Lifmior - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

LIFMIOR 25 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

en

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Durchstechflasche enthält 25 mg Etanercept.

Etanercept ist ein humanes Tumornekrosefaktor-Rezeptor-p75-Fc-Fusionsprotein, das rekombinante DNA-Technologie über Genexpression aus der Eierstockzelllinie des C Hamsters (CHO) gewonnen wird. Etanercept ist ein Dimer eines chimären Prot Verschmelzung der extrazellulären Ligandenbindun­gsdomäne des humanen T

h

a.

s durch rosefaktor-

tellt wird. Diese H1-Region des IgG1. 150 Kilodalton. Die

Rezeptor-2 (TNFR2/p75) mit der Fc-Domäne des humanen IgG1 gentechn Fc-Komponente enthält die Scharnier-, CH2– und CH3-Regionen, nicht Etanercept besteht aus 934 Aminosäuren und hat ein Molekulargewich spezifische Aktivität von Etanercept beträgt 1,7 × 106 Einheiten/

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe A

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

4.1 Anwendungsge

lare, farblose Flüssigkeit.

Das Pulver ist weiß. Das Lösungsmitte ination mit Methotrexat zur Behandlung der mittelschweren bis schweren n Arthritis bei Erwachsenen indiziert, wenn das Ansprechen auf einschließlich Methotrexat (sofern nicht kontraindiziert), unzureichend ist.

4.

LIF de

Rheumatoide Arth?i

LIFMIOR ist in

aktiven rheu Bas

n im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat oder wenn eine Fortsetzung ndlung mit Methotrexat nicht möglich ist, als Monotherapie angewendet werden.

s indiziert zur Behandlung der schweren, aktiven und progressiven rheumatoiden rthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden sind.

LIFMIOR reduziert als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat das Fortschreiten der radiologisch nachweisbaren strukturellen Gelenkschädigungen und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit.

Juvenile idiopathische Arthritis

Behandlung der Polyarthritis (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) und der erweiterten (extended) Oligoarthritis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-Behandlung nicht vertragen.

Behandlung der Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica) bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine Methotrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine MethotrexatBe­handlung nicht vertragen.

Behandlung der Enthesitis-assoziierten Arthritis bei Jugendlichen ab dem Alter von 12 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder eine konventionelle Therapie nicht vertragen.

LIFMIOR wurde nicht bei Kindern unter 2 Jahren untersucht.

Psoriasis-Arthritis (Arthritis psoriatica)

Behandlung der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, wenn das auf eine vorhergehende Basistherapie unzureichend ist. LIFMIOR verbessert die körperlic Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis und reduziert das Fortschreiten d radiologisch nachweisbaren strukturellen Schädigungen der peripheren Gelenke bei Patie polyartikulären symmetrischen Subtypen der Erkrankung.

Axiale Spondyloarthritis

it

Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis [AS])

Behandlung des schweren aktiven Morbus Bechterew bei Erwachsenen, die unzureichend auf eine konventionelle Behandlung angesprochen haben.

Nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Behandlung Erwachsener mit schwerer nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, mit objektiven, durch erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) und/oder Magnetresonan­ztomographie (MRT)

nachgewiesenen Anzeichen einer Entzündung, die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) angespr

chend auf eine Behandlung mit aben.

Plaque-Psoriasis

Behandlung Erwachsener mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin, Methotrexat oder Psoralen und UVA-Licht (PUVA) nicht angesprochen haben oder bei denen eine Kontraindikation oder Unverträglichkeit einer solchen Therapie vorliegt (siehe Abschnitt 5.1).

Plaque-Psoriasis bei Kind

agen.

Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter systemische Therapie oder Lichttherapie angesprochen

Behandlung der chr von 6 Jahren, die haben oder sie ni

4.2 Dosie

E

Die B

und Art der Anwendung

g mit LIFMIOR sollte von einem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, der juvenilen idiopathischen ritis, der Psoriasis-Arthritis, des Morbus Bechterew, der nicht-röntgenologischen axialen yloarthritis, der Plaque-Psoriasis oder der Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen gt. LIFMIOR-Patienten sollte der Patientenpass ausgehändigt werden.

LIFMIOR ist in den Stärken 10 mg, 25 mg und 50 mg erhältlich.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg LIFMIOR. Alternativ dazu zeigte sich, dass 50 mg LIFMIOR, einmal wöchentlich gegeben, sicher und wirksam sind (siehe Abschnitt 5.1).

Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg LIFMIOR oder einmal wöchentlich 50 mg LIFMIOR.

Für alle oben genannten Indikationen weisen die verfügbaren Daten darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen gewöhnlich innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn erreicht wird. Bei Patienten, die innerhalb dieses Zeitraums nicht angesprochen haben, sollte eine Fortführung der Therapie sorgfältig abgewogen werden.

icht

lung mit. Die Dosis

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene LIFMIOR-Dosis beträgt zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 Alternativ kann zweimal wöchentlich 50 mg für bis zu 12 Wochen verabreicht werden, falls erforderlich gefolgt von einer Dosis von zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentli Die Behandlung mit LIFMIOR sollte bis zum Erreichen der Remission für bis zu 24 Woche fortgesetzt werden. Für einige erwachsene Patienten kann eine Fortführung der Therapie ü 24 Wochen hinaus angebracht sein (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die nach 12 angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Falls eine erneute LIFMIOR indiziert ist, sollte die gleiche Anleitung zur Behandlungsdauer befol sollte zweimal wöchentlich 25 mg oder einmal wöchentlich 50 mg betragen.

Besondere Patientengruppen

Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Die Dosie Angaben für Erwachsene im Alter von 18 bis 64 Jahr

Kinder und Jugendliche

ie die Anwendung entsprechen den

Juvenile idiopathische Arthritis Die empfohlene Dosis beträgt 0, verabreicht als eine zweimal wö 4 Tagen zwischen den einzelnen

g Körpergewicht (bis zu maximal 25 mg pro Dosis), he subkutane Injektion mit einem Zeitabstand von 3 bis OR-Injektionen oder einmal wöchentlich 0,8 mg/kg (bis zu

maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung ansprechen, sollte eine Beendigung deandlung erwogen werden.

Für die Verabreichung an Kinder mit JIA und einem Gewicht unter 25 kg kann die Durchstechflasche mit der Stärke 10 mg besser geeignet sein.

Es wurden keine formalen klinischen Studien an Kindern im Alter von 2 bis 3 Jahren durchgeführt. In begrenztem Umfang vorliegende Sicherheitsdaten aus einem Patientenregister legen jedoch nahe, dass bei einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 0,8 mg/kg das Sicherheitsprofil bei Kindern im Alter vo is 3 Jahren demjenigen bei Erwachsenen und Kindern im Alter von 4 Jahren und älter ähnlich Abschnitt 5.1).

Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 2 Jahren in der Indikation juvenile idiopathische Arthritis keine geeignete Anwendung von LIFMIOR.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)

Die empfohlene Dosis beträgt einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) für bis zu 24 Wochen. Bei Patienten, die nach 12 Wochen nicht angesprochen haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls eine erneute Behandlung mit LIFMIOR indiziert ist, sollte die oben beschriebene Anleitung zur Behandlungsdauer befolgt werden. Die Dosis sollte einmal wöchentlich 0,8 mg/kg Körpergewicht (bis zu maximal 50 mg pro Dosis) betragen.

Im Allgemeinen gibt es bei Kindern im Alter unter 6 Jahren in der Indikation Plaque-Psoriasis keine geeignete Anwendung von LIFMIOR.

Art der Anwendung

LIFMIOR wird als subkutane Injektion verabreicht. LIFMIOR Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss vor der Anwendung in 1 ml Lösungsmittel aufgelöst werden (siehe Abschnitt 6.6).

Eine umfassende Anleitung zur Zubereitung und Anwendung der gebrauchsfertigen LIFMIOR-Lösung in der Durchstechflasche wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7 „Hinweise zur Zuberei und Verabreichung einer LIFMIOR-Injektion“ gegeben.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannte Bestandteile

Sepsis oder Risiko einer Sepsis

Eine Behandlung mit LIFMIOR sollte bei Patienten mit aktiven Infe chronischer oder lokalisierter Infektionen, nicht begonnen werden.

inschließlich

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahm

e Anwendung

Um die Nachverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu ve, sollten der Handelsname sowie die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig in der Patientenakte protokolliert (oder eingetragen) werden.

Infektionen

Patienten sollten vor, während und nac untersucht werden, wobei die durc ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stun

Behandlung mit LIFMIOR auf Infektionen hin e Eliminationshal­bwertszeit von Etanercept mit erücksichtigen ist.

Unter Anwendung von LIF opportunistische Inf beobachtet (siehe A Viren und Parasiten und anderen opp Verzögerung ei Infektionen Expositi

rden schwerwiegende Infektionen, Sepsis, Tuberkulose und chließlich invasiver Pilzinfektionen, Listeriose und Legionellose ). Diese Infektionen wurden durch Bakterien, Mykobakterien, Pilze, lich Protozoen) verursacht. In einigen Fällen, insbesondere bei PilzInfektionen, wurde die Infektion nicht erkannt. Dies führte zu einer igneten Behandlung und manchmal zum Tod. Bei der Untersuchung auf

s Risiko für Patienten hinsichtlich relevanter opportunistischer Infektionen (z. B. über endemischen Mykosen) in Betracht gezogen werden.

n, die während der LIFMIOR-Behandlung eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig et werden. Die Anwendung von LIFMIOR sollte abgebrochen werden, wenn der Patient eine rwiegende Infektion entwickelt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von LIFMIOR bei Patienten chronischen Infektionen wurden nicht untersucht. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, wenn sie die Anwendung von LIFMIOR bei Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte oder mit Begleiterkran­kungen, die Infektionen begünstigen können, wie z. B. fortgeschrittener oder schlecht eingestellter Diabetes, in Betracht ziehen.

Tuberkulose

Bei mit LIFMIOR behandelten Patienten wurden Fälle von aktiver Tuberkulose einschließlich Miliartuberkulose und extrapulmonaler Tuberkulose beobachtet.

Vor Beginn einer Behandlung mit LIFMIOR müssen alle Patienten sowohl auf eine aktive als auch auf

eine inaktive („latente“) Tuberkulose hin untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine eingehende Anamnese bezüglich einer Tuberkulosevo­rerkrankung des Patienten oder möglichen früheren Tuberkulosekon­takten sowie bezüglich einer früheren bzw. derzeitigen Behandlung mit Immunsuppressiva einschließen. Bei allen Patienten sollten entsprechende Voruntersuchungen, wie Tuberkulin-Hauttest und Röntgen-Thorax-Aufnahme, durchgeführt werden (nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung dieser Tests im Patientenpass zu dokumentieren. Verordnende Ärzte sollen die Risiken falsch-negativer Ergebnisse der TuberkulinHau­ttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, berücksichtigen.

Wird eine aktive Tuberkulose diagnostiziert, darf eine LIFMIOR-Therapie nicht eingeleitet werden. Wird eine inaktive („latente“) Tuberkulose diagnostiziert, muss die Anti-Tuberkulose-Therapie vor der ersten Gabe von LIFMIOR entsprechend nationaler Empfehlungen durchgeführt werden. In diesem Fall sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer LIFMIOR-Therapie sehr sorgfältig abgewoge werden.

Alle Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls während oder nach Therapie Symptome auftreten, die auf eine Tuberkulose hinweisen (z. B. anhaltend Kräfteschwund/ Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur).

FMIOR-ten,

Hepatitis-B-Reaktivierung

Eine Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkrankung wurde bei Patienten berichtet, die zuvor mit dem

Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren und gleichzeitig TNF-Antagonisten, einschließlich LIFMIOR, erhielten. Hierunter waren auch Berichte über eine Hepatitis-B-Reaktivierung bei Patienten, die Anti-HBc-positiv, aber HBsAg-negativ waren. Vor Einleiten einer LIFMIOR-Therapie sollten die Patienten auf eine HBV-Infektion getestet werFür Patienten, bei denen der HBV-Test positiv ausfällt, wird die Vorstellung bei einem Arzt en, der über Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B verfügt. Vorsicht ist geboten, wenn R bei Patienten angewendet wird, die

bereits eine HBV-Infektion hatten. In diesem Fall sodie Patienten während der gesamten Therapie und noch mehrere Wochen nach deendigung auf Krankheitszeichen und Symptome. Es liegen keine ausreichenden Daten zur

einer aktiven HBV-Infektion hin überw Behandlung von HBV-Infizierten mit TNF-Antagonisten vor. Wenn bei eine abgesetzt werden und es sollte ein Behandlung eingeleitet werden.

ler Therapie und gleichzeitiger Therapie mit ienten eine HBV-Infektion auftritt, sollte LIFMIOR e antivirale Therapie mit geeigneter unterstützender

Verschlechterung eint Bei mit LIFMIOR b Patienten mit eine

Gleichzeitig e ] Die gleichz mit LIF Zusam wi

XC

Patienten wurde von einer Hepatitis-C-Verschlechterung berichtet. Bei in der Anamnese muss LIFMIOR mit Vorsicht angewendet werden.

ng mit Anakinra

wendung von LIFMIOR und Anakinra wurde im Vergleich zu einer Behandlung lein mit einem erhöhten Risiko von schwerwiegenden Infektionen und Neutropenie in g gebracht. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher mbinierte Anwendung von LIFMIOR und Anakinra nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5

eichzeitige Behandlung mit Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von Abatacept und LIFMIOR zu einem vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. Diese Kombination zeigte keinen zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Allergische Reaktionen

Unter der Anwendung von LIFMIOR wurden häufig allergische Reaktionen beobachtet. Die allergischen Reaktionen schlossen Angioödem und Urtikaria ein; außerdem traten schwerwiegende Reaktionen auf. Bei Auftreten von schwerwiegenden allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen

sollte die LIFMIOR-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Immunsuppression

Es ist möglich, dass TNF-Antagonisten, einschließlich LIFMIOR, die Wirtsabwehr von Infektionen und malignen Erkrankungen beeinflussen, da TNF Entzündungsprozesse auslöst und zelluläre Immunreaktionen verändert. In einer Studie mit 49 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit LIFMIOR behandelt wurden, wurden keine Hinweise auf eine Reduktion allergischer Spätreaktionen, eine Verminderung der Immunglobulin­spiegel oder eine Größenänderung der Effektor-Zell-Population festgestellt.

den nicht

2 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis entwickelten eine Varizelleninfektion und die Krankheitszeichen und Symptome einer aseptischen Meningitis, die ohne Spätfolgen abheilte Patienten mit einer signifikanten Varizella-Viren-Exposition sollten die LIFMIOR-Behandlu vorübergehend unterbrechen und es sollte eine Prophylaxe mit Varizella-Zoster-Immung erwogen werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von LIFMIOR bei Patienten mit Immunsuppress untersucht.

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Solide Tumoren und hämatopoetische maligne Erkrankungen (außer Hautkrebs)

In der Zeit nach Markteinführung wurden Berichte über verschiedene maligne Erkrankungen (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Innerhalb kontrollierter Studien wurden bei Patienten uF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr Fälle von Lymphomen beobacherdings war das Auftreten selten, und das Follow-up von Placebo-Patienten war kürzer als das von Patienten mit einer TNF-Antagonisten-Leukämie bei Patienten gemeldet, die mit TNF-n mit rheumatoider Arthritis und langjährig

Therapie. Nach Markteinführung wurden Fäl Antagonisten behandelt worden waren. bestehender hochaktiver entzündlicher erhöht, wodurch die Risikoeinschätzun­g er

g ist das Grundrisiko für Lymphome und Leukämie

wert wird.

Basierend auf dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie oder anderen hämatopoetischen malignen Erkrankungen oder soliden Tumoren bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit einer malignen Erkrankung in der Anamnese eine Therapie mit TNF-Antagonisten in Erwägung gezogen wird. Ebenso ist eine Weiterbehandlung bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln, mit Vorsicht abzuwägen.

Nach Markte Alter vo

LIF

E

g wurden bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu einem

ren), die mit TNF-Antagonisten (Initiierung der Therapie <18 Jahre), einschließlich andelt wurden, maligne Erkrankungen gemeldet, davon einige mit tödlichem Ausgang. älfte der Fälle waren Lymphome. Die übrigen Fälle repräsentierten ein Spektrum an schiedlichen malignen Erkrankungen und schlossen seltene maligne Erkrankungen, die erweise mit einer Immunsuppression einhergehen, ein. Ein Risiko für die Entwicklung von lignen Erkrankungen bei mit TNF-Antagonisten behandelten Kindern und Jugendlichen kann nicht usgeschlossen werden.

Hautkrebs

Bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten, einschließlich LIFMIOR, behandelt wurden, wurde über Melanome und nicht melanozytären Hautkrebs (NMSC) berichtet. Bei mit LIFMIOR behandelten Patienten wurde seit Markteinführung sehr selten über Fälle von Merkelzellkar­zinomen berichtet. Für alle Patienten, insbesondere für diejenigen mit einem Risikofaktor für Hautkrebs, werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien ergab mehr Fälle von NMSC bei mit LIFMIOR behandelten Patienten als bei den Kontrollpatienten – insbesondere bei Patienten mit Psoriasis.

Impfungen

Lebendimpfstoffe sollten nicht gleichzeitig mit LIFMIOR verabreicht werden. Es sind keine Daten hinsichtlich der Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei mit LIFMIOR behandelten Patienten vorhanden. In einer doppelblinden, placebokontro­llierten randomisierten klinischen Studie erhielten 184 erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis in Woche 4 zusätzlich einen multivalenten Pneumokokkenpo­lysaccharid-Impfstoff. In dieser Studie waren die meisten der Psoriasis-Arthritis-Patienten, die LIFMIOR erhielten, in der Lage, eine effektive B-ZellImmunantwort auf den Pneumokokkenpo­lysaccharid-Impfstoff aufzubauen. Allerdings waren di Titer in der Summe geringgradig niedriger. Einige Patienten wiesen im Vergleich zu den Patient kein LIFMIOR erhalten hatten, einen doppelt so hohen Titeranstieg auf. Die klinische Relevanz Befunds ist nicht bekannt.

Autoantikörper­bildung

Die Behandlung mit LIFMIOR kann die Bildung von Autoantikörpern hervorru Abschnitt 4.8).

Hämatologische Reaktionen

Bei Patienten, die mit LIFMIOR behandelt wurden, wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von

Panzytopenie und in sehr seltenen Fällen über aplastische Anämie tödlichen Ausgang hatten. Daher sollte LIFMIOR mit Vorsicht Blutdyskrasie (fehlerhafter Blutzusammenset­zung) in der A Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie beim Patienten während der LIFMIOR-Therapie Krankheits

htet, von denen einige einen ndet werden bei Patienten mit. Alle Patienten und Eltern/

den Arzt aufsuchen sollten, wenn n und Symptome auftreten, die auf

eine Blutdyskrasie oder Infektion hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Halsentzündung, Blutergüsse, Blutungen, Blässe). Diese Patienten sollten umgehend untersucht werden, einschließlich des Differenzialblut­bilds; falls hierdurch Blutdysn bestätigt werden, ist LIFMIOR abzusetzen.

Neurologische Erkrankungen

In seltenen Fällen wurde über entmyelinisierende Erkrankungen des ZNS bei mit LIFMIOR behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Außerdem gab es selten Berichte über periphere demyelinisierende Polyneuropathien (einschließlich Guillain-Barre-Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie, demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie). Obwohl keine klinischen Studien mit LIFMIOR an Patienten mit multipler Sklerose durchgeführt wurde multipler Sklerose ei ss, dass ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Entmarkungskran­kheit OR daher nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses, er neurologischen Untersuchung, angewendet werden.

klinische Studien mit anderen TNF-Antagonisten bei Patienten mit tieg der Krankheitsaktivität gezeigt. Bei Patienten mit vorbestehender etener Entmarkungskran­kheit oder bei Patienten, bei denen in Betracht

oder kürzlich ne gezogen werd besteht, so einschlie

lanOnsbehandlung

2-jährigen kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ergaben ei der Kombination von LIFMIOR und Methotrexat keine unerwarteten Befunde zur Sicherheit.

s Sicherheitsprofil von LIFMIOR, verabreicht in Kombination mit Methotrexat, ähnelte den Profilen in Studien, in denen LIFMIOR und Methotrexat als Monotherapie verabreicht worden waren. Langzeitstudien zur Bewertung der Sicherheit der Kombinationsthe­rapie dauern an. Es gibt keine gesicherten Erkenntnisse über die Langzeitsicherheit von LIFMIOR bei gleichzeitiger Gabe mit anderen antirheumatischen Basistherapeutika (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD).

Die Anwendung von LIFMIOR in Kombination mit anderen systemischen Therapien oder der Lichttherapie zur Behandlung von Psoriasis ist nicht untersucht worden.

Nieren- und Leberfunktion­sstörung

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten (siehe Abschnitt 5.2) ist eine Dosisanpassung bei

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht erforderlich; die klinische Erfahrung mit diesen Patienten ist begrenzt.

Kongestive Herzinsuffizienz

Der Arzt sollte LIFMIOR bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) mit Vorsicht anwenden. Nach Markteinführung gab es Berichte über eine Verschlechterung einer CHF bei mit LIFMIOR behandelten Patienten mit und ohne nachweisbare prädisponierende Faktoren. Es gab außerdem selten (< 0,1 %) Berichte von neu auftretender CHF, einschließlich CHF bei Patienten ohne bekannte bereits bestehende Herz-Kreislauf-Erkrankung. Einige dieser Patienten waren jünger als 50 Jahre. Zwei groß angelegte klinische Studien zur Anwendung von LIFMIOR bei der Behandlu der CHF wurden frühzeitig aufgrund fehlender Wirksamkeit beendet. Obwohl nicht eindeutig belegbar, deuten die Daten einer dieser Studien auf eine mögliche Verschlechterung der CHF bei LIFMIOR behandelten Patienten hin.

Alkoholhepatitis

In einer randomisierten placebokontro­llierten Phase-II-Studie mit 48 hospitalisierten Patienten, die entweder LIFMIOR oder Placebo zur Behandlung der mittelschweren bis schweren Alkoholhepatitis erhielten, war LIFMIOR nicht wirksam und die Mortalitätsrate nach 6 Monaten war bei mit LIFMIOR behandelten Patienten signifikant höher. Daher darf LIFMIOR nicht bei Patienten zur Behandlung einer Alkoholhepatitis angewendet werden. Ärzte sollten LIFMIOR mit Vorsicht bei Patienten anwenden, die auch an mittelschwerer bis schwerer Alkoholhepatitis leiden.

Wegener-Granulomatose

Die Ergebnisse einer placebokontro­llierten klinischen Studiit 89 erwachsenen Patienten, die zusätzlich zu ihrer laufenden Standardtherapie (einschließli­Cyclophosphamid oder Methotrexat und Glukokortikoiden) für die mediane Dauer von 25 Mit LIFMIOR behandelt wurden, zeigten nicht, dass LIFMIOR eine wirksame Behandlungsoder Wegener-Granulomatose ist. Die Inzidenz verschiedener maligner Erkrankungen, die nicht die Haut betreffen, war bei den mit LIFMIOR behandelten Patienten signifikant höher als in der Kontrollgruppe. LIFMIOR wird zur Behandlung der Wegener-Granulomatose nicht empfohlen.

Hypoglykämie bei Patienten untergleiChzeitiger Diabetesbehandlung

Nach Einleitung einer LIFMIOR-Therapie bei Patienten unter gleichzeitiger medikamentöser Diabetesbehandlung wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, die bei einigen dieser Patienten die Reduktion der Anti-Diabetes-Medikation erforderlich machten.

Ältere Patient

In den Phas wurde bei

Besondere Patient

tudien zur rheumatoiden Arthritis, Psoriasis-Arthritis und zum Morbus Bechterew IOR-Patienten ab 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten insgesamt kein

Unte sc

der und Jugendliche

nsichtlich unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und iegender Infektionen beobachtet. Trotzdem ist Vorsicht bei der Behandlung älterer Patienten , und es sollte besonders auf das Auftreten von Infektionen geachtet werden.

Impfungen

Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen, soweit möglich, vor Einleiten der LIFMIOR-Behandlung alle nach geltenden Impfempfehlungen notwendigen Impfungen durchzuführen (siehe oben, „Impfungen“).

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD) und Uveitis bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis (JIA)

Bei mit LIFMIOR behandelten JIA-Patienten gab es Berichte über IBD und Uveitis (siehe Abschnitt 4.8).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra

Bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Anakinra und LIFMIOR behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten, die entweder nur mit LIFMIOR oder mit Anakinra behandelt wurden (historische Daten) eine höhere Anzahl schwerwiegender Infektionen beobachtet.

Außerdem wurde in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie mit erwachsenen Patienten, di Methotrexat als Basistherapie erhielten, beobachtet, dass bei Patienten, die gleichzeitig mit L und Anakinra behandelt wurden, eine höhere Anzahl von schwerwiegenden Infektionen (7 % Neutropenie auftrat als bei Patienten, die mit LIFMIOR allein behandelt wurden (siehe Absc und 4.8). Zudem zeigte die Kombination von LIFMIOR und Anakinra keinen zusätzliche Nutzen und wird deshalb nicht empfohlen.

Gleichzeitige Behandlung mit Abatacept

In klinischen Studien führte die gleichzeitige Anwendung von vermehrten Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen. zusätzlichen klinischen Nutzen. Daher wird diese Anwendung

Gleichzeitige Behandlung mit Sulfasalazin

In einer klinischen Studie erhielten erwachsene Patienten üblic

LIFMIOR. Im Vergleich zu den nur mit LIFMIOR bzw. Sul kam es bei Patienten in der Kombinationsgruppe zu eine mittleren Anzahl weißer Blutkörperchen. Die klinische bekannt. Ärzte sollten Vorsicht walten lassen, w Betracht ziehen.

Keine Wechselwirkungen

In klinischen Studien wurden bei der gl

R zu einem gte keinen Abschnitt 4.4).

Kombinationsthe­rapie mit Sulfasalazin in

en Anwendung von LIFMIOR und Glukokortikoiden,

alazin-Dosen und zusätzlich in behandelten Patientengruppen h signifikanten Abfall der ieser Wechselwirkung ist nicht

Salicylaten (Ausnahme Sulfasalazin), nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), Analgetika oder Methotrexat keine Wechselwirkungen festgestellt. Siehe Abschnitt 4.4 mit Hinweisen zu Impfungen.

In Studien wurden keine k Methotrexat, Digoxin oder

relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit rin beobachtet.

4.6 fertilität, sc

schaft und Stillzeit

Frauen im gebjrfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der LIFMIOR-Behandlung und für 3 Wochen nach Beendigung der Therapie die Anwendung einer geeigneten Verhütungsmethode in Betracht ziehen, um das Eintreten einer Schwangerschaft zu vermeiden.

erschaft

tudien zur Entwicklungsto­xizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf ädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Die Auswirkungen von Etanercept auf den Schwangerschaf­tsausgang wurden in zwei Kohorten-Beobachtungsstudien untersucht. In einer Anwendungsbeo­bachtung wurde eine höhere Rate schwerer Geburtsfehler bei Schwangerschaften gefunden, in denen Etanercept während des ersten Trimesters angewendet wurde (n = 370), verglichen mit Schwangerschaften, in denen kein Etanercept oder andere TNF-Antagonisten angewendet wurden (n = 164) (adjustierte Odds Ratio 2,4, 95%-KI: 1,0–5,5). Die Arten schwerer Geburtsfehler entsprachen denen, die auch in der Allgemeinbevölke­rung am häufigsten berichtet werden, wobei ein bestimmtes Muster von Anomalien nicht erkennbar war. Es wurde keine Änderung der Rate an spontanen Aborten, Totgeburten oder weniger schweren Missbildungen beobachtet. In einer anderen Register-Beobachtungsstudie in mehreren Ländern, in der das Risiko für einen

ungünstigen Schwangerschaf­tsausgang bei Frauen mit Exposition gegenüber Etanercept in den ersten 90 Tagen der Schwangerschaft (n = 425) verglichen wurde mit Frauen mit Exposition gegenüber nicht-biologischen Arzneimitteln (n = 3.497), wurde kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler gefunden (nicht bereinigte Odds Ratio [OR] = 1,22, 95%-KI: 0,79–1,90; adjustierte OR= 0,96, 95%-KI: 0,58–1,60 nach Adjustierung für Land, Erkrankung der Mutter, Parität, Alter der Mutter und Rauchen in der Frühschwanger­schaft). In dieser Studie zeigte sich auch kein erhöhtes Risiko für weniger schwere Geburtsfehler, Frühgeburten, Totgeburten oder Infektionen im ersten Lebensjahr bei Säuglingen von Müttern mit Exposition gegenüber Etanercept in der Schwangerschaft. LIFMIOR sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Etanercept passiert die Plazenta und ist im Serum von Säuglingen weiblicher Patienten nachgewiese worden, die während der Schwangerschaft mit LIFMIOR behandelt wurden. Die klinische Auswirkung hiervon ist nicht bekannt, jedoch können die Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisik haben. Im Allgemeinen wird eine Gabe von Lebendimpfstoffen an Säuglinge für einen Zeitraum 16 Wochen nach der letzten LIFMIOR-Dosis der Mutter nicht empfohlen.

Stillzeit

ermilch

er und konnte dere

über getroffen

Es liegen Berichte vor, dass Etanercept nach subkutaner Gabe beim Menschen i übergeht. Bei säugenden Ratten ging Etanercept nach subkutaner Gabe in die im Serum der Jungtiere nachgewiesen werden. Da Immunglobuline, wie au

Arzneimittel, in die Muttermilch übergehen können, muss eine Entsche werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit LIFMIOR zu unterbrec Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für d

ist. Dabei ist sowohl der rau zu berücksichtigen.

Fertilität

ept sowie zum Einfluss von higkeit liegen nicht vor.

Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität vo Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpfl

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigk

die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des , Si ie am häufigsten g

Schmerzen, Schwel

profils

ebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsste­lle (wie

kreiz, Rötung und Blutung an der Einstichstelle), Infektionen (wie Infektionen der obeemwege, Bronchitis, Blasenentzündungen und Hautinfektionen), allergische Reaktionen, Entwicklung von Autoantikörpern, Juckreiz und Fieber.

Außerde

LIF

n für LIFMIOR schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie influssen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann das körpereigene system gegen Infektionen und Krebs beeinflussen. Schwerwiegende Infektionen betreffen als 1 von 100 mit LIFMIOR behandelte Patienten. Die Berichte schlossen Infektionen und mit tödlichem und lebensbedrohlichem Verlauf ein. Außerdem wurden verschiedene maligne rankungen unter der Anwendung von LIFMIOR berichtet, einschließlich Brust-, Lungen-, Haut-und Lymphdrüsen(Lym­phom)-krebs.

Ferner wurden schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen berichtet. Diese schließen seltene Fälle von Panzytopenie und sehr seltene Fälle von aplastischer Anämie ein. Bei der Anwendung von LIFMIOR wurden selten zentrale und sehr selten periphere demyelinisierende Ereignisse beobachtet. Es gab seltene Fälle von Lupus, Lupus-ähnlichen Zuständen und Vaskulitis.

Tabellarische Auflistung unerwünschter Ereignisse

Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen basieren auf Beobachtungen aus klinischen Studien bei Erwachsenen sowie auf Berichten nach Markteinführung.

Die Nebenwirkungen sind nach Organsystemen und entsprechend ihrer Häufigkeiten (Anzahl von Patienten, bei denen eine Reaktion erwartet wird) in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig > 1/100 bis <1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.00	Häufigkeit ’ nic h t^oek annt toUfGrundlage verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion (einschließlich Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Hautinfektion)		Schwere Infektionen (einschließlich Pneumonie, Entzündung des Unterhautgeweb es [z. B. Erysipel], bakterielle Arthritis, Sepsis und parasitärem^ Infektion)..	Tuberkulose, opportunistische Infektion (einschließlich < invasiver PUzl Protozoen-, Bakterien, atypischer Mykobakterien- und VirussiiJ ektionen rsowic’Legione­llose)	?	Hepatitis B-Virus-Reaktivierung, Listeriose
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		♦ c	Nichts (TV melanOZytäref Hautkrebs Jsiehe^bschnitt O-4> v	Malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.4), Lymphom, Leukämie		Merkelzell-karzinom (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems			^Thrombozytopenie, Anämie, Leukozytopenie, Neutropenie	Panzytopenie*	Aplastisch e Anämie*	Histiozytose hämophago-zytisch (Makrophagenak­tivierungssyn­drom)
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen (siehe Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes), Bildung von Autoantikörpern	Vaskulitis (einschließlich AntiNeutrophi­lenzytoplasma­tischeAntikörper­positive Vaskulitis)	Schwere allergische/ anaphylaktische Reaktionen (einschließlich Angioödem, Bronchospasmus), Sarkoidose		Verschlechterung der Symptome einer Dermatomyositis

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig > 1/100 bis <1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.00 0	Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Nervensystems			<<£ k >	Entmyelinisierende Prozesse des ZNS mit Verdacht auf multiple Sklerose oder lokalisierte entmyelinisierende Zustände wie Neuritis nervi optici und Querschnittsmy­elitis (siehe Abschnitt 4.4), periphere demyelinisierende Ereignisse einschließlich Guillain-Barrc-^^^ < Syndrom, chronischentzündliche |/ demyelinisierende Polyneuropathie, -demyeli nisierende fPolyneuropathie und wultifokale ^notorische Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4), Anfälle	5^	<f
Augenerkrankungen			^Uveitis, Skleritis
Herzerkrankungen			♦Verschlechterung einer kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)	Erstmanifestation einer kongestiven Herzinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums				Interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich Pneumonitis und pulmonale Fibrose)
Leber- und Gallenerkran- kungen			Erhöhte Leberenzyme	Autoimmunhepatitis*
Erkrankungen! der Haut^nd des^^>_ ^ Unte\»ll-gewebes		Pruritus, Hautausschlag	Angioödem, Psoriasis (einschließlich Erstmanifestation oder Verschlechterung und pustulöse Formen, primär Handflächen und Fußsohlen), Urtikaria, psoriasisartiger Hautausschlag	Stevens-Johnson-Syndrom, kutane Vaskulitis (einschließlich Hypersensibilitätsvas­kulitis), Erythema multiforme, lichenoide Reaktionen	Toxischepidermal e Nekrolyse

Systemorganklasse	Sehr häufig >1/10	Häufig > 1/100 bis <1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.00 0	Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen				Kutaner Lupus erythematodes, subakuter kutaner Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Blutung, Bluterguss, Erythem, Juckreiz, Schmerzen, Schwellung)	Pyrexie			5^

siehe unten, Beschreibung spezieller Nebenwirkungen.

Beschreibung spezieller Nebenwirkungen

Maligne und lymphoproliferative Erkrankungen

Bei 4.114 Patienten mit rheumatoider Arthritis, diechen Studien über einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren mit LIFMIOR behandelt wurden, einsch 231 Patienten, die in der 2-jährigen wirkstoffkontro­llierten Studie mit LIFMIOR in Kombination mit Methotrexat behandelt wurden, traten 129 neue maligne Erkrankungen unterschiedlichen Typs auf. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Raten und Inzidenzen waren den für die untersuchte Population zu erwartenden ähnlich. Insgesamt wurden in klinischen Studien über einen Zeitraum von 2 Jahren bei 240 mit LIFMIOR behandelten, an Psoriasis-Arthritis erkrankten Patienten 2 maligne Erkrankungen gemeldet. In klinischen Studien, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit LIFMIOR behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. Ioppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2,5 Jahren traten in eippe von 2.711 mit LIFMIOR behandelten Plaque-Psoriasis-Patienten 30 maligne Erkrankd 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.

In klinischen

Morbus gemelde

urden in einer Gruppe von 7.416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis erkrankten und mit LIFMIOR behandelten Patienten 18 Lymphome

B

er verschiedene Malignome (einschließlich Brust- und Lungenkarzinom sowie Lymphom) ebenfalls in der Zeit nach Markteinführung bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

aktionen an der Injektionsstelle

Im Vergleich zu Placebo traten bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, die mit LIFMIOR behandelt wurden, Reaktionen an der Injektionsstelle signifikant häufiger auf (36 % vs. 9 %). Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten gewöhnlich innerhalb des 1. Behandlungsmo­nats auf. Sie gingen nach durchschnittlich etwa 3 bis 5 Tagen zurück. In den meisten Fällen wurden die Reaktionen an der Injektionsstelle in der LIFMIOR-Behandlungsgruppe nicht behandelt. Die Mehrheit der behandelten Patienten erhielt topische Präparate, wie z. B. Kortikosteroide oder orale Antihistaminika. Des Weiteren kam es bei einigen Patienten zu „Recall“-Reaktionen an der Injektionsstelle, die durch Hautreaktionen an der zuletzt verwendeten Injektionsstelle mit gleichzeitigem Auftreten von

Reaktionen an vorherigen Injektionsstellen gekennzeichnet waren. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen vorübergehend und traten während der Behandlung nicht erneut auf.

In kontrollierten Studien an Patienten mit Plaque-Psoriasis zeigten etwa 13,6 % der mit LIFMIOR behandelten Patienten innerhalb der ersten 12 Behandlungswochen Reaktionen an der Injektionsstelle gegenüber 3,4 % der mit Placebo behandelten Patienten.

Schwerwiegende Infektionen

In placebokontro­llierten Studien wurde keine Zunahme der Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen (letale, lebensbedrohliche oder eine stationäre Behandlung bzw. intravenöse Antibiotika-Gabe erfordernde Infektionen) beobachtet. Schwerwiegende Infektionen traten bei 6,3 % der mit LIFMIOR über eine Dauer von bis zu 48 Monaten behandelten Patienten mit rheumatoider Arthr auf. Diese Infektionen umfassten Abszess (an unterschiedlichen Stellen), Bakteriämie, Bronchitis Bursitis, Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Cholezystitis, Diarrhoe, Divertikuli Endokarditis (vermutet), Gastroenteritis, Hepatitis B, Herpes zoster, Unterschenkelgesch

ss die Kombination

Mundinfektion, Osteomyelitis, Otitis, Peritonitis, Pneumonie, Pyelonephritis, Sepsis, s Arthritis, Sinusitis, Hautinfektion, Hautgeschwür, Harnwegsinfektion, Vaskulitis u In der 2-jährigen wirkstoffkontro­llierten Studie, in der Patienten entweder mit L Monotherapie, Methotrexat als Monotherapie oder LIFMIOR in Kombinatio behandelt wurden, waren die Raten der schwerwiegenden Infektionen innerhal

infektion. als

otrexat

Behandlungsgruppen vergleichbar. Jedoch kann nicht ausgeschlossen w von LIFMIOR und Methotrexat mit einem Anstieg der Infektionsrate einhergeht.

In placebokontro­llierten Studien über bis zu 24 Wochen gab es Infektionsraten zwischen der mit LIFMIOR und der mit Plaque-Psoriasis. Bei den mit LIFMIOR behandelten Pat

Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), Ga Osteomyelitis, Gastritis, Appendizitis, Streptokokken-F Divertikulitis und Abszess auf. In den doppelblinden un wurde bei 1 Patienten eine schwerwiegende I

terschiede bei den

elten Patientengruppe mit

hwerwiegende Infektionen wie umonie, Cholezystitis,

tis,

yositis, septischer Schock,

Über schwerwiegende und tödlich verla

offenen Studien zur Psoriasis-Arthritis eumonie) berichtet.

e Infektionen wurde bei der Anwendung von LIFMIOR ern handelt es sich um Bakterien, Mykobakterien ze. Davon traten einige innerhalb weniger Wochen nach

berichtet; bei den berichteten Krankheitse

(einschließlich Tuberkulose), Viren und P

Beginn der LIFMIOR-Behandlung bei Patienten auf, bei denen neben der rheumatoiden Arthritis noch

Begleiterkrankungen vorlagen (z. B. Diabetes, kongestive Herzinsuffizienz, aktive oder chronische Infektionen in der Voe) (siehe Abschnitt 4.4). Eine Behandlung mit LIFMIOR kann die Mortalität bei Patienehender Sepsis erhöhen.

OR wurden opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver asitärer Infektionen (einschließlich Protozoeninfek­tionen), Virusinfektionen

Im Zusammenh Pilzinfektione (einschließlices zoster), Bakterieninfek­tionen (einschließlich Listeria und Legionella ) und Infektio atypischen Mykobakterien, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den

15.402 MIOR in klinischen Studien behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller

nistischen Infektionen 0,09 %. Die expositionsbe­reinigte Rate betrug 0,06 Ereignisse pro ientenjahre. Nach Markteinführung waren etwa die Hälfte aller weltweit gemeldeten Fälle von nistischen Infektionen invasive Pilzinfektionen. Zu den am häufigsten gemeldeten invasiven ktionen gehörten Candida-, Pneumocystis-, Aspergillus – und Histoplasma -Infektionen. Bei den en, die opportunistische Infektionen entwickelten, waren invasive Pilzinfektionen für mehr als die Hälfte der Todesfälle verantwortlich. Die Mehrzahl der Berichte mit tödlichem Ausgang stammte von Patienten mit Pneumocystis -Pneumonie, unspezifischen systemischen Pilzinfektionen und Aspergillose (siehe Abschnitt 4.4).

Autoantikörper

Zu mehreren Zeitpunkten wurden Serumproben von erwachsenen Patienten auf Autoantikörper untersucht. Bei den Patienten mit rheumatoider Arthritis, die auf antinukleäre Antikörper (ANA) untersucht wurden, war der Prozentsatz von Patienten mit neuen positiven ANA (> 1:40) bei den mit

LIFMIOR behandelten Patienten (11 %) höher als bei den mit Placebo behandelten Patienten (5 %). Ebenso wurde eine vermehrte Bildung von neuen positiven Doppelstrang-DNA-Antikörpern mittels Radioimmunoassay (15 % der mit LIFMIOR behandelten Patienten im Vergleich zu 4 % der mit Placebo behandelten Patienten) und Crithidia-luciliae -Assay (3 % der LIFMIOR-Patienten im Vergleich zu 0 % der Placebo-Patienten) festgestellt. Der Anteil der Patienten, der unter LIFMIOR-Behandlung Antikardiolipin-Antikörper entwickelte, war im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten in ähnlicher Weise erhöht. Der Einfluss einer Langzeitbehandlung mit LIFMIOR auf die Entstehung von Autoimmunkran­kheiten ist unbekannt.

In seltenen Fällen wurde über Patienten, einschließlich Rheumafaktor-positiver Patienten, berichtet, die andere Autoantikörper in Verbindung mit einem Lupus-ähnlichen Syndrom oder Hautausschläge entwickelten; dieses passte aufgrund klinischer Symptomatik und Biopsie zu einem subakuten Lupus oder diskoiden Lupus.

nige

Panzytopenie und aplastische Anämie

Seit Markteinführung traten Fälle von Panzytopenie und aplastischer Anämie auf, von tödlich verliefen (siehe Abschnitt 4.4).

Interstitielle Lungenerkrankung

In kontrollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,06 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von interstitieller Lungenerkrankung 0,47 % (Häufigkeit gelegentlich). Seit Markteinführung traten Fälle von interstitiunge­nerkrankung (einschließlich Pneumonitis und pulmonale Fibrose) auf, einige von ihneichem Verlauf.

Gleichzeitige Behandlung mit Anakinra

chzeitig mit LIFMIOR und Anakinra wiegenden Infektionen beobachtet als bei der Patienten (3/139) entwickelten eine

In klinischen Studien, in denen erwachsene Patie behandelt wurden, wurde eine höhere Anzahl von

Patienten, die mit LIFMIOR allein beh Neutropenie (absolute Anzahl der neutr

n^ranulozyten < 1.000/mm3). Bei einem Patienten mit

Neutropenie entwickelte sich eine Entzündung des Unterhautgewebes (z. B. Erysipel), die sich nach stationärer Behandlung wieder zurückbildete (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Erhöhte Leberenzyme

In den doppelblinden Pha

betrug die Häufigkei bei Patienten, die gelegentlich). In gleichzeitige Beh

rollierter klinischer Studien zu Etanercept über alle Indikationen ve Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis ohne begleitendes Methotrexat erhielten, 0,54 % (Häufigkeit

pelblinden Phasen kontrollierter klinischer Studien, in denen eine ng mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit

(kumulative Inzidenz) von erhöhten Leberenzymen als unerwünschtem Ereignis 4,18 % (Häufigkeit häufig).

unhepatitis

ollierten klinischen Studien zu Etanercept über alle Indikationen betrug die Häufigkeit lative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis bei Patienten, die Etanercept ohne begleitendes ethotrexat erhielten, 0,02 % (Häufigkeit selten). In den kontrollierten klinischen Studien, in denen eine gleichzeitige Behandlung mit Etanercept und Methotrexat erlaubt war, betrug die Häufigkeit (kumulative Inzidenz) von Autoimmunhepatitis 0,24 % (Häufigkeit gelegentlich).

Kinder und Jugendliche

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen mit juveniler idiopathischer Arthritis beobachteten unerwünschten Ereignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden. Unterschiede zu den Erwachsenen und andere besondere Gesichtspunkte werden in den folgenden Abschnitten beschrieben.

Die bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 2 bis 18 Jahren beobachteten Infektionen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer und entsprachen denen, die üblicherweise bei ambulant behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet werden. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse umfassten Varizelleninfek­tionen mit den Krankheitszeichen und Symptomen einer aseptischen Meningitis, die ohne Folgeschäden überstanden wurden (siehe auch Abschnitt 4.4), Blinddarmentzündun­g, Gastroenteritis, Depression/Per­sönlichkeitsstörun­g, Hautgeschwür, Ösophagitis/ Gastritis, septischer Schock (hervorgerufen durch Gruppe-A-Streptokokken), Diabetes mellitus Typ I, Weichteilinfektion und postoperative Wundinfektion.

In einer Studie mit Kindern mit juveniler idiopathischer Arthritis im Alter von 4 bis 17 Jahren entwickelten 43 von 69 Kindern (62 %) während der LIFMIOR-Behandlung in den ersten

3 Studienmonaten (Phase I, offen) eine Infektion. Häufigkeit und Schwere der Infektionen waren bei den 58 Patienten, die 12 Monate an der offenen Folgestudie teilnahmen, ähnlich. Art und Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis waren den in klinischen Studien mit LIFMIOR bei Erwachsenen mit rheumatoider Arthritis beobachteten unerwünschten Ereignissen ähnlich, die Mehrheit davon verlief leicht. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei den 69 Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis, die über 3 Monate mit LIFMIOR behandelt wurden, im Vergleich zu den 349 erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis häufiger festgestellt. Diese umfassten Kopfschmerzen (19 % der Patienten, 1,7 Ereignisse pro Patientenjahr), Übelkeit (9 %, 1,0 Ereignis pro Patientenjahr), Bauchschmerzen (19 %, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr) und Erbrechen (13 %, 0,74 Ereignisse pro Patientenjahr).

Es lagen 4 Berichte über ein Makrophagenak­tivierungssyn­drom in klinischen Studien zu juveniler idiopathischer Arthritis vor.

Bei mit LIFMIOR behandelten JIA-Patienten gab es Berichte über chronisch-entzündliche Darmerkrankungen und Uveitis nach Markteinführung, einschließlich einer sehr geringen Anzahl an Fällen mit einer positiven Reexposition (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis

In einer 48-wöchigen Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit Plaque-Psoriasis waren die berichteten Nebenwirkungen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Meldung des Verda chtsčufNebenwir­kungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von^Gesundheit­sberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang^^iufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien mit an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Die höchste untersuchte Dosis war die intravenöse Gabe von t32mg/m2 gefolgt von zweimal wöchentlichen subkutanen Gaben von 16 mg/m2. Ein Patient mit rheumatoider Arthritis verabreichte sich selber versehentlich zweimal wöchentlich 62mg LIFMIOR subkutan über einen Zeitraum von 3 Wochen, ohne Auftreten von Nebenwirkungen. Ein Antidot für LIFMIOR ist nicht bekannt.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a)-Inhibitoren, ATC-Code: L04AB01

Tumornekrosefaktor (TNF) ist ein dominantes Zytokin im Entzündungsprozess der rheumatoiden Arthritis. Erhöhte TNF-Spiegel wurden ebenfalls in der Synovialis und den psoriatischen Plaques von Patienten mit Psoriasis-Arthritis sowie im Serum und im synovialen Gewebe von Patienten mit Morbus Bechterew gefunden. Bei der Plaque-Psoriasis führt die Infiltration durch Entzündungszelle – einschließlich T-Zellen – im Vergleich zu nicht betroffenen Hautarealen zu erhöhten TNF-Spi in psoriatischen Läsionen. Etanercept ist ein kompetitiver Inhibitor der Bindung von TNF an sei Zelloberflächen­rezeptoren und hemmt dadurch die biologische Aktivität von TNF. TNF und

FRs die

Lymphotoxin sind proinflammatorische Zytokine, die an zwei unterschiedliche Zelloberflächen­rezeptoren binden: die 55-Kilodalton (p55)- und 75-Kilodalton (p75 Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFRs). Beide TNFRs kommen physiologisch i membrangebundener und löslicher Form vor. Es wird angenommen, dass die löslic biologische Aktivität von TNF regulieren.

TNF und Lymphotoxin kommen überwiegend als Homotrimere vor, deren bi

der Quervernetzung der Zelloberflächen-TNFRs abhängig ist. Dimer Etanercept, haben eine höhere Affinität zu TNF als monomere Rez kompetitive Inhibitoren der TNF-Bindung an dessen Zellrezeptoren. Verwendung einer Immunglobulin-Fc-Region als Verbindu Rezeptoren zu einer längeren Serumhalbwertszeit.

Wirkmechanismus

Ein Großteil der Gelenkpathologie bei rheumatoi

oren und sind deshalb potentere s Weiteren führt die

t bei der Konstruktion dimerer

lösl

ogische Aktivität von Rezeptoren, wie

ritis und Morbus Bechterew sowie der

Hautpathologie bei Plaque-Psoriasis wird durch proinflammatorische Moleküle hervorgerufen, die Bestandteil eines durch TNF kontrollierten Netzwerkes sind. Man geht davon aus, dass der Wirkmechanismus von Etanercept auf der kompetitiven Hemmung der Bindung von TNF an seine Zelloberflächen-TNFRs beruht, was zu einer biologischen Inaktivität von TNF und somit zu einer Verhinderung der durch TNF hervorgerufenen Zellreaktionen führt. Etanercept kann auch biologische

Reaktionen modulieren, die durc

zliche Moleküle der Entzündungskaskade (z. B. Zytokine,

Adhäsionsmoleküle oder Proteinasen) kontrolliert und durch TNF hervorgerufen oder reguliert werden.

Erwachsenen

Klinische Wirks In diesem Abschni

:herheit

en die Daten aus vier randomisierten, kontrollierten Studien bei

atoider Arthritis, einer Studie bei Erwachsenen mit Psoriasis-Arthritis, einer Studie bei Ersenen mit Morbus Bechterew, einer Studie bei Erwachsenen mit nicht-rönogischer axialer Spondyloarthritis, vier Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis, drei Studr juvenilen idiopathischen Arthritis und einer Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis dargestellt.

hsene Patienten mit rheumatoider Arthritis

e Wirksamkeit von LIFMIOR wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie untersucht. In diese Studie wurden 234 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen die Therapie mit mindestens einem, aber höchstens vier Basistherapeutika (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs) versagt hatte, eingeschlossen. Dosen von 10 bzw. 25 mg LIFMIOR oder Placebo wurden über eine Dauer von 6 aufeinander­folgenden Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Ergebnisse dieser kontrollierten Studie wurden als prozentuale Verbesserung der rheumatoiden Arthritis unter Verwendung der Ansprechkriterien des American College of Rheumatology (ACR) ausgedrückt.

Nach 3 und 6 Monaten waren die Raten des ACR-20– und ACR-50-Ansprechens bei den mit LIFMIOR behandelten Patienten höher als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (ACR 20: LIFMIOR 62 % und 59 %, Placebo 23 % und 11 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; ACR 50: LIFMIOR 41 % und 40 %, Placebo 8 % und 5 % jeweils nach 3 und 6 Monaten; p < 0,01 LIFMIOR gegenüber Placebo zu jedem Zeitpunkt sowohl für Raten des ACR-20– als auch des ACR-50-Ansprechens).

Etwa 15 % der mit LIFMIOR behandelten Patienten erzielten ein ACR-70-Ansprechen in Monat 3 bzw. Monat 6, verglichen mit weniger als 5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Die mit LIFMIOR behandelten Patienten sprachen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Therapie an; nach 3 Monaten kam es in fast allen Fällen zu einem klinischen Ansprechen. Es wurde beobacht dass das Ansprechen von der verabreichten Dosis abhing; Ergebnisse mit 10 mg lagen zwischen mit Placebo und 25 mg erhaltenen Ergebnissen. LIFMIOR war bzgl. aller ACR-Kriterien sowie anderer nicht in den ACR-Kriterien enthaltenen Parameter zur Bestimmung der Krankheitsaktiv

der rheumatoiden Arthritis, wie z. B. Morgensteifigkeit, signifikant besser als Placebo Fragebogen zur Bewertung des Gesundheitsstatus (Health Assessment Questionnaire, u. a. auch physische Einschränkungen, Vitalität, geistige Gesundheit, der allgemein Gesundheitszustand sowie Einzelaspekte der mit Arthritis assoziierten Beeinträchti Gesundheitszus­tandes abgefragt werden, wurde während der Studie alle 3 Mo Punkten des Fragebogens wurde bei Patienten, die mit LIFMIOR behandelt w Kontrollgruppe nach 3 und 6 Monaten eine Verbesserung festgestellt.

n dem

n des efüllt. In allen

Vergleich zur

Nach Absetzen von LIFMIOR traten die Symptome einer Arthritis 1 Monats wieder auf. Die Ergebnisse aus offenen Studien zeigten, LIFMIOR-Behandlung nach einer Unterbrechung von bis zu 24 M erzielt wurden wie bei Patienten, die ohne Unterbrechun

im Allgemeinen innerhalb dass bei Wiederaufnahme der onaten die gleichen Ansprechraten

IOR behandelt wurden. In offenen g wurde bei den Patienten unter

Langzeit-Anschlussstudien zur fortgesetzten LIFMIOR-Be kontinuierlicher LIFMIOR-Behandlung ein bis zu 1

andauerndes Ansprechen beobachtet.

Die Wirksamkeit von LIFMIOR wurde in ei verblindeter radiologischer Auswertung Studie waren 632 erwachsene Patienten

eingeschlossen, die zuvor nicht mit LIFMIOR wurden für bis zu 24 Mo Methotrexat-Dosen wurden von 7,5

isierten wirkstoffkontro­llierten Studie mit imärem Endpunkt mit Methotrexat verglichen. In diese er rheumatoider Arthritis (< 3-jährige Dauer)

at behandelt worden waren. Dosen von 10 bzw. 25 mg

8 Studienwochen erhöht un erzielte klinische Besseru

nac

eimal wöchentlich subkutan (s.c.) verabreicht. Die oche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten ür bis zu 24 Monate beibehalten. Die mit 25 mg LIFMIOR

entsprachen den Beob Studienbeginn war di mittleren HAQ-S zu einer erhebli

ie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen

in den vorherigen Studien und hielten bis zu 24 Monate an. Bei gungsfreiheit der Patienten mittelmäßig eingeschränkt, mit einem

Normbereic

In die To

on 1,4 bis 1,5. Die Behandlung mit 25 mg LIFMIOR führte nach 12 Monaten erbesserung. Dabei erzielten etwa 44 % der Patienten einen Wert im

-Score < 0,5). Dieser Erfolg hielt auch im 2. Studienjahr an.

e wurde die Schädigung der Gelenkstruktur radiologisch beurteilt und als Änderung des

-Score (TSS) und seiner Komponenten „Ausmaß der Erosionen“ und „Ausmaß der erung des Gelenkspalts (Joint Space Narrowing [JSN] Score)“ ausgedrückt. Röntgenbilder

on Händen/ Handgelenken und Füßen wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Dabei hatte die Gabe von 10 mg LIFMIOR durchgehend weniger Wirkung auf die Gelenkschäden als die 25-mg-Dosis. LIFMIOR 25 mg war hinsichtlich des Ausmaßes der Erosionen Methotrexat signifikant überlegen, sowohl 12 als auch 24 Monate nach Studienbeginn. Die Unterschiede hinsichtlich TSS und JSN waren zwischen Methotrexat und LIFMIOR 25 mg nicht statistisch signifikant. Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchun­gen sind in der nachfolgenden Grafik dargestellt.

Radiologische Progression: Vergleich von LIFMIOR vs. Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von < 3-jähriger Erkrankungsdauer

2.5

2.0

1.5

1.0-

0.5

0.0

24 Monate 2.2

1.3

1.2

□MTX

"LIFMIOR 25 mg

p < 0.05

TSS Erosionen J

In einer weiteren wirkstoffkontro­llierten, doppelblinden, randomisierten­Sturden die klinische Wirksamkeit, die Sicherheit und die radiologische Progression bei Patienten^it rheumatoider Arthritis, die mit LIFMIOR als Monotherapie (25 mg zweimal wöcch), Methotrexat als

thotrexat, aufwiesen.

Monotherapie (7,5 bis 20 mg wöchentlich, mediane Dosis: 20 gleichzeitig gestartete Kombinationsthe­rapie von LIFMIOR waren 682 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider

jähriger Dauer (Median: 5 Jahre) eingeschlossen, die ei auf mindestens 1 Basistherape­utikum (DMARD), '

delt wurden, und die otrexat verglichen. In die Studie is von 6-monatiger bis 20–

ls zufriedenstellendes Ansprechen

Patienten unter Kombinationsthe­rapie mit LI ACR-20-, ACR-50– und ACR-70-Anspreche (DAS) und des HAQ-Score nach 24 und :

(Ergebnisse siehe nachfolgende Tabelle).

einer Kombinationsthe­rapie mit LI LIFMIOR oder Methotrexat beobach

nd Methotrexat zeigten bedeutend besseres e eine Verbesserung des Disease Activity Score fchen als Patienten in einer der Monotherapiegruppen 24 Monaten wurden ebenfalls signifikante Vorteile

nd Methotrexat gegenüber einer Monotherapie mit

Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit nach 12 Monaten:

Vergleich von LIFMIOR vs. Methotrexat vs. LIFMIOR in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20-jähriger

_____________­_________________ Erkrankungsdauer _____________­________________

LIFMIOR +

Endpunkt Methotrexat LIFMIOR Methotrexat

(n = 228)(n = 223)(n = 231)

ACR-Ansprechraten a

ACR 20

ACR 50

ACR 70

58,8 %

36,4 %

16,7 %

65,5 %

43,0 %

22,0 %

DAS

Ausgangswertb

Woche 52b Remissionc

5,5

3,0

14%

5,7

3,0

18%

5,5

2,3,

74,5 %u

63,2 %"' :

39,8 %"' :

HAQ

Ausgangswert

Woche 52

1,7

1,1

a: Patienten, die die 12 Monate in der Studie nicht beendete

1,7

1,0

ls Non-Responder

angesehen.

b: Werte für Disease Activity Score (DAS) sin

c: Remission wird definiert als DAS < 1,6.

Paarweiser Vergleich der p-Werte: t = p < 0,05 für^enVel­gleich von LIFMIOR + Methotrexat

vs. Methotrexat und ( = p < 0,05 für den VergWch^on LIFMIOR + Methotrexat vs. LIFMIOR.

Nach 12 Monaten war die radiologische Progression in der LIFMIOR-Gruppe signifikant geringer als in der Methotrexat-Gruppe, während die Kombinationsthe­rapie bei der Verlangsamung der radiologischen Progression signifikant besser war als beide Monotherapien (siehe unten stehende Grafik).

Radiologische Progression: Vergleich von LIFMIOR vs. Methotrexat vs. LIFMIOR in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis von 6-monatiger bis 20jähriger Erkrankungsdauer (12-Monats-Ergebnisse)

2.80

N

ÖD

Ö

E

ÖD

§ ÖD c/j

o --

–1 J

Methotrexat

LIFMIOR

T irVIliU? 4– Mothntravot

0.52

-0.23 4

JS

-0.54'

— TSS — — Erosionen

Paarweiser Vergleich der p-Werte: vs. Methotrexat, f = p < 0,05 für Methotrexat und ^ = p < 0,05 fr LIFMIOR

für den Vergleich von LIFMIOR von LIFMIOR + Methotrexat vs. ergleich von LIFMIOR + Methotrexat vs.

Nach 24 Monaten wurden ebenfalls signi und Methotrexat gegenüber einer Monothe ähnlicher Weise wurden nach 24 LIFMIOR im Vergleich zu einer

te Vorteile einer Kombinationsthe­rapie mit LIFMIOR ie mit LIFMIOR oder Methotrexat beobachtet. In

uch signifikante Vorteile einer Monotherapie mit pie mit Methotrexat beobachtet.

In der Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progression (TSS-

Änderung < 0,5) nach naten in den mit LIFMIOR in Kombination mit Methotrexat behandelten

Patientengruppen im Vergleich zu denen, die nur mit LIFMIOR oder nur mit Methotrexat behandelt wurden (62 %, 50 % bzw. 36 %; p < 0,05), größer war. Der Unterschied zwischen einer Monotherapie mit LIFMIOR oder Methotrexat war ebenfalls signifikant (p < 0,05). Bei Patienten, die die gesamte Therapie von 24 Monaten absolvierten, lagen die Raten der Nicht-Progression bei jeweils 78 %, 70 % bzw.

samkeit und Sicherheit von 50 mg LIFMIOR (2 s.c.-Injektionen zu je 25 mg) einmal

ntlich wurden in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie bei 420 Patienten mit aktiver umatoider Arthritis bewertet. In dieser Studie erhielten 53 Patienten Placebo, 214 Patienten einmal wöchentlich 50 mg LIFMIOR sowie 153 Patienten zweimal wöchentlich 25 mg LIFMIOR. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsregime für LIFMIOR waren in der 8. Woche bezüglich des Effekts auf Krankheitszeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis vergleichbar. Die Daten der 16. Woche zeigten keine Vergleichbarkeit (Nicht-Unterlegenheit) der beiden Behandlungsregime.

Erwachsene Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit von LIFMIOR wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie bei 205 Patienten mit Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Patienten waren im Alter von

18 bis 70 Jahren und hatten eine aktive Psoriasis-Arthritis (> 3 geschwollene Gelenke,

> 3 druckempfindliche Gelenke) in mindestens einer der folgenden Verlaufsformen: (1) Befall der distalen Interphalange­algelenke (DIP), (2) polyartikuläre Arthritis (Fehlen von Rheumaknoten und Vorliegen einer Psoriasis), (3) Arthritis mutilans, (4) asymmetrische Psoriasis-Arthritis oder (5) Spondylitis-ähnliche Ankylose. Die Patienten hatten auch Psoriasis (Plaque-Typ), bei der die charakteristische Zielläsion einen Durchmesser von > 2 cm aufwies. Die Patienten waren zuvor mit

nichtsteroidalen Antirheumatika (86 %), Basistherapeutika (80 %) und Kortikosteroiden (24 %) behandelt worden. Die Patienten, die gleichzeitig mit Methotrexat behandelt wurden (konstante Dosis

für > 2 Monate), konnten die Methotrexat-Therapie mit der eingestellten Dosis von

< 25 mg Methotrexat/Woche fortsetzen. LIFMIOR in einer Dosis von 25 mg (basierend auf Dosisfindungsstu­dien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo wurden für die Dauer von 6 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Am Ende der doppelblinden Studie konnten die Patienten an einer offenen Langzeit-Anschlussstudie mit einer Gesamtlaufzeit von 2 Jahren teilnehmen.

Patienten IFMIORa n= 101

Das klinische Ansprechen wurde als Prozentsatz der Patienten, die ein Ansprechen vo 50 oder 70 erreichten, und als Prozentsatz der Patienten mit einer Besserung der Psor Ansprechkriterien (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) ausgedrückt. D der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

-Arthritis-nisse sind in

Ansprechen der Patienten mit Psoriasis-Art placebokontro­llierten Studien>

Prozents Placebo n= 104

ACR 70

Ansprechen der PsoriasisArthritis

ACR 20

Monat 3

Monat 6

ACR 50

Monat 3

Monat 6

31

23

15

13

4

4

0

1

59b

50b

38b

37b

11b 9c

Monat 3

Monat 6

72b

70b

a: 25 mg LIFMIOR s.c. zweimal wöchentlich

b: p < 0,001; LIFMIOR vs. Placebo

c: p < 0,01; LIFMIOR vs. Placebo

ei den Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit LIFMIOR behandelt wurden, war das klinische nsprechen bereits beim ersten Besuch (nach 4 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte herapiedauer von 6 Monaten an. LIFMIOR war signifikant besser als Placebo bei allen Parametern

der Krankheitsaktivität (p < 0,001). Die Ansprechraten mit und ohne Methotrexat als Begleitmedikation waren miteinander vergleichbar. Die Lebensqualität der Patienten mit PsoriasisArthritis wurde zu jedem Zeitpunkt mittels der im HAQ aufgeführten Fragen zu physischen Einschränkungen ermittelt. Im Vergleich zu Placebo zeigte sich bei den mit LIFMIOR behandelten Patienten zu allen Zeitpunkten eine signifikante Besserung der Parameter zu physischen Einschränkungen (p < 0,001).

In der Studie zur Psoriasis-Arthritis wurden radiologische Veränderungen bewertet. Röntgenbilder von Händen und Handgelenken wurden zu Studienbeginn und nach einer Behandlungsdauer von 6, 12 und 24 Monaten ausgewertet. Der modifizierte TSS nach 12 Monaten wird in der unten aufgeführten Tabelle dargestellt. In einer Analyse wurden alle Patienten, die die Studie aus irgendeinem Grund abbrachen, als Patienten mit Progression angesehen, wobei der Prozentsatz von Patienten ohne Progression (TSS-Veränderung < 0,5) nach 12 Monaten in der LIFMIOR-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (73 % vs. 47 % bzw. p < 0,001) größer war. Die Auswirkung von LIFMIOR auf die radiologische Progression blieb bei Patienten, die die Therapie während des 2. Jahres aufrechterhielten, weiterhin bestehen. Die Verlangsamung der peripheren Gelenkschäden wurde bei Patienten mit polyartikulärer symmetrischer Gelenkbeteiligung beobachtet.

Mittlere

des Total

Score gegenüber dem Ausgangs

Zeit	Placebo (n = 104)	EtanercepU*^ 4(n/pyr
Monat 12	1,00 (0,29)	/*?Sj0()9)a

SE – Standard Error = Standardfehler a. p = 0,0001

Die LIFMIOR-Behandlung führte zu einer Besserung der körperlichen F der doppelblinden Phase, die während des längeren Behandlungszeitraum

keit während bis zu 2 Jahren anhielt.

Aufgrund der geringen Anzahl untersuchter Patienten gibt es nu Wirksamkeit von LIFMIOR bei Patienten mit einer dem Mor der Psoriasis-Arthritis und bei Patienten mit der Verlaufsfo

eichende Belege der echterew ähnlichen Verlaufsform ritis mutilans.

wöchentlich 50 mg LIFMIOR durchgeführt. Die Be Dosierungsschema der einmal wöchentlichen Gabe Studie bei Patienten mit Morbus Bechterew.

t einem Dosierungsschema von einmal g der Wirksamkeit für das

iesen Patienten basiert auf Daten aus der

Erwachsene Patienten mit Morbus

Die Wirksamkeit von LIFMIOR bei M Bechterew wurde in 3 randomisierten, doppelblinden

Studien untersucht, bei denen die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mg LIFMIOR vs. Placebo verglichen wurde. Von den insgesamt 401 eingeschlos­senen Patienten wurden 203 mit LIFMIOR behandelt. Die umfangreichste Studie schloss Patienten (n = 277) im Alter von 18 bis 70 Jahren mit aktivem Morbus Becheln. Der aktive Morbus Bechterew war definiert durch jeweils > 30 Punkte auf dem Score der visAnalogskala (VAS) für die durchschnittliche Dauer und Intensität der Morgensteifigkeit mit einem VAS-Wert > 30 bei mindestens 2 der folgenden 3 Parameter:

globale Einschä Rückensch

Function Antirheu Dosis fo

rch den Patienten, durchschnittliche VAS-Werte für nächtliche und samt, Durchschnittswert aus den 10 Fragen des „Bath Ankylosing Spondylitis (BASFI). Patienten, die auf antirheumatische Basistherapeutika, nichtsteroidale

ika oder Kortikosteroide eingestellt waren, konnten diese Behandlung in unveränderter ren. Patienten mit vollständiger Wirbelsäulenan­kylose wurden nicht in die Studie men. Für die Dauer von 6 Monaten wurde 138 Patienten LIFMIOR in einer Dosis von

(basierend auf Dosisfindungsstu­dien bei Patienten mit rheumatoider Arthritis) oder Placebo al wöchentlich subkutan verabreicht.

Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 20) bestand in einer mindestens 20%igen Verbesserung von mindestens 3 der 4 „Assessment in Ankylosing Spondylitis-Ansprechkriterien“, (globale Einschätzung durch den Patienten, Rückenschmerzen, „Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index“ (BASFI) und Entzündung) sowie dem Fehlen einer Verschlechterung in dem verbleibenden Ansprechkriterium. Für das ASAS-50– und ASAS-70-Ansprechen wurden die gleichen Kriterien mit einer 50%igen beziehungsweise 70%igen Verbesserung gewählt.

Schon 2 Wochen nach Therapiebeginn führte die Behandlung mit LIFMIOR im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der ASAS-20-, ASAS-50– und ASAS-70-Kriterien.

Ansprechen bei Patienten mit Morbus Bechterew in einer placebokontro­llierten Studie
	Prozentsatz der Patienten
Ansprechen des Morbus Bechterew	Placebo n= 139	LIFMIOR n= 138
ASAS 20
2 Wochen	22	46a
3 Monate	27	60a
6 Monate	23	58a
ASAS 50
2 Wochen	7	24a
3 Monate	13	45a
6 Monate	10	42a
ASAS 70		_
2 Wochen	2	121 V
3 Monate	7	j9\z
6 Monate	5
a: p < 0,001, LIFMIOR vs. Placebo —~V._

b: p = 0,002, LIFMIOR vs. Placebo

Bei den mit LIFMIOR behandelten Patienten mit Morb zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) bestehen. Die Ansprechraten waren bei den Pati Zeitpunkt der Erstvisite eine Begleitbehandlung

lie

ew trat das klinische Ansprechen während der 6-monatigen Therapie

eichbar, unabhängig davon, ob sie zum

In zwei weniger umfangreichen, klinisch erzielt.

s-Bechterew-Studien wurden ähnliche Ergebnisse

In einer vierten doppelblinden, placebokontro­llierten Studie wurden bei 356 Patienten mit aktivem Morbus Bechterew die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal wöchentlichen Gabe von 50 mg

LIFMIOR (2 subkutane Inj 25 mg LIFMIOR untersuc wöchentlichen Gabe von 5

ionen zu je 25 mg) gegenüber der zweimal wöchentlichen Gabe von abei waren die Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile der einmal g und der zweimal wöchentlichen Gabe von 25 mg LIFMIOR ähnlich.

Erwachsene Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis

Die Wirksamkeit von LIFMIOR bei Patienten mit nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (nr-AxSpa) wurde in einer randomisierten, 12-wöchigen, doppelblinden, placebokontro­llierten Studie untersucht. Die Studie bewertete 215 erwachsene Patienten (modifizierte Intent-to-Treat-Population) mit aktiver nr-AxSpa (Alter 18 bis 49 Jahre), die als solche Patienten definiert wurden, die die ASAS-fikationskriterien einer axialen Spondyloarthritis, nicht jedoch die modifizierten New-York-en für ankylosierende Spondylitis (AS) erfüllten. Des Weiteren mussten die Patienten ichend auf eine Behandlung mit zwei oder mehr NSARs angesprochen oder diese nicht

vertragen haben. In der doppelblinden Phase erhielten die Patienten wöchentlich 50 mg LIFMIOR oder Placebo über 12 Wochen. Das primäre Maß für die Wirksamkeit (ASAS 40) war eine wenigstens

40%ige Verbesserung von mindestens 3 der 4 ASAS-Ansprechkriterien sowie das Fehlen einer Verschlechterung in dem verbleibenden Ansprechkriterium. Auf die doppelblinde Phase folgte eine offene Studienphase, während der alle Patienten wöchentlich 50 mg LIFMIOR für bis zu weitere 92 Wochen erhielten. Zur Beurteilung der Entzündung wurden zu Studienbeginn sowie in Woche 12

und Woche 104 Magnetreso­nanzaufnahmen der Sakroiliakalgelenke und der Wirbelsäule erstellt.

Die Behandlung mit LIFMIOR führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der ASAS-40-, ASAS-20– und ASAS-5/6-Kriterien. Des Weiteren wurde eine signifikante Verbesserung der partiellen Remission gemäß ASAS und des Krankheitsakti­vitätsindex BASDAI 50 beobachtet. Die nachfolgende Tabelle zeigt die Ergebnisse in Woche 12.

Ansprechen bezüglich der Wirksamkeit in der placebokontro­llierten nr-AxSpa-Studie: Prozentsatz der Patienten mit erreichtem Endpunkt

Doppelblindes klinisches Ansprechen in Woche 12	Placebo n= 106 bis 109*	LIFMIOR n= 103 bis 105*
ASAS** 40	15,7	32,4b
ASAS 20	36,1	52,4c
ASAS 5/6	10,4	33,0a x
ASAS partielle Remission	11,9	24,8c C
BASDAI*** 50	23,9	43,8b_ QS

Zu einigen Patienten standen keine vo

lständigen Daten zu jedem Endpunkt z

ebo

Placebo behandelte (n = 105) ne mittlere Veränderung zum en Patienten 4,64 für die SIG

**ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 und c: < 0,05, jeweils im Vergleich von LIFMIO

In Woche 12 wurde bei Patienten, die LIFMIOR erhielten, mittels MRT e Verbesserung im SPARCC(Spondy­loarthritis Research Consortium of

h signifikante da)-Index für die

um Ausgangswert betrug

erun

Sakroiliakalgelenke (SIG) festgestellt. Die adjustierte mittlere Verä 3,8 für mit LIFMIOR behandelte Patienten (n = 95) versus 0,8 fü Patienten (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittels MRT ge Ausgangswert im SPARCC-Index bei allen mit LIFMIOR beha (n = 153) und 1,40 für die Wirbelsäule (n = 154).

Im Vergleich zu Placebo zeigte LIFMIOR von Stu stärkere Verbesserung bei den meisten Parametern

inn bis Woche 12 eine statistisch signifikant undheitsbezogenen Lebensqualität und

körperlichen Funktionsfähigkeit, einschließlich BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health Statnd SF-36 Physical Component Score.

Das klinische Ansprechen von Patiente nr-AxSpa, die mit LIFMIOR behandelt wurden, war

bereits beim ersten Besuch (nach 2 Wochen) feststellbar und hielt über die gesamte Therapiedauer von 2 Jahren an. Verbesserungen der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität und der Körperfunktion hielten ebenfalls über die Therapiedauer von 2 Jahren an. Die 2-Jahresdaten lieferten keine neuen sicherheitsre­levanten Erkenntnisse. In Woche 104 zeigten 8 Patienten einen Verlauf hin zu einem durch Röntgen der Wirbelsäule ermittelten Wert von bilateral Grad 2, entsprechend dem modifizierten „New York Radiologischen Grading“, ein Hinweis auf axiale Spondyloarthro­pathie.

Erwachsene Patienten mit Plaque-Psoriasis

LIFMIOR wird zur Anwendung bei den in Abschnitt 4.1 beschriebenen Patientengruppen empfohlen. Psoriasis-Erkrankte in der Zielpopulation, die „nicht angesprochen haben“, sind definiert durch ein unzureichendes Ansprechen (PASI < 50 oder PGA, Patient Global Assessment, weniger als gut) oder eine Verschlechterung der Erkrankung während der Behandlung. Dabei mussten die Patienten für eine ausreichend lange Dauer und unter adäquater Dosis mit mindestens jeder der drei maßgeblichen verfügbaren systemischen Therapien behandelt worden sein, um ein Ansprechen beurteilen zu können.

Die Wirksamkeit von LIFMIOR im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde nicht im Rahmen von Studien untersucht, die LIFMIOR direkt mit anderen systemischen Therapien vergleichen. Stattdessen wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von LIFMIOR in vier randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d. h. eine Verbesserung von mindestens 75 % bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.

Bei der Studie 1 handelte es sich um eine Phase-II-Studie mit Patienten im Alter von > 18 Jahren mit einer aktiven, aber klinisch stabilen Plaque-Psoriasis, von der > 10 % der Körperoberfläche betroffen waren. Einhundertundzwölf (112) Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder zweimal wöchentlich eine LIFMIOR-Dosis von 25 mg (n = 57) oder zweimal in der Woche Placebo (n = 55) für einen Zeitraum von 24 Wochen.

In Studie 2 wurden 652 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen der Studie 1 identisch. Zusätzlich musste ein Psoriasis Area and Severity Index (PASI) von mindestens 10 während der Screeningphase vorliegen. LIFMIOR wurde in Dosen von 25 mg einmal bzw. zweimal in der Woche oder 50 mg zweimal in der Woche für einen Zeitraum von 6 aufeinander­folgenden Monaten verabreicht. Während der ersten 12 Wochen der Doppelblindphase erhielten die Patienten Placebo oder eine der oben genannten drei LIFMIOR-Dosierungen. Nach 12 Behandlungswochen begannen die Patienten der Placebo-Gruppe eine Behandlung mit verblindetem LIFMIOR (25 mg zweimal in der Woche); Patienten der Wirkstoffgruppen set Behandlung bis Woche 24 mit der bei der Randomisierung festgelegten Dosierung fo

e

2

ntliche

atienten offen

In Studie 3 wurden 583 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren mit denen identisch. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 W Dosis von zweimal 25 mg oder 50 mg LIFMIOR bzw. Placebo. Danach erhi zweimal wöchentlich 25 mg LIFMIOR für weitere 24 Wochen.

In Studie 4 wurden 142 Patienten beurteilt; die Einschlusskriterien waren denen der Studien 2 und 3 ähnlich. Die Patienten dieser Studie erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen eine wöchentliche Dosis von einmal 50 mg LIFMIOR bzw. Placebo. Danach erhiele Patienten offen einmal wöchentlich 50 mg LIFMIOR für weitere 12 Wochen.

delt worden war, in Woche 12 eine mit Placebo behandelte Gruppe (2 %) in der mit LIFMIOR behandelten Gruppe

In Studie 1 wies die Gruppe der Patienten, die mit LIF signifikant höhere PASI-75-Ansprechrate (30 %) a (p < 0,0001). Nach 24 Wochen hatten 56 % der Pa den PASI 75 erreicht, im Vergleich zu 5 % der mit

cebo behandelten Patienten. Die wichtigsten ührt.

Ergebnisse der Studien 2, 3 und 4 sind u

~en mit Psoriasis in Studie 2, 3 und 4

Ansprechen (%) .	Studie 2		Studie 3		Studie 4
	Placebo n = 166 Woche 12^ *	—-lifMIOr— 25m^^k 50 mg ¿x/Woj' 2×/Wo S162 164 164 ^o Wo Wo Wo che che che che 12 24a 12 24a	Placebo n=193 Woche 12	----LIFMIOR-— 25 mg 50 mg 2×/Wo 2×/Wo n=196 n=196 Woche Woche 12 12	Placebo n = 46 Woche 12	—-LIFMIOR----50 mg 50 mg 1×/Wo 1 x/Wo n = 96 n = 90 Woche Woche 12 24a
PASI 50 (	74	58 70 74 77	9	64 77	9	69 83
PAS^S	► 4	34 44 49 59	3	34 49	2	38 71
f> fei bzw. nahezu befallsfrei	5	34 39 49 55	4	39 57	4	39 64

Bei den Patienten mit Plaque-Psoriasis, die LIFMIOR erhielten, zeigten sich im Vergleich zu Placebo bereits zum Zeitpunkt des ersten Besuchs (nach 2 Wochen) signifikante Ansprechraten, die während der 24-wöchigen Behandlung aufrechterhalten wurden.

Bei Studie 2 gab es zudem einen Absetzzeitraum, innerhalb dessen die Behandlung bei Patienten mit einem PASI-Ansprechen von mindestens 50 % in Woche 24 beendet wurde. In der behandlungsfreien Zeit wurde bei den Patienten das Auftreten von Rebounds (PASI > 150 % des Ausgangswerts) und die Zeit bis zum Rezidiv (definiert als Verlust von mindestens der Hälfte der zwischen Ausgangswert und Woche 24 erreichten Verbesserung) beobachtet. Während des Absetzzeitraums kehrten die Symptome der Psoriasis allmählich zurück; bis zum Rezidiv der Erkrankung vergingen median 3 Monate. Es wurden weder ein Rebound-Effekt noch Psoriasis-bedingte schwerwiegende unerwünschte Ere beobachtet. Der Nutzen einer erneuten LIFMIOR-Behandlung bei Patienten, die ursprüng Behandlung angesprochen hatten, konnte belegt werden.

In Studie 3 blieb bei der Mehrzahl der Patienten (77 %), die ursprünglich in die Gruppe mit zweimal wöchentlich 50 mg randomisiert worden waren und deren LIFMIOR-Dosis in Woc auf zweimal

wöchentlich 25 mg verringert wurde, die PASI-75-Ansprechrate bis Woche 36 gleii den Patienten, die während der gesamten Studie zweimal wöchentlich 25 mg erhielten, verbesserte sich die PASI-75-Ansprechrate weiterhin zwischen Woche 12 und 36.

In Studie 4 wies die Gruppe der Patienten, die mit LIFMIOR behandelt höhere PASI-75-Ansprechrate (38 %) auf als die mit Placebo behandelte Gruppe (2 %) (p < 0,0001). Bei den Patienten, die während der gesamten Studie einmal wöchentlich 50 mg erhielten, verbesserten sich die PASI-75-Ansprechraten weiter bis auf 71 % in Woche 24.

n war, in Woche 12 eine

In offenen Langzeitstudien (bis zu 34 Monate), in denen Patienten ohne Unterbrechung LIFMIOR erhielten, war das klinische Ansprechen anhalte die Sicherheit war vergleichbar mit der in

kürzeren Studien.

Eine Analyse der Daten aus klinischen Studien zeigte keine Krankheitscha­rakteristika zu Beginn der Behandlung auf, die Ärzte bei der Auswahl der geeignetsten Dosierungsoption (intermittierend oder kontinuierlich) unterstützen würden. Demzufolge sollte die Therapiewahl (ob intermittierend oder kontinuierlich) basierend auf der Einschätzung durch den Arzt und den individuellen Bedürfnissen des Patienten erfolgen.

Antikörper gegen LI In den Seren einiger Antikörper waren all kein Zusammen Nebenwirkun

rcept behandelter Patienten wurden Antikörper nachgewiesen. Diese utralisierend und traten im Allgemeinen vorübergehend auf. Es scheint der Antikörperbildung und dem klinischen Ansprechen oder stehen.

In klinischen ien, in denen Patienten über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten mit zugelassenen LIFMIOR-Dosen behandelt wurden, lag die kumulative Rate der Anti-Etanercept-er bei ungefähr 6 % bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, 7,5 % bei Patienten mit -Arthritis, 2 % bei Patienten mit Morbus Bechterew, 7 % bei Patienten mit Psoriasis, 9,7 % dern und Jugendlichen mit Psoriasis und 4,8 % bei Patienten mit juveniler idiopathischer s.

Der Anteil der Patienten, die in länger andauernden Studien (mit einer Dauer von bis zu 3,5 Jahren) Antikörper gegen Etanercept entwickelten, stieg erwartungsgemäß mit der Zeit an. Dennoch betrug, aufgrund ihres nur vorübergehenden Auftretens, die Häufigkeit der bei jeder Auswertung nachgewiesenen Antikörper bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und bei Patienten mit Psoriasis üblicherweise weniger als 7 %.

In einer Langzeitstudie zu Psoriasis, in der Patienten zweimal wöchentlich 50 mg Etanercept über einen Zeitraum von 96 Wochen erhielten, wurde an jedem Auswertungsze­itpunkt eine Häufigkeit von Antikörpern von bis zu etwa 9 % beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von LIFMIOR wurden in einer zweiphasigen Studie an 69 Kindern mit polyartikulär verlaufender juveniler idiopathischer Arthritis untersucht, deren Krankheitsbeginn sehr unterschiedlich war (Polyarthritis, Oligoarthritis, systemischer Beginn). In die Studie wurden Patienten in einem Alter zwischen 4 und 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer, polyartikulär verlaufender, aktiver juveniler idiopathischer Arthritis eingeschlossen, die gegenü einer Methotrexat-Behandlung entweder refraktär waren oder sie nicht vertrugen. Die Patienten erhielten weiterhin eine konstante Dosis eines einzelnen nichtsteroidalen Antirheumatikums un

Prednison (< 0,2 mg/kg/Tag oder eine Maximaldosis von 10 mg). In Teil 1 der Studi Patienten zweimal wöchentlich eine subkutane Gabe von 0,4 mg LIFMIOR/kg KG ( 25 mg). In Teil 2 wurden die Patienten mit einem klinischen Ansprechen an Tag 90 entweder für weitere 4 Monate LIFMIOR oder Placebo zu erhalten, wobei auf geachtet wurde. Das Ansprechen wurde anhand des American College of Rhe

ten alle ldosis: siert, um itsschübe y Pediatric ng bei

(ACR Pedi) 30 Score beurteilt. Ein Ansprechen wird definiert als > 30%i mindestens drei der sechs und gleichzeitig > 30%ige Verschlechterung sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen Arthritis. Die Hauptpa

mehr als einem der eter umfassen die

Anzahl der aktiven Gelenke, die Einschränkung der Bewegungsfreiheit, eine allgemeine Bewertung durch Arzt und Patient/ Eltern, die Beurteilung der Funktionalität und die Blutsenkungsges­chwindigkeit. Ein Krankheitsschub wurde dCT^^^xais eine > 30%ige Verschlechterung bei drei der sechs Hauptparameter der juvenilen idiopathischen Arthritis und eine > 30%ige Verbesserung bei nicht mehr als einem der Hauptparameter sowie mindestens zwei aktive Gelenke.

In Teil 1 der Studie zeigten 51 von 69 Patienten (74 %) ein klinisches Ansprechen und wurden in Teil 2 der Studie aufgenommen. In Teil 2 kam es bei 6 von 25 Patienten (24 %), die weiterhin mit LIFMIOR behandelt wurden, zu einem Krankheitsschub, verglichen mit 20 von 26 der PlaceboPatienten (77 %) (p = 0,007). Von Beginn des 2. Teils an betrug die mediane Zeit bis zu einem Schub der Erkrankung > 116 Tage für die^ii%IFMIOR behandelten Patienten und 28 Tage für die PlaceboPatienten. Bei den Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen an Tag 90 auftrat und die in Teil 2 der Studie eintraten, setzte sich bei einigen mit LIFMIOR weiterbehandelten Patienten die Verbesserung zwischen dem 3. und 7. Monat fort, während bei den Placebo-Patienten keine Verbesserung auftrat.

Bei 58 pädiatrisienten (Alter bei Studieneinschluss: ab 4 Jahre) aus der oben beschriebenen Studie wurde handlung mit LIFMIOR bis zu 10 Jahre in einer offenen Langzeitstudie zur

Prüfung der Srheit fortgesetzt. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen und schwerwiegenden Infektionen nahm während der Langzeitanwendung nicht zu.

atientenregister mit 594 Kindern im Alter von 2 bis 18 Jahren mit juveniler idiopathischer rthritis, von denen 39 Kinder 2 bis 3 Jahre alt waren, wurde die Langzeitsicherheit einer LIFMIOR-onotherapie (n = 103), von LIFMIOR plus Methotrexat (n = 294) oder einer Methotrexat-onotherapie (n = 197) über einen Zeitraum von bis zu 3 Jahren bewertet. Insgesamt wurden bei Patienten, die mit LIFMIOR behandelt worden waren, häufiger Infektionen berichtet (3,8 vs. 2 %) im Vergleich zur Methotrexat-Monotherapie und die mit der LIFMIOR-Anwendung im Zusammenhang stehenden Infektionen waren schwerwiegender.

In einer anderen offenen einarmigen Studie wurden 60 Patienten mit erweiterter (extended) Oligoarthritis (15 Patienten im Alter von 2 bis 4, 23 Patienten im Alter von 5 bis 11 und 22 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren), 38 Patienten mit Enthesitis-assoziierter Arthritis (12 bis 17 Jahre alt) und 29 Patienten mit Psoriasis-Arthritis (12 bis 17 Jahre alt) über 12 Wochen mit einer wöchentlichen Dosis von 0,8 mg/kg LIFMIOR (bis zu maximal 50 mg pro Dosis ) behandelt. In jedem JIA-Subtyp erfüllte die Mehrzahl der Patienten die ACR-Pedi-30-Kriterien und zeigte klinische Verbesserungen in sekundären Endpunkten wie Anzahl schmerzhafter Gelenke und Gesamtbeurteilung des Arztes. Das Sicherheitsprofil war mit denjenigen aus anderen JIA-Studien konsistent.

Es wurden keine Studien an Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis durchgeführt, um den Einfluss einer kontinuierlichen LIFMIOR-Behandlung bei Patienten zu beurteilen, die nicht innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn auf LIFMIOR ansprechen. Es wurden ebenfalls keine Studien bei Patienten mit JIA durchgeführt, um die Auswirkungen eines Absetzens oder einer Reduktion der empfohlenen LIFMIOR-Dosis nach Langzeitanwendung zu untersuchen.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit von LIFMIOR wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollie Studie mit 211 Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis (definiert durch einen sPGA-Score von > 3, einschließlich >10 % Cn^ betroffener Körperoberfläche [BSA] und einem PASI von >12) untersucht. Geeignet^ in der Vergangenheit eine Lichttherapie oder eine systemische Therapie erhalten oder ha unzureichend auf eine topische Therapie angesprochen.

atten

g LIFMIOR/kg e LIFMIOR-

it (z. B. PASI 75) als

Die Patienten erhielten für einen Zeitraum von 12 Wochen einmal wöchentli Körpergewicht (bis zu 50 mg) bzw. Placebo. In Woche 12 zeigten mehr v Gruppe randomisierten Patienten ein positives Ansprechen bzgl. der W von den in die Placebo-Gruppe randomisierten Patienten.

bal Assessment o

-Psoriasis

nach 12 Wochen bei Kindern und Jugendlichen mit

	lifMTOR' 0,8 mg/kg einmal wöchentlich x//Sn= 106)	Placebo (n = 105)
PASI 75, n (%) PASI 50, n(%)	\w (57 %)a 79 (75 %)a	12(11 %) 24 (23 %)
sPGA „befallsfrei” bzw. „minimal”,^4%	56 (53 %)a	14(13 %)

Abkürzung: sPGA-static Phy a. p < 0,0001 im Vergleich

Nach 12 Wochen der doppe 0,8 mg LIFMIOR/kg Kö Ansprechraten der offen

en Behandlungsphase erhielten alle Patienten einmal wöchentlich cht (bis zu 50 mg) für weitere 24 Wochen. Die jeweils beobachteten der doppelblinden Studienphasen waren vergleichbar.

Während einer r

Placebo-Grup

Ansprech Bei fortge

isierten Absetzphase entwickelten signifikant mehr Patienten, die wieder in die misiert worden waren, ein Krankheitsrezidiv (Verlust des PASI-75-olche Patienten, die wieder in die LIFMIOR-Gruppe randomisiert worden waren. Behandlung blieb das Therapieansprechen für bis zu 48 Wochen erhalten.

Die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit einer einmal wöchentlichen LIFMIOR-Dosis von 0,8 mg/kg is zu 50 mg) wurde in einer offenen Verlängerungsstudie an 181 pädiatrischen Patienten mit Plaque-oriasis über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren im Anschluss an die oben genannte 48-Wochen-udie untersucht. Die Langzeiterfahrungen mit LIFMIOR waren im Allgemeinen mit den sprünglichen aus der 48-Wochen-Studie vergleichbar und ergaben keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Etanercept-Serumspiegel wurden mit dem enzymgekoppelten Immunadsorpti­onstest (ELISA) bestimmt, durch den ELISA-reaktive Abbauprodukte sowie die Ausgangssubstanz detektiert werden können.

Resorption

Etanercept wird langsam von der Injektionsstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 76 %. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg LIFMIOR wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentra­tionen von 1,65 ± 0,66 p.g/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) betrug 235 ± 96,6 ^g^h/ml.

l

Im Steady State betrugen die Mittelwerte des Serumkonzentra­tionsprofils bei Patienten mit rheumatoider Arthritis: Cmax: 2,4 mg/l vs. 2,6 mg/l, Cmin: 1,2 mg/l vs. 1,4 mg/l; die partielle AUC betrug 297 mgJi/l vs. 316 mgJVl (Angaben für einmal wöchentlich 50 mg LIFMIOR [n = 21] ve zweimal wöchentlich 25 mg LIFMIOR [n = 16]). In einer offenen, zweiarmigen EinmaldosisCross-over-Studie an gesunden Probanden zeigte sich, dass die Gabe einer einmaligen Injekti 50 mg Etanercept pro ml bioäquivalent zu zwei simultanen Injektionen mit je 25 mg Eta war.

In einer Analyse der Populationsphar­makokinetik bei Patienten mit Morbus Bechterew betrug die Etanercept-AUC im Steady State 466 ^g^h/ml für die einmal wöchentliche G^on^O mg LIFMIOR (n = 154) bzw. 474 p,g^h/ml für die zweimal wöchentliche Gabe von 25 mIOR (n = 148).

Verteilung > y

Die Konzentrations-Zeit-Kurve von Etanercept verläuft biexponentiell. Für Etanercept beträgt das zentrale Verteilungsvolumen 7,6 l, wogegen das Verteilungsvolumen unter Steady-State-Bedingungen bei 10,4 l liegt.

Elimination

Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschiie Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritiägt die Clearance ungefähr 0,066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des bei gesunden Probanden bestimmten Werts von 0,11 l/h. Ferner sind die pharmakokinetischen Eigenschaften von LIFMIOR bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Bechterew und Plaque-Psoriasis ähnlich.

Ein Unterschied in der Pharmakoki

wischen Männern und Frauen wurde nicht beobachtet.

Linearität

Die Dosisproporti­onalität keine Sättigung der

Besondere Patie

icht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosisbereichs estgestellt.

Obwohl nacrabreichung von radioaktiv markiertem Etanercept an Patienten und Probanden eine Elimination der Radioaktivität im Urin beobachtet wurde, konnten bei Patienten mit akutem Nierenversagen keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt werden. Bei bestehender Niereninsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit akutem Leberversagen wurden keine erhöhten Etanercept-Konzentrationen festgestellt. Bei bestehender Leberinsuffizienz sollte eine Dosisanpassung nicht erforderlich sein.

Ältere Patienten

In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentra­tionen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65 Jahren.

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche mit juveniler idiopathischer Arthritis

In einer Studie zur Behandlung der juvenilen idiopathischen Arthritis mit polyartikulärem Verlauf

wurden 69 Patienten (zwischen 4 und 17 Jahre alt) 0,4 mg Etanercept/kg KG über einen Zeitraum von 3 Monaten zweimal wöchentlich verabreicht. Die Serumkonzentra­tionsprofile ähnelten denen, die bei

erwachsenen Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet wurden. Die jüngsten Kinder (4 Jahre alt) hatten eine verringerte Clearance (erhöhte Clearance, wenn auf das Körpergewicht normalisiert wurde) im Vergleich zu älteren Kindern (12 Jahre alt) und Erwachsenen. Die Simulation der Dosierung legt nahe, dass die Serumspiegel bei jüngeren Kindern deutlich erniedrigt sein werden, während ältere Kinder (10 bis 17 Jahre alt) Serumspiegel aufweisen werden, die denen der Erwachsenen ähneln.

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis (im Alter von 4 bis 17 Jahren) erhielten wöchentlich 0,8 mg Etanercept/kg Körpergewicht (bis zu einer Maximaldosis von 50 für bis zu 48 Wochen. Im Steady State reichten die mittleren Serumtalspiegel von 1 Woche 12, 24 und 48. Bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis und Pati

idiopathischer Arthritis (die zweimal wöchentlich 0,4 mg Etanercept/kg Körpe Maximaldosis von 50 mg pro Woche erhielten) waren diese mittleren Konzent Diese mittleren Konzentrationen waren denjenigen von erwachsenen Patienten ähnlich, die zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept erhielten.

oche)

,1 gg/ml in mit juveniler t bis zu einer vergleichbar.

it Plaque-Psoriasis

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien zur Toxikologie von LIFMIOR wurde keine dosirende Toxizität oder Zielorgantoxizität festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse eineahl von In-vitro – und In-vivo Studien wird LIFMIOR für nicht mutagen befundengt durch die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern in Nagetieren wurdenIFMIOR keine Kanzerogenitätsstu­dien sowie Standardunter­suchungen zur Fertilitätstnatalen Toxizität durchgeführt.

Die subkutane Gabe von Einzeldosen v von 1.000 mg LIFMIOR/kg KG rief in

von Toxizität hervor. Nach zweimal 26 aufeinander­folgende Wochen von führten, die über 27-fach höher waren

00 mg LIFMIOR/kg KG oder die intravenöse Einzelgabe en oder Ratten keine Letalität oder sichtbaren Anzeichen licher subkutaner Gabe über 4 oder

osen (15 mg/kg KG), die, bezogen auf AUC, zu Serumspiegeln als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis nach Gabe der

empfohlenen Dosis LIFMIOR bei Cyno

wurde keine dosislimitierende Toxizität oder Zielorgantoxizität durch en hervorgerufen.

TISCHE ANGABEN

Pu

6. PHAR

6.1 Li

uc

onstigen Bestandteile

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

(E 421)

ometamol

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit 4 jahre

Nach Zubereitung der gebrauchsfertigen Lösung wurde die chemische und physikalische Haltbarkeit für 6 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das zubereitete Arzneimittel sofort verwendet werden. Sollte dies nicht der Fall sein, ist der Anwender für die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Diese überschreiten

6 Stunden bei Temperaturen bis zu 25 °C in der Regel nicht, es sei denn, die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.

LIFMIOR kann für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 4 Wochen bei Temperature 25 °C aufbewahrt werden. Danach darf es nicht wieder gekühlt werden. LIFMIOR werden, wenn es nicht innerhalb von 4 Wochen nach Entnahme aus der Kühlun

imal htet det wird.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe

6.5 art und inhalt des behältnissesklarglas-durchstechflasche (4 ml, glastyp i) mit gummistopfe kunststoff-klappverschluss. lifmior wird mit fertigsprit injektionszwecke enthalten. die spritzen bestehen aus t 24 durchstechflaschen mit lifmior, 4, 8 oder 24 fertiniumversiegelung und erfügung gestellt, die wasser für ein umkarton enthält 4, 8 oder mit lösungsmittel, 4, 8 oder24 kanülen, 4, 8 oder 24 adapter für die durchs werden möglicherweise nicht alle packungsgröß6.6  besondere vorsichtsmaßnahmehandhabunghinweise zur anwendung und h;n und 8, 16 oder 48 alkoholtupfer. es verkehr gebracht.eseitigung und sonstige hinweise zurinjektionszwecke herg fall innerhalb von 6 und farblos bis blasdurchstechflasc verwendet we 10 minuten durclifmior wird vor der anwe injiziert. lifmior enthält kendung in 1 ml wasser für injektionszwecke aufgelöst und subkutan antibakteriellen konservierungsmittel, weshalb die mit wasser für ösungen so schnell wie möglich verwendet werden sollten, in jedem ach zubereitung der gebrauchsfertigen lösung. die lösung muss klarer blassbraun, ohne klumpen, flocken oder partikel sein. in der etwas weißer schaum zurückbleiben - dies ist normal. lifmior darf nichtwenn sich das gesamte pulver in der durchstechflasche nicht innerhalb von öst hat. in diesem fall beginnen sie noch einmal mit einer anderen

Eine umfassende Anleitung zur Zubereitung und Anwendung der gebrauchsfertigen LIFMIOR-Lösung in der Durchstechflasche wird in der Packungsbeilage, Abschnitt 7 „Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung einer LIFMIOR-Injektion“ gegeben.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1165/002

EU/1/16/1165/003

EU/1/16/1165/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassun

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: {TT. Monat JJJJ}