Rinvoq - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

RINVOQ 15 mg Retardtabletten

RINVOQ 30 mg Retardtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

RINVOQ 15 mg Retardtabletten

Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 15 mg Upadacitinib.

RINVOQ 30 mg Retardtabletten

Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 30 mg Upadacitinib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Retardtablette

RINVOQ 15 mg Retardtabletten

Purpurfarbene längliche, bikonvexe Retardtabletten mit den Abmessungen 14 × 8 mm und der Prägung ‘a15’ auf einer Seite.

RINVOQ 30 mg Retardtabletten

Rote längliche, bikonvexe Retardtabletten mit den Abmessungen 14 × 8 mm und der Prägung ,a30‘ auf einer Seite.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Rheumatoide Arthritis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden

Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodi­fizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Psoriasis-Arthritis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.

RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.

Ankylosierende Spondylitis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben.

Atopische Dermatitis

RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Upadacitinib sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügt, für die Upadacitinib indiziert ist.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierende Spondylitis

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg einmal täglich.

Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis, die nach 16 Wochen der Behandlung kein klinisches Ansprechen zeigen, ist ein Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Bei einigen Patienten mit anfänglich partiellem Ansprechen kann es im Verlauf der Weiterbehandlung über 16 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Atopische Dermatitis

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Upadacitinib beträgt 15 mg oder 30 mg einmal täglich, je nach individuellem Krankheitsbild.

Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit hoher Krankheitslast angemessen sein. Eine Dosis von 30 mg einmal täglich kann bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf 15 mg einmal täglich angemessen sein. Es sollte die niedrigste wirksame Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten > 65 Jahre beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich.

Jugendliche (von 12 bis 17 Jahren)

Bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg beträgt die empfohlene Dosis von Upadacitinib 15 mg einmal täglich.

Begleitende topische Therapien

Upadacitinib kann mit oder ohne topische Kortikosteroide angewendet werden. Topische Calcineurinin­hibitoren können für empfindliche Bereiche wie Gesicht, Hals, intertriginöse und Genitalbereiche verwendet werden.

Bei Patienten, die nach 12 Behandlungswochen keine Anzeichen für einen therapeutischen Nutzen zeigen, ist ein Absetzen von Upadacitinib in Erwägung zu ziehen.

Behandlungsbeginn

Die Behandlung sollte bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) von weniger als 0,5 × 109 Zellen/l, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) von weniger als 1 × 109 Zellen/l oder einem Hämoglobinwert (Hb) von weniger als 8 g/dl nicht begonnen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Behandlungsun­terbrechung

Wenn bei einem Patienten eine schwere Infektion auftritt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Eine Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein, bis die in Tabelle 1 beschriebenen Laborwertabwe­ichungen entsprechend normalisiert sind.

Tabelle 1. Überwachung der Laborparameter

Laborparameter	Maßnahme	Überwachung
Absolute Neutrophilenzahl (ANC)	Die Behandlung sollte bei einer ANC von < 1 × 109 Zellen/l unterbrochen werden und nach Anstieg der ANC über diesen Wert wieder begonnen werden.	Bestimmung der Werte vor Beginn und dann spätestens zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung. Anschließend entsprechend der individuellen Behandlung des Patienten.
Absolute Lymphozytenzahl (ALC)	Die Behandlung sollte bei einer ALC von < 0,5 × 109 Zellen/l unterbrochen werden und nach Anstieg der ALC über diesen Wert wieder begonnen werden.
Hämoglobin (Hb)	Die Behandlung sollte bei einem Hb-Wert von < 8 g/dl unterbrochen werden und darf erst nach Anstieg des Hb über diesen Wert wieder begonnen werden.
Lebertransaminasen	Bei Verdacht auf arzneimittelin­duzierte Leberschäden sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.	Bestimmung der Werte vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemäßigen Behandlung des Patienten.
Lipide	Die Patienten sollten entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie behandelt werden.	Zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung, danach entsprechend den internationalen klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei atopischer Dermatitis werden Dosen über 15 mg einmal täglich bei Patienten ab 65 Jahren nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten ab 75 Jahren vor.

Niereninsuffi­zienz

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz vor (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib 15 mg einmal täglich ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit Vorsicht anzuwenden. Upadacitinib 30 mg einmal täglich wird bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.

Upadacitinib wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Upadacitinib darf bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern unter 12 Jahren mit atopischer Dermatitis sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Es liegen keine klinischen Daten zur Exposition bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht < 40 kg vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von RINVOQ bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis unter 18 Jahren mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

RINVOQ ist einmal täglich mit oder unabhängig von einer Mahlzeit zu einer beliebigen Uhrzeit einzunehmen. Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden, damit sichergestellt ist, dass die gesamte Dosis korrekt eingenommen wird.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2). Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Immunsuppressiva

Die Kombination mit anderen potenten Immunsuppressiva wie Azathioprin, Ciclosporin, Tacrolimus und biologischen DMARDs oder anderen Januskinase(JAK)-Inhibitoren wurde in klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da das Risiko einer zusätzlichen immunsuppressiven Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die Upadacitinib erhielten, wurden schwere Infektionen, darunter auch solche mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Infektionen, die unter Upadacitinib berichtet wurden, umfassten Pneumonie und Cellulitis (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die Upadacitinib erhalten haben, wurden Fälle von bakterieller Meningitis berichtet. Als opportunistische Infektionen wurden Tuberkulose, multidermatomaler Herpes zoster, orale/ösophageale Candidose und Kryptokokkose unter Upadacitinib-Behandlung berichtet.

Bei Patienten mit aktiver, schwerwiegender Infektion, einschließlich lokaler Infektionen, darf mit der Behandlung mit Upadacitinib nicht begonnen werden.

Bei folgenden Patienten sollte Upadacitinib nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden:

bei Patienten mit chronischen oder wiederkehrenden Infektionen bei Patienten mit Exposition gegenüber Tuberkulose bei Patienten mit einer schweren oder opportunistischen Infektion in der Anamnese bei Patienten, die in Gebieten mit endemischer Tuberkulose oder endemischen Mykosen gelebt oder solche Gebiete bereist haben, oder bei Patienten mit Grunderkrankungen, aufgrund derer sie anfällig für Infektionen sind.

Patienten sollten während und nach Behandlung mit Upadacitinib engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht werden. Entwickelt ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion, muss die Behandlung mit Upadacitinib unterbrochen werden. Patienten, bei denen unter Behandlung mit Upadacitinib eine neue Infektion auftritt, sind unverzüglich einer für immungeschwächte Patienten angemessenen, vollständigen diagnostischen Abklärung zu unterziehen; eine entsprechende Antibiotikatherapie ist einzuleiten, die Patienten sind engmaschig zu überwachen und die Behandlung mit Upadacitinib ist zu unterbrechen, falls der Patient nicht auf die Antibiotikatherapie anspricht. Sobald die Infektion unter Kontrolle ist, kann die Behandlung mit Upadacitinib fortgesetzt werden.

Da Infektionen bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren häufiger auftreten, sollte Upadacitinib bei dieser Patientenpopulation mit Vorsicht angewendet werden.

Tuberkulose

Vor Therapiebeginn mit Upadacitinib ist ein Tuberkulose(TB)-Screening durchzuführen. Upadacitinib darf nicht bei Patienten mit aktiver TB angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit unbehandelter latenter TB oder bei Patienten mit Risikofaktoren für eine TB-Infektion ist vor Einleitung der Behandlung mit Upadacitinib eine Anti-TB-Therapie in Erwägung zu ziehen.

Die Konsultation eines in der Tuberkulosebe­handlung erfahrenen Arztes ist empfehlenswert, wenn entschieden werden soll, ob eine Anti-TB-Therapie im Einzelfall geeignet ist.

Die Patienten müssen auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer TB überwacht werden; dies gilt auch für Patienten mit negativem Befund auf eine latente TB-Infektion vor Therapiebeginn.

V irusreaktivi­erung

In klinischen Studien wurden Virusreaktivi­erungen, einschließlich Fällen der Reaktivierung von Herpesviren (z. B. Herpes zoster), berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko für Herpes zoster scheint bei Patienten japanischer Herkunft, die mit Upadacitinib behandelt werden, erhöht zu sein. Tritt bei einem Patienten Herpes zoster auf, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Upadacitinib bis zum Abklingen der Infektion in Erwägung gezogen werden.

Vor Beginn und während einer Therapie mit Upadacitinib sollte ein Screening auf eine virale Hepatitis und die Überwachung einer möglichen Reaktivierung durchgeführt werden. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-C-Antikörper und Hepatitis-C-Virus-RNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit positivem Ergebnis beim Test auf Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen oder Hepatitis-B-Virus-DNA waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Falls während der Behandlung mit Upadacitinib Hepatitis-B-Virus-DNA festgestellt wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.

Impfung

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei Patienten unter Upadacitinib-Behandlung vor. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Behandlung mit Upadacitinib wird nicht empfohlen. Vor Einleitung der Therapie mit Upadacitinib wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten entsprechend den aktuellen Impfleitlinien zu überprüfen und alle erforderlichen Impfungen nachzuholen; dazu zählt auch die prophylaktische Impfung gegen Herpes zoster (siehe Abschnitt 5.1 bezüglich Daten zum inaktivierten Pneumokokkenpo­lysaccharid-Konjugatimpfstoff (13-valent, adsorbiert) und gleichzeitiger Anwendung von Upadacitinib).

Maligne Erkrankungen

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel könnten das Risiko für maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen erhöhen. Es liegen derzeit nur begrenzte klinische Daten vor und Langzeitstudien laufen noch.

Maligne Erkrankungen wurden in klinischen Studien mit Upadacitinib beobachtet. Eine NutzenRisiko-Abschätzung ist vor Therapiebeginn mit Upadacitinib bei Patienten mit bekannter maligner Erkrankung (außer erfolgreich behandeltem nichtmelanozytärer Hautkrebs [non-melanoma skin cancer, NMSC]) oder bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und bei denen die Weiterführung der Behandlung mit Upadacitinib in Erwägung gezogen wird, vorzunehmen.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs (NMSC)

NMSCs wurden bei Patienten berichtet, die mit Upadacitinib behandelt wurden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs wird eine regelmäßige Hautuntersuchung empfohlen.

Hämatologische Anomalien

In klinischen Studien wurde bei < 1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von < 1 × 109 Zellen/l, eine absolute Lymphozytenzahl (ALC) von < 0,5 × 109 Zellen/l und ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen im Rahmen routinemäßiger Untersuchungen eine ANC von < 1 × 109 Zellen/l, eine ALC von < 0,5 × 109 Zellen/l oder ein Hämoglobinwert von < 8 g/dl beobachtet wird, sollte mit der Behandlung nicht begonnen werden bzw. sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Divertikulitis

Fälle von Divertikulitis wurden in klinischen Studien sowie nach der Markteinführung berichtet. Divertikulitis kann eine gastrointestinale Perforation verursachen. Upadacitinib ist bei Patienten mit divertikulärer Erkrankung und insbesondere bei Patienten, die dauerhaft mit Begleitmedikationen behandelt werden, die mit einem erhöhten Risiko für eine Divertikulitis einhergehen – nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide – mit Vorsicht anzuwenden. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Anzeichen und Symptomen sind zur frühzeitigen Erkennung einer Divertikulitis umgehend zu untersuchen, um eine gastrointestinale Perforation zu verhindern.

Kardiovaskuläres Risiko

Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen. Bei Patienten, die mit Upadacitinib behandelt werden, sollten im Rahmen der Routinebehandlung Risikofaktoren (z. B. Hypertonie, Hyperlipidämie) bedacht werden.

Lipide

Die Behandlung mit Upadacitinib war mit einem dosisabhängigen Anstieg der Lipidwerte verbunden. Es wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des Low-Density-Lipoproteins (LDL) und des High-Density-Lipoproteins (HDL) beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Erhöhungen des LDL-Cholesterins ließen sich mit einer Statintherapie wieder auf die Werte vor Behandlungsbeginn senken, wobei die Evidenzlage begrenzt ist. Die Auswirkungen dieser Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht untersucht (zur Überwachung siehe Abschnitt 4.2).

Anstieg der Lebertransaminasen

Die Behandlung mit Upadacitinib war im Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz für erhöhte Leberwerte verbunden.

Die Werte sind vor Beginn und während der Behandlung entsprechend der routinemäßigen Untersuchung des Patienten zu bestimmen. Es wird empfohlen, unverzüglich die Ursache der Leberwerterhöhungen zu ermitteln, um eine mögliche arzneimittelin­duzierte Leberschädigung zu erkennen.

Falls im Rahmen von routinemäßigen Untersuchungen des Patienten ein ALT- oder AST-Anstieg beobachtet und eine arzneimittelin­duzierte Leberschädigung vermutet wird, sollte Upadacitinib abgesetzt werden, bis eine solche Diagnose ausgeschlossen werden kann.

Venöse Thromboembolie

Fälle von tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (LE) wurden bei Patienten berichtet, die JAK-Inhibitoren, darunter Upadacitinib, erhielten. Upadacitinib sollte bei Patienten mit hohem Risiko für TVT/LE mit Vorsicht angewendet werden. Risikofaktoren, die beachtet werden sollten, um das TVT- und LE-Risiko eines Patienten einzuschätzen, beinhalten höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Anamnese, größere Operationen und längere Immobilisierung. Wenn klinische Symptome einer TVT/LE auftreten, sollte die Behandlung mit Upadacitinib beendet und die Patienten umgehend untersucht und entsprechend behandelt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Potenzielle Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Upadacitinib

Upadacitinib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die Plasmaexposition von Upadacitinib durch Arzneimittel beeinflusst werden, die CYP3A4 stark hemmen oder induzieren.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol und Clarithromycin) erhöht. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von Upadacitinib und Ketoconazol zu einem Anstieg der Cmax von Upadacitinib um 70 % und der AUC um 75 %. Upadacitinib 15 mg einmal täglich ist bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden. Upadacitinib 30 mg wird bei Patienten, die eine dauerhafte Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren erhalten, nicht empfohlen. Bei langfristiger Anwendung sind Alternativen zu starken CYP3A4-Inhibitoren in Betracht zu ziehen.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren

Die Upadacitinib-Exposition ist bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin und Phenytoin) verringert, was zu einer abgeschwächten Wirkung von Upadacitinib führen kann. In einer klinischen Prüfung führte die Anwendung von Upadacitinib zusammen mit mehrfacher Gabe von Rifampicin (einem starken CYP3A-Induktor) zu einer Abnahme der Cmax von Upadacitinib um ca. 50 % und der AUC um ca. 60 %. Veränderungen der Krankheitsaktivität von Patienten sollten überwacht werden, wenn Upadacitinib gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird.

Methotrexat und den pH-Wert modifizierende Arzneimittel (z. B. Antacida oder Protonenpumpe­ninhibitoren) haben keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Upadacitinib.

Potenzielle Auswirkungen von Upadacitinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die mehrfache Anwendung von Upadacitinib 30 mg einmal täglich bei gesunden Probanden hatte eine eingeschränkte Auswirkung auf die Plasmaexposition von Midazolam (sensitives CYP3A-Substrat) (Abnahme der AUC und Cmax von Midazolam um 26 %), was darauf hindeutet, dass Upadacitinib 30 mg einmal täglich einen schwachen induzierenden Effekt auf CYP3A haben kann. In einer klinischen Studie führte die mehrfache Anwendung von Upadacitinib 30 mg einmal täglich bei gesunden Probanden zu einer Abnahme der AUC von Rosuvastatin um 33 % und von Atorvastatin um 23 % sowie einer Abnahme der Cmax von Rosuvastatin um 23 %. Upadacitinib hatte keine relevante Auswirkung auf die Cmax von Atorvastatin oder auf die Plasmaexposition von ortho-HydroxyAtorvastatin (hauptsächlicher aktiver Metabolit von Atorvastatin). Bei gleichzeitiger Anwendung von Upadacitinib wird keine Dosisanpassung von CYP3A-Substraten oder von Rosuvastatin oder Atorvastatin empfohlen.

Upadacitinib hat keine relevanten Auswirkungen auf die Plasmaexposition von Ethinylestradiol, Levonorgestrel, Methotrexat oder Arzneimitteln, die als Substrate von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert werden.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu aufgefordert werden, während der Behandlung und für 4 Wochen nach der letzten Dosis von Upadacitinib eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Mädchen und/oder ihre Eltern/betreuenden Personen sind zu informieren, dass sie sich mit dem behandelnden Arzt in Verbindung setzen müssen, sobald bei der Patientin unter der Behandlung mit Upadacitinib die Menarche stattfindet.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Upadacitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Upadacitinib war bei Ratten und Kaninchen teratogen und hatte bei Exposition in utero bei Rattenföten Auswirkungen auf die Knochen und bei Kaninchenföten Auswirkungen auf das Herz.

Upadacitinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Falls eine Patientin während der Behandlung mit Upadacitinib schwanger wird, sollten die Eltern über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Upadacitinib oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamis­chen/toxikolo­gischen Daten aus tierexperimentellen Studien haben gezeigt, dass Upadacitinib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Upadacitinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Upadacitinib verzichtet werden soll / die Behandlung mit Upadacitinib zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Wirkung von Upadacitinib auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Upadacitinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den placebokontro­llierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen unter Upadacitinib 15 mg (> 2 % der Patienten in mindestens einer der Indikationen mit der höchsten Rate der vorgestellten Indikationen) Infektionen der oberen Atemwege (19,5 %), Erhöhungen der Kreatinphospho­kinase (CPK) im Blut (8,6 %), erhöhte Alanintransaminase (4,3 %), Bronchitis (3,9 %), Übelkeit (3,5 ), Husten (2,2 %), erhöhte Aspartattransa­minase (2,2 %) und Hypercholeste­rinämie (2,2 %).

In den placebokontro­llierten klinischen Studien zur atopischen Dermatitis waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 2 % der Patienten) unter Upadacitinib 15 mg oder30 mg Infektionen der oberen Atemwege (25,4 %), Akne (15,1 %), Herpes simplex (8,4 %), Kopfschmerzen (6,3 %), eine Erhöhung der CPK im Blut (5,5 %), Husten (3,2 %), Follikulitis (3,2 %), Bauchschmerzen (2,9 %), Übelkeit (2,7 %), Neutropenie (2,3 %), Fieber (2,1 %) und Influenza (2,1 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib bei langfristiger Behandlung war bei allen Indikationen im Allgemeinen vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der placebokontro­llierten Phase.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung der Nebenwirkungen basiert auf Erfahrungen aus klinischen Studien. Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert:

sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100). Die Häufigkeiten in Tabelle 2 basieren auf der jeweils höheren Rate der Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit RINVOQ 15 mg zu rheumatischen Erkrankungen und zu atopischer Dermatitis bzw. in klinischen Studien mit RINVOQ 30 mg zu atopischer Dermatitis berichtet wurden. Wenn zwischen den Indikationen deutliche Unterschiede in der Häufigkeit beobachtet wurden, sind diese in den Fußnoten unter der Tabelle aufgeführt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen der oberen Atemwegea	Bronchitisa,b Herpes zoster Herpes simplexa Follikulitis Influenza	Pneumonie Orale Candidose Divertikulitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Anämie Neutropenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hypercholeste­rinämieb	Hypertriglyze­ridämie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Husten
Erkrankungen des Gastrointe stinaltrakts		Bauchschmerzen1 Übelkeit
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Aknec	Urtikariac
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Fatigue Fieber
Untersuchungen		CPK im Blut erhöht ALT erhöhtb AST erhöhtb Gewicht erhöht
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen
a Dargestellt als gruppierter Begriff b In Studien zu atopischer Dermatitis traten Bronchitis, Hypercholeste­rinämie, erhöhte ALT- und erhöhte AST-Werte gelegentlich auf. c In Studien zu rheumatologischen Erkrankungen traten Akne häufig und Urtikaria gelegentlich auf.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Rheumatoide Arthritis

Infektionen

In placebokontro­llierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15 mgBehandlungsarm 27,4 % gegenüber 20,9 % im Placeboarm. In Methotrexat(MTX)-kontrollierten Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit Upadacitinib 15 mg als Monotherapie 19,5 % gegenüber 24,0 % unter MTX. Insgesamt betrug die Langzeit-Infektionsrate unter Upadacitinib 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien (2 630 Patienten) 93,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontro­llierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15 mg-Behandlungsarm 1,2 % gegenüber 0,6 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien betrug die Rate schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Behandlungsarm mit Upadacitinib 15 mg als Monotherapie 0,6 % gegenüber 0,4 % unter MTX.

Insgesamt betrug die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen unter Upadacitinib 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die häufigste schwerwiegende Infektion war Pneumonie. Die Rate an schwerwiegenden Infektionen blieb unter Langzeitanwendung stabil.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In placebokontro­llierten klinischen Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, betrug die Rate opportunistischer Infektionen über einen Zeitraum von 12/14 Wochen im Upadacitinib-15 mg-Behandlungsarm 0,5 % gegenüber 0,3 % im Placeboarm. In MTX-kontrollierten Studien gab es über einen Zeitraum von 12/14 Wochen unter Upadacitinib 15 mg als Monotherapie keine Fälle opportunistischer Infektionen; im MTX-Kontrollarm lag die Rate opportunistischer Infektionen bei 0,2 %. Insgesamt betrug die Langzeitrate opportunistischer Infektionen unter Upadacitinib 15 mg in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 0,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Die Langzeitrate von Herpes zoster unter Upadacitinib 15 mg betrug in allen fünf klinischen Phase-III-Studien 3,7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Anstieg der Lebertransaminasen

In placebokontro­llierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 2,1 % bzw. 1,5 % der mit Upadacitinib 15 mg behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein Anstieg der Alanintransaminase (ALT) und Aspartattransa­minase (AST) von > 3 x des oberen normalen Grenzwerts (upper limit of normal, ULN) beobachtet, verglichen mit 1,5 % bzw. 0,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die meisten Fälle eines Anstiegs der Lebertransaminasen waren asymptomatisch und vorübergehend.

In MTX-kontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 0,8 % bzw. 0,4 % der mit Upadacitinib 15 mg behandelten Patienten bei mindestens einer Bestimmung ein ALT-und AST-Anstieg von > 3 x des ULN beobachtet, verglichen mit 1,9 % bzw. 0,9 % bei den mit MTX behandelten Patienten.

Das Muster und die Inzidenz der ALT-/AST-Anstiege blieben im zeitlichen Verlauf stabil; dies gilt auch für die Langzeit-Fortsetzungsstu­dien.

Anstiege der Lipidwerte

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg war mit einem Anstieg der Lipidwerte assoziiert, einschließlich eines Anstiegs des Gesamtcholesterins, der Triglyzeride, des LDL- und HDL-Cholesterins. Es gab keine Veränderung beim LDL/HDL-Quotienten. Der Anstieg wurde nach zwei bis vier Wochen Behandlung beobachtet und blieb unter Langzeittherapie stabil. Bei den Patienten in den kontrollierten Studien, deren Baselinewerte unterhalb der festgelegten Grenzen lagen, wurde in folgender Häufigkeit beobachtet, dass die Werte mindestens einmal innerhalb von 12/14 Wochen über den festgelegten Grenzen lagen (einschließlich Patienten mit einem einzelnen erhöhten Wert):

Gesamtcholesterin > 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % unter Upadacitinib 15 mg vs. 31 % unter Placebo LDL-Cholesterin > 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % unter Upadacitinib 15 mg vs. 19 % unter

Placebo

HDL-Cholesterin > 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % unter Upadacitinib 15 mg vs. 61 % unter

Placebo

Triglyzeride > 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % unter Upadacitinib 15 mg vs. 15 % unter Placebo

Kreatinphospho­kinase

In placebokontro­llierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, wurden über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen Anstiege der CPK-Werte beobachtet. CPK-Anstiege von > 5 x des ULN wurden über einen Zeitraum von 12/14 Wochen bei 1,0 % der Patienten im Upadacitinib-15 mg-Behandlungsarm und bei 0,3 % im Placeboarm beobachtet. Die meisten Anstiege von > 5 x des ULN waren vorübergehend und erforderten keinen Behandlungsabbruch. Die mittleren CPK-Werte stiegen bis Woche 4 an, der mittlere Anstieg lag in Woche 12 bei 60 U/l und die Werte blieben danach, auch unter Langzeittherapie, auf dem höheren Wert stabil.

Neutropenie

In placebokontro­llierten Studien, in denen Upadacitinib mit csDMARDs kombiniert wurde, kam es über einen Zeitraum von bis zu 12/14 Wochen bei 1,1 % der Patienten im Upadacitinib-15 mgBehandlungsarm und bei < 0,1 % im Placeboarm bei mindestens einer Bestimmung zu einem Rückgang der Neutrophilenzahl unter 1 × 109 Zellen/l. In klinischen Studien wurde die Behandlung bei einer ANC von < 1 × 109 Zellen/l unterbrochen (siehe Abschnitt 4.2). Die mittlere Neutrophilenzahl nahm über 4 bis 8 Wochen ab. Der Rückgang der Neutrophilenzahl blieb im Zeitverlauf auch unter Langzeittherapie stabil auf einem niedrigeren Wert als bei Baseline.

Psoriasis-Arthritis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis unter Upadacitinib 15 mg dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Bei Patienten, die mit Upadacitinib in Kombination mit MTX behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Patienten unter Monotherapie eine höhere Rate an schwerwiegenden Infektionen (2,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre bzw. 1,3 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) und an erhöhten

Lebertransami­nasewerten (ALT-Anstieg Grad 3 und höher bei 1,4 % bzw. 0,4 %) beobachtet.

Ankylosierende Spondylitis

Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis unter Upadacitinib 15 mg dem Sicherheitsprofil bei Patienten mit rheumatoider Arthritis. Es wurden keine neuen Ergebnisse zur Sicherheit beobachtet.

Atopische Dermatitis

Infektionen

In der placebokontro­llierten Phase der klinischen Studien betrug die Infektionsrate über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 39 % bzw.

43 % gegenüber 30 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 98,5 bzw. 109,6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

In placebokontro­llierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen über einen Zeitraum von 16 Wochen in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 0,8 % bzw. 0,4 % gegenüber 0,6 % unter Placebo. Die Langzeitrate schwerwiegender Infektionen betrug in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 2,3 bzw. 2,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.

Opportunistische Infektionen (außer Tuberkulose)

In der placebokontro­llierten Phase der klinischen Studien handelte es sich bei allen opportunistischen Infektionen (mit Ausnahme von TB und Herpes zoster) um ein Ekzema herpeticatum. Die Häufigkeit von Ekzema herpeticatum über 16 Wochen betrug in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 0,7 % bzw. 0,8 % gegenüber 0,4 % unter Placebo. Die Langzeitrate von Ekzema herpeticatum betrug in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 1,6 bzw.

1,8 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Unter Upadacitinib 30 mg wurde ein Fall einer ösophagealen Candidiasis berichtet.

Die Langzeitrate von Herpes zoster betrug in den Behandlungsarmen mit Upadacitinib 15 mg und 30 mg 3,5 bzw. 5,2 Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Die meisten Herpes-zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend.

Auffällige Laborwerte

Die dosisabhängigen Erhöhungen der ALT- und/oder AST-Werte (> 3 x ULN), Veränderungen der Lipidparameter, der CPK-Werte (> 5 x ULN) und der Neutropenie (ANC < 1 × 109 Zellen/l) im Zusammenhang mit der Upadacitinib-Behandlung waren vergleichbar mit den Beobachtungen in den klinischen Studien zu rheumatischen Erkrankungen.

In Studien zu atopischer Dermatitis wurde nach Woche 16 ein geringer Anstieg des LDL-Cholesterins beobachtet.

Ältere Patienten

Basierend auf begrenzten Daten bei Patienten mit atopischer Dermatitis im Alter ab 65 Jahren war die Rate der Nebenwirkungen insgesamt unter der 30-mg-Dosis von Upadacitinib höher als unter der 15-mg-Dosis.

Kinder und Jugendliche

In den Phase-III-Studien wurden insgesamt 343 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis behandelt; davon erhielten 167 die 15-mg-Dosis. Das Sicherheitsprofil von Upadacitinib 15 mg bei Jugendlichen war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der 30-mg-Dosis bei Jugendlichen werden noch untersucht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Upadacitinib wurde in klinischen Studien in Dosierungen eingesetzt, die in Bezug auf die AUC Dosis äquivalent zu einer Dosierung von bis zu 60 mg einmal täglich als Retardtablette sind. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit solchen bei niedrigerer Dosierung, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt. Etwa 90 % von Upadacitinib im systemischen Kreislauf werden innerhalb von 24 Stunden nach Anwendung ausgeschieden (innerhalb des in klinischen Studien untersuchten Dosisbereichs). Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu Nebenwirkungen kommt, muss eine adäquate Behandlung eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA44

Wirkmechanismus

Upadacitinib ist ein selektiver und reversibler Januskinase(JAK)-Inhibitor. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, wie Entzündungsre­aktionen, Hämatopoese und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 -, die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STATs) phosphorylieren und dadurch aktivieren. Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung, während JAK2 für die Reifung von Erythrozyten wichtig ist und JAK3-Signale eine Rolle im Rahmen der Immunüberwachung und Lymphozytenfunktion spielen.

In humanzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1– oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokin-Signalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden. Atopische Dermatitis wird durch proinflammatorische Zytokine (darunter IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 und IFN-y) gesteuert, die Signale über den JAKl-Signalweg übertragen. Die Hemmung von JAK1 durch Upadacitinib verringert die Signalübertragung vieler Mediatoren, die die Anzeichen und Symptome der atopischen Dermatitis, beispielsweise ekzematöse Hautläsionen und Pruritus, auslösen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Hemmung der durch IL-6 induzierten STAT3-Phosphorylierung und durch IL -7 induzierten STAT5 -Phosphorylierung

Bei gesunden Probanden führte die Anwendung von Upadacitinib (Formulierung mit sofortiger Freisetzung) zu einer dosis- und konzentration­sabhängigen Hemmung der durch IL-6 (JAK1/JAK2) induzierten STAT3-Phosphorylierung und der durch IL-7 (JAK1/JAK3) induzierten STAT5-Phosphorylierung im Vollblut. Die maximale Hemmung wurde 1 Stunde nach Anwendung beobachtet und fiel bis zum Ende des Anwendungsinter­valls wieder nahezu auf Baselinewerte ab.

Lymphozyten

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ging die Behandlung mit Upadacitinib mit einem geringen, vorübergehenden Anstieg der mittleren ALC-Werte von Baseline bis zu Woche 36 einher, der unter weiterer Behandlung allmählich auf Baseline- oder nahezu Baselinewerte zurückging.

hsCRP

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis war die Behandlung mit Upadacitinib bereits nach Woche 1 mit einer Abnahme des mittleren hsCRP-Spiegels gegenüber Baseline verbunden und diese Abnahme hielt unter weiterer Behandlung an.

Impfstoffstudie

Der Einfluss von Upadacitinib auf die humorale Antwort nach Verabreichung eines inaktivierten Pneumokokkenpo­lysaccharid-Konjugatimpfstoffs (13-valent, adsorbiert) wurde bei 111 Patienten mit rheumatoider Arthritis unter stabiler Behandlung mit Upadacitinib 15 mg (n = 87) oder 30 mg (n = 24) untersucht. 97 % der Patienten (n = 108) erhielten gleichzeitig Methotrexat. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit zufriedenstellendem humoralen Ansprechen, definiert als > 2-facher Anstieg der Antikörperkon­zentration gegenüber Baseline bis Woche 4 bei mindestens 6 der 12 Pneumokokken-Antigene (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F und 23F). Die Ergebnisse in Woche 4 zeigten bei 67,5 % (95 %-CI: 57,4; 77,5) bzw. 56,5 % (95 %-CI: 36,3; 76,8) der mit Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg behandelten Patienten ein zufriedenstellendes humorales Ansprechen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib 15 mg einmal täglich wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die die ACR/EULAR-Klassifikation­skriterien von 2010 erfüllten, untersucht (siehe Tabelle 3). Patienten, die 18 Jahre und älter waren, konnten an den Studien teilnehmen. Das Vorliegen von mindestens 6 druckschmer­zhaften und 6 geschwollenen Gelenken sowie der Nachweis einer systemischen Entzündung auf Basis der hsCRP-Erhöhung waren bei Baseline erforderlich. Alle Studien beinhalteten Langzeit-Fortsetzungsphasen von bis zu 5 Jahren.

Die primäre Analyse all dieser Studien umfasste alle randomisierten Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis von Upadacitinib oder Placebo erhielten. Für kategoriale Endpunkte wurde die Non-Responder-Imputation angewendet.

In allen Phase-III-Studien war die Wirksamkeit, die mit Upadacitinib 15 mg einmal täglich beobachtet wurde, im Allgemeinen ähnlich der, die mit Upadacitinib 30 mg einmal täglich beobachtet wurde.

Tabelle 3. Zusammenfassung der klinischen Studien

Studientitel	Population (n)	Behandlungsarme	Wichtige Endpunkte
SELECT-EARLY	MTX-naiva (947)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Monotherapie	Primärer Endpunkt: klinische Remission (DAS28-CRP) zu Woche 24 Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) ACR50 Radiologische Progression (mTSS) Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) SF-36 PCS
SELECT MONOTHERAPY	MTX-IRb (648)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg MTX Monotherapie	Primärer Endpunkt: niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) zu Woche 14 Klinische Remission (DAS28-CRP) ACR20 Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) SF-36 PCS Morgensteifigkeit
SELECT-NEXT	csDMARD-IRc (661)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo In Kombination mit csDMARDs	Primärer Endpunkt: niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) zu Woche 12 Klinische Remission (DAS28-CRP) ACR20 Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) SF-36 PCS Geringe Krankheitsaktivität (CDAI) Morgensteifigkeit FACIT-F
SELECT COMPARE	MTX-IRd (1 629)	Upadacitinib 15 mg Placebo Adalimumab 40 mg In Kombination mit MTX	Primärer Endpunkt: klinische Remission (DAS28-CRP) zu Woche 12 Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) ACR20 Niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) vs. Adalimumab Radiologische Progression (mTSS)

			Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) SF-36 PCS Geringe Krankheitsaktivität (CDAI) Morgensteifigkeit FACIT-F
SELECT-BEYOND	bDMARD-IRe (499)	Upadacitinib 15 mg Upadacitinib 30 mg Placebo In Kombination mit csDMARDs	Primärer Endpunkt: niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP) zu Woche 12 ACR20 Körperliche Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) SF-36 PCS
Abkürzungen: ACR20 (oder 50) = Ver Rheumatology; bDMARD = biologiscl Score 28 Gelenke; mTSS = modifiziert DMARD; HAQ-DI = Health Assessme des short-form-36-Gesundheitsfragebo Assessment of Chronic Illness Therapy unzureichendem Ansprechen); MTX = a MTX-naive Patienten oder Behandlui b Patienten mit unzureichendem Anspr c Patienten mit unzureichendem Anspr höchstens einem bDMARD kamen infi sie nur eine begrenzte Zeit (< 3 Monate wegen Unverträglichkeit abbrechen mu d Patienten mit unzureichendem Anspr einem bDMARD (außer Adalimumab) insgesamt), wenn sie nur eine begrenzt dem bDMARD wegen Unverträglichke e Patienten mit unzureichendem An­spr		besserung um > 20 % (oder > 50 %) gemäß American College of ies DMARD; CRP = C-reaktives Protein; DAS28 = Disease Activity er Total-Sharp-Score; csDMARD = konventionelles synthetisches nt Questionnaire-Disability Index; SF-36 PCS = körperliche Domäne gens; CDAI = Clinical Disease Activity Index; FACIT-F = Functional -Fatigue Score; IR = inadequate responder (Patient mit Methotrexat; n = Anzahl randomisierter Patienten ig mit höchstens drei wöchentlichen MTX-Dosen echen auf MTX schen auf csDMARDs; Patienten mit vorheriger Behandlung mit ■age (max. 20 % der Anzahl an Studienteilnehmern insgesamt), wenn ;) behandelt worden waren oder die Behandlung mit dem bDMARD issten. echen auf MTX; Patienten mit vorheriger Behandlung mit höchstens kamen infrage (max. 20 % der Anzahl an Studienteilnehmern e Zeit (< 3 Monate) behandelt worden waren oder die Behandlung mit nt abbrechen mussten. schen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein bDMARD

Klinisches Ansprechen

Remission und niedrige Krankheitsakti­vität

In den Studien erreichte ein signifikant größerer Anteil an Patienten unter Upadacitinib 15 mg im Vergleich zu Placebo, MTX oder Adalimumab eine niedrige Krankheitsaktivität (DAS28-CRP < 3,2) und eine klinische Remission (DAS28-CRP < 2,6) (Tabelle 4). Im Vergleich zu Adalimumab wurde in der SELECT-COMPARE Studie mit Upadacitinib nach 12 Wochen signifikant häufiger niedrige Krankheitsaktivität erreicht. Insgesamt wurde niedrige Krankheitsaktivität und klinische Remission über alle Patientenpopu­lationen hinweg mit und ohne MTX vergleichbar oft erreicht.

ACR-Ansprechen

In allen Studien erzielten mehr Patienten, die mit Upadacitinib 15 mg behandelt wurden, nach 12 Wochen ein ACR20-, ACR50– und ACR70-Ansprechen als Patienten, die mit Placebo, MTX oder Adalimumab behandelt wurden (Tabelle 4). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach 1 Woche verzeichnet wurden. Es wurde ein anhaltendes Ansprechen beobachtet (mit und ohne MTX) und die ACR20/50/70-Ansprechraten konnten mindestens 1 Jahr lang aufrechterhalten werden.

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg als Monotherapie oder in Kombination mit csDMARDs, führte zu einer Verbesserung bei allen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl druckschmerzhafter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PhGA) und den Patienten (PGA), des HAQ-DI, der Schmerzen und des hsCRP.

Tabelle 4. Ansprechen und Remission

Studie	SELECT-EARLY MTX-naiv		SELECTMONO MTX-IR		SELECTNEXT csDMARD-IR		(	SELECT-OMPARE MTX-IR		SELECT-BEYOND bDMARD-IR
	MTX	UPA 15 mg	MTX	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	ADA 40 mg	PBO	UPA 15 mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Woche
LDA DAS28-CRP < 3,2 (% der Patienten)
12a/14b	28	53g	19	45e	17	48e	14	45e,h	29	14	43e
24c/26d	32	60f					18	55g,h	39
48	39	59g						50h	35
CR				DAS28-CRP < 2,6 (% der Patienten)
12a/14b	14	36g	8	28e	10	31e	6	29e,h	18	9	29g
24c/26d	18	48e					9	41g,h	27
48	29	49g						38i	28
ACR20 (% der Patienten)
12a/14b	54	76g	41	68e	36	64e	36	71e,j	63	28	65e
24c/26d	59	79g					36	67g,i	57
48	57	74g						65i	54
ACR50 (% der Patienten)
12a/14b	28	52g	15	42g	15	38g	15	45g,h	29	12	34g
24c/26d	33	60e					21	54g,h	42
48	43	63g						49i	40
ACR70 (% der Patienten)
12a/14b	14	32g	3	23g	6	21g	5	25g,h	13	7	12
24c/26d	18	44g					10	35g,h	23
48	29	51g						36h	23
CDAI < 10 (% der Patienten)
12a/14b	30	46g	25	35l	19	40e	16	40e,h	30	14	32g
24c/26d	38	56g					22	53g,h	38
48	43	60g						47h	34
Abkürzungen: ACR20 (bzw. 50/70) = Verbesserung um > 20 % (bzw. > 50/70 %) gemäß American College of Rheumatology; ADA = Adalimumab; CDAI = Clinical Disease Activity Index; CR = clinical remission (klinische Remission); CRP = C-reaktives Protein; DAS28 = Disease Activity Score 28 Gelenke; IR = inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); LDA = low disease activity (niedrige Krankheitsakti­vität); MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND b SELECT-MONOTHERAPY c SELECT-EARLY d SELECT-COMPARE e Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX f Multiplizitätskon­trolliert p < 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX g nominal p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX h nominal p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab i nominal p < 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab j nominal p < 0,05 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab k nominal p < 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX l nominal p < 0,05 Upadacitinib im Vergleich zu MTX Hinweis: Die 48-Wochen-Daten wurden im Full Analysis Set (FAS) jeweils in der bei Baseline durch Randomisierung zugewiesenen Gruppe analysiert. Fehlende Werte wurden mittels Non-ResponderImputation (NRI) imputiert.

Radiologisches Ansprechen

Die Hemmung der radiologischen Progression wurde anhand des modifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und seiner Komponenten, dem Erosionsscore und dem Score für Gelenkspaltve­rengung in Woche 24/26 sowie in Woche 48 in den Studien SELECT-EARLY und SELECT-COMPARE untersucht.

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg in Kombination mit MTX führte im Vergleich zu Placebo in der Studie SELECT-COMPARE und als Monotherapie im Vergleich zu MTX in der Studie SELECT-EARLY zu einer signifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 5). Die Daten vom Erosionsscore und vom Score für Gelenkspaltve­rengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung < 0) war in beiden Studien unter Upadacitinib 15 mg signifikant höher.

Tabelle 5. Radiologische Veränderungen

Studie	SELECT-EARLY MTX-naiv		SELECTCOMPARE MTX-IR
Behandlungsarm	MTX	UPA 15 mg	PBOa	UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber Baseline
Woche 24b/26c	0,7	0,1f	0,9	0,2g	0,1
Woche 48	1,0	0,03e	1,7	0,3e	0,4
Anteil der Patienten ohne radiologische Progressiond
Woche 24b/26c	77,7	87,5f	76,0	83,5f	86,8
Woche 48	74,3	89,9e	74,1	86,4e	87,9
Abkürzungen: ADA = Adalimumab; IR = inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Alle Placebodaten in Woche 48 mittels linearer Extrapolation abgeleitet b SELECT-EARLY c SELECT-COMPARE d Keine Progression definiert als mTSS-Veränderung < 0 e nominal p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX f Multiplizitätskon­trolliert p < 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX g Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg, in Monotherapie oder in Kombination mit csDMARDs, führte gemessen anhand des HAQ-DI zu einer signifikant größeren Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu allen Vergleichspräpa­raten (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6. Mittlere Veränderung des HAQ-DI gegenüber Baselinea,b

Studie	SELECT-EARLY MTX-naiv		SELECTMONO MTX-IR		SELECTNEXT csDMARD -IR		SELECTCOMPARE MTX-IR			SELECT-BEYOND BIO-IR
Behandlungsarm	MTX	UPA 15 mg	MTX	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	ADA 40 mg	PBO	UPA 15 mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Score bei Baseline, Mittelwert	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Woche 12c/14d	–0,5	–0,8h	–0,3	–0,7g	–0,3	–0,6g	–0,3	–0,6g,i	–0,5	–0,2	–0,4g
Woche 24e /26f	–0,6	–0,9g					–0,3	–0,7h,i	–0,6

Abkürzungen: ADA = Adalimumab; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire-Disability Index; IR = inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); MTX = Methotrexat; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib

a Daten angegeben als Mittelwerte

b Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = bester Wert; 3 = schlechtester Wert; 20 Fragen;

8 Kategorien: Ankleiden und Körperpflege, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Greifen, Festhalten und andere Tätigkeiten

c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND

d SELECT-MONOTHERAPY

e SELECT-EARLY

f SELECT-COMPARE

g Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

h nominal p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo oder MTX

i nominal p < 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab

In den Studien SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT und SELECT-COMPARE führte die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg zu einer signifikant größeren Verbesserung der mittleren Dauer der Morgensteifigkeit im Vergleich zu Placebo oder MTX.

In den klinischen Studien erzielten die mit Upadacitinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo und MTX signifikante Verbesserungen der vom Patienten berichteten Lebensqualität, gemessen anhand der körperlichen Domäne des short-form-36-Gesundheitsfra­gebogens (SF-36). Außerdem berichteten Patienten, die mit Upadacitinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, von einer signifikanten Verbesserung bzgl. der Fatigue, gemessen anhand des Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F).

Psoriasis-Arthritis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib 15 mg einmal täglich wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontro­llierten Phase-III-Studien bei Patienten ab 18 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Psoriasis-Arthritis untersucht. Alle Patienten wiesen seit mindestens 6 Monaten eine aktive Psoriasis-Arthritis gemäß CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis), mindestens 3 druckschmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke sowie eine aktive Plaque-Psoriasis oder eine Plaque-Psoriasis in der Anamnese auf. Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten.

SELECT-PsA 1 war eine 24-wöchige Studie mit 1 705 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein nicht biologisches DMARD. Bei Baseline erhielten 1 393 Patienten (82 %) begleitend mindestens ein nicht biologisches DMARD, 1 084 (64 %) nur eine begleitende MTX-Behandlung und 311 (18 %) eine Monotherapie. Die Patienten erhielten einmal täglich Upadacitinib 15 mg oder 30 mg, Adalimumab oder Placebo. In Woche 24 wurden alle zu Placebo randomisierten Patienten verblindet auf Upadacitinib 15 mg oder 30 mg einmal täglich umgestellt. Die Studie SELECT-PsA 1 beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 5 Jahren.

SELECT-PsA 2 war eine 24-wöchige Studie mit 642 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf oder Unverträglichkeit gegen mindestens ein biologisches DMARD. Bei Baseline erhielten 296 Patienten (46 %) begleitend mindestens ein nicht biologisches DMARD, 222 (35 %) nur eine begleitende MTX-Behandlung und 345 (54 %) eine Monotherapie. Die Patienten erhielten einmal täglich Upadacitinib 15 mg oder 30 mg oder Placebo. In Woche 24 wurden alle zu Placebo randomisierten Patienten verblindet auf Upadacitinib 15 mg oder 30 mg einmal täglich umgestellt. Die Studie SELECT-PsA 2 beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 3 Jahren.

Klinisches Ansprechen

In beiden Studien erreichte zu Woche 12 ein statistisch signifikant größerer Anteil an Patienten unter Upadacitinib 15 mg ein ACR20-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 7). Bei allen Parametern war die Dauer bis zum Eintreten der Wirkung kurz, wobei höhere ACR20-Ansprechraten bereits nach 2 Wochen verzeichnet wurden.

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg führte im Vergleich zu Placebo zu einer Verbesserung bei allen ACR-Komponenten, einschließlich der Anzahl druckschmerzhaf­ter/schmerzhaf­ter und geschwollener Gelenke, der allgemeinen Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt (PhGA) und den Patienten (PGA), des HAQ-DI, des Schmerzes und des hsCRP.

In der Studie SELECT-PsA 1 zeigte Upadacitinib 15 mg im Vergleich zu Adalimumab eine Nichtunterlegenheit in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 12 ein ACR20-Ansprechen erreichten; eine Überlegenheit gegenüber Adalimumab konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

In beiden Studien wurde hinsichtlich der primären und wichtigsten sekundären Endpunkte bei Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat ein vergleichbares Ansprechen beobachtet.

Die Wirksamkeit von Upadacitinib 15 mg wurde unabhängig von der untersuchten Subgruppe nachgewiesen, u. a. BMI bei Baseline, hsCRP bei Baseline und Anzahl vorheriger nicht biologischer DMARDs (< 1 oder > 1).

Tabelle 7. Klinisches Ansprechen in den Studien SELECT-PsA 1 und SELECT-PsA 2

Studie	SELECT-PsA 1 DMARD-IR (nicht biologisch)			SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Behandlungsarm	PBO	UPA 15 mg	ADA 40 mg	PBO	UPA 15 mg
N	423	429	429	212	211
ACR20, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 12	36 (32, 41)	71 (66, 75)f	65 (61, 70)	24 (18, 30)	57 (50, 64)
Unterschied gegenüber Placebo (95 %-CI)	35 (28, 41)d,e		–	33 (24, 42)d,e
Woche 24	45 (40,50)	73 (69, 78)	67 (63, 72)	20(15,26)	59 (53, 66)
Woche 56		74 (70, 79)	69 (64, 73)		60 (53, 66)
ACR50, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 12	13 (10, 17)	38 (33, 42)	38 (33, 42)	5 (2, 8)	32 (26, 38)

Woche 24	19 (15, 23)	52 (48, 57)	44 (40, 49)	9 (6, 13)	38 (32, 45)
Woche 56		60 (55, 64)	51 (47, 56)		41 (34, 47)
ACR70, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 12	2 (1, 4)	16 (12, 19)	14 (11, 17)	1 (0, 1)	9 (5, 12)
Woche 24	5 (3, 7)	29 (24, 33)	23 (19, 27)	1 (0, 2)	19 (14, 25)
Woche 56		41 (36, 45)	31 (27, 36)		24 (18, 30)
MDA, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 12	6 (4, 9)	25 (21, 29)	25 (21, 29)	4 (2, 7)	17(12,22)
Woche 24	12 (9, 15)	37 (32, 41)e	33 (29, 38)	3 (1, 5)	25 (19, 31)e
Woche 56		45 (40, 50)	40 (35,44)		29(23, 36)
Abklingen c		er Enthesitis (LEI = 0), % der Patienten (95 %-CI)a
Woche 12	33 (27, 39)	47 (42,53)	47 (41, 53)	20(14,27)	39 (31, 47)
Woche 24	32 (27, 39)	54 (48, 60)e	47 (42,53)	15 (9, 21)	43 (34, 51)
Woche 56		59 (53,65)	54 (48, 60)		43 (34, 51)
Abklingen c		er Daktylitis (LDI = 0), % der Patienten (95 %-CI)b
Woche 12	42 (33, 51)	74 (66, 81)	72 (64, 80)	36 (24, 48)	64 (51, 76)
Woche 24	40 (31, 48)	77 (69, 84)	74 (66, 82)	28 (17, 39)	58 (45,71)
Woche 56		75 (68, 82)	74 (66, 82)		51 (38, 64)
PASI75, % der Patienten (95 %-CI)c
Woche 16	21 (16, 27)	63 (56, 69)e	53 (46, 60)	16(10,22)	52 (44, 61)e
Woche 24	27 (21, 33)	64 (58, 70)	59 (52, 65)	19 (12, 26)	54 (45, 62)
Woche 56		65 (59, 72)	61 (55, 68)		52 (44, 61)
PASI90, % der Patienten (95 %-CI)c
Woche 16	12 (8, 17)	38 (32, 45)	39 (32, 45)	8 (4, 13)	35(26,43)
Woche 24	17 (12, 22)	42 (35, 48)	45 (38, 52)	7 (3, 11)	36 (28, 44)
Woche 56		49 (42, 56)	47 (40,54)		41 (32, 49)
Abkürzungen: ACR20 (bzw. 50/70) = Verbesserung um > 20 % (bzw. > 50/70 %) gemäß American College of Rheumatology, ADA = Adalimumab, bDMARD = biologisches krankheitsmodi­fizierendes Antirheumatikum (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug); IR = inadequate responder (Patient mit unzureichendem Ansprechen); MDA = minimal disease activity (minimale Krankheitsakti­vität); PASI75 (bzw. 90) = Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index um > 75 % (bzw. > 90 %); PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib Patienten, die die randomisierte Behandlung abbrachen oder bei denen in der Auswertungswoche Daten fehlten, wurden in den Auswertungen als Non-Responder gewertet. Bei MDA, Abklingen der Enthesitis und Abklingen der Daktylitis in Woche 24/56 wurden die Patienten, die in Woche 16 eine Anpassung der Hintergrundtherapie (Rescue) erhielten, in den Auswertungen als Non-Responder gewertet. a Bei Patienten mit Enthesitis bei Baseline (n = 241, 270 bzw. 265 in der Studie SELECT-PsA 1 und n = 144 bzw. 133 in der Studie SELECT-PsA 2) bBei Patienten mit Daktylitis bei Baseline (n = 126, 136 bzw. 127 in der Studie SELECT-PsA 1 und n = 64 bzw. 55 in der Studie SELECT-PsA 2) c Bei Patienten mit einer Hautbeteiligung der Psoriasis von > 3 % BSA bei Baseline (n = 211, 214 bzw. 211 in der Studie SELECT-PsA 1 und n = 131 bzw. 130 in der Studie SELECT-PsA 2)

d Primärer Endpunkt

e Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

f Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Adalimumab (Test auf Nichtunterlegen­heit)

Radiologisches Ansprechen

In der Studie SELECT-PsA 1 wurde die Hemmung der Progression struktureller Schäden radiologisch gemessen und als Veränderung des modifizierten Total-Sharp-Scores (mTSS) und seiner Komponenten, des Erosionsscores und des Scores für Gelenkspaltve­rengung in Woche 24 gegenüber Baseline ausgedrückt.

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg führte im Vergleich zu Placebo in Woche 24 zu einer statistisch signifikant größeren Hemmung der radiologischen Progression (Tabelle 8). Die Erosionsscores und die Scores für Gelenkspaltve­rengung waren konsistent mit den Gesamtscores. Der Anteil der Patienten ohne radiologische Progression (mTSS-Veränderung < 0,5) war in Woche 24 unter Upadacitinib 15 mg im Vergleich zu Placebo höher.

Tabelle 8. Radiologische Veränderungen in der Studie SELECT-PsA 1

Behandlungsarm	PBO	UPA 15 mg	ADA 40 mg
Modifizierter Total-Sharp-Score, mittlere Veränderung gegenüber Baseline (95 %-CI)
Woche 24	0,25 (0,13; 0,36)	–0,04 (-0,16; 0,07)c	0,01 (-0,11; 0,13)
Woche 56a	0,44 (0,29; 0,59)	–0,05 (-0,20; 0,09)	–0,06 (-0,20; 0,09)
Anteil der Patienten ohne radiologische Progressionb, % (95 %-CI)
Woche 24	92 (89; 95)	96 (94; 98)	95 (93; 97)
Woche 56a	89 (86; 92)	97 (96; 99)	94 (92; 97)
Abkürzungen: ADA = Adalimumab; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Alle Placebodaten in Woche 56 mittels linearer Extrapolation abgeleitet b Keine Progression definiert als mTSS-Veränderung < 0,5 c Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Ergebnisse

In der Studie SELECT-PsA 1 zeigten mit Upadacitinib 15 mg behandelte Patienten in Woche 12 gegenüber Baseline mittels HAQ-DI bewertet eine statistisch signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (-0,42 [95 %-CI: –0,47, –0,37]) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (-0,14 [95 %-CI: –0,18, –0,09]). Die Verbesserung bei Patienten unter Adalimumab betrug –0,34 (95 %-CI: –0,38, –0,29). In der Studie SELECT-PsA 2 zeigten mit Upadacitinib 15 mg behandelte Patienten in Woche 12 gegenüber Baseline eine statistisch signifikante Verbesserung des HAQ-DI (-0,30 [95 %-CI: –0,37, –0,24]) im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (-0,10 [95 %-CI: –0,16, –0,03]). In beiden Studien wurde die Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bis Woche 56 aufrechter­halten.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mittels SF-36 Version 2 beurteilt. In beiden Studien verzeichneten Patienten, die Upadacitinib 15 mg erhielten, in Woche 12 eine statistisch signifikant größere Verbesserung bei der körperlichen Domäne des SF-36 gegenüber Baseline als Patienten, die Placebo erhielten. Die Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechter­halten.

Patienten, die Upadacitinib 15 mg erhielten, verzeichneten in Woche 12 im Vergleich zu Placebo in beiden Studien eine statistisch signifikante Verbesserung der Fatigue gegenüber Baseline, gemessen anhand des FACIT-F-Scores. Die Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechter­halten.

Bei Baseline der Studie SELECT-PsA 1 hatten 31 % der Patienten eine Psoriasis-Spondylitis, in der Studie SELECT-PsA 2 waren es 34 % Patienten mit Psoriasis-Spondylitis. Patienten mit PsoriasisSpon­dylitis, die mit Upadacitinib 15 mg behandelt wurden, zeigten in Woche 24 im Vergleich zu Placebo Verbesserungen beim Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) gegenüber Baseline. Die Verbesserungen gegenüber Baseline wurden in beiden Studien bis Woche 56 aufrechter­halten.

Ankylosierende Spondylitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib 15 mg einmal täglich wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontro­llierten Studie bei Patienten ab 18 Jahren mit aktiver ankylosierender Spondylitis, definiert als ein Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) Score von > 4 und ein Patient’s Asses­sment of Total Back Pain Score von > 4, untersucht. Die Studie beinhaltete eine Langzeit-Fortsetzungsphase von bis zu 2 Jahren.

SELECT-AXIS 1 war eine 14-wöchige Studie mit 187 Patienten mit ankylosierender Spondylitis und unzureichendem Ansprechen auf mindestens zwei nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) oder Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber NSAR, die bisher nicht mit biologischen DMARDs behandelt worden waren. Bei Baseline hatten die Patienten durchschnittlich 14,4 Jahre lang Symptome einer ankylosierenden Spondylitis und etwa 16 % der Patienten erhielten begleitend ein csDMARD. Die Patienten erhielten einmal täglich Upadacitinib 15 mg oder Placebo. In Woche 14 wurden alle zu Placebo randomisierten Patienten auf Upadacitinib 15 mg einmal täglich umgestellt. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 14 ein ASAS40-Ansprechen gemäß der Assessment of SpondyloArthritis international Society erreichten.

Klinisches Ansprechen

In der Studie SELECT-AXIS 1 erreichte in Woche 14 ein signifikant größerer Anteil an Patienten unter Upadacitinib 15 mg ein ASAS40-Ansprechen als unter Placebo (Tabelle 9). Ein numerischer Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wurde in Woche 2 beobachtet und das Ansprechen wurde bis Woche 64 aufrechter­halten.

Die Behandlung mit Upadacitinib 15 mg führte in Woche 14 im Vergleich zu Placebo zu Verbesserungen in den einzelnen ASAS-Domänen (allgemeine Beurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten, Beurteilung der Rückenschmerzen insgesamt, Entzündung und Funktionsfähigkeit) und anderer Parameter der Krankheitsakti­vität, darunter auch hsCRP.

Die Wirksamkeit von Upadacitinib 15 mg wurde unabhängig von der untersuchten Subgruppe nachgewiesen, u. a. Geschlecht, BMI bei Baseline, Dauer der AS-Symptome und hsCRP bei Baseline.

Tabelle 9. Klinisches Ansprechen in der Studie SELECT-AXIS 1

Behandlungsarm	PBO	UPA 15 mg
N	94	93
ASAS40, % der Patienten (95 %-CI) a
Woche 14	25,5 (16,7; 34,3)	51,6 (41,5; 61,8)
Unterschied gegenüber Placebo (95 %-CI)	26,1 (12,6; 39,5)b’c
ASAS20, % der Patienten (95 %-CI) a
Woche 14	40,4 (30,5; 50,3)	64,5 (54,8; 74,2)e
Partielle Remission gemäß ASAS, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 14	1,1 (0,0; 3,1)	19,4 (11,3; 27,4)c

BASDAI50, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 14	23,4 (14,8; 32,0)	45,2 (35,0; 55,3)d
Veränderung des ASDAS-CRP gegenüber Baseline (95 %-CI)
Woche 14	–0,54 (-0,71; –0,37)	–1,45 (-1,62; –1,28)c
Inaktive Erkrankung gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 14	0	16,1 (8,7; 23,6)e
Niedrige Krankheitsa	itivität gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)f
Woche 14	10,6 (4,4; 16,9)	49,5 (39,3; 59,6)e
Bedeutende Verbesserung gemäß ASDAS, % der Patienten (95 %-CI)
Woche 14	5,3 (0,8; 9,9)	32,3 (22,8; 41,8)e
Abkürzungen: ASAS20 (bzw. ASAS40) = Verbesserung gemäß den Kriterien der Assessment of SpondyloArthritis international Society um > 20 % (bzw. > 40 %); ASDAS-CRP = C-reaktives Protein im Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; PBO = Placebo; UPA = Upadacitinib a Ein ASAS20 (ASAS40)-Ansprechen ist definiert als eine Verbesserung um > 20 % (> 40 %) und eine absolute Verbesserung gegenüber Baseline um > 1 (> 2) Einheit(en) (Spannweite 0 bis 10) in > 3 von 4 Bereichen (allgemeine Beurteilung durch den Patienten, Rückenschmerzen insgesamt, Funktionsfähigkeit und Entzündung) und keine Verschlechterung in der potenziell verbleibenden Domäne (definiert als Verschlechterung um > 20 % und > 1 Einheit für ASAS20 bzw. um > 0 Einheiten für ASAS40). b Primärer Endpunkt c Multiplizitätskon­trolliert p < 0,001 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo d Multiplizitätskon­trolliert p < 0,01 Upadacitinib im Vergleich zu Placebo e Vergleich nicht multiplizitätskon­trolliert f Post-hoc-Analyse, nicht multiplizitätskon­trolliert Für binäre Endpunkte basieren die Ergebnisse in Woche 14 auf einer Auswertung mit NonResponder-Imputation. Für kontinuierliche Endpunkte basieren die Ergebnisse in Woche 14 auf der mittleren Veränderung nach der Methode der kleinsten Quadrate gegenüber Baseline unter Verwendung gemischter Modelle für die Auswertung wiederholter Messungen.

Ansprechen der körperlichen Funktionsfähigkeit

Patienten, die mit 15 mg Upadacitinib behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu Placebo in Woche 14 gegenüber Baseline eine signifikante Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit gemäß Beurteilung anhand BASFI.

Objektive Entzündungspa­rameter

Die Anzeichen einer Entzündung wurden mittels MRT beurteilt und als Veränderung des SPARCC-Scores für die Wirbelsäule gegenüber Baseline ausgedrückt. In Woche 14 wurde bei Patienten, die mit Upadacitinib 15 mg behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Entzündungszeichen der Wirbelsäule im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Atopische Dermatitis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib 15 mg und 30 mg einmal täglich wurden in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-III-Studien (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 und AD UP) mit insgesamt 2 584 Patienten (ab 12 Jahren) untersucht. Upadacitinib wurde bei 344 Jugendlichen und 2 240 Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (AD) untersucht, die mit topischen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert werden konnten. Bei Baseline mussten die Patienten alle der folgenden Kriterien erfüllen: einen Score von > 3 auf einer Skala von 0 bis 4 mit ansteigendem Schweregrad des Investigator’s Glo­bal Assessment (vIGA-AD, allgemeine Beurteilung der AD durch den Prüfer) (anhand von Erythem, Induration/Papeln sowie Nässen/Verkrusten), einen EASI-Score (Eczema Area and Severity Index, Index zu Schwere und Ausbreitung eines Ekzems) von > 16 (zusammengefasster Score zur Beurteilung von Ausmaß und

Schweregrad von Erythem, Ödem/Papeln, Kratzen und Lichenifikation an 4 verschiedenen Körperstellen), eine Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) von > 10 % und einen wöchentlichen Durchschnittswert des schlimmsten Pruritus auf einer numerischen Ratingskala (NRS) von > 4.

In allen drei Studien erhielten die Patienten 16 Wochen lang einmal täglich Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg oder ein entsprechendes Placebo. In der AD-UP-Studie erhielten die Patienten zusätzlich topische Kortikosteroide (TCS). Nach Beendigung der doppelblinden Phase erhielten die Patienten, die ursprünglich zu Upadacitinib randomisiert worden waren, weiterhin bis Woche 260 die gleiche Dosis. Die Patienten im Behandlungsarm mit Placebo wurden im Verhältnis 1:1 neu randomisiert und erhielten bis Woche 260 Upadacitinib 15 mg oder 30 mg.

Merkmale bei Baseline

In den Monotherapiestudien (MEASURE UP 1 und 2) hatten 50,0 % der Patienten bei Baseline einen vIGA-AD-Score von 3 (mittelschwer) und 50,0 % von 4 (schwer). Der mittlere EASI-Score bei Baseline betrug 29,3, der mittlere wöchentliche Durchschnittswert auf der NRS zum schlimmsten Pruritus war 7,3. In der Studie mit begleitenden TCS (AD UP) hatten 47,1 % der Patienten bei Baseline einen vIGA-AD-Score von 3 (mittelschwer) und 52,9 % von 4 (schwer). Der mittlere EASIScore bei Baseline betrug 29,7, der mittlere wöchentliche Durchschnittswert auf der NRS zum schlimmsten Pruritus 7,2.

Klinisches Ansprechen

Studien mit Monotherapie (MEASURE UP 1 undMEASURE UP 2) und mit gleichzeitiger Anwendung von TCS (AD UP)

Ein signifikant größerer Anteil der mit Upadacitinib 15 mg oder 30 mg behandelten Patienten erreichte in Woche 16 einen vIGA-AD-Score von 0 oder 1, EASI75 oder eine Verbesserung des NRS-Scores zum schlimmsten Pruritus um > 4 Punkte. Auch wurden schnelle Verbesserungen des Erscheinungsbilds der Haut und des Juckreizes erreicht (siehe Tabelle 10).

Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten in MEASURE UP 1 und 2, die bis Woche 16 ein EASI75-Ansprechen bzw. eine mittlere prozentuale Veränderung des NRS-Scores zum schlimmsten Pruritus gegenüber Baseline erreichten.

Tabelle 10. Ergebnisse zur Wirksamkeit von Upadacitinib

Studie	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
Behandlungsarm	PBO	UPA 15 mg	UPA 30 mg	PBO	UPA 15 mg	UPA 30 mg	PBO + TCS	UPA 15 mg + TCS	UPA 30 mg + TCS
Anzahl randomisierter Studienteilnehmer	281	281	285	278	276	282	304	300	297
Endpunkte Woche 16, % Responder (95 %-CI)
vIGA-AD-Score von 0/1ab (koprimär)	8 (5,12)	48d (42,54)	62d (56,68)	5 (2,7)	39d (33,45)	52d (46,58)	11 (7,14)	40d (34,45)	59d (53,64)
EASI75a (koprimär)	16 (12,21)	70d (64,75)	80d (75,84)	13 (9,17)	60d (54,66)	73d (68,78)	26 (21,31)	65d (59,70)	77d (72,82)
EASI90a	8 (5,11)	53d (47,59)	66d (60,71)	5 (3,8)	42d (37,48)	58d (53,64)	13 (9,17)	43d (37,48)	63d (58,69)

EASI100a	2 (0,3)	17d (12,21)	27d (22,32)	1 (0,2)	14d (10,18)	19d (14,23)	1 (0,3)	12e (8,16)	23d (18,27)
NRS-Score zum schlimmsten Pruritusc (Verbesserung um > 4 Punkte)	12 (8,16)	52d (46,58)	60d (54,66)	9 (6,13)	42d (36,48)	60d (54,65)	15 (11,19)	52d (46,58)	64d (58,69)
Frühe Endpun	kte, % Responder (95 %-CI)
EASI75a (Woche 2)	4 (1,6)	38d (32,44)	47d (42,53)	4 (1,6)	33d (27,39)	44d (38,50)	7 (4,10)	31d (26,36)	44d (38,50)
NRS-Score zum schlimmsten Pruritus (Verbesserung um > 4 Punkte in Woche 1) c,f	0 (0,1)	15d (11,19)	20d (15,24)	1 (0,2)	7d (4,11)	16d (11,20)	3 (1,5)	12d (8,16)	19d (15,24)
Abkürzungen: UPA = Upadacitinib ( Studienteilnehmer mit Notfallmedika und der Prozentsatz an Studienteilneh Anwendung von Notfallmedizin den UP 1 bei Placebo 132 (47,0 %), bei U der Studie MEASURE UP 2 bei Place Upadacitinib 30 mg 16 (5,7 %) und in (5,0 %) und bei Upadacitinib 30 mg 1 a Basierend auf der Anzahl randomisi b Responder wurde definiert als Patiei „nahezu erscheinungsfrei“) mit einer c Ergebnisse aus einer Untergruppe v( NRS-Score zum schlimmsten Pruritu d Statistisch signifikant im Vergleich e p < 0,001 im Vergleich zu Placebo ( f In MEASURE UP 1 und 2 wurden b und 2 Tage nach Beginn der Behandl gegenüber Placebo beobachtet.			RINVOQ); PBO = Placebo tion oder fehlenden Daten wurden als Non-Responder gezählt. Die Anzahl mern, die für EASI75 und vIGA-AD 0/1 in Woche 16 aufgrund der Non-Responder zugeordnet wurden, betrug in der Studie MEASURE padacitinib 15 mg 31 (11,0 %) und bei Upadacitinib 30 mg 16 (5,6 %), in ebo 119 (42,8 %), bei Upadacitinib 15 mg 24 (8,7 %) und bei der Studie AD UP bei Placebo 78 (25,7 %), bei Upadacitinib 15 mg 15 4 (4,7 %). erter Studienteilnehmer nt mit einem vIGA-AD-Score von 0 oder 1 („erscheinungsfrei“ oder Verringerung um > 2 Punkte auf einer Ordinalskala von 0 bis 4. on Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patienten mit einem s von > 4 bei Baseline) zu Placebo mit p < 0,001 nicht multiplizitätskon­trolliert) ereits einen Tag nach Beginn der Behandlung mit Upadacitinib 30 mg ung mit Upadacitinib 15 mg statistisch signifikante Verbesserungen

Abbildung 1: Anteil der Patienten in MEASURE UP 1 und MEASURE UP 2, die ein EASI75-Ansprechen und eine mittlere prozentuale Veränderung des NRS zum schlimmsten Pruritus gegenüber Baseline erreichten

Anteil der Patienten mit EASI75-Ansprechen

Mittlere prozentuale Veränderung des NRS-Scores zum schlimmsten Pruritus gegenüber Baseline

S

Wochen

Wochen

Placebo

Placebo

RINVOQ 15 mg einmal täglich

RINVOQ 15 mg einmal täglich

RINVOQ 30 mg einmal täglich

*- RINVOQ 30 mg einmal täglich

*p < 0,001 gegenüber Placebo, nicht multiplizitätskon­trolliert

**Statistisch signifikant gegenüber Placebo mit p < 0,001

Die Behandlungseffekte in Untergruppen (Gewicht, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und vorherige systemische Behandlung mit Immunsuppressiva) entsprachen den Ergebnissen in der gesamten Studienpopulation.

Die Ergebnisse in Woche 16 wurden bei Patienten, die mit Upadacitinib 15 mg oder 30 mg behandelt wurden, bis Woche 52 beibehalten.

Lebensqualität/Pa­tientenfragebögen (patient-reported outcomes, PROs)

Tabelle 11. Ergebnisse der Patientenfragebögen zu Upadacitinib in Woche 16

Studie	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2
Behandlungsarm	PBO	UPA 15 mg	UPA 30 mg	PBO	UPA 15 mg	UPA 30 mg
Anzahl randomisierter Studienteilnehmer	281	281	285	278	276	282
% Responder (95 %-CI)
ADerm-SS Skin Pain (Verbesserung um > 4 Punkte)a	15 (10,20)	54e (47,60)	63e (57,69)	13 (9,18)	49e (43,56)	65e (59,71)
ADerm-IS Sleep (Verbesserung um > 12 Punkte) a,b	13 (9,18)	55e (48,62)	66e (60,72)	12 (8,17)	50e (44,57)	62e (56,69)

DLQI 0/1c	4 (2,7)	30e (25,36)	41e (35,47)	5 (2,7)	24e (19,29)	38e (32,44)
HADS Anxiety < 8 und HADS Depression < 8d	14 (8,20)	46e (37,54)	49e (41,57)	11 (6,17)	46e (38,54)	56e (48,64)
Abkürzungen: UPA = Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo; DLQI = Dermatology Life Quality Index (Index zur Lebensqualität bei Hauterkrankungen); HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale (Skala für Angstzustände und Depression) Studienteilnehmer mit Notfallmedikation oder fehlenden Daten wurden als Non-Responder gezählt. Die angegebenen Grenzwerte entsprechen der minimalen klinisch relevanten Differenz (minimal clinically important difference, MCID) und wurden zur Bestimmung des Ansprechens herangezogen. a Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patienten mit einem Beurteilungsscore > MCID bei Baseline) b ADerm-IS Sleep beurteilt Einschlafschwi­erigkeiten, Auswirkung der AD auf den Schlaf und nächtliches Aufwachen aufgrund der AD. c Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patienten mit einem DLQI-Score von > 1 bei Baseline) d Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patienten mit HADS Anxiety > 8 oder HADS Depression > 8 bei Baseline) e Statistisch signifikant im Vergleich zu Placebo mit p < 0,001

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 344 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis wurden in den drei Phase-III-Studien randomisiert und erhielten entweder 15 mg (n = 114) bzw. 30 mg (n = 114) Upadacitinib oder ein entsprechendes Placebo (n = 116) als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Kortikosteroiden. Die Wirksamkeit war bei Jugendlichen und Erwachsenen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen war in der Regel mit dem bei Erwachsenen vergleichbar, wobei die Raten einiger unerwünschter Ereignisse, u. a. Neutropenie und Herpes zoster, dosisabhängig höher waren. Unter beiden Dosierungen war die Neutropenierate bei Jugendlichen etwas höher als bei Erwachsenen. Die Herpes-zoster-Rate bei Jugendlichen war unter der 30-mg-Dosis vergleichbar mit der bei Erwachsenen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der 30-mg-Dosis bei Jugendlichen werden noch untersucht.

Tabelle 12. Ergebnisse zur Wirksamkeit von Upadacitinib bei Jugendlichen in Woche 16

Studie	MEASURE UP 1		MEASU]	RE UP 2	AD UP
Behandlungsarm	PBO	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg	PBO + TCS	UPA 15 mg + TCS
Anzahl randomisierter jugendlicher Studienteilnehmer	40	42	36	33	40	39
% Responder (95 %-CI)
vIGA-AD 0/1ab	8 (0,16)	38 (23,53)	3 (0,8)	42 (26,59)	8 (0,16)	31 (16,45)
EASI75a	8 (0,17)	71 (58,85)	14 (3,25)	67 (51,83)	30 (16,44)	56 (41,72)
NRS-Score zum schlimmsten Pruritusc (Verbesserung um > 4 Punkte)	15 (4,27)	45 (30,60)	3 (0,8)	33 (16,50)	13 (2,24)	42 (26,58)

Abkürzungen: UPA = Upadacitinib (RINVOQ); PBO = Placebo

Studienteilnehmer mit Notfallmedikation oder fehlenden Daten wurden als Non-Responder gezählt.

a Basierend auf der Anzahl randomisierter Studienteilnehmer

b Responder wurde definiert als Patient mit einem vIGA-AD-Score von 0 oder 1

(„erscheinungsfrei“ oder „nahezu erscheinungsfrei“) mit einer Verringerung um > 2 Punkte auf einer Skala von 0 bis 4.

c Ergebnisse aus einer Untergruppe von Patienten, die für eine Beurteilung infrage kamen (Patienten mit einem NRS-Score zum schlimmsten Pruritus von > 4 bei Baseline)

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für RINVOQ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der chronischen idiopathischen Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis, PsoriasisArthritis, Spondyloarthritis und juveniler idiopathischer Arthritis) und der atopischen Dermatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Plasmaexposition von Upadacitinib ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional zur Dosis. Innerhalb von 4 Tagen werden Steady-State -Konzentrationen im Plasma erreicht, wobei es nach mehrfacher Anwendung einmal täglich zu einer minimalen Akkumulation kommt.

Resorption

Nach oraler Anwendung der Upadacitinib-Retardformulierung wird Upadacitinib mit einer mittleren Tmax von 2 bis 4 Stunden resorbiert. Die Einnahme von Upadacitinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition (AUC um 29 % und Cmax um 39 % erhöht). In klinischen Studien wurde Upadacitinib unabhängig von den Mahlzeiten angewendet (siehe Abschnitt 4.2). In vitro ist Upadacitinib ein Substrat für die Effluxtransporter P-gp und BCRP.

Verteilung

Upadacitinib wird zu 52 % an Plasmaproteine gebunden. Upadacitinib verteilt sich gleichermaßen auf Zellbestandteile von Plasma und Blut, wie das Blut-Plasma-Verhältnis von 1,0 zeigt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Upadacitinib wird durch CYP3A4 und möglicherweise in geringem Maße auch durch CYP2D6 vermittelt. Die pharmakologische Wirkung von Upadacitinib wird dem Grundmolekül zugeschrieben. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Wirkstoff entfielen 79 % der gesamten Radioaktivität im Plasma auf unverändertes Upadacitinib, während der Hauptmetabolit (Produkt aus Monooxidation und nachfolgender Glucuronidierung) 13 % der gesamten Radioaktivität im Plasma ausmachte. Für Upadacitinib wurden keine aktiven Metaboliten identifiziert.

Elimination

Nach Anwendung einer Einzeldosis von [14C]-Upadacitinib-Lösung mit sofortiger Freisetzung wurde Upadacitinib vorwiegend als unverändertes Grundmolekül im Urin (24 %) und im Stuhl (38 %) ausgeschieden. Etwa 34 % der Upadacitinib-Dosis wurden als Metaboliten ausgeschieden. Die mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von Upadacitinib lag im Bereich von 9 bis 14 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

Die AUC von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion bei Studienteilnehmern mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 6089 ml/min/1­,73 m2) um 18 %, mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min/1,73 m2) um 33 % und mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate 15–29 ml/min/1,73 m2) um 44 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war bei Studienteilnehmern mit normaler und beeinträchtigter Nierenfunktion vergleichbar. Eine leichte oder mittelschwere Niereninsuffizienz hat bei der Anwendung von 15 mg oder 30 mg einmal täglich keine klinisch relevante Auswirkung auf die Upadacitinib-Exposition. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beträgt die empfohlene Dosis 15 mg einmal täglich.

Leberinsuffizienz

Eine leichte (Child-Pugh A) und mittelschwere (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Upadacitinib. Die AUC von Upadacitinib war bei Studienteilnehmern mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion um 28 % bzw. 24 % höher. Die Cmax von Upadacitinib war im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion bei Studienteilnehmern mit leichter Leberinsuffizienz unverändert und bei Studienteilnehmern mit mittelschwerer Leberinsuffizienz um 43 % höher. Upadacitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und ankylosierender Spondylitis noch nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik und Steady-State -Konzentrationen von Upadacitinib sind bei Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit atopischer Dermatitis vergleichbar. Die Dosierungsempfeh­lung bei Jugendlichen von 30 kg bis < 40 kg wurde mittels pharmakokinetischer Modellierung und Simulation von Populationen bestimmt.

Die Pharmakokinetik von Upadacitinib bei Kindern (< 12 Jahre alt) mit atopischer Dermatitis ist nicht erwiesen.

Intrinsische Faktoren

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Exposition von Upadacitinib. Die Pharmakokinetik von Upadacitinib ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, ankylosierender Spondylitis und atopischer Dermatitis vergleichbar.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Expositionen (basierend auf AUC), die bei männlichen und weiblichen Sprague-Dawley-Ratten etwa 4– bzw. 10-mal höher waren als die klinische Dosis von 15 mg und 2– bzw. 5-mal höher als die klinische Dosis von 30 mg, war Upadacitinib in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstu­die an Sprague-Dawley-Ratten nicht karzinogen. Upadacitinib war in einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstu­die an transgenen CByB6F1-Tg(HRAS)2Jic-Mäusen nicht karzinogen.

Upadacitinib war auf Grundlage der Ergebnisse von In-vitro- und In-vivo- Tests für Genmutationen und Chromosomenabe­rrationen weder mutagen noch genotoxisch.

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung hatte Upadacitinib bei Expositionen (basierend auf AUC) von bis zu etwa dem 21– bzw. 43-fachen der empfohlenen Höchstdosis für Menschen (maximum recommended human dose, MRHD) von 30 mg bei männlichen bzw. weiblichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität.

In dieser Fertilitätsstudie mit Ratten wurden dosisabhängige Zunahmen der fetalen Resorptionen verbunden mit Postimplantati­onsverlusten auf die entwicklungsto­xischen/terato­genen Wirkungen von Upadacitinib zurückgeführt. Bei Expositionen unter der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Postimplantati­onsverluste wurden bei einer Exposition, die das 11-Fache der klinischen Exposition bei der MRHD von 30 mg (basierend auf der AUC) betrug, beobachtet.

In Tierstudien zur embryonalen und fetalen Entwicklung war Upadacitinib sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen teratogen. Upadacitinib führte bei Ratten zu Anstiegen von Skelettmissbil­dungen beim 1,6– bzw. 0,8-Fachen der klinischen Exposition (basierend auf AUC) bei den 15– bzw. 30-mg-Dosen (MRHD). Bei Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von kardiovaskulären Missbildungen beim 15– bzw. 7,6-Fachen der klinischen Exposition bei den 15– bzw. 30-mg-Dosen (basierend auf AUC) beobachtet. Bei Expositionen, die etwa dem 0,15-Fachen (Ratte) der MRHD von 30 mg bzw. einer ähnlichen Exposition bei Kaninchen entsprachen, wurde keine entwicklungsto­xische Wirkung beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Upadacitinib bei Expositionen, die etwa dem 1,4-Fachen der MRHD von 30 mg entsprachen, zu keinen Auswirkungen auf die Mutter, die Geburt, die Stillphase oder das mütterliche Verhalten und zu keinen Auswirkungen auf die Jungen.

Nach Verabreichung von Upadacitinib an laktierende Ratten war der zeitliche Verlauf der Konzentrationen von Upadacitinib in der Milch in der Regel parallel zu denjenigen im Plasma, wobei die Exposition in der Milch im Verhältnis zum mütterlichen Plasma etwa 30-fach höher war. Bei etwa 97 % des Upadacitinib-bezogenen Substanzmaterials in der Milch handelte es sich um das Grundmolekül Upadacitinib.

Die Anwendung von Upadacitinib bei jungen Sprague-Dawley-Ratten (von Tag 15 bis 63 nach der Geburt) ergab Expositionen und pharmakologische Wirkungen auf das Lymphsystem, die mit denen bei erwachsenen Ratten vergleichbar waren. Bei jungen Ratten wurden bei Expositionen (AUC), die etwa 9,4– bzw. 4,8-mal höher waren als die der klinischen Dosis von 15 mg bzw. 30 mg, keine unerwünschten Befunde beobachtet (basierend auf Expositionen bei erwachsenen RA-Patienten).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose

Hypromellose

Mannitol (Ph. Eur.)

Weinsäure (Ph. Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph. Eur.)

Filmüberzug

Poly(vinylalkohol)

Macrogol

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur RINVOQ 15 mg Retardtabletten)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

RINVOQ 15 mg Retardtabletten

Retardtabletten in Blisterpackungen: 2 Jahre

Retardtabletten in Flaschen: 3 Jahre

RINVOQ 30 mg Retardtabletten

Retardtabletten in Blisterpackungen: 2 Jahre

Retardtabletten in Flaschen: 3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

In der Original-Blisterpackung oder -Flasche aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Flasche fest verschlossen halten.

6.5 art und inhalt des behältnisses

RINVOQ 15 mg Retardtabletten

Polyvinylchlo­rid/Polyethylen/Po­ly(chlortriflu­orethylen)/Alu­minium-Blisterpackungen (Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 oder 98 Retardtabletten enthalten, oder in Mehrfachpackungen, die 84 (3 Packungen mit 28) Retardtabletten enthalten.

HDPE-Flaschen mit Trockenmittel und Polypropylenver­schluss im Umkarton, die 30 Retardtabletten enthalten.

Packungsgrößen: 1 Flasche (30 Retardtablet­ten) oder 3 Flaschen (90 Retardtablet­ten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

RINVOQ 30 mg Retardtabletten

Polyvinylchlo­rid/Polyethylen/Po­ly(chlortriflu­orethylen)/Alu­minium-Blisterpackungen (Kalenderpackungen) in Packungen, die 28 oder 98 Retardtabletten enthalten.

HDPE-Flaschen mit Trockenmittel und Polypropylenver­schluss im Umkarton, die 30 Retardtabletten enthalten.

Packungsgrößen: 1 Flasche (30 Retardtablet­ten) oder 3 Flaschen (90 Retardtablet­ten)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstraße

67061 Ludwigshafen

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/19/1404/001

EU/1/19/1404/002

EU/1/19/1404/003

EU/1/19/1404/004

EU/1/19/1404/005

EU/1/19/1404/006

EU/1/19/1404/007

EU/1/19/1404/008

EU/1/19/1404/009

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Dezember 2019