Synjardy - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 5 mg Empagliflozin und 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlo­rid.

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Jede Tablette enthält 12,5 mg Empagliflozin und 1.000 mg Metforminhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

Gelblich-weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S5“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 19,2 mm, Breite der Tabletten: 9,4 mm).

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Bräunlich-gelbe, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S5“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „1000“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 21,1 mm, Breite der Tabletten: 9,7 mm).

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten

Blassrosa, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S12“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „850“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 19,2 mm, Breite der Tabletten: 9,4 mm).

Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Dunkelbraun-violette, ovale, bikonvexe Filmtabletten, in die auf der einen Seite „S12“ und das Boehringer Ingelheim Logo und auf der anderen Seite „1000“ eingeprägt ist (Länge der Tabletten: 21,1 mm, Breite der Tabletten: 9,7 mm).

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Synjardy wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zusätzlich zu Diät und Bewegung:

Studienergebnisse im Hinblick auf Kombinationen, die Wirkung auf Blutzuckerkontrolle und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die untersuchten Populationen, siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1.

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min/1,73 m2)

Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosierung sollte individuell auf Basis des bisherigen Behandlungsschemas des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit unter Verwendung der empfohlenen Tagesdosis von 10 mg oder 25 mg Empagliflozin festgelegt werden, wobei die empfohlene maximale Tagesdosis von Metformin nicht überschritten werden sollte.

Patienten, die mit Metformin (entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes) nicht ausreichend eingestellt sind

Bei Patienten, die mit Metformin allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung des Diabetes nicht ausreichend eingestellt sind, sollte die empfohlene Anfangsdosis von Synjardy zweimal täglich 5 mg Empagliflozin (Tagesdosis 10 mg) betragen und die Dosis von Metformin der bereits eingenommenen Dosis ähnlich sein. Bei Patienten, die eine Gesamttagesdosis von 10 mg Empagliflozin vertragen und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen, kann die Dosis auf eine Gesamttagesdosis von 25 mg Empagliflozin erhöht werden.

Bei Anwendung von Synjardy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder mit Insulin kann unter Umständen eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs und/oder des Insulins erforderlich sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Patienten, die von getrennten Tabletten mit Empagliflozin undMetformin umgestellt werden

Patienten, die von getrennten Tabletten mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg Gesamttagesdosis) und Metformin auf Synjardy umgestellt werden, sollten die gleiche Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin erhalten, die sie bereits einnehmen bzw. die Metformindosis, die der therapeutisch angemessenen Dosis am nächsten kommt (erhältliche Stärken siehe Abschnitt 2).

Vergessene Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt; es sollte jedoch keine Einnahme einer doppelten Dosis zum gleichen Einnahmezeitpunkt erfolgen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Zur kardiovaskulären Risikoreduktion als Ergänzung zur Standardtherapie sollte bei Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 eine Dosis von 10 mg Empagliflozin täglich angewendet werden (siehe Tabelle 1). Da die blutzuckersenkende Wirksamkeit von Empagliflozin bei Patienten mit moderater Nierenfunktion­sstörung vermindert ist und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung wahrscheinlich ausbleibt, sollte die zusätzliche Anwendung anderer blutzuckersenkender Arzneimittel in Erwägung gezogen werden, wenn eine weitergehende Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.

Empfehlungen bezüglich der Dosisanpassung nach eGFR oder CrCl sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach sollte mindestens einmal jährlich die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktion­sstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3–6 Monate, kontrolliert werden.

Falls keine angemessene Stärke von Synjardy erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.

Tabelle 1: ______Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung a

a Siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.1 und 5.2

b Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung

Leberfunktion­sstörung

Dieses Arzneimittel darf bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Aufgrund des Wirkmechanismus führt eine verminderte Nierenfunktion zu einer verringerten blutzuckersenkenden Wirksamkeit von Empagliflozin. Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verminderten Nierenfunktion neigen, sollte Synjardy bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, um insbesondere bei älteren Patienten eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, sollte das erhöhte Risiko eines Volumenmangels berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patienten, die 85 Jahre oder älter sind, wird der Beginn der Therapie mit Empagliflozin wegen der begrenzten therapeutischen Erfahrungen bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Synjardy bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Synjardy sollte zweimal täglich zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden. Alle Patienten sollten ihre Diät fortsetzen und dabei die Kohlenhydratau­fnahme angemessen über den Tag verteilen. Übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät beibehalten.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose) (siehe Abschnitt 4.4). Diabetisches Präkoma. Schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Akute Erkrankungen mit einer möglichen Veränderung der Nierenfunktion, wie Dehydratation, schwere Infektion, Schock (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können (insbesondere akute Erkrankungen oder die Verschlechterung chronischer Erkrankungen), wie dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, frischer Myokardinfarkt, Schock (siehe Abschnitt 4.4). Leberfunktion­sstörung, akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Laktatazidose

Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespira­torischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.

In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsau­fnahme) sollte Metformin vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.

Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktion­sstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.

Diabetische Ketoazidose

Seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einschließlich lebensbedrohlicher und tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die eine Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren einschließlich Empagliflozin erhielten. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein untypisches Krankheitsbild mit nur mäßig erhöhtem Blutzuckerspiegel unter 14 mmol/l (250 mg/dl). Ob eine DKA mit größerer Wahrscheinlichkeit bei höheren Dosen von Empagliflozin auftritt, ist nicht bekannt.

Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollten Patienten beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich auf eine Ketoazidose hin untersucht werden.

Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, ist die Behandlung mit Empagliflozin sofort abzusetzen.

Die Behandlung sollte bei Patienten unterbrochen werden, die aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe oder akuter schwerer Erkrankungen in ein Krankenhaus kommen. Bei diesen Patienten wird eine Überwachung der Ketonkörperkon­zentration empfohlen. Die Ermittlung der Ketonkörperkon­zentration im Blut ist der Ermittlung der Konzentration im Urin vorzuziehen. Die Behandlung mit Empagliflozin kann erneut aufgenommen werden, wenn die Ketonkörperkon­zentration normal ist und der Zustand des Patienten sich stabilisiert hat.

Vor Beginn einer Behandlung mit Empagliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.

Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z. B. Patienten mit Typ-2-Diabetes und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT-2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.

Die Wiederaufnahme der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor wird bei Patienten nicht empfohlen, die unter der Behandlung mit einem SGLT-2-Inhibitor zuvor eine DKA entwickelt hatten, es sei denn, es wurde ein anderer eindeutig auslösender Faktor ermittelt und beseitigt.

Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten nicht mit Synjardy behandelt werden. Daten von Patienten mit Typ-1-Diabetes aus einem klinischen Studienprogramm zeigten eine Zunahme von DKA, die häufig bei Patienten beobachtet wurde, die 10 mg und 25 mg Empagliflozin als Zusatztherapie zu Insulin anstelle von Placebo erhielten.

Anwendung , jodhaltiger Kontrastmittel

Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmitte­linduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer

Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Nierenfunktion­sstörung

Aufgrund des Wirkmechanismus führt eine verminderte Nierenfunktion zu einer verringerten blutzuckersenkenden Wirksamkeit von Empagliflozin. Empagliflozin/Met­formin darf bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 nicht angewendet werden und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Überwachung der Nierenfunktion

Die Kontrolle der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:

auswirken können.

Herzfunktion

Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko, eine Hypoxie oder eine Nierenfunktion­sstörung zu entwickeln. Bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann Synjardy unter regelmäßiger Überwachung von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden. Bei Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz ist Synjardy wegen des Bestandteils Metformin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Chirurgische Eingriffe

Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.

Risiko für einen Volumenmangel

Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, die die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mäßigen Blutdrucksenkung führen (siehe Abschnitt 5.1). Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z. B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, mit Antihypertonika behandelte Patienten und Hypotonie in der Vorgeschichte oder Patienten, die 75 Jahre oder älter sind.

Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z. B. gastrointestinale Erkrankungen), wird bei mit Synjardy behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z. B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschließlich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Synjardy zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.

Ältere Patienten

Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand beeinflussen könnte. Bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, kann ein höheres Risiko für einen Volumenmangel bestehen. Deshalb ist bei älteren Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu Volumenmangel führen können (z. B. Diuretika, ACE-Hemmer), besonders auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Die therapeutischen Erfahrungen bei Patienten, die 85 Jahre oder älter sind, sind begrenzt. Der Beginn einer Therapie wird bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Harnwegsinfek­tionen

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)

Nach dem Inverkehrbringen wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (auch als Fournier-Gangrän bezeichnet) bei weiblichen und männlichen Patienten gemeldet, die SGLT2-Hemmer einnahmen. Hierbei handelt es sich um ein seltenes, aber schwerwiegendes und potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das einen dringenden chirurgischen Eingriff und eine Behandlung mit Antibiotika erfordert.

Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an einen Arzt zu wenden, wenn bei ihnen die Symptome Schmerzen, Berührungsempfin­dlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Bereich der Genitalien oder des Perineums gleichzeitig mit Fieber oder Unwohlsein auftreten. Beachten Sie, dass im Vorfeld einer nekrotisierenden Fasziitis Infektionen des Urogenitaltrakts oder Perinealabszesse auftreten können. Bei Verdacht auf Fournier-Gangrän ist Synjardy abzusetzen und unverzüglich eine Behandlung (u. a. die Gabe von Antibiotika und chirurgisches Debridement) einzuleiten.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmaßen (in erster Linie von Zehen) sind in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet worden. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmäßigen präventiven Fußpflege zu beraten.

Leberschädigung

In klinischen Studien mit Empagliflozin wurden Fälle einer Leberschädigung beobachtet. Ein Kausalzusammenhang zwischen Empagliflozin und einer Leberschädigung ist nicht erwiesen.

Herzinsuffizienz

Die Erfahrungen bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der Schweregrade I-II nach der New York Heart Association (NYHA) sind begrenzt; bei den NYHA-Schweregraden III-IV liegen keine Erfahrungen mit Empagliflozin aus klinischen Studien vor. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie wurde bei 10,1 % der Patienten vor Studienbeginn eine Herzinsuffizienz angegeben. Die Reduktion von kardiovaskulärem Tod stimmte bei diesen Patienten mit der in der Gesamtstudien­population überein.

Erhöhter Hämatokrit

Unter der Behandlung mit Empagliflozin wurde ein Anstieg des Hämatokrits beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Chronische Nierenerkrankung

Es liegen Erfahrungen für Empagliflozin zur Behandlung von Diabetes bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (eGFR >30 ml/min/1,73 m2) mit und ohne Albuminurie vor. Patienten mit Albuminurie könnten einen größeren Nutzen von der Behandlung mit Empagliflozin ha­ben.

Auswertungen von Urin-Laboruntersuchun­gen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Synjardy fallen Urintests auf Glucose bei mit Synjardy behandelten Patienten positiv aus.

Beeinflussung des 1,5-Anhydroglucitol (1,5-AG)-Tests

Eine Überwachung der Blutzuckerkontrolle mittels 1,5-AG-Test wird nicht empfohlen, da die ermittelten 1,5-AG-Werte bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, bei der Bewertung der Blutzuckerkontrolle unzuverlässig sind. Es wird geraten, andere Methoden zur Überwachung der Blutzuckerkontrolle zu verwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von Empagliflozin und Metformin führte bei gesunden Probanden nicht zu relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.

Mit Synjardy wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die folgenden Aussagen geben die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen wieder.

Empagliflozin

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Diuretika

Empagliflozin kann den diuretischen Effekt von Thiazid- und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Insulin und Insulin-Sekretagoga

Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Empagliflozin muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Empagliflozin

In-vitro -Daten lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltran­sferasen UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 und UGT2B7 erfolgt. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und das BrustkrebsResis­tenzprotein (BCRP).

Die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin mit Probenecid, einem Inhibitor von UGT-Enzymen und OAT3, führte zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Empagliflozin um 26 % und zu einer Zunahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 53 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Wirkung einer Induktion von UGT (z. B. Induktion durch Rifampicin oder Phenytoin) auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Behandlung mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen wird nicht empfohlen, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht. Wenn ein Induktor dieser UGT-Enzyme gleichzeitig angewendet werden muss, ist die Überwachung der Blutzuckerkontrolle zur Bewertung des Ansprechens auf Synjardy angezeigt.

Eine Wechselwirkun­gsstudie mit Gemfibrozil, einem in-vitro- Inhibitor von OAT3– und OATP1B1/1B3-Transportern, zeigte, dass sich die Cmax von Empagliflozin nach gleichzeitiger Anwendung um 15 % und die AUC um 59 % erhöhte. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Hemmung von OATP1B1/1B3-Transportern durch gleichzeitige Anwendung von Rifampicin führte zu einem Anstieg der Cmax von Empagliflozin um 75 % und zu einem Anstieg der AUC von Empagliflozin um 35 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Empagliflozin-Exposition war mit oder ohne eine gleichzeitige Anwendung von Verapamil, einem P-gp-Inhibitor, ähnlich; dies zeigt, dass die Hemmung von P-gp keinen klinisch relevanten Effekt auf Empagliflozin hat.

Wechselwirkun­gsstudien lassen darauf schließen, dass die Pharmakokinetik von Empagliflozin nicht durch die gleichzeitige Anwendung von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Warfarin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid und Hydrochlorothiazid beeinflusst wird.

Wirkungen von Empagliflozin auf andere Arzneimittel

Empagliflozin kann die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.

Basierend auf in-vitro -Studien bewirkt Empagliflozin keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 oder UGT2B7 werden durch Empagliflozin nicht gehemmt. Arzneimittelwechsel­wirkungen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450– und UGT-Isoenzyme bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.

In therapeutischen Dosen bewirkt Empagliflozin keine Hemmung von P-gp. Basierend auf in-vitro Studien gilt es als unwahrscheinlich, dass Empagliflozin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft. Die gleichzeitige Anwendung von Digoxin, einem P-gp-Substrat, mit Empagliflozin führte zu einer Erhöhung der AUC von Digoxin um 6 % und zu einer Erhöhung der Cmax um 14 %. Diese Veränderungen wurden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Empagliflozin hemmt in klinisch relevanten Plasmakonzentra­tionen in-vitro keinen der Aufnahme-Transporter beim Menschen wie OAT3, OATP1B1 und OATP1B3. Daher werden Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.

Bei gesunden Probanden durchgeführte Wechselwirkun­gsstudien lassen darauf schließen, dass Empagliflozin keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Linagliptin, Simvastatin, Warfarin, Ramipril, Digoxin, Diuretika und oralen Kontrazeptiva hat.

Metformin

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Alkohol

Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktion­sstörung

Organische Kationentransporter (OCT)

Metformin ist ein Substrat für die beiden Transporter OCT1 und OCT2. Die gleichzeitige Anwendung von Metformin mit

Wirksamkeit von Metformin verstärken.

Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Metformin Vorsicht angeraten, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung, da sich die Plasmakonzentration von Metformin erhöhen kann. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Metformin in Erwägung zu ziehen, da Inhibitoren/In­duktoren von OCT die Wirksamkeit von Metformin verändern können (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Jodhaltige Kontrastmittel

Die Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kombinationen, bei deren Anwendung Vorsicht geboten ist

Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSARs einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantago­nisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Glukokortikoide (systemische und lokale Anwendung), Beta-2-Agonisten und Diuretika besitzen eine intrinsische hyperglykämische Wirkung. Der Patient sollte darüber informiert sein und sein Blutzucker häufiger kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln. Falls erforderlich, sollte die Dosis des blutzuckersenkenden Arzneimittels während der Therapie mit dem zusätzlichen Arzneimittel sowie bei dessen Absetzen angepasst werden.

Insulin und Insulin-Sekretagoga

Insulin und Insulin-Sekretagoga, wie z. B. Sulfonylharnstoffe, können das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Metformin muss daher unter Umständen die Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung dieses Arzneimittels oder von Empagliflozin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehr geringem Ausmaß die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung. Jedoch zeigten tierexperimentelle Studien unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung. Eine begrenzte Anzahl von Daten lässt vermuten, dass die Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen nicht mit einem erhöhten Risiko angeborener Missbildungen assoziiert ist. Tierexperimentelle Studien mit der Kombination von Empagliflozin und Metformin oder mit Metformin allein haben nur bei höheren Dosen von Metformin allein eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Wenn eine Patientin plant schwanger zu werden, und während einer Schwangerschaft, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit diesem Arzneimittel zu behandeln, sondern Insulin anzuwenden, um den Blutzuckerspiegel so nah wie möglich am Normalwert zu halten, um das Risiko von Missbildungen des Foetus im Zusammenhang mit einem abnormen Blutzuckerspiegel zu senken.

Stillzeit

Metformin geht in die Muttermilch über. Es wurden keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene/Kinder von behandelten Müttern nachgewiesen. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten vom Tier zeigten, dass Empagliflozin und Metformin in die Milch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Dieses Arzneimittel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es wurden keine Studien mit diesem Arzneimittel oder mit Empagliflozin zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien mit Empagliflozin und Metformin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Synjardy hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten angewiesen werden, Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Hypoglykämie beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen zu vermeiden, insbesondere wenn Synjardy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Sulfonylharnstoff sowie gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Appetitmangel). In klinischen Studien mit Empagliflozin als Add-on -Therapie zu Metformin wurden im Vergleich zu den Nebenwirkungen der einzelnen Bestandteile keine zusätzlichen Nebenwirkungen festgestellt.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen (MedDRA) aus placebokontro­llierten Studien und Daten nach Markteinführung

1 Siehe nachfolgende Unterabschnitte für weitere Informationen

2 Unter Empagliflozin-Monotherapie festgestellte Nebenwirkungen

3 Unter Metformin-Monotherapie festgestellte Nebenwirkungen

4 Die Langzeitbehandlung mit Metformin war mit einer Verminderung der Vitamin-B12-Resorption verbunden, was sehr selten zu einem klinisch relevanten Vitamin-B12-Mangel (z. B. megaloblastische Anämie) führen kann.

5 Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Abdominalschmerzen und Appetitmangel treten meistens zu Beginn der Behandlung auf und gehen in den meisten Fällen spontan zurück.

a Siehe Abschnitt 4.4

b Der mittlere prozentuale Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg versus Placebo betrug für Gesamtcholesterin 5,0 % bzw. 5,2 % versus 3,7 %; HDL-Cholesterin 4,6 % bzw. 2,7 % versus –0,5 %; LDL-Cholesterin 9,1 % bzw. 8,7 % versus 7,8 % und Triglyceride 5,4 % bzw. 10,8 % versus 12,1 %.

c Die mittleren Änderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3,6 % bzw. 4,0 % für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu 0 % für Placebo. In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie gingen die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtun­gsphase von 30 Tagen nach Behandlungsende auf die Ausgangswerte zurück.

d Gepoolte Daten aus Empagliflozin-Studien zeigten für Patienten mit Herzinsuffizienz (wobei die Hälfte der Patienten Typ-2-Diabetes mellitus hatte) eine höhere Häufigkeit von Volumenmangel („sehr häufig": 11,4 % unter Empagliflozin versus 9,7 % unter Placebo).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypoglykämie

Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und war bei Empagliflozin und Placebo als Add-on -Therapie zu Metformin, als Add-on- Therapie zu Linagliptin und Metformin sowie bei der Kombination von Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten, und als Ergänzung zur Standardtherapie, ähnlich. Die Häufigkeit war höher bei Gabe von Empagliflozin als Add-on -Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin 10 mg: 16,1 %, Empagliflozin 25 mg: 11,5 % und Placebo: 8,4 %) oder als Add-on -Therapie zu Insulin und Metformin (Empagliflozin 10 mg: 31,3 %, Empagliflozin 25 mg: 36,2 % und Placebo: 34,7 %).

Schwere Hypoglykämie (behandlungsbedürfti­ge Ereignisse)

Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit schweren hypoglykämischen Ereignissen war gering (< 1 %) und bei Empagliflozin und Placebo als Add-on -Therapie zu Metformin sowie bei der Kombination von Empagliflozin und Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten im Vergleich zu jenen, die Empagliflozin oder Metformin als Einzelsubstanzen erhielten, und als Ergänzung zur Standardtherapie, ähnlich. Schwere hypoglykämische Ereignisse traten bei 0,5 %, 0 % und 0,5 % der Patienten auf, die mit Empagliflozin 10 mg, Empagliflozin 25 mg bzw. Placebo als Add-on -Therapie zu Metformin und Insulin behandelt wurden. Bei der Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff sowie als Add-on- Therapie zu Linagliptin und Metformin hatte kein Patient ein schweres hypoglykämisches Ereignis.

Harnwegsinfek­tionen

Die Gesamthäufigkeit der als unerwünschte Ereignisse angegebenen Harnwegsinfektionen war bei mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg erhielten, höher (8,8 %) als bei den Patienten, die Empagliflozin 25 mg (6,6 %) oder Placebo (7,8 %) erhielten. Ähnlich wie mit Placebo wurden Harnwegsinfektionen auch mit Empagliflozin bei Patienten mit chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen in der Anamnese häufiger beobachtet. Die Intensität (leicht/mittel­gradig/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfektionen bei Frauen unter Empagliflozin 10 mg häufiger angegeben, aber nicht unter Empagliflozin 25 mg. Die Häufigkeit der Harnwegsinfektionen bei Männern war gering und in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen

Vaginale Candidiasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere genitale Infektionen wurden bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg erhielten, häufiger berichtet (4,0 % bzw. 3,9 %) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,3 %). Diese Infektionen wurden bei den mit Empagliflozin behandelten Frauen im Vergleich zu Placebo häufiger angegeben. Der Unterschied in der Häufigkeit war bei Männern geringer ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter bis mittlerer Intensität, keine war von schwerer Intensität.

Verstärkte Harnausscheidung

Wie von dem Wirkmechanismus zu erwarten, wurde eine verstärkte Harnausscheidung (gemäß Suche nach vordefinierten Begriffen einschließlich Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin 10 mg und Empagliflozin 25 mg erhielten, häufiger angegeben (3,0 % bzw. 2,9 %) als bei jenen, die Placebo als Add-on -Therapie zu Metformin erhielten (1,4 %). Die verstärkte Harnausscheidung war meist von leichter bis mittlerer Intensität. Die Häufigkeit der berichteten Nykturie war zwischen Placebo und Empagliflozin vergleichbar (< 1 %).

Volumenmangel

Die Gesamthäufigkeit von Volumenmangel­zuständen (einschließlich der vordefinierten Begriffe niedriger Blutdruck [bei ambulatorischer Langzeitmessung], niedriger systolischer Blutdruck, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) war bei den mit Metformin behandelten Patienten, die Empagliflozin erhielten, gering: 0,6 % für Empagliflozin 10 mg, 0,3 % für Empagliflozin 25 mg und 0,1 % für Placebo. Die Wirkung von Empagliflozin auf die Glucoseausscheidung im Urin ist mit einer osmotischen Diurese verbunden, die den Hydrierungszustand von Patienten ab 75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten >75 Jahre wurde Volumenmangel nur bei einem einzigen Patienten angegeben, der mit Empagliflozin 25 mg als Add-on -Therapie zu Metformin behandelt wurde.

Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate vermindert

Die Häufigkeit der Patienten mit erhöhtem Kreatinin im Blut und verminderter glomerulärer Filtrationsrate war zwischen Empagliflozin und Placebo als Add-on -Therapie zu Metformin insgesamt ähnlich (erhöhtes Kreatinin im Blut: Empagliflozin 10 mg 0,5 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,4 %; verminderte glomeruläre Filtrationsrate: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,2 %).

Die initiale Zunahme von Kreatinin und die initiale Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate bei den mit Empagliflozin als Add-on- Therapie zu Metformin behandelten Patienten waren im Allgemeinen von vorübergehender Natur. Die Erscheinungen klangen in der Regel unter fortlaufender Behandlung ab bzw. waren nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie kam es bei den mit Empagliflozin behandelten Patienten durchgängig zu einem initialen Abfall der eGFR (Mittelwert: 3 ml/min/1,73 m2). Anschließend blieb die eGFR unter fortlaufender Behandlung auf diesem Niveau. Nach Absetzen des Arzneimittels ging die mittlere eGFR auf den Ausgangswert zurück, was darauf hindeutet, dass akute hämodynamische Änderungen bei diesen Veränderungen der Nierenfunktion eine Rolle spielen könnten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

Empagliflozin

In kontrollierten klinischen Studien zeigte sich mit Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entsprechend dem 32-Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei gesunden Probanden und mit täglicher Anwendung mehrfacher Dosen von bis zu 100 mg Empagliflozin (entsprechend dem 4-Fachen der empfohlenen Tageshöchstdosis) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes keine Toxizität. Empagliflozin erhöhte die Glucoseausscheidung im Urin und führte dadurch zu einer Zunahme des Urinvolumens. Die beobachtete Zunahme des Urinvolumens war nicht dosisabhängig und ist klinisch nicht relevant. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen über 800 mg vor.

Metformin

Bei Dosen bis zu 85 g Metformin wurde keine Hypoglykämie beobachtet, jedoch kam es unter diesen Umständen zu Laktatazidosen. Eine starke Überdosierung von Metformin oder gleichzeitig bestehende Risiken können zu einer Laktatazidose führen. Eine Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss stationär behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Behandlung

Bei einer Überdosierung sollte eine auf den klinischen Zustand des Patienten abgestimmte Behandlung eingeleitet werden. Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse. Ob Empagliflozin durch Hämodialyse entfernt werden kann, wurde nicht untersucht.

5. pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Kombinationen oraler Antidiabetika, ATC-Code: A10BD20

Wirkmechanismus

Synjardy enthält eine Kombination aus zwei blutzuckersenkenden Arzneimitteln mit komplementärem Wirkmechanismus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Empagliflozin, ein Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2), und Metforminhydrochlo­rid, ein Vertreter der Substanzklasse der Biguanide.

Empagliflozin

Empagliflozin ist ein reversibler, hochpotenter (IC50 von 1,3 nmol/l) und selektiver kompetitiver Inhibitor von SGLT2. Empagliflozin inhibiert nicht andere Glucosetransporter, die für den Glucosetransport in periphere Gewebe von Bedeutung sind, und ist für SGLT2 5.000-mal selektiver als für SGLT1, den maßgeblichen Transporter für die Glucoseresorption im Darm. SGLT2 wird in der Niere stark exprimiert, während die Expression in anderen Geweben fehlt oder sehr gering ist. Er ist der maßgebliche Transporter, der für die Rückresorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in den Blutkreislauf verantwortlich ist. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie wird eine größere Menge Glucose gefiltert und rückresorbiert.

Empagliflozin verbessert die Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes durch Reduktion der renalen Glucoserückre­sorption. Die von den Nieren über diesen glucuretischen Mechanismus entfernte Glucosemenge ist abhängig von der Blutglucosekon­zentration und der eGFR. Die Hemmung von SGLT2 bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten

Glucoseausscheidung im Urin. Darüber hinaus erhöht der Beginn einer Therapie mit Empagliflozin die Natriumaussche­idung, was zu einer osmotischen Diurese und reduziertem intravaskulärem Volumen führt.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes kam es sofort nach der ersten Dosis Empagliflozin zu einer Zunahme der Glucoseausscheidung im Urin, die über das Dosisintervall von 24 Stunden bestehen blieb. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin blieb bis zum Ende der 4-wöchigen Behandlungsphase bestehen und betrug unter Empagliflozin 25 mg im Durchschnitt etwa 78 g/Tag. Die erhöhte Glucoseausscheidung im Urin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer sofortigen Senkung der Plasmaglucoses­piegel.

Empagliflozin verbessert sowohl die Werte der Nüchtern-Plasmaglucose als auch der postprandialen Plasmaglucose. Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig von der Funktion der Betazellen und vom Insulinstoffwechsel und trägt daher zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei. Es wurde eine Verbesserung von Surrogatmarkern für die Betazellfunktion, darunter auch im Homeostasis Model Assessment-ß (HOMA-ß) festgestellt. Zudem führt die Glucoseausscheidung im Urin zu einem Kalorienverlust, der mit einer Abnahme des Körperfetts und einer Reduktion des Körpergewichts einhergeht. Die mit Empagliflozin beobachtete Glucosurie ist mit einer leichten Diurese verbunden, die zu einer anhaltenden und mäßigen Blutdrucksenkung beitragen könnte. Die unter Empagliflozin beobachtete Glucosurie, Natriurese und osmotische Diurese können zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse beitragen.

Metformin

Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.

Die Wirkung von Metformin beruht vermutlich auf 3 Mechanismen:

Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöht die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glucosetransporter (GLUTs).

Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel eine positive Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in therapeutischen Dosen in kontrollierten, mittelfristigen oder Langzeitstudien nachgewiesen: Metformin führt zu einer Senkung des Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyceridspi­egels.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Sowohl die Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als auch die Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind ein integraler Bestandteil der Behandlung des Typ-2-Diabetes.

Die blutzuckersenkende Wirksamkeit und die kardiovaskulären Ergebnisse wurden bei insgesamt 10.366 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die in 9 doppelblinden, placebo- oder aktivkontrollierten klinischen Studien von mindestens 24-wöchiger Dauer behandelt wurden und von denen 2.950 Patienten Empagliflozin 10 mg und 3.701 Empagliflozin 25 mg als Add-on -Therapie zu Metformin erhielten. Von diesen wurden 266 Patienten bzw. 264 Patienten mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit Empagliflozin 25 mg als Add-on -Therapie zu Metformin plus Insulin behandelt.

Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin mit oder ohne andere Antidiabetika (Pioglitazon, Sulfonylharnstoff, DPP-4-Inhibitoren und Insulin) führte zu einer klinisch relevanten Verbesserung des HbA1c, der Nüchtern-Plasmaglucose (NPG), des Körpergewichts sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Im Vergleich zu Empagliflozin 10 mg und Placebo wurde mit Empagliflozin 25 mg bei einem höheren Anteil der Patienten ein HbA1c-Zielwert unter 7 % erreicht und weniger Patienten benötigten eine zusätzliche blutzuckersenkende Bedarfsmedikation. Bei Patienten ab 75 Jahren wurde unter der Behandlung mit Empagliflozin eine numerisch geringere Reduktion des HbA1c beobachtet. Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer größeren Abnahme des HbA1c verbunden. Darüber hinaus reduzierte Empagliflozin als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung die kardiovaskuläre Mortalität.

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin, Sulfonylharnstoff, Pioglitazon

Empagliflozin führte als Add-on -Therapie zu Metformin, zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff oder zu Pioglitazon und Metformin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c und des Körpergewichts (Tabelle 3). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinischen bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

In der doppelblinden. placebokontro­llierten Verlängerungspe­riode dieser Studien blieben die Reduktionen von HbA1c, Körpergewicht und Blutdruck bis Woche 76 bestehen.

Tabelle 3: Wirksamkeitser­gebnisse der placebokontro­llierten Studien über 24 Wochen

a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie

b Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin (Gesamtkollek­tiv, LOCF)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 im Rahmen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert

3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001

* * p-Wert < 0,01

Empagliflozin in Kombination mit Metformin bei nicht vorbehandelten Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei nicht vorbehandelten Patienten wurde in einer 24-wöchigen Studie mit faktoriellem Design untersucht. Die Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Metformin (5 mg und 500 mg; 5 mg und 1.000 mg; 12,5 mg und 500 mg sowie 12,5 mg und 1.000 mg jeweils zweimal täglich) führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 4) sowie zu einer größeren Abnahme der NPG (im Vergleich zu den Einzelsubstanzen) und des Körpergewichts (im Vergleich zu Metformin).

Tabelle 4: Wirksamkeitser­gebnisse des Vergleichs von Empagliflozin in Kombination mit Metformin zu den Einzelsubstanzen nach 24 Wochena

Met = Metformin; Empa = Empagliflozin

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

a Die Analysen wurden am Gesamtkollektiv unter Verwendung der beobachteten Fälle durchgeführt b Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag bei Gabe zusammen mit Metformin c Verabreicht in zwei aufgeteilten gleich großen Dosen pro Tag

p< 0,0062 für HbAlc

Empagliflozin bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin

Bei Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und Linagliptin 5 mg führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c-Werts und des Körpergewichts (Tabelle 5). Zudem führte es im Vergleich zu Placebo zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme der NPG sowie des systolischen und diastolischen Blutdrucks.

Tabelle 5: Wirksamkeitser­gebnisse einer placebokontro­llierten Studie über 24 Wochen bei

Patienten mit nicht ausreichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin und

Linagliptin 5 mg _____________­________________________­_________________

2 nicht für statistische Signifikanz evaluiert; nicht Teil des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens für die sekundären Endpunkte

3 Das MMRM-Modell am Gesamtkollektiv (beobachtete Fälle) umfasste HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Visite, Behandlung sowie Interaktion zwischen Visite und Behandlung. Beim Gewicht war das Ausgangsgewicht eingeschlossen.

4 Das MMRM-Modell umfasste SBD- und HbA1c-Ausgangswert als lineare Kovariate(n) sowie eGFR-Ausgangswert, geographische Region, Behandlung, Visite und Interaktion zwischen Visite und Behandlung als feste Effekte.

5 Der Placebogruppe randomisiert zugeordnete Patienten erhielten das Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundthe­rapie.

6 Patienten, die randomisiert der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg zugeordnet wurden, erhielten Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg und Linagliptin 5 mg mit Metformin als

Hintergrundthe­rapie.

* p-Wert < 0,0001

In einer präspezifizierten Patientensubgruppe mit einem HbA1c-Ausgangswert von 8,5 % oder höher betrug die Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg nach 24 Wochen –1,3 % (p < 0,0001) im Vergleich zu Placebo.

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid, 24-Monats-Daten

In einer Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 25 mg versus Glimepirid (bis zu 4 mg pro Tag) bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin allein führte die tägliche Einnahme von Empagliflozin im Vergleich zu Glimepirid zu einer stärkeren Abnahme des HbA1c (Tabelle 6) und zu einer klinisch relevanten Abnahme der NPG. Im Vergleich zu Glimepirid führte die einmal tägliche Einnahme von Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Reduktion von Körpergewicht, systolischem und diastolischem Blutdruck. Zudem war der Anteil von Patienten mit hypoglykämischen Ereignissen statistisch signifikant niedriger als mit Glimepirid (2,5 % für Empagliflozin, 24,2 % für Glimepirid, p < 0,0001).

Tabelle 6: Wirksamkeitser­gebnisse in einer aktivkontrollierten Studie zum Vergleich von

Empagliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie zu Metformina nach 104 Wochen

a Gesamtkollektiv mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie

b bis zu 4 mg Glimepirid

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 im Rahmen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert

3 LOCF, Werte nach antihypertensiver Bedarfsmedikation zensiert

* p-Wert < 0,0001 für Nichtunterlegenheit und p-Wert = 0,0153 für Überlegenheit

* * p-Wert < 0,0001

Add-on-Therapie zu Insulin

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehrfachen täglichen Insulininjektionen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on -Therapie zu mehrmals täglich verabreichtem Insulin mit begleitender Metformin-Therapie wurden in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie mit einer Dauer von 52 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen und den letzten 12 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, zwischen Woche 19 und 40 jedoch angepasst, um präprandiale Glucosewerte < 100 mg/dl (5,5 mmol/l) und postprandiale Glucosewerte < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c (Tabelle 7).

Nach 52 Wochen führte die Behandlung mit Empagliflozin im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c sowie zu einer Insulin-Ersparnis. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme des Körpergewichts.

Tabelle 7: Wirksamkeitser­gebnisse einer placebokontro­llierten Studie mit Empagliflozin als Add-on –

Therapie zu täglichen multiplen Insulin-Dosen mit begleitender Metformin-Therapie nach 18 und 52 Wochen

a Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin (Gesamtkollek­tiv, LOCF)

b Subgruppenanalyse von Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin (PPS-Completer, LOCF)

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

2 im Rahmen des sequenziellen konfirmatorischen Testverfahrens nicht für statistische Signifikanz evaluiert

3 Woche 19–40: am Zielwert ausgerichtetes Schema für die Anpassung der Insulin-Dosis, um vordefinierte Glucose-Zielwerte zu erreichen (präprandial < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

* p-Wert < 0,0005

* * p-Wert < 0,005

Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Basalinsulin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin als Add-on -Therapie zu Basalinsulin mit begleitender Metformin-Therapie wurden in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie mit einer Dauer von 78 Wochen untersucht. In den ersten 18 Wochen wurde die Insulindosis stabil gehalten, in den folgenden 60 Wochen jedoch angepasst, um einen NPG-Wert < 110 mg/dl zu erreichen.

Bis zur Woche 18 führte Empagliflozin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c. Im Vergleich zu Placebo erreichte ein größerer Teil der mit Empagliflozin behandelten Patienten mit einem HbAlc-Ausgangswert von > 7,0 % einen HbAlc-Zielwert von < 7 % (Tabelle 8).

Nach 78 Wochen blieb die Abnahme des HbA1c und der insulinsparende Effekt von Empagliflozin erhalten. Zudem führte Empagliflozin zu einer Abnahme von NPG, Körpergewicht und Blutdruck.

Tabelle 8: Wirksamkeitser­gebnisse einer placebokontro­llierten Studie mit Empagliflozin als Add-on –

Therapie zu Basalinsulin mit Metformin nach 18 und 78 Wochen a

a Subgruppenanalyse des Gesamtkollektivs für Patienten unter zusätzlicher Hintergrundtherapie mit Metformin – Completer mit Fortschreibung des letzten verfügbaren Wertes (LOCF) vor Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie

1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert

* p-Wert < 0,0001

* * p-Wert < 0,025

Empagliflozin und Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin

In einer Doppelblindstudie mit Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle führte die 24-wöchige Behandlung mit beiden Dosen von Empagliflozin plus Linagliptin als Add-on- Therapie zu Metformin zu einer statistisch signifikanten (p < 0,0001) Abnahme des HbA1c (Änderung gegenüber dem Ausgangswert von –1,08 % für Empagliflozin 10 mg plus Linagliptin 5 mg, –1,19 % für Empagliflozin 25 mg plus Linagliptin 5 mg, –0,70 % für Linagliptin 5 mg). Im Vergleich zu Linagliptin 5 mg führten beide Dosen von Empagliflozin plus Linagliptin 5 mg zu einer statistisch signifikanten Abnahme von NPG und Blutdruck. Unter beiden Dosen kam es zu einer ähnlichen, statistisch signifikanten Abnahme des Körpergewichts, ausgedrückt in kg und prozentualer Veränderung. Im Vergleich zu Linagliptin 5 mg erreichte ein größerer Teil der Patienten mit einem HbAlc-Ausgangswert von > 7,0 %, die mit Empagliflozin plus Linagliptin behandelt wurden, einen HbA1c-Zielwert von < 7 %. Klinisch bedeutsame Abnahmen des HbA1c blieben 52 Wochen lang bestehen.

Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg und 25 mg) als Add-on -Therapie wurden bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin-Monotherapie in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen untersucht. Alle Behandlungen mit Empagliflozin führten nach 16 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (Gesamtmittelwert 7,8 %). Die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin bei einer Hintergrundtherapie mit Metformin versus der einmal täglichen Gabe führte zu einer vergleichbaren Abnahme des HbA1c mit einem Unterschied in der Abnahme des HbA1c von Studienbeginn bis Woche 16 von –0,02 % (95 %-KI –0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich und –0,11 % (95 %-KI –0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus 25 mg einmal täglich.

Kardiovaskuläre Ergebnisse

Die doppelblinde, placebokontro­llierte EMPA-REG-OUTCOME-Studie verglich gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg mit Placebo als Ergänzung zur Standardtherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung. Insgesamt wurden 7.020 Patienten behandelt (Empagliflozin 10 mg: 2.345, Empagliflozin 25 mg: 2.342, Placebo: 2.333) und für eine mediane Dauer von 3,1 Jahren nachbeobachtet. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre, der mittlere HbA1c-Wert lag bei 8,1 % und 71,5 % waren Männer. Vor Studienbeginn wurden 74 % der Patienten mit Metformin, 48 % mit Insulin und 43 % mit einem Sulfonylharnstoff behandelt. Etwa die Hälfte der Patienten (52,2 %) hatte eine eGFR von 60–90 ml/min/1,73 m2, 17,8 % von 45–60 ml/min/1,73 m2 und 7,7 % von 30–45 ml/min/1,73 m2.

Nach 12 Wochen wurde eine adjustierte mittlere (SE) Verbesserung des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert um 0,11 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,65 % (0,02) bzw. 0,71 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg beobachtet. Nach den ersten 12 Wochen wurde die Blutzuckerkontrolle unabhängig von der Studienbehandlung optimiert. Somit war der Effekt nach 94 Wochen mit einer adjustierten mittleren (SE) Verbesserung des HbA1c um 0,08 % (0,02) in der Placebogruppe und um 0,50 % (0,02) bzw. 0,55 % (0,02) in der Gruppe mit Empagliflozin 10 mg bzw. mit 25 mg abgemildert.

Empagliflozin erwies sich gegenüber Placebo bei der Prävention des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall überlegen. Die therapeutische Wirkung war vor allem auf eine signifikante Reduktion des kardiovaskulären Todes zurückzuführen, bei nicht signifikanter Veränderung des nicht tödlichen Myokardinfarkts oder des nicht tödlichen Schlaganfalls. Die Reduktion des kardiovaskulären Todes war bei Empagliflozin 10 mg und 25 mg vergleichbar (Abbildung 1) und wurde durch ein längeres Gesamtüberleben bestätigt (Tabelle 9). Die Wirkung von Empagliflozin auf den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall war in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie weitgehend unabhängig von der Blutzuckerkontrolle oder der Nierenfunktion (eGFR) und im Allgemeinen in allen eGFR-Kategorien bis hinunter zu einer eGFR von 30 ml/min/1,73 m2 konsistent.

Die Wirksamkeit hinsichtlich der Prävention der kardiovaskulären Mortalität wurde bei Patienten, die Empagliflozin zusammen mit DPP-4-Inhibitoren anwenden, oder bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe nicht abschließend bestätigt, da diese Patientengruppen in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie nicht ausreichend vertreten waren.

Tabelle 9: Therapeutische Wirkung bezogen auf den primären zusammengesetzten Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalitäta

MI = Myokardinfarkt

aTreated Set (TS), d. h. Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienpräparates erhalten haben b Gepoolte Dosisstärken von Empagliflozin 10 mg und 25 mg

Da Daten aus der Studie in eine Zwischenanalyse eingeschlossen wurden, wurde ein zweiseitiges 95,02 %-Konfidenzintervall angegeben, das einem p-Wert von weniger als 0,0498 für Signifikanz entspricht.

Abbildung 1: Zeit bis zum Eintreten des kardiovaskulären Todes in der EMPA-REG-OUTCOME-Studie

Individuelle Empagliflozin-Dosierungen versus Placebo

Placebo

9

8 –

7 –

Empagliflozin 10 mg p=0,0016 HR (95%-Kl): 0,65 (0,50, 0,85)

Empagliflozin 25 mg p=0,0001 HR (95%-Ki): 0,59 (0,45, 0,77)

0

6 12 18 24 30 36 42 48

Zeit seit Randomisierung (Monate)

Anzahl der Patienten

Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie führte die Behandlung mit Empagliflozin zur Reduktion des Risikos für eine Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erfordert, im Vergleich zu Placebo (Empagliflozin 2,7 %; Placebo 4,1 %; HR 0,65, 95 %-KI 0,50; 0,85).

Nephropathie

In der EMPA-REG-OUTCOME-Studie betrug die HR für die Zeit bis zum ersten NephropathieE­reignis 0,61 (95 %-KI 0,53; 0,70) für Empagliflozin (12,7 %) vs. Placebo (18,8 %).

Darüber hinaus kam es unter der Behandlung mit Empagliflozin häufiger (HR 1,82, 95 %-KI 1,40; 2,37) zu einer anhaltenden Normo- oder Mikroalbuminurie (49,7 %) bei Patienten mit Makroalbuminurie zu Studienbeginn im Vergleich zu Placebo (28,8 %).

Postprandialer 2-Stunden-Glucosewert

Die Behandlung mit Empagliflozin als Add on -Therapie zu Metformin oder zu Metformin plus Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch bedeutsamen Abnahme des postprandialen 2 Stunden-Glucosewertes (Mahlzeittole­ranztest) (Add on -Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl, Empagliflozin 10 mg –46,0 mg/dl, Empagliflozin 25 mg –44,6 mg/dl; Add on -Therapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff: Placebo –2,3 mg/dl, Empagliflozin 10 mg –35,7 mg/dl, Empagliflozin 25 mg –36,6 mg/dl).

Patienten mit HbAlc-Ausgangswert >9 %

In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbAlc-Ausgangswert > 9,0 % führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg als Add-on -Therapie zu Metformin nach 24 Wochen zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c (adjustierte mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert von –1,49 % für Empagliflozin 25 mg, –1,40 % für Empagliflozin 10 mg und –0,44 % für Placebo).

Körpergewicht

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von 4 placebokontro­llierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68 % der Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit Metformin) nach 24 Wochen im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion des Körpergewichts (-2,04 kg für Empagliflozin 10 mg, –2,26 kg für Empagliflozin 25 mg und –0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg, –2,25 kg für Empagliflozin 25 mg und –0,16 kg für Placebo).

Blutdruck

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, placebokontro­llierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 10). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.

Tabelle 10: Wirksamkeitser­gebnisse einer placebokontro­llierten Studie mit Empagliflozin bei

Patienten mit Typ-2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdrucka nach 12 Wochen

a Gesamtkollektiv

1 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie zensiert

2 Mittelwert adjustiert für HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel

3 LOCF, Werte nach Gabe einer zusätzlichen blutzuckersenkenden Bedarfstherapie oder Änderung der antihypertensiven Bedarfstherapie zensiert

4 Mittelwert adjustiert für SBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel

5 Mittelwert adjustiert für DBD-Ausgangswert, HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert, geographische Region und Anzahl antihypertensiver Arzneimittel

* p-Wert < 0,0001

* * p-Wert < 0,001

In einer präspezifizierten gepoolten Analyse von 4 placebokontro­llierten Studien führte die

Behandlung mit Empagliflozin (68 % der Patienten erhielten eine Hintergrundtherapie mit Metformin) in Woche 24 zu einer Senkung des systolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: –3,9 mmHg, Empagliflozin 25 mg: –4,3 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg) und zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks (Empagliflozin 10 mg: –1,8 mmHg, Empagliflozin 25 mg: –2,0 mmHg) im Vergleich zu Placebo (-0,5 mmHg); diese Verbesserungen blieben bis Woche 52 bestehen.

Metformin

In einer prospektiven, randomisierten Studie (UKPDS) wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach Versagen einer alleinigen Diät mit Metformin behandelt wurden, ergab:

13,5 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre gegenüber Diät allein

(20,6 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), p = 0,011, und gegenüber den mit Sulfonylharnstoffen bzw. Insulin allein behandelten Gruppen zusammen (18,9 Ereignis­se/1.000 Pati­entenjahre), p = 0,021;

11 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre, Diät allein 18 Ereignisse/1­.000 Patienten­jahre (p = 0,01).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Synjardy eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Synjardy

Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstu­dien mit gesunden Probanden haben gezeigt, dass Synjardy (Empagliflozin/Met­forminhydrochlo­rid) 5 mg/850 mg, 5 mg/1.000 mg, 12,5 mg/850 mg und 12,5 mg/1.000 mg Kombinationsta­bletten mit der gleichzeitigen Anwendung entsprechender Dosen von Empagliflozin und Metformin als Einzeltabletten bioäquivalent sind.

Die Anwendung von Empagliflozin/Met­formin 12,5 mg/1.000 mg nach Einnahme einer Mahlzeit führte bei Empagliflozin im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand zu einer Abnahme der AUC um 9 % und der Cmax um 28 %. Bei Metformin sank die AUC um 12 % und die Cmax um 26 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnah­me auf

Empagliflozin und Metformin wird nicht als klinisch relevant angesehen. Da jedoch die Einnahme von Metformin zu den Mahlzeiten empfohlen wird, wird auch für Synjardy die Einnahme zu den Mahlzeiten vorgeschlagen.

Die folgenden Aussagen geben die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Wirkstoffe von Synjardy wieder.

Empagliflozin

Resorption

Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden Probanden sowie an Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert und die medianen Plasmaspitzen­konzentrationen (tmax) wurden 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Danach nahmen die Plasmakonzentra­tionen nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab. Die mittlere Plasma-AUC im Steady State betrug mit Empagliflozin 10 mg einmal täglich 1.870 nmol/l xh/l und die Cmax 259 nmol/l und mit Empagliflozin 25 mg einmal täglich 4.740 nmol/l xh/l bzw. 687 nmol/l. Die systemische Exposition gegenüber Empagliflozin nahm dosisproportional zu. Die pharmakokinetischen Parameter von Empagliflozin nach Einzelgabe und im Steady State waren ähnlich, was auf eine zeitlich lineare Pharmakokinetik schließen lässt. Zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes bestanden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Empagliflozin.

Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamtexposition (AUCss) von Empagliflozin über einen Zeitraum von 24 Stunden war nach zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin 5 mg mit der nach einmal täglicher Gabe von Empagliflozin 10 mg vergleichbar. Wie zu erwarten, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von Empagliflozin 10 mg zu einer niedrigeren Cmax und einem höheren Plasmatalspiegel (Cmin) von Empagliflozin.

Die Anwendung von Empagliflozin 25 mg nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer etwas geringeren Exposition; im Vergleich zur Einnahme in nüchternem Zustand nahm die AUC um ca. 16 % und die Cmax um ca. 37 % ab. Die beobachtete Wirkung der Nahrungsaufnahme auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Empagliflozin kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Ähnliche Ergebnisse wurden erzielt, wenn Synjardy (Empagliflozin/Met­formin) Kombinationsta­bletten zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurden.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen im Steady State betrug basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Auswertung 73,8 l. Nach oraler Gabe einer Lösung von [14C]-Empagliflozin an gesunde Probanden betrug die Verteilung in Erythrozyten ca. 37 % und die Plasmaprotein­bindung 86 %.

Biotransformation

In Humanplasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, definiert als mindestens 10 % des vom Arzneimittel stammenden Materials. Die häufigsten Metaboliten waren drei Glucuronid-Konjugate (2-, 3– und 6-O-Glucuronid). In-vitro -Studien lassen darauf schließen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5‘-Diphospho-Glucuronosyltran­sferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.

Elimination

Die apparente terminale Eliminationshal­bwertszeit von Empagliflozin betrug basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Auswertung 12,4 Stunden und die apparente Clearance nach oraler Gabe 10,6 l/Stunde. Die interindividuelle und residuale Variabilität der Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe betrug 39,1 % bzw. 35,8 %. Bei einmal täglicher Einnahme wurden die Steady-State -Plasmakonzentra­tionen von Empagliflozin mit der fünften Dosis erreicht. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady State im Hinblick auf die Plasma-AUC eine Akkumulation von bis zu 22 % beobachtet. Nach oraler Gabe von [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 96 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (41 %) oder Urin (54 %) ausgeschieden. Die im Stuhl wiedergefundene Radioaktivität war zum überwiegenden Teil die unveränderte Ausgangssubstanz und etwa die Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war die unveränderte Ausgangssubstanz.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 bis < 90 ml/min) und bei Patienten mit Niereninsuffi­zienz/termina­ler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um etwa 18 %, 20 %, 66 % bzw. 48 % erhöht. Die Spitzenplasma­konzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktion­sstörung und bei Patienten mit Niereninsuffi­zienz/ESRD ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit leichter oder schwerer Nierenfunktion­sstörung waren die Spitzenplasma­konzentrationen von Empagliflozin um rund 20 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die populationsphar­makokinetische Auswertung zeigte, dass sich die apparente Clearance von Empagliflozin nach oraler Gabe bei einer Abnahme der Kreatinin-Clearance verringerte, was zu einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff führte.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit leichter, mittelgradiger und schwerer Leberfunktion­sstörung nach der Child-Pugh-Klassifikation nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um ca. 23 %, 47 % bzw. 75 % und die Cmax um ca. 4 %, 23 % bzw. 48 % zu.

Body-Mass-Index

Die populationsphar­makokinetische Auswertung ergab, dass der Body-Mass-Index (BMI) keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat. In dieser Auswertung war die AUC bei Patienten mit einem BMI von 30, 35 und 45 kg/m2 um 5,82 %, 10,4 % bzw. 17,3 % niedriger als bei Patienten mit einem Körpermassenindex von 25 kg/m2.

Geschlecht

Die populationsphar­makokinetische Auswertung ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

Ethnische Zugehörigkeit

In der populationsphar­makokinetischen Auswertung war die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 geschätzt um 13,5 % höher als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.

Ältere Patienten

Die populationsphar­makokinetische Auswertung ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin hat.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie der Phase 1 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Empagliflozin (5 mg, 10 mg und 25 mg) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von > 10 bis

< 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten.

Metformin

Resorption

Nach einer oralen Dosis von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer Tablette mit 500 mg bzw. 850 mg Metforminhydrochlo­rid beträgt bei gesunden Probanden etwa 50–60 %. Nach einer oralen Dosis beträgt der nicht resorbierte und über den Stuhl ausgeschiedene Anteil 20–30 %. Nach oraler Anwendung ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscha­rakter. Es wird vermutet, dass die Pharmakokinetik der Resorption von Metformin nicht linear ist. Bei den empfohlenen Dosen und Dosierungsschemata von Metformin werden die Steady-State- Plasmakonzentra­tionen innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 ^g/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentra­tionen (Cmax) von Metformin selbst bei maximalen Dosen nicht 5 ^g/ml.

Durch Nahrung wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg Metforminhydrochlo­rid wurden eine um 40 % niedrigere

Plasmaspitzen­konzentration, eine Abnahme der AUC um 25 % und eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzen­konzentration um 35 Minuten beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

Verteilung

Die Plasmaprotein­bindung ist vernachlässigbar. Metformin geht in die Erythrozyten über. Die Spitzenkonzen­tration im Blut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskom­partiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) lag zwischen 63 und 276 l.

Biotransformation

Metformin wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Die renale Clearance von Metformin beträgt > 400 ml/min. Dies weist darauf hin, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die apparente terminale Eliminationshal­bwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, sodass die Eliminationshal­bwertszeit verlängert wird und die Konzentration von Metformin im Plasma steigt.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Studie mit Einzeldosen: Nach einzelnen Gaben von 500 mg Metforminhydrochlo­rid wiesen Kinder und Jugendliche ein pharmakokinetisches Profil auf, das mit dem von gesunden Erwachsenen vergleichbar ist.

Studie mit Mehrfachdosen: Nach wiederholter Gabe von zweimal täglich 500 mg über einen Zeitraum von 7 Tagen waren die Plasmaspitzen­konzentration (Cmax) und die systemische Exposition (AUC0-t) bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu erwachsenen Diabetikern, die wiederholte Dosen von 500 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen erhielten, um etwa 33 % bzw. 40 %

geringer. Da die Dosis abhängig von der Blutzuckerkontrolle individuell eingestellt wird, ist dies von begrenzter klinischer Relevanz.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Empagliflozin und Metformin

Mit der Kombination aus Empagliflozin und Metformin wurden bei Ratten Studien zur allgemeinen Toxizität von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Sie ergaben im Vergleich zu Empagliflozin oder Metformin allein keine Hinweise auf zusätzliche Zielorgane. Einige Wirkungen waren durch die Kombinationsthe­rapie verstärkt, wie Wirkungen auf die Nierenphysiologie, das Elektrolytgle­ichgewicht und den Säure-Basen-Haushalt. Jedoch wurde nur Hypochlorämie bei Expositionen, die etwa das 9– und 3-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin bzw. Metformin bei empfohlener Maximaldosis betrugen, als ungünstig angesehen.

Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten zeigte bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Metformin keine auf die Kombination zurückzuführende teratogene Wirkung. Die Exposition betrug ca. das 14-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin bei höchster Dosis und das 4-Fache der klinischen Exposition (AUC) gegenüber Metformin bei einer Dosis von 2.000 mg.

Empagliflozin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität, Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Langzeitstudien zur Toxizität bei Nagern und Hunden wurden bei Expositionen, die bei oder über dem 10-Fachen der klinischen Dosis von Empagliflozin lagen, Anzeichen einer Toxizität beobachtet. Die meisten toxischen Wirkungen standen in Einklang mit der Sekundärpharma­kologie im Zusammenhang mit dem Verlust von Glucose im Urin und Elektrolytstörun­gen. Dazu gehören vermindertes Körpergewicht und Körperfett, erhöhte Futteraufnahme, Diarrhö, Dehydratation, verringerte Serumglucosewerte und Anstieg anderer Serumparameter, die Ausdruck eines gesteigerten Proteinmetabolismus und einer gesteigerten Gluconeogenese sind, Veränderungen der Harnausscheidung wie Polyurie und Glucosurie sowie mikroskopische Veränderungen einschließlich Mineralisierung in der Niere und in einigen Weichteil- und vaskulären Geweben. Bei einigen Spezies wurden mikroskopisch nachweisbare Auswirkungen übersteigerter pharmakologischer Wirkungen an der Niere wie Dilatation der Tubuli sowie Mineralisierung der Tubuli und des Nierenbeckens beobachtet, die bei einer Exposition auftraten, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition gegenüber einer 25-mg-Dosis Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht.

Empagliflozin ist nicht genotoxisch.

In einer 2-jährigen Studie zum kanzerogenen Potenzial kam es bei weiblichen Ratten mit Empagliflozin nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz, und zwar bis zur höchsten Dosis von 700 mg/kg/Tag, die dem ca. 72-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin, gemessen an der AUC, entspricht. Bei männlichen Ratten wurden bei der höchsten Dosis, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 26-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefäßläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Bei Ratten wurden bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag und darüber, nicht jedoch bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag, die dem ca. 18-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, Tumoren der interstitiellen Zellen in den Hoden mit einer höheren Inzidenz beobachtet. Beide Tumoren sind bei Ratten häufig und für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant.

Bei weiblichen Mäusen kam es mit Empagliflozin bei Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, die dem ca. 62-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, nicht zu einer Erhöhung der Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen induzierte Empagliflozin Nierentumoren bei einer Dosis von 1.000 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die dem ca. 11-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus hängt mit der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenerkrankungen und mit einem Stoffwechselweg zusammen, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die Nierentumoren bei der männlichen Maus werden für den Menschen als nicht relevant angesehen.

Bei Expositionen, die ausreichend über der beim Menschen nach therapeutischen Dosen erreichten Exposition lagen, hatte Empagliflozin keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung. Während der Phase der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war nicht teratogen. Nur bei maternotoxischen Dosen verursachte Empagliflozin bei Ratten gebogene Gliedmaßenknochen und führte bei Kaninchen zu einer Zunahme embryofetaler Verluste.

In Studien zur prä- und postnatalen Toxizität bei Ratten wurde bei maternotoxischen Dosen, die dem ca. 4-Fachen der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entsprechen, eine verringerte Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet. Bei einer systemischen Exposition, die der maximalen klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin entspricht, wurde ein solcher Effekt nicht beobachtet. Die Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist nicht klar.

In einer Studie zur juvenilen Toxizität bei der Ratte wurde bei Verabreichung von Empagliflozin vom postnatalen Tag 21 bis zum postnatalen Tag 90 bei juvenilen Ratten eine nicht schädliche, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens ausschließlich bei Gabe von 100 mg/kg/Tag beobachtet, was annähernd dem 11-Fachen der maximalen klinischen Dosis von 25 mg entspricht. Diese Befunde waren nach einer 13-wöchigen Erholungsphase ohne Arzneimittel nicht mehr vorhanden.

Metformin

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktionsto­xizität, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten zu Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Wistar-Han-Ratten wurde bei Dosen von 500 mg/kg/Tag (entspricht dem 7-Fachen der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis [MRHD)] von Metformin) Teratogenität von Metformin beobachtet, die sich hauptsächlich in einer Zunahme der Anzahl skelettaler Fehlbildungen äußerte.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten und Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Maisstärke

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose Macrogol 400 Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)

Synjardy 12,5 mg/850 mg Filmtabletten und Synjardy 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten

Tablettenkern

Maisstärke

Copovidon (K 28)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Talkum

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Perforierte PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.

Packungsgrößen mit 10 × 1, 14 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 und 100 × 1 Filmtablette sowie Bündelpackungen mit 120 (2 Packungen zu 60 × 1), 180 (2 Packungen zu 90 × 1) und 200 (2 Packungen zu 100 × 1) Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

55216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

Synjardy 5 mg/850 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/001

EU/1/15/1003/002

EU/1/15/1003/003

EU/1/15/1003/004

EU/1/15/1003/005

EU/1/15/1003/037

EU/1/15/1003/006

EU/1/15/1003/007

EU/1/15/1003/008

EU/1/15/1003/009

Synjardy 5 mg/1.000 mg Filmtabletten

EU/1/15/1003/010

EU/1/15/1003/011

EU/1/15/1003/012

EU/1/15/1003/013

EU/1/15/1003/014

EU/1/15/1003/038

EU/1/15/1003/015

EU/1/15/1003/016

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9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Mai 2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01. April 2020