Olumiant - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Olumiant 2 mg Filmtabletten

Olumiant 4 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Olumiant 2 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 2 mg Baricitinib.

Olumiant 4 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 4 mg Baricitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette)

Olumiant 2 mg Filmtabletten

Hellrosa, längliche Tabletten, 9 × 7,5 mm, mit der Prägung „Lilly” auf der einen und „2” auf der anderen Seite.

Olumiant 4 mg Filmtabletten

Rosa, runde Tabletten, Durchmesser 8,5 mm, mit der Prägung „Lilly” auf der einen und „4” auf der anderen Seite.

Die Tabletten haben auf beiden Seiten eine Vertiefung.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rheumatoide Arthritis

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodi­fizierenden Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Baricitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 zu verfügbaren Daten verschiedener Kombinationen).

Atopische Dermatitis

Baricitinib wird angewendet zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis bei erwachsenen Patienten, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Therapie sollte durch einen Arzt begonnen werden, der in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen, für die dieses Arzneimittel angezeigt ist, Erfahrung hat.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Eine Dosis von 2 mg täglich ist beispielsweise für Patienten ab 75 Jahren angebracht und kann auch für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte angebracht sein. Auch für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, kann eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Atopische Dermatitis

Die empfohlene Dosis für Baricitinib beträgt 4 mg einmal täglich. Eine Dosis von 2 mg täglich ist beispielsweise für Patienten ab 75 Jahren angebracht und kann auch für Patienten mit chronischen bzw. wiederkehrenden Infekten in der Vorgeschichte angebracht sein. Für Patienten, die mit 4 mg täglich eine anhaltende Kontrolle über die Krankheitsaktivität erreicht haben und die für eine Dosisreduktion infrage kommen, sollte eine Dosierung von 2 mg täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Baricitinib kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Die Wirksamkeit von Baricitinib kann bei gleichzeitiger Gabe von topischen Kortikosteroiden verbessert werden (siehe Abschnitt 5.1). Topische Calcineurin-Inhibitoren können angewendet werden, sollten aber auf empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse Bereiche und den Genitalbereich beschränkt werden.

Bei Patienten, bei denen nach 8 Behandlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist eine Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen.

Behandlungsbeginn

Bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 0,5 × 109 Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1 × 109 Zellen/l oder einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl sollte eine Therapie nicht begonnen werden. Die Behandlung kann eingeleitet werden, sobald sich die Werte über diese Grenzwerte hinaus verbessert haben (siehe Abschnitt 4.4).

Gemeinsame Anwendung mit OAT3-Inhibitoren

Bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren (Inhibitoren von Organischen Anionen-Transportern vom Typ 3) mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid anwenden, beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min beträgt die empfohlene Dosis 2 mg einmal täglich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung wird die Anwendung von Baricitinib nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die klinische Erfahrung bei Patienten > 75 Jahren ist sehr begrenzt. Für diese Patienten ist eine Anfangsdosierung von 2 mg täglich angebracht.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baricitinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Baricitinib ist einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten und der Tageszeit einzunehmen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Infektionen

Baricitinib ist im Vergleich zu Placebo mit einer erhöhten Infektionsrate wie etwa Infektionen der oberen Atemwege verbunden (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis führte eine Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie zu höheren Infektionsraten.

Bei Patienten mit aktiven, chronischen oder wiederkehrenden Infektionen sollten vor Therapiebeginn die Risiken und Vorteile einer Behandlung mit Baricitinib sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.2). Falls sich eine Infektion entwickelt, ist der Patient sorgfältig zu überwachen und die Therapie vorübergehend zu unterbrechen, sollte der Patient auf eine Standardtherapie nicht ansprechen. Die Behandlung darf erst wieder begonnen werden, nachdem die Infektion ausgeheilt ist.

Tuberkulose

Die Patienten sollten vor Beginn einer Therapie auf Tuberkulose (TB) getestet werden. Baricitinib sollte nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden. Bei Patienten mit zuvor unbehandelter latenter TB ist vor der Einleitung der Behandlung eine Anti-TB-Therapie in Betracht zu ziehen.

Hämatologische Anomalien

Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1 × 109 Zellen/l und eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 0,5 × 109 Zellen/l wurden in klinischen Studien berichtet. Ein Hämoglobinwert < 8 g/dl wurde in klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis berichtet.

Bei Patienten, bei denen im Rahmen einer Routineuntersuchung eine ANC < 1 × 109 Zellen/l, eine ALC < 0,5 × 109 Zellen/l oder ein Hämoglobinwert < 8 g/dl beobachtet wurde, sollte eine Therapie nicht begonnen bzw. diese vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei älteren Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko einer Lymphozytose erhöht. Es wurden seltene Fälle von lymphoprolife­rativen Erkrankungen berichtet.

Virusreaktivi­erung

Virusreaktivi­erungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Viren (z. B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurde bei Patienten ab 65 Jahren, die vorher bereits sowohl mit biologischen als auch mit konventionellen krankheitsmodi­fizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden, Herpes zoster häufiger berichtet. Falls ein Patient Herpes zoster entwickelt, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn einer Therapie mit Baricitinib sollte ein Screening auf eine Virushepatitis entsprechend der klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit nachweislich aktiver Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten, die für Hepatitis-C-Antikörper positiv, aber für Hepatitis-C-Virus-RNA negativ waren, konnten an den Studien teilnehmen. Patienten mit Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern und Hepatitis-B-Kern-Antikörpern, aber ohne Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen, konnten ebenfalls an den Studien teilnehmen. Solche Patienten sollten auf die Expression von Hepatitis-B-Virus(HBV)-DNA überwacht werden. Falls HBV-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren, um zu entscheiden, ob die Behandlung zu unterbrechen ist.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit Baricitinib vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer Behandlung mit Baricitinib nicht empfohlen. Vor Beginn der Therapie wird empfohlen, bei allen Patienten alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen.

Lipide

Dosisabhängige Erhöhungen der Blutlipidwerte wurden bei mit Baricitinib behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterins gingen mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn zurück. Die Lipidparameter sollten etwa 12 Wochen nach Beginn der Therapie überprüft werden, und die Patienten danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.

Erhöhungen der Lebertransaminasen

Dosisabhängige Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) wurden bei mit Baricitinib behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Erhöhungen von ALT und AST auf mindestens das 5– bis 10-fache der Obergrenze der Normalwerte (ULN) wurden in den klinischen Studien berichtet. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis führte eine Kombination mit Methotrexat im Vergleich zu einer Baricitinib-Monotherapie häufiger zu einer Erhöhung der Lebertransaminasen (siehe Abschnitt 4.8).

Falls im Rahmen von Routineuntersuchun­gen Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet werden und eine arzneimittelbe­dingte Leberschädigung vermutet wird, ist die Behandlung vorübergehend abzusetzen, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Maligne Erkrankungen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für Malignitäten einschließlich Lymphomen erhöhen. Die klinischen Daten sind nicht ausreichend, um die potenzielle Inzidenz von Malignitäten nach einer vorangegangenen Baricitinib-Exposition zu beurteilen. Es laufen derzeit Langzeitevalu­ierungen zur Sicherheit.

Venöse Thromboembolien

Bei Patienten, die Baricitinib erhielten, wurden Fälle von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Baricitinib sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für TVT/LE wie höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte oder bei Patienten, die z. B. im Rahmen einer Operation immobilisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden. Im Falle des Auftretens klinischer Merkmale von TVT/LE sollte die Behandlung abgesetzt werden. Die Patienten sollten umgehend diagnostiziert und anschließend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.

Laborkontrollen

Tabelle 1. Laborkontrollen und Überwachungsem­pfehlungen

Laborkontrollen	Maßnahme	Überwachungsem­pfehlungen
Lipidparameter	Die Patienten sollten entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.	12 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie
Absolute N eutrophilenzahl (ANC)	Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn ANC weniger als 1 × 109 Zellen/l beträgt, und kann erneut begonnen werden, sobald ANC wieder über diesem Wert liegt.	Vor Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Patientenrouti­neuntersuchung
Absolute Lymphozytenzahl (ALC)	Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn ALC weniger als 0,5 × 109 Zellen/l beträgt, und kann erneut begonnen werden, sobald ALC wieder über diesem Wert liegt.
Hämoglobin (Hb)	Die Behandlung sollte unterbrochen werden, wenn Hb weniger als 8 g/dl beträgt, und kann erneut begonnen werden, sobald Hb wieder über diesem Wert liegt.
Lebertransaminasen	Die Behandlung sollte vorübergehend unterbrochen werden, falls eine arzneimittelbe­dingte Leberschädigung vermutet wird.

Immunsuppressiva

Die Kombination mit biologischen DMARDs, biologischen Immunmodulatoren oder anderen Januskinase(JAK)-Inhibitoren wird nicht empfohlen, da das Risiko eines additiven immunsuppressiven Effekts nicht ausgeschlossen werden kann.

Für rheumatoide Arthritis liegen nur begrenzte Daten, die die gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit potenten Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Tacrolimus, Ciclosporin) betreffen, vor. Bei der Anwendung solcher Kombinationen ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Für atopische Dermatitis wurde eine Kombination mit Ciclosporin oder anderen potenten Immunsuppressiva nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Überempfindlichke­it

Seit Markteinführung wurden Fälle von Überempfindlichkeit in Zusammenhang mit der Anwendung von Baricitinib berichtet. Bei schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktionen ist die Behandlung sofort abzusetzen.

Divertikulitis

In klinischen Studien und aus verschiedenen Datenquellen nach der Markteinführung wurden Fälle von Divertikulitis und gastrointestinaler Perforation berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Baricitinib sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit Divertikelerkran­kung und insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig dauerhaft mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit einem erhöhten Divertikulitis­risiko assoziiert sind: Nichtsteroidale Entzündungshemmer, Kortikosteroide und Opioide. Patienten mit neu aufgetretenen abdominalen Beschwerden und Symptomen sind unverzüglich zu untersuchen, um eine Divertikulitis oder gastrointestinale Perforation frühzeitig zu erkennen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Immunsuppressiva

Die Kombination mit biologischen DMARDs, biologischen Immunmodulatoren oder anderen JAK-Inhibitoren wurde nicht untersucht. Für rheumatoide Arthritis war die gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit potenten Immunsuppressiva (z. B. Azathioprin, Tacrolimus, Ciclosporin) in klinischen Studien begrenzt und das Risiko eines additiven immunsuppressiven Effekts kann nicht ausgeschlossen werden. Für atopische Dermatitis wurde eine Kombination mit Ciclosporin oder anderen potenten Immunsuppressiva nicht untersucht und wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Potential anderer Arzneimittel, die Pharmakokinetik von Baricitinib zu beeinflussen

Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib ein Substrat für Organische Anionen-Transporter (OAT)3, für das P-Glykoprotein (Pgp), das Brustkrebsresis­tenzprotein (BCRP) und das Multidrug and Toxic ExtrusionProtein (MATE)2-K. In einer klinischen pharmakologischen Studie führte die Gabe von Probenecid (ein OAT3-Inhibitor mit starkem Hemmpotenzial) zu einer Erhöhung der AUCo—v, um etwa das 2fache ohne Veränderung der tmax oder der Cmax von Baricitinib. Daher beträgt die empfohlene Dosis von Baricitinib bei Patienten, die gleichzeitig OAT3-Inhibitoren mit starkem Hemmpotenzial wie etwa Probenecid erhalten, 2 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Es wurde keine klinische pharmakologische Studie mit OAT3-Inhibitoren mit geringerem Hemmpotenzial durchgeführt. Das Prodrug Leflunomid wird schnell in Teriflunomid umgewandelt, letzteres ist ein schwacher OAT3-Inhibitor und kann daher zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen. Da keine entsprechenden Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt wurden, ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Leflunomid oder Teriflunomid und Baricitinib Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung der OAT3-Inhibitoren Ibuprofen und Diclofenac kann zu einer erhöhten Baricitinib-Exposition führen, jedoch ist ihr Hemmpotential gegenüber OAT3 schwächer als das von Probenecid und daher ist eine klinisch relevante Wechselwirkung nicht zu erwarten. Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ciclosporin (Pgp/BCRP-Inhibitor) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter – unter anderem OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 oder MRP4) hatte keine klinisch relevanten Effekte auf die Baricitinib-Exposition.

Cytochrom P450-Enzyme

In vitro ist Baricitinib ein Substrat des Cytochrom P450-Enzyms (CYP)3A4, obwohl weniger als 10 % der Dosis über Oxidation metabolisiert werden. In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) zu keinem klinisch relevanten Effekt auf die PK von Baricitinib. Eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit Fluconazol (moderater CYP3A/CYP2C19­/CYP2C9-Inhibitor) oder Rifampicin (starker CYP3A-Induktor) führte zu keinen klinisch relevanten Veränderungen der Baricitinib-Exposition.

Wirkstoffe, die den Magen-pH-Wert modifizieren

Die Erhöhung des Magen-pH-Werts mittels Omeprazol hatte keinen signifikanten Effekt auf die Baricitinib-Exposition.

Potential von Baricitinib, die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel zu beeinflussen

Transport-Proteine

In vitro ist Baricitinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor von OAT1, OAT2, OAT3, dem Organischen Kationen-Transporter (OCT)2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und MATE2-K. Baricitinib könnte ein klinisch relevanter Inhibitor von OCT1 sein, jedoch sind bisher keine selektiven OCT1-Substrate bekannt, für die klinisch signifikante Wechselwirkungen vorhergesagt werden könnten. In klinischen pharmakologischen Studien zeigten sich keine klinisch relevanten Effekte auf die Exposition, wenn Baricitinib gemeinsam mit Digoxin (Pgp-Substrat) oder Methotrexat (Substrat mehrerer Transporter) angewendet wurde.

Cytochrom P450-Enzyme

In klinischen pharmakologischen Studien führte eine gemeinsame Anwendung von Baricitinib mit den CYP3A-Substraten Simvastatin, Ethinylestradiol oder Levonorgestrel zu keinen klinisch relevanten Änderungen der PK dieser Arzneimittel.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es zeigte sich, dass der JAK/STAT-Signalweg an Zelladhäsion und Zellpolarität beteiligt ist, welche die frühe embryonale Entwicklung beeinflussen können. Es liegen keine adäquaten Daten zur Anwendung von Baricitinib bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Baricitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen. Tierstudien weisen darauf hin, dass Baricitinib in höheren Dosen die Knochenentwicklung in utero beeinträchtigen könnte.

Baricitinib ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Anwendung und nach Beendigung der Behandlung mindestens eine weitere Woche eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Falls eine Patientin während der Anwendung von Baricitinib schwanger wird, sind die werdenden Eltern über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Baricitinib/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten vom Tier zeigten, dass Baricitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden, und Baricitinib soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Olumiant verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Tierstudien deuten darauf hin, dass während einer Behandlung mit Baricitinib die weibliche Fertilität vermindert sein kann. Es zeigte sich jedoch kein Effekt auf die männliche Spermatogenese (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Baricitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen mit Baricitinib sind erhöhtes LDL-Cholesterin (25,1 %), Infektionen der oberen Atemwege (16,7 %), Kopfschmerzen (4,9 %), Herpes simplex (3,7 %) und Harnwegsinfektionen (2,7 %). Schwerwiegende Pneumonie und schwerwiegender Herpes zoster traten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gelegentlich auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Geschätzte Häufigkeit: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000). Die Häufigkeiten in Tabelle 2 basieren, sofern nicht anders angegeben, auf integrierten Daten aus klinischen Studien und/oder aus Daten nach der Markteinführung der beiden Indikationen rheumatoide Arthritis und atopische Dermatitis; bemerkenswerte Unterschiede in der Häufigkeit bei nur einer Indikation sind in den Fußnoten unterhalb der Tabelle angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen der oberen Atemwege	Herpes zosterb Herpes simplex Gastroenteritis Harnwegsinfektionen Pneumonied
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Thrombozytose > 600 × 109 Zellen/la d	Neutropenie < 1 × 109 Zellen/la

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems			Schwellung des Gesichts, Urtikaria
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Hypercholeste­rinämie3		Hypertriglyze­ridämiea
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen			Tiefe Venenthrombose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums			Lungenembolie
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts		Übelkeitd Bauchschmerzen	Divertikulitis
Leber- und Gallenerkrankungen		Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)a, d	Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)a
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes		Ausschlag Aknec
Untersuchungen		Erhöhte Kreatinphospho­kinase > 5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN)a, c	Gewichtszunahme

a Beinhaltet bei routinemäßigen Laborkontrollen gemessene Veränderungen (siehe Text unten). b Die Häufigkeit von Herpes zoster basiert auf klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis.

cIn klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis war die Häufigkeit von Akne und erhöhter

Kreatinphospho­kinase > 5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) gelegentlich.

d In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis war die Häufigkeit von Pneumonie, Thrombozytose > 600 × 109 Zellen/l, Übelkeit und erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) > 3 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) gelegentlich.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis war bei den behandlungsnaiven Patienten während eines Zeitraums von 52 Wochen die Häufigkeit von Übelkeit unter der Kombination von Methotrexat und Baricitinib (9,3 %) größer als unter Methotrexat-Monotherapie (6,2 %) oder Baricitinib-Monotherapie (4,4 %). Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis trat die Übelkeit in den ersten zwei Behandlungswochen am häufigsten auf.

Fälle von Bauchschmerzen waren meist leicht, vorübergehend, wurden nicht mit infektiösen oder entzündlichen Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes in Zusammenhang gebracht und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung.

Infektionen

Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis, waren die Infektionen meist von leichtem bis mäßigem Schweregrad. Herpes zoster trat bei rheumatoider Arthritis häufig und bei atopischer Dermatitis sehr selten auf. In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis traten unter einer Behandlung mit Baricitinib weniger Hautinfektionen auf, die eine antibiotische Behandlung benötigen, als mit Placebo.

Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen unter Baricitinib war ähnlich zu Placebo. Die Inzidenz schwerwiegender Infektionen blieb unter Langzeitbehandlung stabil. Die Gesamtinzidenzrate schwerwiegender Infektionen betrug im Rahmen des klinischen Studienprogramms 3,2 pro 100 Patientenjahre bei rheumatoider Arthritis und 2,1 bei atopischer Dermatitis. Schwerwiegende Pneumonie und schwerwiegender Herpes zoster traten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis gelegentlich auf.

Erhöhung der Lebertransaminasen

In Studien mit einer Dauer über 16 Wochen hinaus wurden dosisabhängige Erhöhungen von ALT und AST berichtet. Erhöhungen der mittleren ALT/AST-Werte blieben im Zeitverlauf stabil. Die meisten Fälle einer Erhöhung der Lebertransaminasen > 3 x ULN waren asymptomatisch und vorübergehend.

Die Kombination von Baricitinib mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln wie Methotrexat führte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis häufiger zu solchen Erhöhungen.

Erhöhungen der Lipidwerte

Basierend auf den integrierten Daten aus klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis und atopischer Dermatitis war die Behandlung mit Baricitinib dosisabhängig mit Erhöhungen der Lipidparameter verbunden, einschließlich Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und High Density Lipoprotein (HDL)-Cholesterin. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Erhöhungen wurden nach 12 Wochen beobachtet und blieben danach stabil auf einem höheren Wert als dem Ausgangwert, auch während der Verlängerungsstudie zu rheumatoider Arthritis. Bei Patienten mit atopischer Dermatitis stiegen das Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin bis Woche 52 an. In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis war die Behandlung mit Baricitinib mit einem dosisabhängigen Anstieg der Triglyceride verbunden. In klinischen Studien zu atopischer Dermatitis wurden kein Anstieg der Triglyceridwerte beobachtet.

Erhöhungen des LDL-Cholesterins gingen unter einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Beginn der Behandlung zurück.

Kreatinphospho­kinase (CPK)

Die Behandlung mit Baricitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der CPK-Werte verbunden. Erhöhungen der mittleren CPK-Werte wurden in Woche 4 beobachtet und blieben danach stabil auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert. Indikationsüber­greifend waren die CPK-Erhöhungen > 5 x ULN in den meisten Fällen vorübergehend und erforderten kein Absetzen der Behandlung.

In den klinischen Studien gab es keine bestätigten Fälle von Rhabdomyolyse.

Neutropenie

Die mittleren Neutrophilenzahlen nahmen in Woche 4 ab und blieben im Zeitverlauf stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert. Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen der Neutropenie und dem Auftreten von schwerwiegenden Infektionen. Allerdings wurde in klinischen Studien die Behandlung im Falle einer ANC < 1 × 109Zellen/l unterbrochen.

Thrombozytose

Erhöhungen der mittleren Thrombozytenzahlen wurden beobachtet und blieben im Zeitverlauf stabil auf einem höheren Wert als dem Ausgangswert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Einzeldosen von bis zu 40 mg und Mehrfachdosen von bis zu 20 mg täglich für 10 Tage wurden in klinischen Studien ohne dosislimitierende Toxizität angewendet. Es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Die pharmakokinetischen Daten für eine Einzeldosis von 40 mg bei gesunden Probanden zeigen, dass zu erwarten ist, dass mehr als 90 % der angewendeten Dosis innerhalb von 24 Stunden eliminiert werden. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, die Nebenwirkungen entwickeln, ist eine adäquate Behandlung einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA37

Wirkmechanismus

Baricitinib ist ein selektiver und reversibler Inhibitor von Januskinase (JAK)1 und JAK2. In isolierten Enzym-Assays hemmte Baricitinib die Aktivität von JAK1, JAK2, Tyrosinkinase 2 und JAK3 mit IC50-Werten von jeweils 5,9; 5,7; 53 bzw. > 400 nM.

Januskinasen (JAKs) sind Enzyme, die intrazelluläre Signale von Zelloberflächen­rezeptoren für eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an Hämatopoese, Entzündung und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb des intrazellulären Signalweges phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die Genexpression innerhalb der Zelle aktivieren. Baricitinib moduliert diese Signalwege, indem es die enzymatische Aktivität von JAK1 und JAK2 teilweise hemmt und damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs reduziert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung

Die Anwendung von Baricitinib führte zu einer dosisabhängigen Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung im Vollblut gesunder Probanden, wobei die maximale Hemmung 2 Stunden nach der Verabreichung beobachtet wurde und sich die Werte nach 24 Stunden wieder auf Werte im Baseline-Bereich normalisiert hatten.

Immunglobuline

Die mittleren Serumwerte für IgG, IgM und IgA hatten sich innerhalb von 12 Wochen nach Behandlungsbeginn vermindert und blieben für mindestens 104 Wochen stabil auf einem niedrigeren Wert als dem Ausgangswert. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen bei den Immunglobulinen innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

Lymphozyten

Die mittlere absolute Lymphozytenzahl erhöhte sich innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn, ging bis Woche 24 wieder auf die Ausgangswerte zurück und blieb danach für mindestens 104 Wochen stabil. Bei den meisten Patienten blieben die Veränderungen der Lymphozytenzahl innerhalb des üblichen Referenzbereichs.

C-reaktives Protein

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurde eine Reduktion von C-reaktivem Protein (CRP) bereits eine Woche nach Behandlungsbeginn beobachtet. Diese hielt über die gesamte Behandlungsdau­er an.

Kreatinin

In klinischen Studien induzierte Baricitinib nach zwei Behandlungswochen einen mittleren Anstieg des Serumkreatinin­levels von 3,8 pmol/l, der dann stabil blieb. Dies wird möglicherweise durch eine Inhibierung der Kreatininsekretion in den Nierentubuli verursacht. Infolgedessen könnte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf dem Serumkreatinin etwas niedriger sein, ohne dass tatsächlich eine Minderung der Nierenfunktion besteht oder renale Nebenwirkungen eintreten. Bei atopischer Dermatitis wurde Baricitinib in Zusammenhang mit einer Reduktion von Cystatin C (auch zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate verwendet) von 0,1 mg/l in Woche 4 gebracht, wobei keine weitere Reduktion bis zu Woche 16 zu verzeichnen war.

In-vitro-Hautmodelle

In einem mit pro-inflammatorischen Cytokinen (d. h. IL-4, IL-13, IL-31) behandelten in-vitro humanen Hautmodell reduzierte Baricitinib die Expression von pSTAT3 in epidermalen Keratinozyten und erhöhte die Expression von Filaggrin, einem Protein, das in der Hautbarrierefun­ktion und der Pathogenese von atopischer Dermatitis eine Rolle spielt.

Impfstudien

Die Wirkung von Baricitinib auf die humorale Immunantwort auf Totimpfstoffe wurde bei 106 Patienten mit rheumatoider Arthritis unter stabiler Therapie mit Baricitinib 2 bzw. 4 mg, die eine inaktivierte Pneumokokken- oder Tetanus-Impfung verabreicht bekamen, untersucht. Die Mehrheit dieser Patienten (n = 94) erhielt gleichzeitig Methotrexat. Die Pneumokokken-Impfung führte für die Gesamtpopulation zu einer zufriedenstellenden IgG-Immunantwort bei 68 % der Patienten (95 % KI: 58,4 %, 76,2 %). Bei 43,1 % (95 % KI: 34 %, 52,8 %) der Patienten wurde eine zufriedenstellende IgG-Immunantwort auf die Tetanus-Impfung erreicht.

Klinische Wirksamkeit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib einmal täglich wurden in 4 randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis mit Diagnose gemäß der ACR/EULAR-Kriterien von 2010 untersucht (Tabelle 3). Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmer­zhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn war für eine Teilnahme erforderlich. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Verlängerungsstudie mit bis zu 4 Jahren fortlaufender Behandlung teilnehmen.

Tabelle 3. Zusammenfassung der klinischen Studien

Studientitel (Dauer)	Population (Zahl der randomisierten Patienten)	Therapiearme	Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisparameter
RA-BEGIN (52 Wochen)	MTX-naiv1 (584)	Baricitinib 4 mg QD Baricitinib 4 mg QD + MTX MTX	Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 24 Körperliche Funktion (HAQ-DI) Radiologische Progression (mTSS) Geringe Krankheitsaktivität und Remission (SDAI)
RA-BEAM (52 Wochen)	MTX-IR2 (1305)	Baricitinib 4 mg QD Adalimumab 40 mg s.c. Q2W Placebo	Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 12 Körperliche Funktion (HAQ-DI) Radiologische Progression (mTSS)

		Alle Patienten mit MTX-Begleittherapie	Geringe Krankheitsaktivität und Remission (SDAI) Morgendliche Gelenksteifigkeit
RA-BUILD (24 Wochen)	cDMARD-IR3 (684)	Baricitinib 4 mg QD Baricitinib 2 mg QD Placebo Mit cDMARD-Begleittherapie5, falls auf stabiler cDMARD-Therapie bei Studieneintritt	Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 12 Körperliche Funktion (HAQ-DI) Geringe Krankheitsaktivität und Remission (SDAI) Radiologische Progression (mTSS) Morgendliche Gelenksteifigkeit
RA-BEACON (24 Wochen)	TNF-IR4 (527)	Baricitinib 4 mg QD Baricitinib 2 mg QD Placebo Mit cDMARD-Begleittherapie5	Primärer Endpunkt: ACR20 in Woche 12 Körperliche Funktion (HAQ-DI) Geringe Krankheitsaktivität und Remission (SDAI)
Abkürzungen: QD = einmal täglich; Q2W = einmal alle 2 Woc			hen; s.c. = subkutan; ACR = American

College of Rheumatology; SDAI = Simplified Disease Activity Index; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; mTSS = modified Total Sharp Score

1 Patienten, die weniger als 3 Dosen Methotrexat (MTX) erhalten hatten; ohne Vorbehandlung mit anderen konventionellen oder biologischen DMARDs

2 Patienten mit unzureichendem Ansprechen (IR) auf MTX (+/- andere cDMARDs); ohne Vorbehandlung mit Biologika

3 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens einen cDMARD; ohne Vorbehandlung mit Biologika

4 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens einen bDMARD; einschließlich mindestens eines TNF-Inhibitors

5 Die am häufigsten gleichzeitig eingesetzten cDMARDs schlossen MTX, Hydroxychloroquin, Leflunomid und Sulfasalazin ein.

Klinisches Ansprechen

In allen Studien hatten die Patienten, die 4 mg Baricitinib einmal täglich erhielten, in Woche 12 statistisch signifikant höhere ACR20, ACR50 und ACR70-Ansprechraten als mit Placebo, MTX oder Adalimumab (Tabelle 4). Die Wirksamkeit trat für alle Parameter rasch ein, wobei ein signifikant stärkeres Ansprechen bereits nach Woche 1 beobachtet wurde. Es wurde ein anhaltendes und dauerhaftes Ansprechen beobachtet, wobei die ACR20/50/70-Ansprechenraten für mindestens 2 Jahre einschließlich der Verlängerungsstudie aufrechterhalten wurden.

Die Behandlung mit Baricitinib 4 mg alleine oder in Kombination mit cDMARDs führte zu signifikanten Verbesserungen in allen einzelnen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke, der Krankheitsakti­vitätseinschätzung des Arztes und des Patienten, des HAQ-DI, der Schmerzbewertung und des CRP im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab.

In den Untergruppen, definiert nach der Art der DMARD-Begleitmedikation, die gemeinsam mit Baricitinib angewendet wurde, konnten keine relevanten Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet werden.

Remission und geringe Krankheitsakti­vität

Ein statistisch signifikant größerer Anteil der mit Baricitinib 4 mg behandelten Patienten erreichte im Vergleich zu jenen mit Placebo oder MTX eine Remission (SDAI < 3,3 und CDAI < 2,8) oder eine geringe Krankheitsaktivität oder eine Remission (DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 3,2 und DAS28-ESR oder DAS28-hsCRP < 2,6) in den Wochen 12 und 24 (Tabelle 4).

Höhere Remissionsraten im Vergleich zu Placebo wurden bereits ab Woche 4 beobachtet. Die Raten von Remission und geringer Krankheitsaktivität wurden für mindestens 2 Jahre aufrechterhalten.

Tabelle 4. Therapiean­sprechen, Remission und körperliche Funktionsfähigkeit

Studie	RA-BEGIN MTX-naive Patienten			RA-BEAM MTX-IR Patienten			RA-BUILD cDMARD-IR Patienten			RA-BEACON TNF-IR Patienten
Behandlungsgruppe	MTX	BARI 4 mg	BARI 4 mg + MTX	PBO	BARI 4 mg	ADA 40 mg Q2W	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg
N	210	159	215	488	487	330	228	229	227	176	174	177
ACR20:
Woche 12	59 %	79 %	77 %	40 %	70 %t	61 %	39 %	66 %	62 %	27 %	49 %	55 %
Woche 24	62 %	77 %	78 %	37 %	74 %t	66 %	42 %	61 %	65 %	27 %	45 %	46 %
Woche 52	56 %	73 %	73 %		71 %tt	62 %
ACR50:
Woche 12	33 %	55 %	60 %	17 %	45 %tt	35 %	13 %	33 %	34 %	8 %	20 %	28 %
Woche 24	43 %	60 %	63 %	19 %	51 %	45 %	21 %	41 %	44 %	13 %	23 %*	29 %
Woche 52	38 %	57 %	62 %		56 %t	47 %
ACR70:
Woche 12	16 %	31 %	34 %	5 %	19 %t	13 %	3 %	18 %	18 %	2 %	13 %	11 %
Woche 24	21 %	42 %	40 %	8 %	30 %t	22 %	8 %	25 %	24 %	3 %	13 %	17 %
Woche 52	25 %	42 %	46 %		37 %	31 %
DAS28-hsCRP < 3,2:
Woche 12	30 %	47 %	56 %	14 %	44 %tt	35 %	17 %	36 %	39 %	9 %	24 %	32 %
Woche 24	38 %	57 %	60 %	19 %	52 %	48 %	24 %	46 %	52 %	11 %	20 %*	33 %
Woche 52	38 %	57 %	63 %		56 %t	48 %
SDAI < 3,3:
Woche 12	6 %	14 %*	20 %	2 %	8 %	7 %	1 %	9 %	9 %	2 %	2 %	5 %
Woche 24	11 %	22 %	23 %	3 %	16 %	14 %	4 %	17 %	15 %	2 %	5 %	9 %
Woche 52	13 %	25 %	30 %		23 %	18 %
CDAI < 2,8:
Woche 12	7 %	14 %*	19 %	2 %	8 %	7 %	2 %	10 %	9 %	2 %	3 %	6 %
Woche 24	11 %	21 %	22 %	4 %	16 %	12 %	4 %	15 %	15 %	3 %	5 %	9 %*
Woche 52	16 %	25 %*	28 %		22 %	18 %
HAQ-DI Minimale klinisch relevante Differenz (Reduktion des HAQ-DI Scores um > 0,30)											:
Woche 12	60 %	81 %	77 %	46 %	68 %	64 %	44 %	60 %	56 %	35 %	48 %*	54 %
Woche 24	66 %	77 %*	74 %	37 %	67 %t	60 %	37 %	58 %	55 %	24 %	41 %	44 %
Woche 52	53 %	65 %*	67 %		61 %	55 %

Anmerkung: Der Anteil der Responder bezieht sich zu jedem Zeitpunkt auf die Anzahl der ursprünglich behandlungsran­domisierten Patienten (N). Patienten, die abbrachen oder eine Rescue-Therapie erhielten, wurden ab dann den Non-Respondern zugeordnet.

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 vs. Placebo (vs. MTX für Studie RA-BEGIN)

t p < 0,05; ff p < 0,01; fff p < 0,001 vs. Adalimumab

Radiologisches Ansprechen

Die Wirkung von Baricitinib auf die Progression von strukturellen Gelenkschäden wurde in den Studien RA-BEGIN, RA-BEAM und RA-BUILD radiologisch untersucht und anhand des modifizierten Total Sharp Score (mTSS) und seiner Komponenten, dem Erosions-Score und dem Score für Gelenksspaltve­rengung, bewertet.

Die Behandlung mit Baricitinib 4 mg führte zu einer statistisch signifikanten Hemmung der Progression von strukturellen Gelenkschäden (Tabelle 5). Analysen des Erosion-Scores und des Scores für eine Gelenksspaltve­rengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der Prozentsatz der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung im mTSS < 0) war in den Wochen 24 und 52 mit Baricitinib 4 mg signifikant höher als mit Placebo.

Tabelle 5. Radiologische Veränderungen

Studie	RA-BEGIN MTX-naive Patienten			RA-BEAM MTX-IR Patienten			RA-BUILD cDMARD-IR Patienten
Behandlungsgruppe	MTX	BARI 4 mg	BARI 4 mg + MTX	PBOa	BARI 4 mg	ADA 40 mg Q2W	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg
Modifizierter Total Sharp Score, mittlere Veränderung gegenüber Ausgangswert:
Woche 24	0,61	0,39	0,29*	0,90	0,41	0,33	0,70	0,33*	0,15
Woche 52	1,02	0,80	0,40	1,80	0,71	0,60
Prozentsatz der Patienten ohne radiologische Progression b :
Woche 24	68 %	76 %	81 %	70 %	81 %	83 %***	74 %	72 %	80 %
Woche 52	66 %	69 %	80 %	70 %	79 %	81 %

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; BARI = Baricitinib; MTX = Methotrexat; PBO = Placebo a Placeboraten in Woche 52 wurden mittels linearer Extrapolation abgeleitet b Keine Progression, definiert als mTSS-Veränderung < 0.

* p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 vs. Placebo (vs. MTX für Studie RA-BEGIN)

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und der gesundheitsbe­zogenen Outcome-Parameter Die Behandlung mit Baricitinib 4 mg als Mono- oder Kombinationsthe­rapie mit cDMARDs führte zu einer signifikanten Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) und Schmerzen (visuelle Analogskala 0–100) im Vergleich zu allen Vergleichspräpa­raten (Placebo, MTX, Adalimumab). Verbesserungen wurden bereits nach Woche 1 beobachtet und konnten in den Studien RA-BEGIN und RA-BEAM bis zu 52 Wochen aufrechterhalten werden.

In den Studien RA-BEAM und RA-BUILD resultierte die Behandlung mit Baricitinib 4 mg verglichen mit Placebo oder Adalimumab in einer signifikanten Verbesserung der mittleren Dauer und des Schweregrades der morgendlichen Gelenksteifigkeit, bewertet mittels elektronischer Patiententagebücher.

In allen Studien berichteten mit Baricitinib behandelte Patienten von Verbesserungen bei der Lebensqualität, gemessen anhand des Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Score und bei Fatigue, gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness TherapyFatigue-Scores (FACIT-F).

Baricitinib 4 mg vs. 2 mg

Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen der 4 mg- und der 2 mg-Dosierung waren in der Population bDMARD-IR (RA-BEACON) am auffälligsten, in welcher statistisch signifikante Verbesserungen bei den ACR-Komponenten der Anzahl der geschwollenen Gelenke, der Anzahl der druckschmerzhaften Gelenke und bei ESR für Baricitinib 4 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 gezeigt werden konnten, nicht jedoch für Baricitinib 2 mg im Vergleich zu Placebo. Zudem erfolgte in den beiden Studien RA-BEACON und RA-BUILD bei den Gruppen mit einer Dosis von 4 mg der Eintritt der Wirksamkeit am raschesten, und die Effektstärke war für die Dosis von 4 mg im Vergleich zu 2 mg generell größer.

In einer Verlängerungsstudie wurden Patienten aus den Studien RA-BEAM, RA-BUILD und RA-BEACON, die nach mindestens 15 Monaten Behandlung mit Baricitinib 4 mg einmal täglich eine anhaltend niedrige Krankheitsaktivität oder Remission (CDAI < 10) erreichten, im Verhältnis 1:1 und in doppelblinder Form für eine Fortsetzung der Behandlung mit 4 mg einmal täglich oder für eine reduzierte Dosis von 2 mg einmal täglich randomisiert. Bei einem Großteil der Patienten blieb eine geringe Krankheitsaktivität oder Remission basierend auf dem CDAI-Score erhalten:

In Woche 12: 234/251 (93 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 207/251 (82 %) mit auf

2 mg reduzierte Dosis (p < 0,001)

In Woche 24: 163/191 (85 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 144/189 (76 %) mit auf 2 mg reduzierte Dosis (p < 0,05) In Woche 48: 57/73 (78 %) mit fortgesetzter 4 mg-Dosierung vs. 51/86 (59 %) mit auf 2 mg reduzierte Dosis (p < 0,05)

Ein Großteil der Patienten, die die geringe Krankheitsaktivität oder den Remissionsstatus nach der Dosisreduktion eingebüßt hatten, konnte die Kontrolle über den Krankheitsverlauf wiedererlangen, nachdem die Dosis wieder auf 4 mg angehoben wurde.

Atopische Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baricitinib als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase III Studien (BREEZE-AD1, -AD2 und -AD7) über 16 Wochen untersucht. Die Studien schlossen 1.568 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis ein. Diese wurde definiert als ein Wert > 3 gemäß IGA (Investigator’s Glo­bal Assessment), ein Wert > 16 gemäß EASI (Eczema Area and Severity Index) und eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA) > 10 %. Geeignete Patienten waren über 18 Jahre alt und wiesen zuvor ein unzureichendes Ansprechen oder eine Unverträglichkeit gegenüber topischer Medikation auf. Patienten konnten eine Rescue-Therapie erhalten (die eine topische oder systemische Therapie beinhaltete), woraufhin diese Patienten im Rahmen der jeweiligen Studien den Non-Respondern zugeordnet wurden. Zum Beginn der Studie BREEZE-AD7 erhielten alle Patienten eine Begleittherapie mit topischen Kortikosteroiden und durften topische Calcineurin-Inhibitoren anwenden. Alle Patienten, die diese Studien abgeschlossen hatten, konnten an einer Verlängerungsstudie (BREEZE AD-3) mit bis zu 2 Jahren fortlaufender Behandlung teilnehmen.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten Phase III Studie BREEZE-AD4 wurde die Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit topischen Kortikosteroiden über 52 Wochen bei 463 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, die ein Versagen, eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine orale Ciclosporin-Behandlung aufwiesen, untersucht.

Patientencharak­teristika bei der Baseline

In den placebokontro­llierten Phase III Studien (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 und -AD4) waren behandlungsgrup­penübergreifend 37 % der Studienteilnehmer weiblich, 64 % Kaukasier, 31 % Asiaten, 0,6 % dunkelhäutig und das mittlere Alter lag bei 35,6 Jahren. In diesen Studien hatten 42 % bis 51 % der Patienten einen IGA-Ausgangswert von 4 (schwere atopische Dermatitis) und 54 % bis 79 % der Patienten hatten bereits eine systemische Behandlung ihrer atopischen Dermatitis erhalten. Zum Studienbeginn betrug der mittlere EASI-Wert zwischen 29,6 und 33,5, der wöchentliche Durchschnittswert gemäß Pruritus Numerical Rating Scale (NRS) zwischen 6,5 und 7,1, der mittlere Dermatology Life Quality Index (DLQI) zwischen 13,6 und 14,9 und der mittlere Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)-Gesamtwert zwischen 10,9 und 12,1.

Klinisches Ansprechen

16-wöchige Monotherapie (BREEZE-AD1, -AD2) und TCSKombination (BREEZE-AD7) Studien

Ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert wurden, erreichte ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1 (primärer Endpunkt), ein EASI-75-Ansprechen, oder eine Verbesserung um > 4 Punkte auf der Pruritus NRS im Vergleich zu Placebo in Woche 16 (Tabelle 6). Abbildung 1 zeigt die mittlere prozentuale Veränderung der EASI-Werte vom Ausgangswert bis Woche 16.

Im Vergleich zu Placebo erreichte ein signifikant höherer Anteil an Patienten, die auf Baricitinib 4 mg randomisiert wurden, eine > 4 Punkte Verbesserung auf der Pruritus NRS (innerhalb der ersten Behandlungswoche für BREEZE-AD1 und -AD2, und bereits in Woche 2 für BREEZE-AD7;

p < 0,002).

Die Behandlungseffekte in den Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Schweregrad der Erkrankung und Vortherapie, einschließlich Immunsuppressiva) waren mit den Ergebnissen der gesamten Studienpopulation konsistent.

Tabelle 6. Wirksamkeit von Baricitinib in Woche 16 (FASa)

	Monotherapie						TCS-Kombination
Studie	BREEZE-AD1			BREEZE-AD2			BREEZE-AD7
Behandlungsgruppe	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg	PBO + TCS	BARI 2 mg + TCS	BARI 4 mg + TCS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA 0 oder 1, %-Responderb, c	4,8	11,4	16,8	4,5	10,6	13,8	14,7	23,9	30,6
EASI-75, %-Responder c	8,8	18,7	24,8	6,1	17,9	21,1	22,9	43,1*	47,7
Pruritus NRS (> 4-Punkt Verbesserung), %-Responderc, d	7,2	12,0	21,5	4,7	15,1	18,7	20,2	38,1*	44,0

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikant

vs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.

a Der Gesamtanalyse-Datensatz FAS (Full Analysis Set) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) und einer Verbesserung um > 2 Punkte auf der von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala. c Non-Responder Imputation: Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden den Non-Respondern zugeordnet.

d Ergebnisse zeigen die Untergruppe von Patienten, die sich zur Beurteilung eigneten (Patienten mit Pruritus NRS Ausgangswert > 4).

Abbildung 1. Mittlere prozentuale EASI-Verbesserung gegenüber Ausgangswert (FAS)a

LS = Methode der kleinsten Quadrate, * Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung fürMehrfachtestung; ** Statistisch signifikant vs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung. a Der Gesamtanalyse-Datensatz (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten. Daten, die nach Rescue-Therapie oder nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels gesammelt wurden, wurden als fehlend eingestuft. LS-Mittelwerte stammen von gemischtem Modell mit Messwiederholungen (Mixed Model with Repeated Measures (MMRM))-Analysen.

Aufrechterhalten des Ansprechens

Um das Aufrechterhalten des Ansprechens zu bewerten, konnten 1.373 Studien­teilnehmer, die in den BREEZE-AD1 (N = 541), BREEZE-AD2 (N = 540) und BREEZE-AD7 (N = 292) Studien

16 Wochen mit Baricitinib behandelt wurden, an der Verlängerungsstudie BREEZE-AD3 teilnehmen. Es liegen Daten von bis zu 68 Wochen kumulativer Behandlung für Patienten von BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2 und bis zu 32 Wochen für Patienten von BREEZE-AD7 vor. Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei Patienten mit einem Ansprechen (IGA 0, 1 oder 2) nach Behandlungsbeginn mit Baricitinib beobachtet.

Lebensqualität / Patienten-berichtete Endpunkte bei atopischer Dermatitis

Im Vergleich zu Placebo verbesserte Baricitinib 4 mg sowohl in beiden Monotherapie-Studien (BREEZE-AD1 und BREEZE-AD2) als auch in der Kombinationsstudie mit TCS (BREEZE-AD 7) in Woche 16 die von Patienten-berichteten Endpunkte einschließlich Pruritus NRS, Schlaf (ADSS), Hautschmerzen (Hautschmerz NRS), Lebensqualität (DLQI) und Symptomen von Angst und Depression (HADS), welche für Mehrfachtestung nicht adjustiert wurden, in Woche 16 signifikant (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7. Lebensqualität/Pa­tienten-berichtete Endpunkte von Baricitinib Monotherapie und Baricitinib in Kombination mit TCS in Woche 16 (FAS)a

	Monotherapie						TCS-Kombination
Studie	BREEZE-AD1			BREEZE-AD2			BREEZE-AD7
Behandlungsgruppe	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg	PBO	BARI 2 mg	BARI 4 mg	PBO + TCS	BARI 2 mg + TCS	BARI 4 mg + TCS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
ADSS Item 2 > 2-Punkt-Verbesserung, % Responderc,d	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Veränderung des Hautschmerz NRS, Mittelwert (SE)b	–0,84 (0,24)	–1,58 (0,29)	–1,93 (0,26)	–0,86 (0,26)	–2,61** (0,30)	–2,49** (0,28)	–2,06 (0,23)	–3,22* (0,22)	–3,73* (0,23)
Veränderung des DLQI, Mittelwert (SE)b	–2,46 (0,57)	–4,30* (0,68)	–6,76* (0,60)	–3,35 (0,62)	–7,44* (0,71)	–7,56* (0,66)	–5,58 (0,61)	–7,50* (0,58)	–8,89* (0,58)
Veränderung des HADS, Mittelwert (SE)b	–1,22 (0,48)	–3,22* (0,58)	–3,56* (0,52)	–1,25 (0,57)	–2,82 (0,66)	–3,71* (0,62)	–3,18 (0,56)	–4,75* (0,54)	–5,12* (0,54)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikant vs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.

a Der Gesamtanalyse-Datensatz (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten.

b Dargestellte Ergebnisse sind mittlere LS-Veränderungen gegenüber Ausgangswert (SE). Daten, die nach Rescue-Therapie oder nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels gesammelt wurden, wurden als fehlend eingestuft. LS-Mittelwerte stammen von MMRM-Analysen.

c ADSS Item 2: Anzahl an nächtlichem Aufwachen wegen Pruritus.

d Non-Responder-Imputation: Patienten, die eine Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden den Non-Respondern zugeordnet. Ergebnisse zeigen die Untergruppe von Patienten, die sich zur Beurteilung eigneten (Patienten mit ADSS Item 2 > 2 zum Ausgangswert).

Klinisches Ansprechen bei Patienten, die Erfahrung mit oder eine Kontraindikation gegen eine Ciclosporin-Behandlung hatten (BREEZE-AD4 Studie)

Insgesamt waren 463 Patienten eingeschlossen, die ein Versagen (N = 173), eine Unverträglichkeit (N = 75) oder eine Kontraindikation (N = 126) gegen eine orale Ciclosporin-Behandlung aufwiesen. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten, die ein EASI-75-Ansprechen in Woche 16 erreichten. Der primäre Endpunkt und einige der wichtigsten sekundären Endpunkte in Woche 16 sind in Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8. Wirksamkeit von Baricitinib in Kombination mit TCSa in Woche 16 in der BREEZE-AD4 Studie (FAS)b

Studie	BREEZE-AD4
Behandlungsgruppe	PBOa	BARI 2 mga	BARI 4 mga
N	93	185	92
EASI-75, %-Responderc	17,2	27,6	31,5
IGA 0 oder 1, %-Responderc,e	9,7	15,1	21,7*
Pruritus NRS (> 4-Punkt Verbesserung), %-Respondercf'	8,2	22,9*	38,2
DLQI, mittlere Veränderung	–4,95	–6,57	–7,95*
(SE)d	(0,752)	(0,494)	(0,705)

BARI = Baricitinib; PBO = Placebo

* Statistisch signifikant vs. Placebo ohne Adjustierung für Mehrfachtestung; ** Statistisch signifikant vs. Placebo mit Adjustierung für Mehrfachtestung.

a Alle Patienten erhielten eine Begleittherapie mit topischen Kortikosteroiden, auch topische Calcineurin-Inhibitoren waren erlaubt.

b Der Gesamtanalyse-Datensatz (FAS) umfasst alle randomisierten Patienten.

c Non-Responder Imputation: Patienten, die Rescue-Therapie erhielten oder bei denen Daten fehlten, wurden den Non-Respondern zugeordnet.

d Daten, die nach Rescue-Therapie oder nach dauerhaftem Absetzen des Arzneimittels gesammelt wurden, wurden als fehlend eingestuft. LS-Mittelwerte stammen von MMRM-Analysen.

e Responder wurde definiert als ein Patient mit IGA 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“) und mit einer Reduktion > 2 Punkte auf einer von 0 bis 4 reichenden IGA-Skala. f Ergebnisse zeigen die Untergruppe von Patienten, die sich zur Beurteilung eigneten (Patienten mit Pruritus NRS Ausgangswert > 4).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Baricitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei chronischer idiopathischer Arthritis und atopischer Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach vorangegangener Einnahme von Baricitinib wurde ein dosisabhängiger Anstieg der systemischen Exposition im Rahmen der therapeutischen Dosierung beobachtet. Die Pharmakokinetik ist linear abhängig von der Zeit.

Resorption

Nach oraler Gabe wird Baricitinib rasch resorbiert, wobei die mediane Zeit bis zum mittleren höchsten Plasmaspiegel (tmax) etwa eine Stunde (Bereich von 0,5 – 3,0 h) und die absolute Bioverfügbarkeit etwa 79 % (CV [Variationsko­effizient] = 3,94 %) beträgt. Eine Nahrungsaufnahme führte zu einer um bis zu 14 % verringerten Exposition, einem Rückgang von Cmax um bis zu 18 % und verzögerte tmax um 0,5 Stunden. Eine Einnahme zusammen mit den Mahlzeiten war mit keiner klinisch relevanten Wirkung auf die Exposition verbunden.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer intravenösen Infusion betrug 76 Liter, was auf eine Verteilung von Baricitinib in das Gewebe hinweist. Baricitinib wird zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Baricitinib wird durch CYP3A4 vermittelt, wobei weniger als 10 % der verabreichten Dosis eine Biotransformation durchlaufen. Im Plasma konnten keine Metaboliten quantifiziert werden. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurde Baricitinib vorwiegend als unveränderter Wirkstoff über den Urin (69 %) und die Faeces (15 %) ausgeschieden. Nur vier unwesentliche oxidative Metaboliten wurden identifiziert (3 im Urin, 1 in den Faeces), was ungefähr 5 % bzw. 1 % der Dosis ausmacht. In vitro ist Baricitinib ein Substrat für CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K und könnte ein klinisch relevanter Inhibitor des Transporters OCT1 sein (siehe Abschnitt 4.5). Baricitinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 und MATE2-K.

Elimination

Die renale Elimination ist der wesentliche Clearance-Mechanismus für Baricitinib, mittels glomerulärer Filtration und aktiver Ausscheidung über OAT3, Pgp, BCRP und MATE2-K. In einer klinischen pharmakologischen Studie wurden etwa 75 % der verabreichten Dosis über den Urin eliminiert, während etwa 20 % der Dosis über die Faeces ausgeschieden wurden.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit rheumatoider Arthritis betrugen 9,42 l/Std (CV = 34,3 %) und 12,5 Stunden (CV = 27,4 %). Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis sind Cmax und AUC im Steady State um jeweils das 1,4– bzw. 2,0-fache höher als bei Gesunden.

Die mittlere scheinbare Clearance (CL/F) und die Halbwertszeit bei Patienten mit atopischer Dermatitis betrug 11,2 l/Std (CV = 33,0 %) bzw. 12,9 Std (CV = 36,0 %). Bei Patienten mit atopischer Dermatitis sind Cmax und AUC im Steady State jeweils das 0,8-fache von jenen Werten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Es zeigte sich, dass die Nierenfunktion die Baricitinib-Exposition signifikant beeinflusst. Die mittleren Verhältnisse von AUC bei Patienten mit leichter bis moderater Nierenfunktion­seinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,41 (90 % CI: 1,15 – 1,74) und 2,22 (90 % CI: 1,812,73). Die mittleren Verhältnisse von Cmax bei Patienten mit leichter bis moderater

Nierenfunktion­seinschränkung zu Patienten mit normaler Nierenfunktion betragen 1,16 (90 % CI: 0,92–1,45) und 1,46 (90 % CI: 1,17–1,83). Siehe Abschnitt 4.2 für Dosierungsempfeh­lungen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktion­seinschränkung gab es keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die Anwendung von Baricitinib bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Ein Alter von > 65 Jahren oder > 75 Jahren hat keinen Einfluss auf die Baricitinib-Exposition (Cmax und AUC).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Wirksamkeit und die Pharmakokinetik von Baricitinib bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.2).

Andere intrinsische Faktoren

Körpergewicht, Geschlecht, Rasse und ethnische Herkunft hatten keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Baricitinib. Die mittleren Effekte von intrinsischen Faktoren auf pharmakokinetische Parameter (AUC und Cmax) lagen generell im inter-individuellen pharmakokinetischen Schwankungsbereich. Es ist daher aufgrund dieser Patientencharak­teristika keine Dosisanpassung erforderlich.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Eine Reduktion der Lymphozyten, eosinophilen und basophilen Granulozyten sowie eine lymphoide Depletion von Organen/Geweben des Immunsystems wurden in Mäusen, Ratten und Hunden beobachtet. Opportunistische Infektionen in Form von Demodikosen (Räude) wurden bei Hunden bei ungefähr der 7-fachen humantherapeu­tischen Exposition beobachtet. Abnahmen der roten Blutzellparameter wurden bei Mäusen, Ratten und Hunden bei etwa der 6– bis 36-fachen humantherapeu­tischen Exposition beobachtet. Bei einigen Hunden wurde eine Degeneration der sternalen Wachstumsfuge beobachtet, in geringer Häufigkeit und auch bei den Kontrolltieren, aber mit einer dosisabhängigen Wirkung hinsichtlich des Schweregrades. Zurzeit ist nicht bekannt, ob dies klinisch relevant ist.

In reproduktionsto­xikologischen Studien bei Ratten und Kaninchen zeigte sich, dass Baricitinib (bei Exposition von ungefähr der 10– bzw. der 39-fachen humantherapeu­tischen Exposition) das Wachstum/Gewicht der Föten reduziert und zu Skelettmissbil­dungen führt. Bei der 2-fachen humantherapeu­tischen Exposition basierend auf der AUC wurden an den Föten keine Nebenwirkungen beobachtet.

In einer kombinierten Fertilitätsstudie an männlichen/we­iblichen Ratten verminderte Baricitinib die Gesamtpaarungsle­istung (verminderte Fertilitäts- und Konzeptionsin­dizes). Bei weiblichen Ratten zeigte sich eine verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsste­llen, vermehrte Präimplantati­onsverluste und/oder schädliche Wirkungen auf das intrauterine Überleben der Embryos. Da weder auf die Spermatogenese (Bewertung mittels Histopathologie) noch auf die Samen/Spermien-Endpunkte bei männlichen Ratten Effekte festgestellt wurden, war die verminderte Gesamtpaarungsle­istung wahrscheinlich die Folge der Effekte bei weiblichen Tieren.

Baricitinib wurde in der Milch von laktierenden Ratten festgestellt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurden bei der 4– bzw. 21-fachen humantherapeu­tischen Exposition sowohl ein vermindertes Gewicht der Jungtiere als auch eine verringerte postnatale Überlebensrate beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Mannitol (Ph.Eur.)

Filmüberzug

Eisen(III)-oxid (E172)

Phospholipide aus Sojabohnen (E322)

Macrogol

Poly(vinylalkohol)

Talkum

Titandioxid (E171)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Polyvinylchlo­rid/Polyethylen/Po­lychlortriflu­orethylenAlumi­nium Blisterpackungen in Umkartons mit 14, 28, 35, 56, 84 oder 98 Filmtabletten.

Polyvinylchlo­rid/Aluminium/o­rientiertes PolyamidAluminium perforierte EinzeldosisBlis­terpackungen in Umkartons mit 28 × 1 oder 84 × 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. inhaber der zulassung

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Niederlande.

8. zulassungsnummer(n)

Olumiant 2 mg Filmtabletten

EU/1/16/1170/001

EU/1/16/1170/002

EU/1/16/1170/003

EU/1/16/1170/004

EU/1/16/1170/005

EU/1/16/1170/006

EU/1/16/1170/007

EU/1/16/1170/008

Olumiant 4 mg Filmtabletten

EU/1/16/1170/009

EU/1/16/1170/010

EU/1/16/1170/011

EU/1/16/1170/012

EU/1/16/1170/013

EU/1/16/1170/014

EU/1/16/1170/015

EU/1/16/1170/016

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: