegen einen HHI haben.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

LIBTAYO ist indiziert als Monotherapie für die Erstlinienbehan­dlung von erwachsenen Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer , NSCLC), das PD-L1 (in > 50 % der Tumorzellen) exprimiert und keine EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen aufweist. Die Behandlung ist bestimmt für:

Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidaten für eine definitive Radiochemotherapie sind, oder Patienten mit metastasiertem NSCLC

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung darf nur durch Ärzte eingeleitet und überwacht werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Krebserkrankungen verfügen.

PD-L1-Testung für Patienten mit NSCLC

Für die Behandlung mit Cemiplimab als Monotherapie sind Patienten basierend auf der PD-L1-Tumorexpression auszuwählen, die mit einem validierten Test bestimmt wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg Cemiplimab alle 3 Wochen (Q3W), verabreicht als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten.

Die Behandlung kann bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten einer nicht mehr akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Dosisanpassungen

Es sind keine Dosisreduktionen empfohlen. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschub einer Dosis oder ein Absetzen der Behandlung erforderlich.

Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung beim Auftreten von Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 zu finden.

Ausführliche Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8).

Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung

Nebenwirkunga	Schweregrad b	Dosisanpassung	Zusätzliche Behandlung

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Pneumonitis

Grad 2

LIBTAYO unterbrechen

Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen

Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Pneumonitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde

Grad 3 oder 4 oder erneut auftretender

Grad 2

Dauerhaftes Absetzen

Initialdosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen

Kolitis

Grad 2 oder 3

LIBTAYO unterbrechen

Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend

Nebenwirkunga	Schweregrad b	Dosisanpassung		Zusätzliche Behandlung
				ausschleichend absetzen
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich Kolitis oder Diarrhö verbessern und bei Grad 0 bis 1 verbleiben, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
	Grad 4 oder erneut auftretender Grad 3	Dauerhaftes Absetzen		Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
Hepatitis	Grad 2 mit AST oder ALT > 3 und < 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5 und < 3 x ULN	LIBTAYO unterbrechen		Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Hepatitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde oder die AST- oder ALT-Werte nach Abschluss des Ausschleichens des Kortikosteroids auf die Ausgangswerte zurückkehren
	Grad > 3 mit AST oder ALT > 5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 3 x ULN	Dauerhaftes Absetzen		Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
Hypothyreose	Grad 3 oder 4	LIBTAYO unterbrechen		Schilddrüsenhor­monersatzthera­pie einleiten, falls klinisch erforderlich
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn die Hypothyreose wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinisch stabil ist
Hyperthyroidismus	Grad 3 oder 4	LIBTAYO unterbrechen		Symptomatische Behandlung einleiten
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn der Hyperthyroidismus wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinisch stabil ist
Thyroiditis	Grad 3 bis 4	LIBTAYO unterbrechen	Symptomatische Behandlung einleiten
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn die Thyroiditis wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinisch stabil ist
Hypophysitis	Grad 2 bis 4	LIBTAYO unterbrechen		Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend

Nebenwirkunga	Schweregrad b	Dosisanpassung	Zusätzliche Behandlung
			ausschleichend absetzen und Hormonersatzthe­rapie, falls klinisch erforderlich
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Hypophysitis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde oder ansonsten klinisch stabil ist
Nebennierenin­suffizienz	Grad 2 bis 4	LIBTAYO unterbrechen	Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen und Hormonersatzthe­rapie, falls klinisch erforderlich
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Nebennierenin­suffizienz verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde oder ansonsten klinisch stabil ist
Diabetes mellitus Typ 1	Grad 3 oder 4 (Hyperglykämie)	LIBTAYO unterbrechen	Behandlung mit Antidiabetika einleiten, falls klinisch erforderlich
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn der Diabetes mellitus wieder Grad 0 bis 1 erreicht oder ansonsten klinisch stabil ist
Nebenwirkungen der Haut	Grad 2 und länger als 1 Woche anhaltend, Grad 3 oder Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)	LIBTAYO unterbrechen	Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Hautreaktion verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
	Grad 4 oder bestätigtes SJS oder TEN	Dauerhaftes Absetzen	Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
Immunvermittelte Hautreaktion oder andere immunvermittelte Nebenwirkungen bei Patienten, die zuvor mit Idelalisib behandelt wurden	Grad 2	LIBTAYO unterbrechen	Umgehend Behandlung einleiten, einschließlich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend

Nebenwirkunga	Schweregrad b	Dosisanpassung	Zusätzliche Behandlung
			ausschleichend absetzen
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Hautreaktion oder andere immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
	Grad 3 oder 4 (Endokrinopathien ausgenommen) oder erneut auftretender Grad 2	Dauerhaftes Absetzen	Umgehend Behandlung einleiten, einschließlich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
Nephritis mit renaler Dysfunktion	Grad 2 mit Kreatininerhöhung	LIBTAYO unterbrechen	Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die Nephritis verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
	Grad 3 oder 4 mit Kreatininerhöhung	Dauerhaftes Absetzen	Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, anschließend ausschleichend absetzen
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf: paraneoplastische Enzephalomyelitis, Meningitis, Myositis, Abstoßung solider Organtransplantate, Graft-versus-Host-Reaktion, Guillain-Barre-Syndrom, Entzündung des Zentralnerven­systems, chronisch entzündliche demyelinisierende Polyradikulone­uropathie, Enzephalitis, Myasthenia gravis, periphere Neuropathie, Myokarditis, Perikarditis,	Grad 2 oder 3, abhängig von Art der Reaktion	LIBTAYO unterbrechen	Symptomatische Behandlung einleiten, einschließlich Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, falls klinisch erforderlich, anschließend ausschleichend absetzen
		Wiederaufnahme von LIBTAYO, wenn sich die andere immunvermittelte Nebenwirkung verbessert und bei Grad 0 bis 1 verbleibt, nachdem die Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wurde
	– Grad 3, abhängig von Art der Reaktion, oder Grad 4 (Endokrinopathien ausgenommen)	Dauerhaftes Absetzen	Initialdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent, falls klinisch erforderlich,

Nebenwirkunga	Schweregrad b	Dosisanpassung	Zusätzliche Behandlung
immunthrombozy­topenische Purpura, Vaskulitis, Arthralgie, Arthritis, Muskelschwäche, Myalgie, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom, Keratitis, Stomatitis, Thyroiditis)	– Neurologische Toxizität vom Grad 3 oder 4 – Myokarditis oder Perikarditis vom Grad 3 oder 4 – Wiederauftretende immunvermittelte Nebenwirkung vom Grad 3 – Anhaltende immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 2 oder 3, die 12 Wochen oder länger andauern (Endokrinopathien ausgenommen) – Verringerung der Kortikosteroiddosis auf < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 12 Wochen nicht möglich		anschließend ausschleichend absetzen
Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusiona
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion	Grad 1 oder 2	Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwin­digkeit verringern	Symptomatische Behandlung einleiten
	Grad 3 oder 4	Dauerhaftes Absetzen

ALT: Alaninaminotran­sferase; AST: Aspartatamino­transferase; ULN: oberer Grenzwert des Normalbereichs (Upper Limit of Normal).

a Siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.8.

b Toxizitätsgrad sollte gemäß der aktuellen Version der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) eingestuft werden.

Patientenpass

Alle Ärzte, die LIBTAYO verschreiben, müssen mit dem Schulungsmaterial vertraut sein, die Patienten über den Patientenpass informieren und ihnen erklären, wie sie vorgehen müssen, wenn bei ihnen Symptome immunvermittelter Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen auftreten.

Der Arzt wird jedem Patienten einen Patientenpass überreichen.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIBTAYO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung für ältere Patienten wird nicht empfohlen. Die Exposition gegenüber Cemiplimab ist in allen Altersgruppen ähnlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Daten zu Patienten ab einem Alter von 75 Jahren unter Cemiplimab-Monotherapie sind begrenzt.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung wird keine Dosisanpassung von LIBTAYO empfohlen. Zur Anwendung von LIBTAYO bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) liegen nur begrenzt Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktion­sstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. LIBTAYO wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung untersucht. Für Dosierungsempfeh­lungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen nur unzureichend Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

LIBTAYO ist zur intravenösen Anwendung vorgesehen. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters (0,2 |jm bis 5 ^m Porengröße) mit geringer Proteinbindung infundiert.

Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermittelte Nebenwirkungen

Unter Cemiplimab wurden schwere und tödlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8). Diese immunvermittelten Reaktionen können jedes Organsystem betreffen. Die meisten immunvermittelten Reaktionen treten bereits während der Behandlung mit Cemiplimab auf; doch auch nach dem Absetzen von Cemiplimab kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen.

Bei Patienten, die mit Cemiplimab oder anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren behandelt werden, können immunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, wie etwa Myositis und Myokarditis oder Myasthenia gravis, gleichzeitig auftreten.

Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen zu überwachen. Die Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen hat durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung, mit einer Hormonersatzthe­rapie (falls klinisch indiziert) und mit Kortikosteroiden zu erfolgen. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sind die Patienten zu untersuchen, um eine immunvermittelte Nebenwirkung zu bestätigen und andere mögliche Ursachen, einschließlich Infektionen, auszuschließen. Abhängig vom Schweregrad der Nebenwirkung ist die Behandlung mit Cemiplimab vorübergehend zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Pneumonitis (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis zu überwachen und andere Ursachen als eine immunvermittelte Pneumonitis sind auszuschließen. Patienten mit Verdacht auf

Pneumonitis sind mittels bildgebender Verfahren wie klinisch indiziert zu untersuchen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Kolitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Diarrhö oder Kolitis zu überwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung sowie Gabe von Antidiarrhoika und Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Hepatitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hepatitis (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang) beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung auf anormale Leberwerte wie klinisch indiziert zu untersuchen und Auffälligkeiten durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte Endokrinopathien beobachtet, definiert als unter der Behandlung auftretende Endokrinopathie ohne eine eindeutige andere Ätiologie (siehe Abschnitt 4.8).

Schilddrüsener­krankungen (Hypothyreose/Hy­perthyroidismus/Thy­roiditis)

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurden immunvermittelte Schilddrüsener­krankungen beobachtet. Thyroiditis kann mit oder ohne Auffälligkeiten in Schilddrüsenfun­ktionstests auftreten. Eine Hypothyreose kann auf einen Hyperthyroidismus folgen. Schilddrüsener­krankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten. Die Patienten sind zu Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen wie klinisch indiziert während der Behandlung auf Veränderungen der Schilddrüsenfun­ktion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung der Patienten erfolgt mittels Hormonersatzthe­rapie (sofern indiziert) und Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung. Ein Hyperthyroidismus ist gemäß der üblichen medizinischen Praxis zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Hypophysitis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Hypophysitis beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis zu überwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung, Gabe von Kortikosteroiden und Hormonersatzthe­rapie, falls klinisch erforderlich, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Nebennierenin­suffizienz

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde Nebennierenin­suffizienz beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebennierenin­suffizienz zu überwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung, Gabe von Kortikosteroiden und Hormonersatzthe­rapie, falls klinisch erforderlich, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetes mellitus Typ 1

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde ein immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, einschließlich diabetischer Ketoazidose, beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Hyperglykämie und Anzeichen und Symptome von Diabetes wie klinisch indiziert zu überwachen. Die Behandlung erfolgt mit oralen Antidiabetika oder Insulin sowie Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut einschließlich schwerer kutaner Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (einige mit tödlichem Ausgang) und andere Hautreaktionen wie z. B. Ausschlag, Erythema multiforme, Pemphigoid, die laut Definition dann vorliegen, wenn die Gabe von systemischen Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt, wurden in Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sind auf Anzeichen möglicher schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschließen. Die Behandlung der Patienten erfolgt durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Symptomen oder Anzeichen von SJS oder TEN sollte der Patient zur Beurteilung und Behandlung an einen Spezialisten überwiesen und die Behandlung des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Fälle von SJS, tödlicher TEN und Stomatitis sind nach einer Dosis Cemiplimab bei Patienten aufgetreten, die zuvor Idelalisib erhielten, an einer klinischen Studie zur Untersuchung von Cemiplimab beim Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) teilnahmen und vor Kurzem SulfonamidAnti­biotika erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung der Patienten erfolgt wie zuvor beschrieben durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermittelte Nephritis

Bei Patienten, die Cemiplimab erhielten, wurde eine immunvermittelte Nephritis beobachtet, die laut Definition dann vorliegt, wenn die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich ist und keine eindeutige andere Ätiologie vorliegt (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Veränderungen der Nierenfunktion zu überwachen. Die Behandlung der Patienten erfolgt durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und Gabe von Kortikosteroiden (siehe Abschnitt 4.2).

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Andere tödlich und lebensbedrohlich verlaufende immunvermittelte Nebenwirkungen einschließlich paraneoplastischer Enzephalomyelitis, Meningitis und Myositis wurden bei Patienten beobachtet, die Cemiplimab erhielten (siehe Abschnitt 4.8 zu anderen immunvermittelten Nebenwirkungen).

Nicht-infektiöse Zystitis wurde bei anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren berichtet.

Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen sind diese zu untersuchen, um andere Ursachen auszuschließen. Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen zu überwachen und in Form von Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung und der Gabe von Kortikosteroiden, falls klinisch erforderlich, zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Nach Markteinführung wurden bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten, die zuvor ein solides Organtransplantat erhalten hatten, über eine Abstoßung des Transplantats berichtet. Die Behandlung mit Cemiplimab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern von soliden Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Cemiplimab im Vergleich zum Risiko einer möglichen Organabstoßung ist bei diesen Patienten zu berücksichtigen. Nach der Markteinführung wurden bei mit anderen PD-1-/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten im Zusammenhang mit allogenen hämatopoetischen Stammzelltran­splantationen Fälle einer Graft-versus-Host-Reaktion berichtet.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Cemiplimab kann schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen und durch Anpassungen der Cemiplimab-Behandlung sowie Gabe von Kortikosteroiden zu behandeln. Bei leichten oder mittelschweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Cemiplimab-Infusion zu unterbrechen oder die Infusionsgeschwin­digkeit zu verringern. Bei schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) infusionsbedingten Reaktionen muss die Infusion beendet und Cemiplimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, die aus klinischen Studien ausgeschlossen wur­den

Patienten mit aktiven Infektionen, immunsupprimierte Patienten, Patienten mit

Autoimmunerkran­kungen in der Anamnese, Patienten mit ECOG-PS > 2 oder Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese waren ausgeschlossen. Für eine vollständige Übersicht der von den klinischen Studien ausgeschlossenen Patienten, siehe Abschnitt 5.1.

Aufgrund fehlender Daten ist Cemiplimab bei diesen Populationen nur mit Vorsicht nach sorgfältiger Bewertung des Nutzen-Risiken-Verhältnisses für den Patienten anzuwenden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es wurden keine pharmakokinetischen (PK) Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Cemiplimab durchgeführt.

Eine systemische Anwendung von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Therapiebeginn mit Cemiplimab, außer physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ( < 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent), sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Cemiplimab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Cemiplimab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cemiplimab und mindestens 4 Monate nach der letzten Cemiplimab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Mit Cemiplimab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cemiplimab bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs das Risiko einer immunvermittelten Abstoßung des sich entwickelnden Fötus erhöht und so zum Tod des Fötus führen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Es ist bekannt, dass humane Immunglobuline vom G4-Typ (IgG4) plazentagängig sind. Daher besteht die Möglichkeit, dass Cemiplimab als IgG4-Antikörper von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden kann. Die Anwendung von Cemiplimab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, wird nicht empfohlen, es sei denn der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cemiplimab in die Muttermilch übergeht. Da Antikörper (einschließlich IgG4) bekanntermaßen in die Muttermilch übergehen, kann ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind nicht ausgeschlossen werden.

Wenn sich eine Frau für die Behandlung mit Cemiplimab entscheidet, muss sie aufgeklärt werden, dass sie während der Behandlung mit Cemiplimab und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen darf.

Fertilität

Es sind keine klinischen Daten zu den möglichen Auswirkungen von Cemiplimab auf die Fertilität verfügbar. In einer 3-monatigen Studie mit wiederholter Gabe, in der an geschlechtsreifen Javaneraffen die Auswirkung auf die Fertilität untersucht wurde, waren keine Auswirkungen auf die Bewertungsparameter der Fertilität oder die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsor­gane zu beobachten.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Cemiplimab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Behandlung mit Cemiplimab wurde über Ermüdung berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Unter der Behandlung mit Cemiplimab kann es zu immunvermittelten Nebenwirkungen kommen. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer geeigneten medizinischen Therapie oder dem Absetzen von Cemiplimab ab (siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten).

Die Sicherheit von Cemiplimab wurde bei 816 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Malignomen untersucht, die in 4 klinischen Studien mit Cemiplimab als Monotherapie behandelt wurden. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Cemiplimab betrug 30,8 Wochen (Spanne: 2 Tage bis 144 Wochen).

Immunvermittelte Nebenwirkungen, einschließlich Grad 5 (0,4 %), Grad 4 (0,7 %), Grad 3 (5,4 %) und Grad 2 (11,8 %), traten bei 22,1 % der mit Cemiplimab in klinischen Studien behandelten Patienten auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen führten bei 4,0 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten immunvermittelten Nebenwirkungen waren Hypothyreose (7,5 %), Hyperthyroidismus (3,3 %), Pneumonitis (3,2 %), Hepatitis (2,0 %), Kolitis (2,2 %) und immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut (1,6 %) (siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ weiter unten, „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“ in Abschnitt 4.4 und „Empfehlungen zur Anpassung der Behandlung“ in Abschnitt 4.2).

Bei 30,1 % der Patienten traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Unerwünschte Ereignisse führten bei 8,1 % der Patienten zum dauerhaften Absetzen von Cemiplimab.

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), wurden im Zusammenhang mit der Cemiplimab-Behandlung berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien zu Cemiplimab als Monotherapie beobachteten (n = 816) oder im Rahmen der Anwendungsbeo­bachtung von Cemiplimab nach der Markteinführung gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen bei mit Cemiplimab-Monotherapie behandelten Patienten

Systemorganklas­sen Preferred Term	Grad 1–5 (Häufigkeitska­tegorie)	Grad 1–5 (%)	Grad 3–5 (%)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwegea	Sehr häufig	10,8	0,4
Hamwegsinfektion	Häufig	5,4	1,0
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Anämie	Sehr häufig	13,0	3,3
Erkrankungen des Immunsystems
Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion	Häufig	3,2	0
Sjögren Syndrom	Gelegentlich	0,2	0
immunthrombozy­topenische Purpura	Gelegentlich	0,1	0
Abstoßung eines soliden Organtransplantatsb	Nicht bekannt	—	—
Endokrine Erkrankungen
Hypothyreosec	Häufig	7,5	0
Hyperthyroidismus	Häufig	3,3	0
Nebennierenin­suffizienz	Gelegentlich	0,4	0,4
Thyroiditisd	Gelegentlich	0,6	0
Diabetes mellitus Typ 1e	Gelegentlich	0,1	0,1
Hypophysitis	Gelegentlich	0,4	0,2
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen	Häufig	7,7	0,4
periphere Neuropathief	Häufig	1,5	0,1
Meningitisg	Gelegentlich	0,1	0,1
Enzephalitis	Gelegentlich	0,1	0,1
Myasthenia gravis	Gelegentlich	0,1	0
paraneoplastische Enzephalomyelitis	Gelegentlich	0,1	0,1
chronisch entzündliche demyelinisierende Polyradikulone­uropathie	Gelegentlich	0,1	0
Augenerkrankungen
Keratitis	Gelegentlich	0,1	0
Herzerkrankungen
Myokarditish	Gelegentlich	0,6	0,5
Perikarditisi	Gelegentlich	0,2	0,2
Gefäßerkrankungen
Hypertoniej	Häufig	6,1	2,5
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Appetit vermindert	Sehr häufig	12,5	0,6
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Hustenk	Sehr häufig	12,5	0,1

Systemorganklas­sen Preferred Term	Grad 1–5 (Häufigkeitska­tegorie)	Grad 1–5 (%)	Grad 3–5 (%)
Dyspnoel	Häufig	9,9	1,3
Pneumonitism	Häufig	4,2	1,2
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Übelkeit	Sehr häufig	12,3	0,1
Diarrhö	Sehr häufig	16,7	0,5
Obstipation	Sehr häufig	10,8	0,2
Abdominalschmerzn	Häufig	9,7	0,6
Erbrechen	Häufig	7,4	0,1
Stomatitis	Häufig	1,5	0
Kolitiso	Häufig	2,2	1,0
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatitisp	Häufig	2,2	1,3
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Ausschlagq	Sehr häufig	22,7	1,6
Pruritusr	Sehr häufig	13,1	0,1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Schmerzen des Muskel- und Skelettsystemss	Sehr häufig	29,8	1,6
Arthritis1	Häufig	1,0	0,1
muskuläre Schwäche	Gelegentlich	0,4	0
Myositis	Gelegentlich	0,1	0
Polymyalgia rheumatica	Gelegentlich	0,1	0
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nephritisu	Häufig	1,3	0,2
nicht-infektiöse Zystitis	Nicht bekannt	—	—
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Ermüdungv	Sehr häufig	28,1	2,3
Untersuchungen
Aspartatamino­transferase erhöht	Häufig	4,8	0,9
Alaninaminotran­sferase erhöht	Häufig	4,7	0,6
alkalische Phosphatase im Blut erhöht	Häufig	2,3	0,2
Kreatinin im Blut erhöht	Häufig	2,0	0
Thyreotropin im Blut erhöht	Gelegentlich	0,7	0
Transaminasen erhöht	Gelegentlich	0,6	0,1
Bilirubin im Blut erhöht	Gelegentlich	0,5	0,1
Thyreotropin im Blut erniedrigt	Gelegentlich	0,1	0

Version 4.03 der NCI CTCAE wurde benutzt, um den Toxizitätsgrad einzustufen.

a Infektion der oberen Atemwege beinhaltet Infektion der oberen Atemwege, Atemwegsinfektion,

Nasopharyngitis, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis und virale Infektion der oberen Atemwege.

b Ereignis nach Markteinführung.

c Hypothyreose beinhaltet Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.

d Thyroiditis beinhaltet Immunthyroiditis und Thyroiditis.

e Diabetes mellitus Typ 1 beinhaltet diabetische Ketoazidose und Diabetes mellitus Typ 1.

f Periphere Neuropathie beinhaltet periphere Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie, Neuritis, Parästhesie und periphere motorische Neuropathie.

g Meningitis beinhaltet aseptische Meningitis.

h Myokarditis beinhaltet Autoimmunmyokar­ditis, immunvermittelte Myokarditis und Myokarditis.

i Perikarditis beinhaltet autoimmune Perikarditis und Perikarditis.

j Hypertonie beinhaltet Hypertonie und hypertensive Krise.

k Husten beinhaltet Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege l Dyspnoe beinhaltet Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.

m Pneumonitis beinhaltet Pneumonitis, immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung. n Abdominalschmerz beinhaltet Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, abdominale Beschwerden, Schmerzen Unterbauch und gastrointestinale Schmerzen.

o Kolitis beinhaltet Kolitis, Enterokolitis, immunvermittelte Enterokolitis und autoimmune Kolitis.

p Hepatitis beinhaltet autoimmune Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung, immunvermittelte Hepatitis, Leberversagen, Hepatitis und Lebertoxizität.

qAusschlag beinhaltet makulopapulösen Ausschlag, Dermatitis, Urtikaria, Ausschlag makulo-papulös, Erythem, erythematösen Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Psoriasis, autoimmune Dermatitis, Dermatitis akneiform, Dermatitis allergisch, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, Medikamentenau­sschlag, dyshidrotisches Ekzem, Lichen planus, Hautreaktion, Dermatitis exfoliativa, Parapsoriasis, Pemphigoid, makulösen Ausschlag und Ausschlag papulös.

rPruritus beinhaltet Pruritus und allergischen Pruritus.

sSchmerzen des Muskel- und Skelettsystems beinhaltet Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Thoraxschmerzen, Knochenschmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Wirbelsäulenschmer­z, Steifigkeit des Bewegungsapparats und Beschwerden des Bewegungsapparats.

t Arthritis beinhaltet Arthritis und Polyarthritis.

u Nephritis beinhaltet Nephritis, toxische Nephropathie, akute Nierenschädigung und Nierenversagen.

v Ermüdung beinhaltet Ermüdung, Asthenie und Unwohlsein.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachfolgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen basiert auf der Sicherheit von Cemiplimab bei 816 Patienten in klinischen Studien zur Anwendung einer Monotherapie.

Immunvermittelte Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.4)

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei 26 (3,2 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Pneumonitis, einschließlich einer Grad 4 Pneumonitis bei 4 (0,5 %) Patienten und einer Grad 3 Pneumonitis bei 4 (0,5 %) Patienten. Die immunvermittelte Pneumonitis führte bei 11 (1,3 %) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 26 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,5 Monate (Spanne: 7 Tage bis 18 Monate) und die mediane Dauer der Pneumonitis 22 Tage (Spanne: 5 Tage bis 16,9 Monate). 22 der 26 Patienten (84,6 %) erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 11 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 5,9 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Pneumonitis bei 15 (57,7 %) der 26 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Kolitis

Bei 18 (2,2 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Diarrhö oder Kolitis, einschließlich einer immunvermittelten Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 bei 7 (0,9 %) Patienten. Die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis führte bei 3 (0,4 %) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 18 Patienten mit immunvermittelter Diarrhö oder Kolitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 3,8 Monate (Spanne: 21 Tage bis 15,5 Monate) und die mediane Dauer der immunvermittelten Diarrhö oder Kolitis 2,3 Monate (Spanne: 6 Tage bis 10,0 Monate). 13 der 18 Patienten (72,2 %) mit immunvermittelter Diarrhö oder Kolitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 20 Tagen (Spanne: 5 Tage bis

5,2 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die immunvermittelte Diarrhö oder Kolitis bei 8 (44,4 %) der 18 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Hepatitis

Bei 16 (2,0 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hepatitis, einschließlich einer Grad 5 immunvermittelten Hepatitis bei 1 (0,1 %) Patienten, Grad 4 immunvermittelten Hepatitis bei 1 (0,1 %) Patienten und Grad 3 immunvermittelten Hepatitis bei 11 (1,3 %) Patienten. Die immunvermittelte Hepatitis führte bei 10 (1,2 %) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 16 Patienten mit immunvermittelter Hepatitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,5 Monate (Spanne: 7 Tage bis 22,5 Monate) und die mediane Dauer der Hepatitis 27,5 Tage (Spanne: 10 Tage bis 7,6 Monate). 14 (87,5 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 30 Tagen (Spanne: 6 Tage bis 3,1 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hepatitis bei 8 (50,0 %) der 16 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Bei 61 (7,5 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Hypothyreose. Die Hypothyreose führte bei einem von 816 Patienten (0,1 %) zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 61 Patienten mit Hypothyreose betrug die mediane Zeit bis zum Einsetzen 4,1 Monate (Spanne: 15 Tage bis 18,9 Monate), mit einer medianen Dauer von 7,9 Monaten (Spanne: 1 Tag bis 23,3 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hypothyreose bei 5 (8,2 %) der 61 Patienten abgeklungen.

Bei 27 (3,3 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einem Hyperthyroidismus, einschließlich eines Hyperthyroidismus vom Grad 2 bei 7 (0,9 %) Patienten. Der Hyperthyroidismus führte bei keinem Patient zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bei den 27 Patienten mit Hyperthyroidismus betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 2,1 Monate (Spanne: 20 Tage bis 23,8 Monate), und die mediane Dauer betrug 1,9 Monate (Spanne: 1 Tag bis 24,5 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war der Hyperthyroidismus bei 13 (48,1 %) der 27 Patienten abgeklungen.

Bei 5 (0,6 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Thyroiditis, einschließlich einer Thyroiditis vom Grad 2 bei 2 (0,2 %) Patienten. Die Thyroiditis führte bei keinem Patienten zu einem Absetzen von Cemiplimab. Bis zum Ende der Datenerhebung war die Thyroiditis bei keinem Patienten abgeklungen.

Bei 3 (0,4 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer Nebennierenin­suffizienz, einschließlich einer Nebennierenin­suffizienz vom Grad 3 bei 3 (0,4 %) Patienten. Ein (0,1 %) Patient von 816 Patienten brach die Behandlung mit Cemiplimab aufgrund einer Nebennierenin­suffizienz ab. Bei den 3 Patienten mit Nebennierenin­suffizienz betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 11,5 Monate (Spanne: 4,2 Monate bis 18,3 Monate) und die mediane Dauer 5,1 Monate (Spanne: 4,9 Monate bis 6,1 Monate). Einer der 3 Patienten (33,3 %) erhielt hochdosierte Kortikosteroide. Bis zum Ende der Datenerhebung war die Nebennierenin­suffizienz bei keinem Patienten abgeklungen.

Bei 3 (0,4 %) von 816 Patienten, die Cemiplimab erhielten, kam es zu einer immunvermittelten Hypophysitis, einschließlich einer Hypophysitis vom Grad 3 bei 2 (0,2 %) Patienten. Einer (0,1 %) von 816 Patienten brach die Behandlung mit Cemiplimab auf Grund einer Hypophysitis ab. Bei den 3 Patienten mit Hypophysitis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 4,6 Monate (Spanne: 2,6 Monate bis 7,4 Monate), mit einer medianen Dauer von 23 Tagen (Spanne: 9 Tage bis 1,5 Monate). Einer der 3 Patienten (33,3 %) erhielt hochdosierte Kortikosteroide. Bis zum Ende der Datenerhebung war die Hypophysitis bei keinem Patienten abgeklungen.

Diabetes mellitus Typ 1 ohne andere Ätiologie trat bei 1 (0,1 %) von 816 Patienten auf, einschließlich eines Diabetes mellitus Typ 1 vom Grad 4 bei 1 (0,1 %) Patienten.

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut

Immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut traten bei 13 (1,6 %) von 816 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschließlich immunvermittelter Nebenwirkungen der Haut vom Grad 3 bei 7 (0,9 %) Patienten. Die immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut führten bei 1 (0,1 %) von

816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 13 Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,2 Monate (Spanne: 2 Tage bis 17,0 Monate) und die mediane Dauer 2,7 Monate (Spanne: 13 Tage bis 12,5 Monate). Acht (61,5 %) Patienten mit immunvermittelten Nebenwirkungen der Haut erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 15 Tagen (Spanne: 4 Tage bis 2,6 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung waren die Nebenwirkungen der Haut bei 9 (69,2 %) der 13 Patienten abgeklungen.

Immunvermittelte Nephritis

Eine immunvermittelte Nephritis trat bei 5 (0,6 %) von 816 Patienten auf, die Cemiplimab erhielten, einschließlich einer immunvermittelten Nephritis Grad 5 bei 1 (0,1 %) Patienten und einer immunvermittelten Nephritis Grad 3 bei 1 (0,1 %) Patienten. Die immunvermittelte Nephritis führte bei 1 (0,1 %) von 816 Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Bei den 5 Patienten mit immunvermittelter Nephritis betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 1,8 Monate (Spanne: 14 Tage bis 5,6 Monate) und die mediane Dauer der Nephritis 26 Tage (Spanne: 9 Tage bis 1,6 Monate). Vier (80 %) Patienten mit immunvermittelter Nephritis erhielten hochdosierte Kortikosteroide über einen medianen Zeitraum von 16 Tagen (Spanne: 3 Tage bis 1,0 Monate). Bis zum Ende der Datenerhebung war die Nephritis bei 4 (80 %) der 5 Patienten abgeklungen.

Andere immunvermittelte Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch signifikanten, immunvermittelten Nebenwirkungen traten bei 816 mit Cemiplimab-Monotherapie behandelten Patienten mit einer Inzidenz von unter 1 % auf. Sofern nicht anders angegeben, entsprachen die Ereignisse Grad 3 oder darunter:

Erkrankungen des Nervensystems: Meningitisa (Grad 4), paraneoplastische Enzephalomyelitis (Grad 5), chronisch entzündliche demyelinisierende Polyradikulone­uropathie, Enzephalitisb, Myasthenia gravis, periphere Neuropathiec

Herzerkrankungen: Myokarditisd, Perikarditise

Erkrankungen des Immunsystems: immunthrombozy­topenische Purpura Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen: Arthralgie, Arthritisf, Muskelschwäche, Myalgie, Myositis, Polymyalgia rheumatica, Sjögren-Syndrom Augenerkrankun­gen: Keratitis

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Stomatitis

a einschließlich Meningitis und aseptische Meningitis

b einschließlich Enzephalitis und nicht-infektiöse Enzephalitis

c einschließlich Neuritis und periphere Neuropathie

d einschließlich Autoimmunmyokar­ditis und Myokarditis e einschließlich autoimmune Perikarditis und Perikarditis f einschließlich Arthritis und Polyarthritis

Die folgenden weiteren immunvermittelten Nebenwirkungen wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien Kombinationsthe­rapien erhielten: Vaskulitis, Guillain-Barré-Syndrom und Entzündung des Zentralnerven­systems, jeweils mit der Häufigkeit „selten“.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 63 (7,7 %) von 816 der mit Cemiplimab behandelten Patienten auf, einschließlich einer infusionsbedingten Reaktion Grad 3 bei 1 (0,1 %) Patienten. Infusionsbedingte Reaktionen führten bei 1 (0,1 %) Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Cemiplimab. Die häufigsten Symptome einer infusionsbedingten Reaktion waren Fieber, Übelkeit und Ausschlag. Bei allen Patienten klang die infusionsbedingte Reaktion wieder ab.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Cemiplimab das Potenzial für eine Immunogenität. In klinischen Studien mit Patienten, die mit Cemiplimab behandelt wurden, entwickelten 2,2 % der Patienten unter der Therapie Antikörper, wobei etwa 0,4 % eine anhaltende Antikörper-Antwort zeigten. Es wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Entwicklung von Antikörpern gegen Cemiplimab zu einer Änderung des Pharmakokinetik- oder Sicherheitspro­fils führt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sollten Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper, ATC-Code: L01XC33.

Wirkmechanismus

Cemiplimab ist ein humaner Immunglobulin-G4 (IgG4) monoklonaler Antikörper, der an den programmed cell death-1- (PD-1-)Rezeptor bindet und dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2, die auf antigenpräsen­tierenden Zellen, aber auch auf Tumorzellen und/oder anderen Zellen in der TumorMikroumgebung exprimiert werden können, führt zu einer Unterbindung der T-Zell-Funktionen wie z. B. Proliferation, Zytokinausschüttung und zytotoxische Aktivität. Cemiplimab verstärkt die T-Zell-Antwort, einschließlich der Anti-Tumor-Antwort, indem es die Bindung zwischen PD-1 und den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

CSCC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab wurden bei Patienten mit mCSCC (nodal oder fernmetastasiert) oder laCSCC, die für eine kurative Operation oder kurative Strahlentherapie nicht in Betracht kamen, in einer klinischen Studie (R2810-ONC-1540 (Studie 1540)) untersucht. Studie 1540 war eine offene, multizentrische Phase-II-Studie, die insgesamt 193 Patienten mit mCSCC oder laCSCC mit einer kombinierten medianen Nachbeobachtung von 9,4 Monaten einschloss. Die mediane Nachbeobachtun­gszeit betrug 16,5 Monate für die Gruppe mCSCC 3 mg/kg alle 2 Wochen (Q2W), 9,3 Monate für die Gruppe laCSCC 3 mg/kg Q2W und 8,1 Monate für die Gruppe mCSCC 350 mg Q3W.

Patienten durften nicht an Studien teilnehmen, wenn Folgendes auf sie zutraf: Autoimmunerkran­kung, die eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderte, innerhalb der vergangenen 5 Jahre; organtransplan­tierte Patienten; Pneumonitis innerhalb der vergangenen 5 Jahre; frühere Behandlung mit Anti-PD-1/-PD-L1– oder anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren; aktive Infektionen, die behandelt werden müssen, einschließlich bekannter Infektionen des humanen Immundefizienz-Virus oder aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektionen; chronische lymphatische Leukämie (CLL); Hirnmetastasen; ein ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group- )Performance-Status (PS) > 2.

In Studie 1540 erhielten Patienten Cemiplimab intravenös (i.v.) bis eine Krankheitspro­gression oder eine nicht mehr akzeptable Toxizität vorlagen oder bis zum geplanten Behandlungsende (3 mg/kg Q2W über 96 Wochen oder 350 mg Q3W über 54 Wochen). Zeigten Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung, konnte eine kurative Operation erwogen werden. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte alle 8 bzw. 9 Wochen (bei Patienten, die 3 mg/kg Q2W bzw. 350 mg Q3W erhielten). Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt von Studie 1540 war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), beurteilt durch eine unabhängige zentrale Prüfung (independent central review, ICR). Bei Patienten mit mCSCC ohne äußerlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) bestimmt. Bei Patienten mit äußerlich sichtbaren Zielläsionen (laCSCC und mCSCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der ICR-Beurteilungen radiologischer Daten (RECIST 1.1) und digitale medizinische Bildgebung (WHO-Kriterien) kombinierte. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Ansprechdauer (duration of response, DOR) durch ICR. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem ORR und DOR durch Beurteilung des Prüfers (investigator assessment , IA), progressionsfreies Überleben (PFS) durch ICR und durch IA, Gesamtüberleben (OS), vollständige Ansprechrate (CR) durch ICR und Änderung der Scores der durch Patienten berichteten Ergebnisse des von der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung (EORTC) erstellten Fragebogens zur Lebensqualität (EORTC QLQ-C30).

Die Ergebnisse stammen von 193 Patienten der Studie 1540. Von diesen 193 Patienten hatten 115 ein metastasiertes CSCC und 78 ein lokal fortgeschrittenes CSCC. Das mediane Alter lag bei 72 Jahren (Spanne: 38 bis 96 Jahre). 78 (40,4 %) Patienten waren mindestens 75 Jahre alt, 66 Patienten (34,2 %) waren zwischen 65 und 75 Jahre alt und 49 Patienten (25,4 %) waren jünger als 65 Jahre. Insgesamt waren 161 (83,4 %) Patienten männlich, und 187 (96,9 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung. Der ECOG-PS betrug 0 (44,6 %) und 1 (55,4 %). 33,7 % der Patienten hatten bereits mindestens eine systemische Krebstherapie erhalten, 90,2 % der Patienten waren aufgrund eines Krebsleidens bereits operiert worden und 67,9 % der Patienten hatten sich bereits einer Strahlentherapie unterzogen. Von den Patienten mit metastasiertem CSCC wiesen 76,5 %Fernmetas­tasen auf, während 22,6 % lediglich nodale Metastasen aufwiesen.

Wirksamkeitser­gebnisse der Studie 1540 sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Wirksamkeitser­gebnisse (Studie 1540) – metastasiertes CSCC nach Dosierregime,

lokal fortgeschrittenes CSCC

Wirksamkeitsen­dpunkte	mCSCC Cemiplimab: 3 mg/kg Q2W (Gruppe 1) (n = 59) ICR	laCSCC Cemiplimab: 3 mg/kg Q2W (Gruppe 2) (n = 78) ICR	mCSCC Cemiplimab: 350 mg Q3W (Gruppe 3) (n = 56) ICR
Bestätigte Objektive Ansprechrate (ORR) a
ORR	49,2 %	43,6 %	41,1 %
95 %-KI für ORR	(35,9; 62,5)	(32,4; 55,3)	(28,1; 55,0)
Komplettes Ansprechen (CR)b	16,9 %	12,8 %	5,4 %
Partielles Ansprechen (PR)	32,2 %	30,8 %	35,7 %
Stabile Erkrankung (SD)	15,3 %	35,9 %	14,3 %
Fortschreitende Erkrankung (PD)	16,9 %	11,5 %	25,0 %
Ansprechdauer (DOR)
Medianc (Monate)	NE	NE	NE
Spanne (Monate)	2,8 – 21,6+	1,9 – 24,2+	2,1 – 11,1+
Patienten mit DOR > 6 Monate, %	93,1 %	67,6 %	65,2 %
Zeit bis zum Ansprechen (TTR)
Median (Monate) Spanne (min:max)	1,9 (1,7:9,1)	1,9 (1,8:8,8)	2,1 (2,0:8,3)
Progressionsfreies Überleben (PFS)a c

Wirksamkeitsen­dpunkte	mCSCC Cemiplimab: 3 mg/kg Q2W (Gruppe 1) (n = 59) ICR	laCSCC Cemiplimab: 3 mg/kg Q2W (Gruppe 2) (n = 78) ICR	mCSCC Cemiplimab: 350 mg Q3W (Gruppe 3) (n = 56) ICR
6 Monate (95 %-KI)	65,8 % (51,8; 76,7)	71,5 % (58,9; 80,9)	59,3 % (45,0; 71,0)
12 Monate (95 %-KI)	52,9 % (39,0; 65,0)	58,1 % (43,7; 70,0)	47,4 % (29,6; 63,3)
Gesamtüberleben (OS)a, c
12 Monate (95 %-KI)	81,3 % (68,7; 89,2)	93,2 % (84,4; 97,1)	76,1 % (56,9; 87,6)

Zeitpunkt des Datenschnittes war der 20. September 2018 für die Gruppen 1 und 3 und der 10. Oktober 2018 für Gruppe 2.

KI: Konfidenzintervall; ICR: unabhängige zentrale Prüfung (Independent Central Review ); NE: nicht erreicht, +: kennzeichnet, dass das Ansprechen bei der letzten Prüfung noch anhält; Q2W: alle 2 Wochen; Q3W: alle 3 Wochen.

a.

b.

c.

Die mediane Nachbeobachtun­gszeit der Gruppen 1, 2, und 3 betrug 16,5, 9,3, bzw. 8,1 Monate.

Beinhaltet nur Patienten mit vollständiger Abheilung vorheriger kutaner Beteiligung; in der Studie 1540 musste ein CR bei Patienten mit laCSCC durch eine Biopsie bestätigt werden.

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wirksamkeit und PD-Ll-Status

Die klinische Wirkung wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors beobachtet. Der Zusammenhang zwischen PD-L1-Status und Wirksamkeit wurde nachträglich bei Patienten analysiert, von denen Gewebeproben zur Verfügung standen. Insgesamt lagen für 75 Patienten aus den Studien 1423 und 1540 Ergebnisse aus der immunhistoche­mischen PD-L1-Bestimmung vor. Bei 22 Patienten mit fortgeschrittenem CSCC und PD-L1 < 1 % betrug die ORR, beurteilt durch eine ICR, 40,9 % (9/22). Bei 53 Patienten mit fortgeschrittenem CSCC und PD-Ll > 1 % betrug die ORR 54,7 % (29/53). Bei 21 Patienten mit mCSCC betrug die ORR 60 % (3/5) bei Patienten mit einem PD-Ll-Status < l % und 56,3 % (9/l6) bei Patienten mit PD-Ll > l %. Bei 54 Patienten mit laCSCC betrug die ORR 35,3 % (6/l7) bei Patienten mit einem PD-Ll-Status < l % und 54,l % (20/37) bei Patienten mit PD-Ll > l %.

BCC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab bei Patienten mit laBCC oder mBCC, bei denen unter einer HHI-Therapie eine Krankheitspro­gression aufgetreten war, die eine frühere HHI-Therapie nicht vertragen haben oder nach 9-monatiger HHI-Therapie (ohne Behandlungspausen) bestenfalls eine stabile Erkrankung (stable disease , SD) hatten, wurden in Studie l620, einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Studie, untersucht. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkran­kungen, die innerhalb der vergangenen 5 Jahre eine systemische Therapie mit Immunsuppressiva erforderten, mit solider Organtransplan­tation in der Anamnese, mit früherer Anti-PD-l/PD-Ll-Therapie oder anderer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie, mit HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion oder mit ECOG-Performance-Score (PS) > 2.

Die Patienten erhielten Cemiplimab 350 mg intravenös (i.v.) alle 3 Wochen, und zwar über 5 Zyklen zu je 9 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen zu je l2 Wochen, für eine Gesamt-Behandlungsdauer von bis zu 93 Wochen. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Krankheitspro­gression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zum Abschluss der geplanten Behandlung fortgesetzt.

Tumorbeurteilungen wurden in den Zyklen l bis 5 alle 9 Wochen und in den Zyklen 6 bis 9 alle l2 Wochen durchgeführt. Die wichtigsten Wirksamkeitsen­dpunkte waren bestätigte ORR und DOR gemäß Beurteilung durch ICR. Zu den sekundären Wirksamkeitsen­dpunkten zählten ORR und DOR durch IA, PFS, OS und CR durch ICR und Zeit bis zum Ansprechen. Für Patienten mit mBCC ohne äußerlich sichtbare Zielläsionen wurde die ORR anhand der RECIST l.l-Kriterien bestimmt. Für Patienten mit äußerlich sichtbaren Zielläsionen (laBCC und mBCC) wurde die ORR anhand eines kombinierten Endpunkts bestimmt, der ICR-Beurteilungen von Röntgendaten (RECIST 1.1) und digitale medizinische Fotografie (WHO-Kriterien) umfasste.

Insgesamt wurden 119 Patienten mit fortgeschrittenem BCC in die Wirksamkeitsanalyse von Studie 1620 aufgenommen, und zwar 84 Patienten mit laBCC und 35 Patienten mit mBCC.

In der laBCC-Gruppe betrug das mediane Alter 70,0 Jahre (Spanne: 42 bis 89): 31 (37 %) Patienten waren < 65 Jahre alt und 53 (63 %) waren 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt 56 (67 %) waren männlich und 57 (68 %) waren Weiße; der ECOG-PS war 0 (61 %) und 1 (39 %); 83 % der Patienten hatten zuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff, und 35 % hatten zuvor > 3 krebsbedingte operative Eingriffe (Median: 3,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 43); 50 % der Patienten hatten zuvor mindestens eine Strahlentherapie (Radiotherapy , RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 6).

In der mBCC-Gruppe betrug das mediane Alter 65 Jahre (Spanne: 38 bis 90): 17 (49 %) Patienten waren < 65 Jahre alt und 18 (51 %) waren 65 Jahre alt oder älter. Insgesamt 25 (71 %) waren männlich und 28 (80 %) waren Weiße; der ECOG-PS war 0 (57 %) und 1 (43 %); 80 % der Patienten hatten zuvor mindestens einen krebsbedingten operativen Eingriff, und 37 % hatten zuvor > 3 krebsbedingte operative Eingriffe (Median: 3,0 Eingriffe, Spanne: 1 bis 7); 63 % der Patienten hatten zuvor mindestens eine Strahlentherapie (RT) gegen Krebs erhalten (Median: 1,0 RT, Spanne: 1 bis 4).

Alle 119 Patienten waren zuvor mit einem HHI behandelt worden, und 11 % (13/119) der Patienten waren zuvor sowohl mit Vismodegib als auch mit Sonidegib (als separate Therapielinien) behandelt worden. Von den 84 laBCC-Patienten brachen 71 % (60/84) die HHI-Therapie aufgrund einer Krankheitspro­gression ab, 38 % (32/84) der Patienten brachen die HHI-Therapie aufgrund einer Unverträglichkeit ab und 2 % (2/84) brachen ausschließlich aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab. Von den 35 mBCC-Patienten brachen 77 % (27/35) der Patienten die HHI-Therapie aufgrund einer Krankheitspro­gression ab, 31 % (11/35) der Patienten brachen die HHI-Therapie aufgrund einer Unverträglichkeit ab und 9 % (3/35) brachen ausschließlich aufgrund mangelnder Wirksamkeit ab. Die Prüfer durften für ein und denselben Patienten mehr als einen Grund für den Abbruch einer früheren HHI-Therapie auswählen.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Wirksamkeitser­gebnisse für Studie 1620

Wirksamkeitsen­dpunkte	laBCC Cemiplimab 350 mg Q3W	mBCC Cemiplimab 350 mg Q3W
	n = 84	n = 35
	ICR	IA
Bestes Gesamtansprechen (BOR) ab, c
Objektive Ansprechrate (ORR: CR+ PR) (95 %-KI)	27 (32,1 %) (22,4, 43,2)	10 (28,6 %) (14,6, 46,3)
Rate des kompletten Ansprechens (CR)d (95 %-KI)	6 (7,1 %) (2,7, 14,9)	1 (2,9 %) (0,1, 14,9)
Rate des partiellen Ansprechens (PR)	21 (25,0 %)	9 (25,7 %)
Rate fortschreitender Erkrankungen (PD)	9 (10,7 %)	9 (25,7 %)
Dauer des Ansprechens (DOR)	n = 27 Responder	n = 10 Responder
Mediane (Monate) (95 %-KI)	NE (15,5, NA)	NE (4,3, NA)
Spanne (beobachtet) (Monate)	1,9 – 25,8+	4,3 – 25,1+
Patienten mit DOR > 6 Monate, %e (95 %-KI)	91,7 % (70,6, 97,8)	90,0 % (47,3, 98,5)
Zeit bis zum Ansprechen (TTR)	n = 27 Responder	n = 10 Responder

Wirksamkeitsen­dpunkte	laBCC Cemiplimab 350 mg Q3W	mBCC Cemiplimab 350 mg Q3W
	n = 84	n = 35
	ICR	IA
Median (Monate)	4,3	4,1
(Spanne)	(2,1 — 21,4)	(2,1 — 8,2)

KI: Konfidenzintervall; +: kennzeichnet, dass das Ansprechen bei der letzten Prüfung noch andauert; Q3W: alle 3 Wochen; ICR: unabhängige zentrale Prüfung; IA: Beurteilung des Prüfers; NE: Nicht erreicht; NA: Nicht auswertbar a. Mediane Dauer der Nachbeobachtung: laBCC: 15,9 Monate, mBCC: 8,5 Monate

b. Umfasst 2 laBCC-Patienten, die die Einschlusskriterien ausschließlich auf Basis von „Nach 9-monatiger HHI-Therapie bestenfalls stabile Erkrankung (SD)“ erfüllten. BOR-Ergebnisse durch ICR waren SD für 1 Patienten und NE für 1 Patienten.

c. Umfasst 3 mBCC-Patienten, die die Einschlusskriterien ausschließlich auf Basis von „Nach 9-monatiger HHI-Therapie bestenfalls stabile Erkrankung (SD)“ erfüllten. BOR-Ergebnisse durch IA waren PR für 1 Patienten und PD für 2 Patienten.

d. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC in Studie 1620 war eine Biopsie zur Bestätigung des kompletten Ansprechens erforderlich.

e. Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wirksamkeit und PD-Ll-Status

Eine klinische Aktivität wurde unabhängig vom PD-L1-Tumorexpressi­onsstatus beobachtet.

NSCLC

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cemiplimab im Vergleich mit einer platinhaltigen Doublet-Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC, die keine Kandidaten für die definitive Radiochemotherapie waren, oder mit einem metastasierten NSCLC, für das mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Test eine PD-Ll-Tumorexpression von > 50 % ermittelt wurde, wurden in Studie 1624, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie, untersucht.

Insgesamt wurden 710 Patienten aufgenommen.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom Typ EGFR, ALK oder ROS1, mit ECOG-Performance-Status (PS) > 2, mit Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erforderten, mit unkontrollierten Infektionen mit Hepatitis B(HBV), Hepatitis C (HCV) oder dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese oder Patienten, die bisher noch nie geraucht hatten oder die innerhalb der 2 Jahre vor der Behandlung eine Autoimmunerkrankung hatten, welche eine systemische Therapie erforderte. Die Behandlung von Hirnmetastasen war zulässig, und Patienten konnten aufgenommen werden, wenn sie angemessen behandelt worden waren und vor der Randomisierung seit mindestens 2 Wochen wieder den neurologischen Baseline-Zustand erreicht hatten. Eine Bestätigung der Stabilität oder des Ansprechens mittels Röntgenuntersuchung war nicht erforderlich.

Die Randomisierung wurde nach Histologie (Nicht-Plattenepithel-Histologie vs. Plattenepithel­Histologie) und geographischer Region (Europa, Asien oder restliche Welt) stratifiziert. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder 108 Wochen lang Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen intravenös (i.v.) oder eine der folgenden platinhaltigen Doublet-Chemotherapies­chemata nach Wahl des Prüfarztes über einen Zeitraum von 4 bis 6 Zyklen zu erhalten: Paclitaxel + Cisplatin oder Carboplatin; Gemcitabin + Cisplatin oder Carboplatin; oder Pemetrexed + Cisplatin oder Carboplatin, gefolgt von optionaler Pemetrexed-Erhaltungstherapie (dieses Schema war für Patienten mit Plattenepithel-NSCLC nicht empfohlen).

Die Behandlung mit Cemiplimab wurde bis zum Eintreten einer in den RECIST 1.1-Kriterien definierten Krankheitspro­gression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 108 Wochen lang fortgesetzt. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Cemiplimab eine in den RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitspro­gression gemäß Beurteilung durch eine unabhängige Prüfungskommission (independent review committee , IRC) eintrat, durften die Behandlung mit Cemiplimab über weitere 4 Zyklen mit einer Histologie-spezifischen Chemotherapie fortsetzen, bis eine weitere Progression beobachtet wurde. Patienten, bei denen unter Chemotherapie eine in den RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitspro­gression gemäß IRC-Beurteilung eintrat, durften bis zur weiteren Progression, bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder bis zu 108 Wochen lang eine Behandlung mit Cemiplimab erhalten. Von den 203 Patienten, die randomisiert eine Chemotherapie erhielten und eine in den RECIST 1.1-Kriterien definierte Krankheitspro­gression gemäß IRC-Beurteilung hatten, wechselten 150 (73,9 %) Patienten zur Behandlung mit Cemiplimab. Eine Beurteilung des Tumorstatus wurde alle 9 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsen­dpunkte waren Gesamtüberleben (OS ) und progressionsfreies Überleben (PFS ) gemäß Beurteilung durch eine verblindete IRC anhand der RECIST 1.1-Kriterien. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR ).

Die Merkmale zu Studienbeginn der 710 Patienten waren: medianes Alter 63 Jahre (45 % waren mindestens 65 Jahre alt), 85 % männlich, 86 % Weiße, ECOG-Performance-Score von 0 und 1 bei 27 % bzw. 73 %, und 12 % mit Hirnmetastasen in der Anamnese. Die Krankheitsmerkmale waren lokal fortgeschritten (16 %), metastasiert (84 %), Plattenepithel-Histologie (44 %) und NichtPlattenepithel-Histologie (56 %).

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei Patienten, die randomisiert Cemiplimab erhielten, im Vergleich zu mit Chemotherapie behandelten Patienten.

Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 5, Abbildung 1 und Abbildung 2 gezeigt.

Tabelle 5: Wirksamkeitser­gebnisse der Studie 1624 zu nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Wirksamkeitsen­dpunkte3	Cemiplimab 350 mg alle 3 Wochen n = 356	Chemotherapie n = 354
Gesamtüberleben (OS)
Anzahl Todesfälle (%)	108 (30,3)	141 (39,8)
Median in Monaten (95 %-KI)b	22,1 (17,7, NA)	14,3 (11,7, 19,2)
Hazard Ratio (95 %-KI)c	0,68 (0,53, 0,87)
p-Wertc	0,0022
OS-Rate nach 12 Monaten (95 %-KI)b	70 % (64, 75)	56 % (49, 62)
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Anzahl Ereignisse (%)	201 (56,5)	262 (74,0)
Median in Monaten (95 %-KI)b	6,2 (4,5, 8,3)	5,6 (4,5, 6,1)
Hazard Ratio (95 %-KI)c	0,59 (0,49, 0,72)
PFS-Rate nach 12 Monaten (95 %-KI)b	38 % (32, 44)	7 % (4, 11)
Objektive Ansprechrate (%)e
ORR (95 %-KI)	36,5 (31,5, 41,8)	20,6 (16,5, 25,2)
Rate des kompletten Ansprechens (CR)	3,1	0,8
Rate des partiellen Ansprechens (PR)	33,4	19,8
Ansprechdauer	n = 130 Responder	n = 73 Responder
Median (Monate)b	21,0	6,0
Spanne (Monate)	(1,9 +, 23,3+)	6,0 (1,3+, 16,5+)
Patienten mit beobachteter Dauer des Ansprechens > 6 Monate, %	69 %	41 %

+: Andauerndes Ansprechen

a Mediane Dauer der Nachbeobachtung: Cemiplimab: 13,1 Monate; Chemotherapie: 13,1 Monate

b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen

c Basierend auf einem stratifizierten Proportional-Hazard-Modell

d Basierend auf einem zweiseitigen p-Wert

e Basierend auf einem exakten Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für OS

Überlebenswah­rscheinlichke­it

14 16 IX

Cemiplimab

Anzahl Risikopatienten

Cemiplimab

356 304 254 223 198

Chemotherapie 354 303 254 205 1’2

Chemotherapie

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für PFS

Monat

Anzahl Risikopatienten

356

354

278 202 149 115

280 204 135 58

Cemiplimab Chemotherapie

14 16

Ältere Patienten

Von den 816 Patienten, die in klinischen Studien mit Cemiplimab behandelt wurden, waren 45,8 % (374/816) jünger als 65 Jahre, 31,9 % (260/816) zwischen 65 und 75 Jahren und 22,3 % (182/816) mindestens 75 Jahre alt.

Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet. Es bestand eine Tendenz zu häufigeren schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu Patienten unter einem Alter von 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cemiplimab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung aller Erkrankungen, die in die Kategorie der malignen Neoplasien fallen (mit Ausnahme der Hämatopoese und im Lymphgewebe), gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Genehmigung für das Inverkehrbringen unter „Besonderen Bedingungen“

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Daten zur Konzentration von 1 062 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die Cemiplimab erhielten, wurden in einer populationsphar­makokinetischen Analyse kombiniert.

Bei 350 mg Q3W lagen die mittleren Cemiplimab-Konzentrationen im Steady-State im Bereich zwischen einer CTal von 61 mg/l und einer Konzentration bei Infusionsende (Cmax) von 171 mg/l. Der Steady-State wird nach ca. 4-monatiger Behandlung erreicht.

Bei Patienten mit CSCC ist die Exposition gegenüber Cemiplimab im Steady State bei 350 mg Q3W (n = 53) und bei 3 mg/kg Q2W (n = 135) ähnlich.

Resorption

Cemiplimab wird intravenös verabreicht und ist daher vollständig bioverfügbar.

Verteilung

Cemiplimab wird überwiegend im Gefäßsystem verteilt, mit einem Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von 5,3 l. Die mediane Tmax ist am Ende der 30-minütigen Infusion erreicht.

Biotransformation

Da es sich bei Cemiplimab um ein Protein handelt, wurden keine besonderen Studien zur Verstoffwechslung durchgeführt. Es wird davon ausgegangen, dass Cemiplimab zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Bei Dosen von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle zwei Wochen weist Cemiplimab eine lineare Ausscheidung auf. Nach der ersten Dosis liegt die Clearance von Cemiplimab bei ungefähr 0,29 l/Tag. Die Gesamt-Clearance scheint mit der Zeit um circa 29 % abzunehmen, was zu einer Steady-State-Clearance (CLss) von 0,20 l/Tag führt. Die Abnahme der Clearance wird nicht als klinisch relevant angesehen. Die Halbwertszeit zwischen den Dosisgaben beträgt im Steady State 20,3 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei Dosierungsschemata von 1 mg/kg bis 10 mg/kg alle 2 Wochen war die Pharmakokinetik von Cemiplimab linear und dosisproportional, was auf eine Sättigung des systemischen zielvermittelten Signalwegs hindeutet.

Besondere Patientengruppen

Eine populationsphar­makokinetische Analyse deutet darauf hin, dass die folgenden Faktoren keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab haben: Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Herkunft, Krebsform, Albuminspiegel, Nierenfunktion­sstörung und leichte bis mittelschwere Leberfunktion­sstörung.

Nierenfunktion­sstörung

Die Auswirkung einer Nierenfunktion­sstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationsphar­makokinetischen Analyse von Patienten mit leichter (CLcr 60 bis 89 ml/min; n = 396), mittelschwerer (CLcr 30 bis 59 ml/min; n = 166) oder schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min; n = 7) Nierenfunktion­sstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit Nierenfunktion­sstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab offensichtlich. Cemiplimab wurde bei Patienten mit einer CLcr < 21 ml/min nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Auswirkung einer Leberfunktion­sstörung auf die Exposition gegenüber Cemiplimab wurde anhand einer populationsphar­makokinetischen Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung (n = 22) (Gesamtbilirubin mehr als 1,0– bis 1,5-fach oberhalb der oberen Normalwerte [Upper Limit of Normal , ULN] und jegliche Aspartatamino­transferase [AST]) und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (n = 3) (Gesamtbilirubin > 1,5-fachen ULN bis zu 3,0-fach ULN) und jeglicher AST beurteilt; im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Exposition gegenüber Cemiplimab festgestellt. Cemiplimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung untersucht. Für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung liegen nur unzureichende Daten vor, um Dosierungsempfeh­lungen zu geben (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Es wurden keine Studien zur Untersuchung des kanzerogenen oder genotoxischen Potenzials von Cemiplimab durchgeführt.

Tierstudien zur Reproduktion wurden mit Cemiplimab nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 4.6). Wie in der Literatur beschrieben, spielt der PD-1/PD-L1-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem er die Immuntoleranz aufrechterhält. Studien haben gezeigt, dass die PD-1-Rezeptorblockade zu einem frühzeitigen Schwangerschaf­tsabbruch führen kann. Sowohl in Mäusen als auch in Affen wurde vermehrt spontaner Abort und/oder Schwangerschaf­tsresorption festgestellt, wenn die Tiere eine eingeschränkte PD-L1-Expression hatten (durch Knock-out oder Anti-PD-1/-PD-L1 monoklonale Antikörper). Diese Tierarten haben eine ähnliche Mutter-Fötus-Verbindung wie Menschen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat

Sucrose

Prolin

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 3 Jahre.

Nach dem Öffnen

Das Arzneimittel sollte nach dem Öffnen sofort verdünnt und infundiert werden (siehe Abschnitt 6.6 für Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung).

Nach der Zubereitung der Infusion

Nach der Zubereitung muss die verdünnte Lösung sofort angewendet werden. Wird die verdünnte Lösung nicht sofort angewendet, kann sie vorübergehend gelagert werden, und zwar:

bei Raumtemperatur von bis zu 25 °C nicht länger als 8 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung bis zum Ende der Infusion oder im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C nicht länger als 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Zubereitung der Infusionslösung bis zum Ende der Infusion. Nicht einfrieren. Vor der Anwendung muss die verdünnte Lösung Raumtemperatur annehmen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch oder Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

LIBTAYO ist erhältlich in einer durchsichtigen 10-ml-Typ-1-Glas-Durchstechflasche, verschlossen mit einem grauen Chlorbutylstopfen mit FluroTec-Beschichtung und einer Siegelkappe mit Flip-off-Deckel.

Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Zubereitung und Anwendung

Vor der Anwendung muss das Arzneimittel visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen untersucht werden. LIBTAYO ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung, die Spuren von durchsichtigen bis weißen Partikeln enthalten kann. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn die Lösung trüb ist, eine Verfärbung aufweist oder andere fremde Schwebstoffe außer einigen wenigen durchsichtigen bis weißen Partikeln enthält. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Aus der Durchstechflasche 7 ml (350 mg) LIBTAYO entnehmen und in einen Infusionsbeutel überführen, der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Injektionslösung enthält. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Die Lösung nicht schütteln. Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 mg/ml und 20 mg/ml liegen. LIBTAYO wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters (0,2 ^m bis 5 ^m Porengröße) mit geringer Proteinbindung infundiert. Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden.

LIBTAYO ist nur für die einmalige Anwendung bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC)

One Warrington Place

Dublin 2, D02 HH27

Irland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1376/001

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juni 2019

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10. Mai 2021