Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Lyxumia
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung
Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung
Jede Dosis (0,2 ml) enthält 10 Mikrogramm (^g) Lixisenatid (50 ^g pro ml).
Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung
Jede Dosis (0,2 ml) enthält 20 Mikrogramm (^g) Lixisenatid (100 ^g pro ml).
Sonstige® Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung
Jede Dosis enthält 540 Mikrogramm Metacresol.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung (Injektion).
Klare, farblose Lösung.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Lyxumia wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln und/oder Basalinsulin, wenn diese zusammen mit Diät und Bewegung den Blutzucker nicht ausreichend senken (verfügbare Daten zu den verschiedenen Kombinationen, siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Anfangsdosis: Die Behandlung wird mit einer Dosis von 10 ^g Lixisenatid einmal täglich über
14 Tage begonnen.
Erhaltungsdosis: Die Erhaltungsdosis ab dem 15. Tag beträgt 20 ^g Lixisenatid einmal täglich.
Für die Anfangsdosis steht Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung zur Verfügung.
Für die Erhaltungsdosis steht Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung zur Verfügung.
Wenn Lyxumia zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Metformin angewendet wird, kann die aktuelle Metformin-Dosis unverändert beibehalten werden.
Wenn Lyxumia zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin angewendet wird, kann eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Hypoglykämierisiko zu senken. Lyxumia darf aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos nicht in Kombination mit einem Basalinsulin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Lyxumia erfordert keine spezielle Kontrolle des Blutzuckers. Allerdings kann im Rahmen einer Kombinationsbehandlung mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin eine Blutzuckerkontrolle bzw. Blutzuckerselbstkontrolle notwendig werden, um die Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Basalinsulins anzupassen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz liegen keine therapeutischen Erfahrungen vor, daher wird die Anwendung von Lixisenatid bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lixisenatid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1). Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Lyxumia wird subkutan in Oberschenkel, Abdomen oder Oberarm injiziert. Lyxumia darf nicht intravenös oder intramuskulär gegeben werden.
Die Injektion wird einmal täglich in der Stunde vor einer Mahlzeit gegeben. Nach Auswahl der am besten geeigneten Mahlzeit sollte die Lyxumia-Injektion vorzugsweise täglich vor der gleichen Mahlzeit erfolgen. Falls eine Dosis versäumt wurde, sollte sie in der Stunde vor der nächsten Mahlzeit injiziert werden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Lixisenatid sollte bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus nicht angewendet werden, da keine therapeutischen Erfahrungen vorliegen. Lixisenatid darf nicht zur Behandlung der diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 = Glucagon-ähnliches Peptid-1) wird mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Unter Lixisenatid wurden einige Fälle von akuter Pankreatitis berichtet, ein kausaler Zusammenhang ist jedoch nicht nachgewiesen.
Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende starke Bauchschmerzen. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Lixisenatid abzusetzen. Falls sich die Diagnose einer akuten Pankreatitis bestätigt, darf Lixisenatid nicht mehr angewendet werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.
Schwere Magen-Darm-Erkrankungen
Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen einhergehen. Bei Patienten mit schweren Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich schwerer Gastroparese, wurde Lixisenatid nicht untersucht, daher wird die Anwendung von Lixisenatid bei diesen Patienten nicht empfohlen.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz gibt es keine therapeutischen Erfahrungen. Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Hypoglykämie
Patienten, die Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin erhalten, können ein erhöhtes Hypoglykämierisiko haben. Um das Hypoglykämierisiko zu senken, kann eine Verringerung der Sulfonylharnstoff- oder Basalinsulin-Dosis in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Lixisenatid darf aufgrund des erhöhten Hypoglykämierisikos nicht in Kombination mit einem Basalinsulin zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet werden.
Gleichzeitig angewendete Arzneimittel
Die Verzögerung der Magenentleerung unter Lixisenatid kann die Resorptionsrate oral verabreichter Arzneimittel senken. Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die eine schnelle gastrointestinale Resorption oder eine sorgfältige klinische Überwachung erfordern oder eine enge therapeutische Breite haben, sollte Lixisenatid mit Vorsicht angewendet werden. Genaue Empfehlungen zur Einnahme solcher Arzneimittel sind in Abschnitt 4.5 aufgeführt.
Nicht untersuchte Patientenpopulationen
Lixisenatid wurde nicht in Kombination mit Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (DPP-4-Inhibitoren) untersucht.
Dehydrierung
Patienten, die mit Lixisenatid behandelt werden, sollten auf das potenzielle Dehydrierungsrisiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen einen Flüssigkeitsverlust treffen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält Metacresol, das allergische Reaktionen auslösen kann.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Lixisenatid ist ein Peptid und wird nicht durch Cytochrom P450 verstoffwechselt. In In-vitro- Studien hat Lixisenatid die Aktivität der getesteten Cytochrom-P450-Isoenzyme und humanen Transportproteine nicht beeinflusst.
Die durch Lixisenatid verzögerte Magenentleerung kann die Resorptionsrate oral angewendeter Arzneimittel senken. Patienten, die Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite oder der Erfordernis einer sorgfältigen klinischen Überwachung erhalten, sollten insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Lixisenatid engmaschig überwacht werden. Diese Arzneimittel sollten bei gleichzeitiger Anwendung von Lixisenatid nach einem festen Schema eingenommen werden. Werden diese Arzneimittel zum Essen eingenommen, sollten die Patienten angewiesen werden, diese möglichst zu einer Mahlzeit einzunehmen, bei der kein Lixisenatid verabreicht wird.
Bei oralen Arzneimitteln, deren Wirksamkeit in besonderem Maße von einer Mindestkonzentration abhängt, wie z. B. Antibiotika, sind die Patienten anzuweisen, diese Arzneimittel mindestens 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach der Lixisenatid-Injektion einzunehmen.
Magensaftresistente Zubereitungen, die Substanzen enthalten, die leicht im Magen abgebaut werden können, sollten 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach der Lixisenatid-Injektion angewendet werden.
Paracetamol
Paracetamol wurde als Modellarzneimittel verwendet, um die Wirkung von Lixisenatid auf die Magenentleerung zu messen. Nach Einnahme einer Einzeldosis Paracetamol 1.000 mg waren AUC und Halbwertszeit (t1/2) von Paracetamol unverändert, unabhängig vom Zeitpunkt der Einnahme (vor oder nach der Lixisenatid-Injektion). Bei Einnahme 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach Gabe von 10 ^g Lixisenatid verringerte sich die Cmax von Paracetamol um 29 % bzw. 31 % und die mittlere tmax war um 2,0 bzw. 1,75 Stunden verzögert. Unter der Erhaltungsdosis von 20 ^g werden eine weitere Verzögerung der tmax sowie eine reduzierte Cmax von Paracetamol erwartet.
Wurde Paracetamol 1 Stunde vor Lixisenatid verabreicht, waren keine Auswirkungen auf Cmax und tmax von Paracetamol zu beobachten.
Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich. Allerdings sollte die bei Einnahme von Paracetamol 1 bis 4 Stunden nach Gabe von Lixisenatid beobachtete verzögerte tmax berücksichtigt werden, wenn ein schneller Wirkungseintritt für die Wirksamkeit von Paracetamol erforderlich ist.
Orale Kontrazeptiva
Nach Einnahme einer Einzeldosis eines oralen Kontrazeptivums (Ethinylestradiol
0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg) 1 Stunde vor bzw. 11 Stunden nach Applikation von 10 ^g Lixisenatid waren Cmax, AUC, t1/2 und tmax von Ethinylestradiol und Levonorgestrel unverändert.
Bei Einnahme des oralen Kontrazeptivums 1 Stunde bzw. 4 Stunden nach Lixisenatid waren AUC und t1/2 von Ethinylestradiol und Levonorgestrel unverändert, während sich die Cmax von Ethinylestradiol um 52 % bzw. 39 % und die Cmax von Levonorgestrel um 46 % bzw. 20 % verringerten und die mittlere tmax um 1 bis 3 Stunden verzögert wurde.
Die Verringerung der Cmax ist nur von begrenzter klinischer Relevanz und eine Dosisanpassung von oralen Kontrazeptiva nicht erforderlich.
Atorvastatin
Bei gleichzeitiger morgendlicher Gabe von Lixisenatid 20 ^g und Atorvastatin 40 mg über 6 Tage wurde die Atorvastatin-Exposition nicht beeinflusst, während sich die Cmax um 31 % verringerte und die tmax sich um 3,25 Stunden verzögerte.
Eine solche Verzögerung der tmax war nicht zu beobachten, wenn Atorvastatin abends und Lixisenatid morgens angewendet wurde, jedoch waren AUC und Cmax von Atorvastatin um 27 % bzw. 66 % erhöht.
Diese Veränderungen sind nicht klinisch relevant, daher ist keine Dosisanpassung von Atorvastatin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
Warfarin und andere Kumarinderivate
Die gleichzeitige Einnahme von Warfarin 25 mg zeigte bei wiederholter Applikation von Lixisenatid 20 ^g keine Auswirkungen auf AUC oder INR (international normalised ratio ), während sich die Cmax um 19 % verringerte und sich die tmax um 7 Stunden verzögerte.
Aufgrund dieser Ergebnisse ist keine Dosisanpassung von Warfarin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich. Allerdings empfiehlt sich bei Patienten, die mit Warfarin und/oder Kumarinderivaten behandelt werden, zu Beginn oder bei Beenden der Behandlung mit Lixisenatid den INR-Wert engmaschig zu überwachen.
Digoxin
Nach gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 ^g und Digoxin 0,25 mg war die AUC von Digoxin im Steady State nicht beeinflusst. Die tmax von Digoxin verzögerte sich um 1,5 Stunden und die Cmax verringerte sich um 26 %.
Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Digoxin bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
Ramipril
Bei gleichzeitiger Gabe von Lixisenatid 20 ^g und Ramipril 5 mg über 6 Tage nahm die AUC von Ramipril um 21 % zu, während sich die Cmax um 63 % verringerte. AUC und Cmax des aktiven Metaboliten (Ramiprilat) wurden nicht beeinflusst. Die tmax von Ramipril und Ramiprilat war um ca. 2,5 Stunden verzögert.
Basierend auf diesen Ergebnissen ist keine Dosisanpassung von Ramipril bei gleichzeitiger Gabe mit Lixisenatid erforderlich.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Die Anwendung von Lyxumia bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Lyxumia bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Lyxumia darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Stattdessen ist die Anwendung von Insulin zu empfehlen. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss die Behandlung mit Lyxumia abgebrochen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lyxumia in die Muttermilch übergeht. Lyxumia darf nicht in der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Lixisenatid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn es zusammen mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Basalinsulin angewendet wird, müssen die Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Vermeidung einer Hypoglykämie während der Teilnahme am Straßenverkehr und während des Bedienens von Maschinen zu treffen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Über 2.600 Patienten haben entweder Lyxumia alleine oder in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff (mit oder ohne Metformin) oder einem Basalinsulin (mit oder ohne Metformin bzw. mit oder ohne Sulfonylharnstoff) im Rahmen von acht großen placebo- oder wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studien erhalten.
Die am häufigsten in den klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Diese Reaktionen waren überwiegend leicht und traten vorübergehend auf. Außerdem traten Hypoglykämien (bei Anwendung von Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder einem Basalinsulin) und Kopfschmerzen auf.
Allergische Reaktionen wurden von 0,4 % der Patienten in der Lyxumia-Gruppe berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die in placebo- und wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studien über den gesamten
Behandlungszeitraum berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. In der Tabelle sind Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von > 5 % aufgeführt, sofern die Häufigkeit bei den mit Lyxumia behandelten Patienten höher war als bei den mit Vergleichspräparaten behandelten Patienten. Die Tabelle enthält auch Nebenwirkungen, die in der Lyxumia-Gruppe mit einer Häufigkeit von > 1 % und mindestens doppelt so häufig wie in allen Vergleichsgruppen auftraten.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig: > 1/10; häufig: > 1/100, < 1/10; gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100; selten: > 1/10.000, < 1/1.000; sehr selten: < 1/10.000).
Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen in abnehmender Häufigkeit angegeben.
Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in placebo- und wirkstoffkontrollierten Phase-III-Studien über den gesamten Behandlungszeitraum berichtet wurden (d. h. auch außerhalb des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums von Studien, deren Gesamtbehandlungsdauer > 76 Wochen betrug).
| Systemorganklasse | Häufigkeit des Auftretens | ||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Grippe Infektion der oberen Atemwege Zystitis Virusinfektion | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Anaphylaktische Reaktion | ||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder einem Basalinsulin) | Hypoglykämie (bei Kombination mit Metformin alleine) | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindelgefühl Somnolenz | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit Erbrechen Durchfall | Dyspepsie | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Urtikaria | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pruritus an der Injektionsstelle | ||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Hypoglykämie
Bei Patienten, die mit Lyxumia in Monotherapie behandelt wurden, trat bei 1,7 % der Lixisenatid-Gruppe und bei 1,6 % der Placebo-Gruppe eine symptomatische Hypoglykämie auf. Bei Anwendung von Lyxumia in Kombination mit Metformin alleine traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 7,0 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe und 4,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf.
Bei Patienten, die Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin erhielten, traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 22,0 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe und bei 18,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf (3,6 % absolute Differenz). Bei Gabe von Lyxumia in Kombinationen mit einem Basalinsulin mit oder ohne Metformin traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 42,1 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe und bei 38,9 % der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf (3,2 % absolute Differenz).
Bei Anwendung von Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff alleine traten während des gesamten Behandlungszeitraums bei 22,7 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe versus 15,2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe symptomatische Hypoglykämien auf (7,5 % absolute Differenz). Wurde Lyxumia in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und einem Basalinsulin angewendet, traten bei 47,2 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe versus 21,6 % der Patienten in der PlaceboGruppe symptomatische Hypoglykämien auf (25,6 % absolute Differenz).
Insgesamt traten schwere symptomatische Hypoglykämien über den gesamten Behandlungszeitraum der placebokontrollierten Phase-III-Studien gelegentlich auf (0,4 % bei Patienten in der Lixisenatid-Gruppe und 0,2 % bei Patienten in der Placebo-Gruppe).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums. Die Inzidenz von Übelkeit war in der Lixisenatid-Gruppe (26,1 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (6,2 %) höher und die Inzidenz von Erbrechen war in der Lixisenatid-Gruppe (10,5 %) höher als in der Placebo-Gruppe (1,8 %). Diese Nebenwirkungen traten in den ersten 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auf und waren überwiegend leicht und von vorübergehender Dauer. Im Laufe der folgenden Wochen klangen diese Nebenwirkungen allmählich ab.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums von 3,9 % der Patienten in der Lyxumia-Gruppe und 1,4 % der Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet. Die Mehrzahl der Reaktionen war von leichter Ausprägung und führte in der Regel nicht zum Abbruch der Behandlung.
Immunogenität
Aufgrund der potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- und peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten nach einer Behandlung mit Lyxumia Anti-Lixisenatid-Antikörper entwickeln. In placebokontrollierten Studien hatten am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums 69,8 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen positiven Antikörperstatus. Am Ende des 76-wöchigen Gesamtbehandlungszeitraums war der Anteil der antikörperpositiven Patienten vergleichbar. Bei 32,2 % der antikörperpositiven Patienten lag die Antikörperkonzentration am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze. Am Ende des 76-wöchigen Gesamtbehandlungszeitraums lag die Antikörperkonzentration bei 44,7 % der Patienten oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze. Nach Ende der Behandlung wurden einige antikörperpositive Patienten in Hinblick auf den Antikörperstatus weiterhin beobachtet. Der prozentuale Anteil sank innerhalb von 3 Monaten auf etwa 90 %, nach 6 Monaten oder darüber hinaus auf 30 %.
Die Änderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert war vergleichbar, unabhängig vom Antikörperstatus (positiv oder negativ). 79,3 % der mit Lixisenatid behandelten Patienten, bei denen der HbA1c bestimmt wurde, hatten entweder einen negativen Antikörperstatus oder eine Antikörperkonzentration unterhalb der unteren Quantifizierungsgrenze. Für die übrigen 20,7 % der Patienten wurden die Antikörperkonzentrationen quantifiziert. In der Untergruppe der Patienten mit den höchsten Antikörperkonzentrationen (5,2 %) lag die durchschnittliche Verbesserung des HbA1c-Wertes in Woche 24 und Woche 76 im klinisch relevanten Bereich. Die Wirkung auf die Stoffwechsellage war jedoch unterschiedlich und 1,9 % zeigten keine Senkung des HbA1c.
Der Antikörperstatus (positiv oder negativ) ist kein prädiktiver Parameter für die HbA1c-Senkung eines einzelnen Patienten.
Der Antikörperstatus hatte keinen Einfluss auf das Sicherheitsprofil, mit Ausnahme einer erhöhten Inzidenz von Reaktionen an der Injektionsstelle (4,7 % bei antikörperpositiven Patienten im Vergleich zu 2,5 % bei antikörpernegativen Patienten über den gesamten Behandlungszeitraum). Die Mehrzahl dieser Reaktionen an der Injektionsstelle war, unabhängig vom Antikörperstatus, gering ausgeprägt.
Es traten keine Kreuzreaktivitäten mit nativem Glucagon bzw. endogenem GLP-1 auf.
Allergische Reaktionen
Im 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraum wurden allergische Reaktionen, die möglicherweise mit Lixisenatid assoziiert waren (z. B. anaphylaktische Reaktion, Angioödem und Urtikaria), bei 0,4 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, während bei weniger als 0,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe möglicherweise assoziierte allergische Reaktionen auftraten. Anaphylaktische Reaktionen wurden bei 0,2 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine anaphylaktischen Reaktionen auftraten. Die meisten berichteten allergischen Reaktionen hatten einen leichten Schweregrad.
Während der klinischen Studien mit Lixisenatid wurde ein Fall einer anaphylaktischen Reaktion berichtet.
Herzfrequenz
In einer Studie bei gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Lixisenatid 20 ^g ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz beobachtet. Bei Patienten in der Lixisenatid-Gruppe wurden im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe Herzrhythmusstörungen berichtet, insbesondere Tachykardie (0,8 % versus < 0,1 %) und Palpitationen (1,5 % versus 0,8 %).
Studienabbruch
Die Inzidenz von Behandlungsabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen betrug im 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraum 7,4 % unter Lyxumia versus 3,2 % in der Placebo-Gruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Lixisenatid-Gruppe zu einem Behandlungsabbruch führten, waren Übelkeit (3,1 %) und Erbrechen (1,2 %).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Im Rahmen der klinischen Untersuchungen wurde Typ-2-Diabetikern in einer 13-wöchigen Studie bis zu 30 ^g Lixisenatid zweimal täglich appliziert. Es wurde eine erhöhte Inzidenz gastrointestinaler Erkrankungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Zeichen und Symptomen des Patienten einzuleiten und die Lixisenatid-Dosis auf die verordnete Dosis zu senken.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-Peptid-1-(GLP-1-)Rezeptoragonisten; ATC-Code: A10BJ03.
Wirkmechanismus
Lixisenatid ist ein selektiver GLP-1-Rezeptoragonist. Der GLP-1-Rezeptor ist der Zielrezeptor für natives GLP-1, ein endogenes Inkretinhormon, das die glukoseabhängige Insulinsekretion von pankreatischen Betazellen steigert.
Die Wirkung von Lixisenatid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt, was zu einer Zunahme von intrazellulärem zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP) führt. Lixisenatid stimuliert die Insulinsekretion bei hohem Blutzuckerspiegel, jedoch nicht bei Normoglykämie. Auf diese Weise wird das Hypoglykämierisiko begrenzt. Gleichzeitig wird die Sekretion von Glucagon unterdrückt. Im Falle einer Hypoglykämie bleibt der Mechanismus der Gegenregulation, die Glucagonsekretion, erhalten.
Lixisenatid verzögert die Entleerung des Magens, sodass die mit der Nahrung aufgenommene Glukose langsamer in den Blutkreislauf gelangt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Bei einmal täglicher Anwendung verbessert Lixisenatid durch seine schnell einsetzende und anhaltende Wirkung die glykämische Kontrolle bei Typ-2-Diabetikern, indem sowohl der postprandiale als auch der Nüchternblutzucker gesenkt wird.
Diese Wirkung auf den postprandialen Blutzucker wurde in einer 4-wöchigen Studie versus Liraglutid 1,8 mg einmal täglich in Kombination mit Metformin bestätigt. Die Verringerung der AUCo:3o-4:3o h des Plasmaglukosespiegels nach einer Testmahlzeit gegenüber dem Ausgangswert betrug
–12,61 h*mmol/l (-227,25 h*mg/dl) in der Lixisenatid-Gruppe und –4,04 h*mmol/l (-72,83 h*mg/dl) in der Liraglutid-Gruppe. Dies wurde auch in einer 8-wöchigen Studie versus Liraglutid bei Gabe vor dem Frühstück in Kombination mit Insulin glargin mit oder ohne Metformin bestätigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lyxumia wurde in neun doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht, in die 4.5o8 Typ-2-Diabetiker eingeschlossen wurden (2.869 Patienten wurden mit Lixisenatid behandelt, 47,5 % waren Männer und 52,2 % Frauen, 517 waren > 65 Jahre alt).
Die Wirksamkeit von Lyxumia wurde außerdem in zwei randomisierten, nicht verblindeten (open label ), aktiv kontrollierten Studien (versus Exenatid oder versus Insulin glulisin) untersucht sowie in einer mahlzeitenbezogenen Studie (mit insgesamt 1.o67 auf Lixisenatid randomisierten Patienten).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lyxumia bei Patienten über 7o Jahre wurde in einer eigens dafür vorgesehenen placebokontrollierten Studie untersucht (176 mit Lixisenatid behandelte Patienten, einschließlich 62 Patienten > 75 Jahre).
Weiterhin wurden in eine doppelblinde, placebokontrollierte kardiovaskuläre Endpunktstudie (ELIXA) 6.o68 Typ-2-Diabetiker mit vorausgegangenem akuten Koronarsyndrom eingeschlossen (3.o34 davon mit Lixisentid behandelt, einschließlich 198 Patienten > 75 Jahre und 655 Patienten mit einer mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion).
In den abgeschlossenen Phase-III-Studien konnten am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums etwa 9o % der Patienten mit einer Erhaltungsdosis von einmal täglich 20 ^g Lyxumia weiterbehandelt werden.
Glykämische KontrolleAdd-on-Therapie zu oralen Antidiabetika
Lyxumia zeigte in Kombination mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon oder einer Kombination dieser Wirkstoffe am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Reduktion des HbA1c, des Nüchternblutzuckers und des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer Testmahlzeit (Tabelle 2 und 3). Die Senkung des HbA1c-Wertes war sowohl bei morgendlicher als auch abendlicher Applikation einmal täglich signifikant.
Diese Wirkung auf den HbA1c hielt in den durchgeführten Langzeitstudien bis zu 76 Wochen an.
Add-on-Therapie zu Metformin alleine
Tabelle 2: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit Metformin (24-Wochen-Ergebnisse)
| Metformin als Hintergrundtherapie | |||||
| Lixisenatid 20 ^g (N = 160) | Placebo (N = 159) | Lixisenatid 20 ^g | Placebo (N = 170) | ||
| Morgens (N= 255) | Abends (N= 255) | ||||
| Mittlerer HbA 1c - Wert (%) | |||||
| Ausgangswert mittlere | 7,99 | 8,03 | 8,07 | 8,07 | 8,02 |
| Veränderung zum Ausgangswert Patienten (%), die | –0,92 | –0,42 | –0,87 | –0,75 | –0,38 |
| einen HbA 1c -Wert < 7,0 % erreichten Mittleres Körpergewicht (kg) | 47,4 | 24,1 | 43,0 | 40,6 | 22,0 |
| Ausgangswert mittlere | 90,30 | 87,86 | 90,14 | 89,01 | 90,40 |
| Veränderung zum Ausgangswert | –2,63 | –1,63 | –2,01 | –2,02 | –1,64 |
In einer wirkstoffkontrollierten Studie wurde am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums eine Senkung des HbAic von Lyxumia einmal täglich (-0,79 %) versus Exenatid zweimal täglich (-0,96 %) bei einem mittleren Unterschied zwischen den Behandlungen von 0,17 % (95 % KI: 0,033; 0,297) nachgewiesen. Mit Lixisenatid (48,5 %) erreichten etwa gleich viele Patienten wie mit Exenatid (49,8 %) einen HbA1c-Wert unter 7 %.
Die Inzidenz von Übelkeit betrug in der Lixisenatid-Gruppe 24,5 % im Vergleich zu 35,1 % in der Exenatid-Gruppe bei zweimal täglicher Gabe. Die Inzidenz symptomatischer Hypoglykämien betrug während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums unter Lixisenatid 2,5 % im Vergleich zu 7,9 % in der Exenatid-Gruppe.
In einer 24-wöchigen, nicht verblindeten (open label ) Studie zeigte Lixisenatid bei Gabe vor der Hauptmahlzeit des Tages gegenüber Gabe vor dem Frühstück Nichtunterlegenheit hinsichtlich HbA1c-Senkung (mittlere Veränderung zum Ausgangswert: –0,65 % versus –0,74 %). Die HbA1c-Senkung war vergleichbar, unabhängig davon, welche Mahlzeit die Hauptmahlzeit war (Frühstück, Mittagessen oder Abendessen). Zum Studienende erreichten 43,6 % (Hauptmahlzeit-Gruppe) und 42,8 % (Frühstücks-Gruppe) der Patienten einen HbA1c-Wert unter 7 %. Übelkeit wurde von 14,7 % und 15,5 % der Patienten berichtet, symptomatische Hypoglykämien von 5,8 % und 2,2 % der Patienten in der Hauptmahlzeit-Gruppe bzw. Frühstücks-Gruppe.
Add-on-Therapie zu Sulfonylharnstoff alleine oder in Kombination mit Metformin
Tabelle 3: Placebokontrollierte Studie in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (24-Wochen-Ergebnisse)
| Sulfonylharnstoff als Hintergundtherapie mit oder ohne Metformin | ||
| Lixisenatid 20 ^g | Placebo | |
| (N = 570) | (N = 286) | |
| Mittlerer HbA 1c -Wert (%) Ausgangswert | 8,28 | 8,22 |
| mittlere Veränderung zum Ausgangswert | –0,85 | –0,10 |
| Patienten (%), die einen HbA 1c -Wert < 7,0 % | 36,4 | 13,5 |
| erreichten Mittleres Körpergewicht (kg) Ausgangswert | 82,58 | 84,52 |
| mittlere Veränderung zum Ausgangswert | –1,76 | –0,93 |
Add-on-Therapie zu Pioglitazon alleine oder in Kombination mit Metformin
In einer klinischen Studie bei Patienten, bei denen keine angemessene Blutzuckerkontrolle mit Pioglitazon erreicht wurde, führte die zusätzliche Gabe von Lixisenatid zu Pioglitazon mit oder ohne Metformin am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums zu einer Senkung des HbA1c-Wertes versus Ausgangswert um 0,90 %, im Vergleich zu einer Senkung um 0,34 % in der PlaceboGruppe. Am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums erreichten 52,3 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen HbA1c-Wert unter 7 %, im Vergleich zu 26,4 % in der Placebo-Gruppe. Während des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums wurde von 23,5 % in der Lixisenatid-Gruppe Übelkeit berichtet, im Vergleich zu 10,6 % in der Placebo-Gruppe. Symptomatische Hypoglykämien wurden bei 3,4 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe berichtet, im Vergleich zu 1,2 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.
Add-on-Therapie zu einem Basalinsulin
Lyxumia erreichte in Kombination mit einem Basalinsulin alleine oder in Kombination mit einem Basalinsulin und Metformin oder in Kombination mit einem Basalinsulin und einem Sulfonylharnstoff eine statistisch signifikante Verringerung des HbA1c-Wertes und des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer Testmahlzeit im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 4: Placebokontrollierte Studien in Kombination mit einem Basalinsulin (24-Wochen-Ergebnisse)
| Basalinsulin als | Basalinsulin als | |||
| Hintergrundtherapie | Hintergrundtherapie | |||
| alleine oder in Kombination | alleine oder in Kombination | |||
| mit Metformin | mit einem Sulfonylharnstoff* | |||
| Lixisenatid | Placebo | Lixisenatid | Placebo | |
| 20 ^g | (N = 166) | 20 ^g | (N = 157) | |
| (N = 327) | (N = 154) | |||
| Mittlerer HbA 1c -Wert (%) | ||||
| Ausgangswert Veränderung zum | 8,39 | 8,38 | 8,53 | 8,53 |
| Ausgangswert | –0,74 | –0,38 | –0,77 | 0,11 |
| Patienten (%), die einen HbA 1c -Wert < 7,0 % erreichten | 28,3 | 12,0 | 35,6 | 5,2 |
| Mittlere Behandlungsdauer mit Basalinsulin bei Studienbeginn (Jahre) Mittlere Veränderung der Basalinsulin-Dosis (E) | 3,06 | 3,2 | 2,94 | 3,01 |
| Ausgangswert Veränderung zum | 53,62 | 57,65 | 24,87 | 24,11 |
| Ausgangswert Mittleres Körpergewicht (kg) | –5,62 | –1,93 | –1,39 | –0,11 |
| Ausgangswert Veränderung zum | 87,39 | 89,11 | 65,99 | 65,60 |
| Ausgangswert | –1,80 | –0,52 | –0,38 | 0,06 |
| *durchgeführt mit asiatischen Patienten | ||||
Bei insulinnaiven Patienten, die mit oralen Antidiabetika nicht ausreichend kontrolliert waren, wurde eine klinische Studie durchgeführt. Diese Studie umfasste eine 12-wöchige Run-in-Phase mit Einführung und Titration von Insulin glargin sowie einen 24-wöchigen Behandlungszeitraum, in dem die Patienten entweder Lixisenatid oder Placebo in Kombination mit Insulin glargin und Metformin mit oder ohne Glitazone erhielten. Insulin glargin wurde in diesem Zeitraum kontinuierlich titriert. Während der 12-wöchigen Run-in-Phase führte die zusätzliche Gabe und Titration von Insulin glargin zu einer Senkung des HbA1c-Wertes um ca. 1 %. Die zusätzliche Gabe von Lixisenatid führte zu einer signifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Wertes um ca. 0,71 % in der Lixisenatid-Gruppe, im Vergleich zu 0,40 % in der Placebo-Gruppe. Am Ende des 24-wöchigen Behandlungszeitraums hatten 56,3 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe einen HbA1c-Wert unter 7 % erreicht, im Vergleich zu 38,5 % in der Placebo-Gruppe.
Während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums wurde bei 22,4 % der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe mindestens ein symptomatisches hypoglykämisches Ereignis berichtet, im Vergleich zu 13,5 % in der Placebo-Gruppe. Das Auftreten von Hypoglykämien war in der Lixisenatid-Gruppe hauptsächlich während der ersten 6 Behandlungswochen erhöht, danach war es mit der PlaceboGruppe vergleichbar.
Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die ein Basalinsulin in Kombination mit 1–3 oralen Antidiabetika erhielten, wurden in eine nicht verblindete (open label ), randomisierte Studie zur Intensivierung der Insulintherapie aufgenommen. Patienten, die nach einer 12-wöchigen optimalen Titration von Insulin glargin mit oder ohne Metformin nur unzureichend eingestellt waren, wurden randomisiert und erhielten über 26 Wochen zusätzlich entweder täglich eine Dosis Lixisenatid oder eine Dosis Insulin glulisin (jeweils vor der größten Mahlzeit des Tages) oder dreimal täglich Insulin glulisin.
In allen Gruppen wurde eine vergleichbare HbA1c-Senkung erreicht (Tabelle 5).
Im Gegensatz zu beiden Insulin-glulisin-Regimen reduzierte Lixisenatid das Körpergewicht (Tabelle 5). Die Anzahl an symptomatischen hypoglykämischen Ereignissen war unter Lixisenatid (36 %) geringer als unter Insulin glulisin einmal täglich und Insulin glulisin dreimal täglich (47 % bzw. 52 %).
Tabelle 5: Aktiv kontrollierte Studie in Kombination mit Basalinsulin mit oder ohne Metformin (26-Wochen-Ergebnisse) – Modified-intention-to-treat (mITT)- und Sicherheitspopulation
| Lixisenatid | Insulin glulisin einmal täglich | Insulin glulisin dreimal täglich | |
| Mittlerer HbA ic -Wert (%) | N = 297 | N = 298 | N = 295 |
| Veränderung zum Ausgangswert | –0.63 | –0.58 | –0.84 |
| Mittlerer Unterschied (Standard- | |||
| fehler) Lixisenatid versus | –0,05 (0,059) | 0,21 (0,059) | |
| 95 % KI | (-0,170 bis 0,064) | (0,095 bis 0,328) | |
| Mittleres Körpergewicht (kg) | N = 297 | N = 298 | N = 295 |
| Veränderung zum Ausgangswert | –0,63 | +1,03 | +1,37 |
| Mittlerer Unterschied (Standard- | |||
| fehler) Lixisenatid versus | –1,66 (0,305) | –1,99 (0,305) | |
| 95 % KI | (-2,257 bis –1,062) | (-2,593 bis –1,396) |
*p < 0,0001
NüchternblutzuckerDurch die Behandlung mit Lyxumia wurde in placebokontrollierten Studien am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums eine Senkung des Nüchternblutzuckerspiegels von 0,42 mmol/l bis 1,19 mmol/l (7,6 bis 21,4 mg/dl) versus Ausgangswert erreicht.
Postprandialer BlutzuckerUnabhängig von der Hintergrundtherapie führte die Behandlung mit Lyxumia versus Placebo zu einer statistisch signifikant besseren Senkung des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes nach einer Testmahlzeit.
Über alle Studien, in denen der postprandiale Blutzucker gemessen wurde, konnte der Wert mit Lyxumia am Ende des 24-wöchigen Hauptbehandlungszeitraums um 4,51 bis 7,96 mmol/l (81,2 bis 143,3 mg/dl) versus Ausgangswert gesenkt werden. Insgesamt 26,2 % bis 46,8 % der Patienten wiesen einen postprandialen 2-Stunden-Glukosewert unter 7,8 mmol/l (140,4 mg/dl) auf.
BetazellfunktionKlinische Studien mit Lyxumia weisen auf eine verbesserte Betazellfunktion hin. Zur Messung wurde das homeostasis model assessment for beta-cell function (HOMA-ß) herangezogen.
Nach Gabe einer Einzeldosis Lyxumia wurden bei Typ-2-Diabetikern (n = 20) eine Wiederherstellung der ersten Phase der Insulinsekretion und eine Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion nach Applikation eines intravenösen Glukosebolus nachgewiesen.
Kardiovaskuläre BewertungIn keiner der placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde bei Typ-2-Diabetikern eine Erhöhung der durchschnittlichen Herzfrequenz beobachtet.
In placebokontrollierten Phase-III-Studien wurde eine durchschnittliche Senkung des systolischen bzw. diastolischen Blutdrucks von bis zu 2,1 mmHg bzw. 1,5 mmHg beobachtet.
In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Studie ELIXA wurden unter der Behandlung mit Lixisenatid kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nach einem kürzlich aufgetretenen akuten Koronarsyndrom untersucht.
Insgesamt wurden 6.068 Patienten 1 : 1 auf Placebo oder Lixisenatid 20 ^g (nach einer Anfangsdosierung von 10 ^g während der ersten beiden Wochen) randomisiert.
96 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen haben die Studie in Übereinstimmung mit dem Prüfplan abgeschlossen und am Ende der Studie war für 99,0 % und 98,6 % der Patienten in der Lixisenatid- bzw. Placebo-Gruppe der Vitalstatus bekannt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 22,4 Monate in der Lixisenatid-Gruppe und 23,3 Monate in der Placebo-Gruppe, die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit lag bei 25,8 bzw. 25,7 Monaten. Der mittlere HbA1c-Wert
(± Standardabweichung) betrug 7,72 (± 1,32) % in der Lixisenatid-Gruppe und 7,64 (± 1,28) % in der Placebo-Gruppe bei Studienbeginn und 7,46 (± 1,51) % bzw. 7,61 (± 1,48) % nach 24 Monaten.
Die Ergebnisse des primären und der sekundären kombinierten Endpunkte sowie die Ergebnisse der Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte sind in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: Forrest-Plot: Analyse aller individuellen kardiovaskulären Ereignisse – Intention-to-treat- (ITT-)Population
Lixi n (%) Placebo n (%) HR [95 % KI]
| Primärer kombinierter Endpunkt CV Tod, ,ni,chttödlicher MI, 406 (13,4 %) 399 (13,2 %) nicht tödlicher Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund instabiler AP Sekundäre kombinierte Endpunkte Primärer EP + HF 456 (15,0 %) 469 (15,5 %) Primärer EP + HF + Revask. 661 (21,8 %) 659 (21,7 %) Einzelkomponenten der kombinierten Endpunkte CV Tod 156 (5,1 %) 158 (5,2 %) MI 270 (8,9 %) 261 (8,6 %) Schlaganfall 67 (2,2 %) 60 (2,0 %) Hospitalisierung auf- 11 (0,4 %) 10 (0,3 %) grund instabiler AP Hospitalisierung auf- 122 (4,0 %) 127 (4,2 %) grund Herzinsuffizienz Koronare 368 (12,1 %) 356 (11,7 %) Revaskularisierung | 1,02 [0,89; 1,17] " 0,97 [0,85; 1,10] ■ 1,00 [0,90; 1,11] — 0,98 [0,78; 1,22] “ 1,03 [0,87; 1,23] | ||
| 1,12 [0,79; 1,58] | |||
| 1,11 [0,47; 2,62] — 0,96 [0,75; 1,23] “ 1,03 [0,89; 1,19] | |||
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
Harzard Ratio bei 95 % KI
CV: kardiovaskulär, MI: Myokardinfarkt, AP: Angina Pectoris, EP: Endpunkt, HF: Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, Revask.: koronare Revaskularisierung, HR: Hazard Ratio , KI: Konfidenzintervall.
Ältere Patienten
Patienten > 70 Jahre
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lixisenatid wurde bei Typ-2-Diabetikem > 70 Jahre in einer doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchigen Studie untersucht. Gebrechliche Patienten, einschließlich Patienten mit einem Risiko für Unterernährung, Patienten mit kürzlich zurückliegenden kardiovaskulären Ereignissen sowie Patienten mit mittelschwerer bis schwerer kognitiver Beeinträchtigung wurden ausgeschlossen. Insgesamt wurden 350 Patienten randomisiert (Randomisierungsverhältnis 1 : 1). 37 % der Patienten waren > 75 Jahre alt (N = 131) und 31 % wiesen eine mittelschwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion auf (N = 107). Als Hintergrundtherapie erhielten die Patienten orale Antidiabetika (OAD) in stabiler Dosierung und/oder Basalinsulin. Sulfonylharnstoffe oder Glinide in Kombination mit Basalinsulin waren als Hintergrundtherapie nicht zulässig.
Bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,0 % wurde unter Lixisenatid eine signifikante Verbesserung des HbAic-Wertes (-0,64 % Veränderung gegenüber Placebo; 95 % KI: –0,810 % bis –0,464 %; p < 0,0001) erzielt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Lyxumia eine Befreiung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Diabetes mellitus Typ 2 gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bez. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach subkutaner Applikation bei Typ-2-Diabetikern weist Lixisenatid eine hohe Resorptionsgeschwindigkeit auf, die nicht durch die applizierte Dosis beeinflusst wird. Unabhängig von der Dosis und unabhängig davon, ob Lixisenatid in einer oder mehreren Dosen appliziert wurde, beträgt die mittlere tmax bei Typ-2-Diabetikern 1 bis 3,5 Stunden. Bei subkutaner Gabe von Lixisenatid in Abdomen, Oberschenkel oder Arm zeigen sich keine klinisch relevanten Unterschiede in der Resorptionsgeschwindigkeit.
Verteilung
Lixisenatid weist eine mäßige Bindung (55 %) an Humanproteine auf.
Das scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Applikation von Lixisenatid beträgt ca. 100 l.
Biotransformation und Elimination
Als Peptid wird Lixisenatid über glomeruläre Filtration, gefolgt von tubulärer Rückresorption und anschließender Proteolyse, eliminiert. Die dadurch entstandenen kleineren Peptide und Aminosäuren werden wieder dem Proteinstoffwechsel zugeführt.
Nach wiederholter Gabe bei Typ-2-Diabetikern betrug die mittlere terminale Halbwertszeit ca.
3 Stunden und die mittlere scheinbare Clearance ca. 35 l/Stunde.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer leichten (Kreatinin-Clearance berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel: 60 bis 90 ml/min), mittelschweren (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 ml/min) und schweren Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15 bis 30 ml/min) war die AUC um 46 %, 51 % bzw. 87 % erhöht.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Da Lixisenatid primär über die Nieren ausgeschieden wird, wurde keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit akuter oder chronischer Leberfunktionsstörung durchgeführt. Es ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Lixisenatid beeinflusst.
Geschlecht
Das Geschlecht hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.
Ethnische Zugehörigkeit
Anhand der Ergebnisse pharmakokinetischer Studien mit kaukasischen, japanischen und chinesischen Probanden wurde ermittelt, dass die ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid hat.
Ältere Patienten
Das Alter hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lixisenatid.
In einer pharmakokinetischen Studie mit älteren, nicht an Diabetes erkrankten Probanden führte die Gabe von 20 pg Lixisenatid bei älteren Personen (11 Probanden im Alter von 65 bis 74 Jahren und 7 Probanden im Alter von > 75 Jahren) im Vergleich zu 18 Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren zu einer durchschnittlichen Zunahme der AUC von Lixisenatid um 29 %. Dies ist wahrscheinlich auf eine reduzierte Nierenfunktion im höheren Alter zurückzuführen.
Körpergewicht
Das Körpergewicht hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die AUC von Lixisenatid.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In 2-jährigen Kanzerogenitätsstudien mit subkutaner Gabe traten bei Ratten und Mäusen nicht letale C-Zelltumore der Schilddrüse auf, die auf einen nicht genotoxischen GLP-1-Rezeptor-vermittelten Mechanismus zurückgeführt werden, auf den Nager besonders empfindlich reagieren. Bei Ratten zeigten sich C-Zellhyperplasien und Adenome bei allen Dosierungen, ein no observed adverse effect level (NOAEL) konnte nicht definiert werden. Bei Mäusen traten diese Effekte bei einer Exposition auf, die das 9,3-Fache der therapeutischen Dosis beim Menschen überstieg. Bei Mäusen wurden keine C-Zellkarzinome beobachtet. Bei Ratten traten C-Zellkarzinome bei einer Exposition auf, die ca. 900-fach über der humantherapeutischen Dosis lag. In einer 2-jährigen subkutanen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen wurde in der mittleren Dosisgruppe, entsprechend einer 97-fachen Exposition, mit drei Fällen von Adenokarzinom im Endometrium ein statistisch signifikanter Anstieg beobachtet. Es wurden keine behandlungsbedingten Effekte nachgewiesen.
Tierexperimentelle Studien zeigten bei Ratten keine direkte schädigende Wirkung hinsichtlich der männlichen und weiblichen Fertilität. Bei mit Lixisenatid behandelten Hunden wurden reversible Läsionen in Hoden und Nebenhoden beobachtet. Bei männlichen Probanden wurde kein Einfluss auf die Spermatogenese festgestellt. In embryofetalen Entwicklungsstudien wurden bei Ratten bei allen Dosierungen von Lixisenatid (5-fach höhere Exposition als beim Menschen) und bei Kaninchen unter hohen Dosierungen (32-fach höhere Exposition als beim Menschen) Fehlbildungen, verzögertes Wachstum, verzögerte Ossifikation und Auswirkungen auf das Skelett beobachtet.
In beiden Spezies zeigten die Muttertiere Anzeichen von Toxizität wie geringe Nahrungsaufnahme und reduziertes Körpergewicht. Hohe Dosen Lixisenatid im letzten Abschnitt der Tragzeit und während der Stillzeit reduzierten bei männlichen Ratten das neonatale Wachstum, wobei eine leicht erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere beobachtet wurde.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Glycerol 85 %
Natriumacetat-Trihydrat
Methionin
Metacresol
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)
Natriumhydroxid-Lösung (zur Einstellung des pH-Wertes)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
3Jahre.
Nach Anbruch: 14 Tage.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
Nicht einfrieren.
Nicht unmittelbar neben dem Gefrierfach lagern.
Nach Anbruch des Arzneimittels
Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.
Nicht mit aufgesetzter Nadel aufbewahren. Die Kappe stets auf den Pen aufstecken, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Typ-1-Glaspatrone mit einem Kolben aus (Brombutyl-)Kautschuk, einer Bördelkappe (Aluminium) mit eingesetzter beschichteter Dichtscheibe (Brombutyl-Kautschuk auf der Innenseite und Polyisopren auf der Außenseite). Jede Patrone ist in einen Fertigpen eingesetzt.
Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung
Jeder grüne Fertigpen enthält 3 ml Lösung für die Abgabe von 14 Dosen zu je 10 ^g.
Packung mit 1 grünen Fertigpen.
Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung
Jeder burgunderfarbene Fertigpen enthält 3 ml Lösung für die Abgabe von 14 Dosen zu je 20 ^g. Packungen mit 1, 2 und 6 burgunderfarbenen Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Lyxumia nicht mehr verwenden, wenn es eingefroren war.
Lyxumia kann mit Pen-Einmalnadeln der Stärke 29G bis 32G verwendet werden. Pen-Nadeln sind nicht in der Packung enthalten.
Der Patient ist anzuweisen, die Nadel nach jeder Injektion entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen und den Pen ohne aufgesetzte Nadel aufzubewahren. Dadurch werden Verunreinigungen und eine mögliche Verstopfung der Nadel vermieden. Der Pen ist nur für den persönlichen Gebrauch eines Patienten bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F – 75008 Paris
Frankreich
8. zulassungsnummer(n)
Lyxumia 10 Mikrogramm Injektionslösung
EU/1/12/811/001 (1 Fertigpen)
Lyxumia 20 Mikrogramm Injektionslösung EU/1/12/811/002 (1 Fertigpen)
EU/1/12/811/003 (2 Fertigpens)
EU/1/12/811/004 (6 Fertigpens)
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 1. Februar 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18. September 2017