Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tacforius
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Tacforius 0,5 mg Hartkapseln, retardiert
Tacforius 1 mg Hartkapseln, retardiert
Tacforius 3 mg Hartkapseln, retardiert
Tacforius 5 mg Hartkapseln, retardiert
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Tacforius 0,5 mg Hartkapseln, retardiert
Jede retardierte Hartkapsel enthält 0,5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 53,725 mg Lactose.
Tacforius 1 mg Hartkapseln, retardiert
Jede retardierte Hartkapsel enthält 1 mg Tacrolimus (als Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 107,45 mg Lactose.
Tacforius 3 mg Hartkapseln, retardiert
Jede retardierte Hartkapsel enthält 3 mg Tacrolimus (als Monohydrat).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 322,35 mg Lactose.
Tacforius 5 mg Hartkapseln, retardiert
Jede retardierte Hartkapsel enthält 5 mg Tacrolimus (als Monohydrat).
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
Jede Kapsel enthält 537,25 mg Lactose und 0,0154 mg Ponceau 4R.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Hartkapsel, retardiert
Tacforius 0,5 mg Hartkapseln, retardiert
Gelatinekapseln, bedruckt auf dem hellgelben Kapseloberteil mit „TR“ und auf dem hellorangen Kapselunterteil mit „0,5 mg“.
Tacforius 1 mg Hartkapseln, retardiert
Gelatinekapseln, bedruckt auf dem weißen Kapseloberteil mit „TR“ und auf dem hellorangen
Kapselunterteil mit „1 mg“.
Tacforius 3 mg Hartkapseln, retardiert
Gelatinekapseln, bedruckt auf dem hellorangen Kapseloberteil mit „TR“ und auf dem hellorangen
Kapselunterteil mit „3 mg“.
Tacforius 5 mg Hartkapseln, retardiert
Gelatinekapseln, bedruckt auf dem gräulichroten Kapseloberteil mit „TR“ und auf dem hellorangen Kapselunterteil mit „5 mg“.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.
Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.
4.2 dosierung und art der anwendung
Tacforius ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Tacforius erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unteroder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
Dosierung
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Tacforius wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Tacforius sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung“). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war bei Retardkapseln die AUC0–24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Tacforius empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Tacforius-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.
Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
Die Tacforius-Therapie sollte mit 0,20–0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Die Dosis von Tacforius wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Tacforius als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
Die Tacforius-Therapie sollte mit 0,10–0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12–18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Die Dosis von Tacforius wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Tacforius als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Umstellung von Patienten von Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung auf Tacforius
Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung auf eine einmal tägliche Einnahme von Tacforius umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Tacforius sollte am Morgen eingenommen werden.
Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (zweimal täglich) auf Tacrolimus-Retardkapseln (einmal täglich) im Verhältnis 1:1 (mg:mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0–24) bei Tacrolimus-Retardkapseln annähernd 10% niedriger als bei Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0–24) ist für Tacrolimus-Retardkapseln und Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung vergleichbar. Nach Umstellung von Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung auf Tacforius-Retardkapseln sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Nach der Umstellung sollten die Tacrolimus-Talspiegel überwacht werden und wenn nötig Dosisanpassungen durchgeführt werden, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacforius-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12–24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Tacforius zu überwachen.
Behandlung der Transplantatabstoßung
Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8), muss die Tacforius-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation
Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Tacforius einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.
Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation
Bei erwachsenen Patienten, die auf Tacforius umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.
Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Tacrolimus-Retardkapseln bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten gibt, kamen bei lungentransplantierten Patienten Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung in einer oralen Initialdosis von 0,10–0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.
Therapeutische Arzneimittelüberwachung
Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0–24) ist bei den zwei Formulierungen Tacrolimus-Retardkapseln und Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung vergleichbar.
Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Tacforius unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung auf Tacforius, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen des Tacforius-Dosisregimes mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5–20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10–20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5–15 ng/ml.
Spezielle Patientenpopulationen
Eingeschränkte Leberfunktion
Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt (siehe Abschnitt 5.2), kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tacforius bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Tacforius ist eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die Tagesdosis von Tacforius einmal täglich am Morgen einzunehmen. Tacforius Hartkapseln, retardiert, sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Kapseln sind im Ganzen mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Tacforius im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis am nächsten Morgen sollte nicht eingenommen werden.
Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren
Post-Transplantationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden (siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Tacrolimus 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung).
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Überempfindlichkeit gegen sonstige Makrolide.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Tacforius wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung von Tacrolimus vor.
Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Formulierung von Tacrolimus vor.
In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt 4.5) – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z. B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen war unter unmittelbar freigesetztem Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Tacrolimus, retardiert, vorkommen kann. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischer Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9–12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Tacforius-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).
Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus-(EBV-)assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral-Capsid-Antigen-(VCA-)negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacforius die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt 4.8).
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.
Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen); z. B. BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRT) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus-B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
Spezielle Patientenpopulationen
Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).
Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) aufweisen, erforderlich sein.
Sonstige Bestandteile
Tacforius Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Tacforius 5 mg Kapseln enthalten Ponceau 4R. Dies kann allergische Reaktionen hervorrufen.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
CYP3A4-Inhibitoren, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir [mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]) oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden. Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin. Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte es vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.
Lansoprazol und Ciclosporin können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z. B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.
CYP3A4-Induktoren, die potentiell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstoßungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen herabsetzen.
Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
Mycophenolsäure
Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Wirkstoffe, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z. B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden
Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei In-utero- Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d. h. 53,7%; jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht, bezogen auf das Gestationsalter, hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d. h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert.
Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacforius nicht stillen.
Fertilität
Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.
Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor,
Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlaflosigkeit.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus-Retardkapseln, berichtet.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen
Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen und Hauttumoren unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme
Erythrozytenwerte, Leukozytose
Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs
und Blutungswerte
Selten: thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie,
thrombotische Mikroangiopathie
Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose,
hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen
beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hirsutismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
| Sehr häufig: | Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie |
| Häufig: | metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie |
| Gelegentlich: | Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie |
Psychiatrische Erkrankungen
| Sehr häufig: | Schlaflosigkeit |
| Häufig: | Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Alpträume |
| Gelegentlich: | psychotische Störung |
Erkrankungen des Nervensystems
| Sehr häufig: | Kopfschmerzen, Tremor |
| Häufig: | Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung |
| Gelegentlich: | Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie |
| Selten: | erhöhter Tonus |
| Sehr selten: | Myasthenie |
Augenerkrankungen
| Häufig: | Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie |
| Gelegentlich: | Katarakt |
| Selten: | Blindheit |
| Nicht bekannt: | Neuropathie des Nervus opticus |
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
| Häufig: | Tinnitus |
| Gelegentlich: | Hörschwäche |
| Selten: | neurosensorische Taubheit |
| Sehr selten: | eingeschränktes Hörvermögen |
| Herzerkrankungen Häufig: | ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie |
| Gelegentlich: | Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen |
| Selten: | Perikarderguss |
| Sehr selten: | Torsades de Pointes |
Gefäßerkrankungen
| Sehr häufig: | Hypertonie |
| Häufig: | thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen |
| Gelegentlich: | tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
| Häufig: | Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut |
| Gelegentlich: | Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma |
| Selten: | Akutes Atemnotsyndrom |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| Sehr häufig: | Durchfall, Übelkeit |
| Häufig: | Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und -Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl |
| Gelegentlich: | akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung |
| Selten: | Pankreaspseudozyste, Subileus |
Leber- und Gallenerkrankungen
| Häufig: | Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus |
| Selten: | mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie |
| Sehr selten: | Leberversagen |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| Häufig: | Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen |
| Gelegentlich: | Dermatitis, Photosensibilität |
| Selten: | Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom) |
| Sehr selten: | Stevens-Johnson-Syndrom |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| Häufig: | Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten |
| Gelegentlich: | Gelenkerkrankungen |
| Selten: | beeinträchtigte Beweglichkeit |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
| Sehr häufig: | Nierenfunktionsstörung |
| Häufig: | Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre |
| Gelegentlich: | hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie |
| Sehr selten: | Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung |
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| Häufig: | fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur |
| Gelegentlich: | grippeartige Erkrankung, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit |
| Selten: | Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst |
| Sehr selten: | Zunahme des Fettgewebes |
| Nicht bekannt: | Fiebrige Neutropenie |
| Untersuchungen Sehr häufig: | anormale Leberfunktionstests |
| Häufig: | erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme |
| Gelegentlich: | erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut |
| Sehr selten: | anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm |
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
| Häufig: | primäre Funktionsstörung des Transplantats |
Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schmerz in den Extremitäten wurden in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AD02
Wirkmechanismus
Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstoßung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und Y-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendeten Tacrolimus-Retardkapseln
Lebertransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus-Retardkapseln und Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung wurden, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, bei 471 De-novo- Lebertransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen nach Transplantation in der Tacrolimus-Retardkapsel-Gruppe (N = 237) 32,6% und in der Gruppe mit Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (N = 234) 29,3%. Die Behandlungsdifferenz (Tacrolimus-Retardkapseln – Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung) lag bei 3,3% (95%-Konfidenzintervall [-5,7%, 12,3%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 89,2% für Tacrolimus-Retardkapseln und 90,8% für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung; im Tacrolimus-Retardkapsel-Arm traten 25 (14 Frauen, 11 Männer) und im Arm mit Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung 24 (5 Frauen, 19 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 85,3% für Tacrolimus-Retardkapseln und 85,6% für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung.
Nierentransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus-Retardkapseln und Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung wurden, jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden, bei 667 De-novo- Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Rate biopsiebestätigter akuter Abstoßungen betrug innerhalb der ersten 24 Wochen nach Transplantation in der Tacrolimus-Retardkapsel-Gruppe (N = 331) 18,6% und in der Gruppe mit Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (N = 336) 14,9%. Die Behandlungsdifferenz (Tacrolimus-Retardkapseln – Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung) lag bei 3,8% (95%-Konfidenzintervall [-2,1%, 9,6%]). Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 96,9% für Tacrolimus-Retardkapseln und 97,5% für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung; im Tacrolimus-Retardkapsel-Arm traten 10 (3 Frauen, 7 Männer) und im Arm mit Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung 8 (3 Frauen, 5 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 91,5% für Tacrolimus-Retardkapseln und 92,8% für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung, Ciclosporin und Tacrolimus-Retardkapseln wurden, jeweils in Kombination mit Basiliximab-Antikörperinduktion, MMF und Kortikosteroiden, bei 638 De-novo- Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Inzidenz an Therapieversagen nach 12 Monaten (definiert als Tod, Transplantatverlust, biopsiebestätigte akute Abstoßung oder fehlende Follow-up-Daten) betrug 14,0% in der Tacrolimus-Retardkapsel-Gruppe (N = 214), 15,1% in der Gruppe mit Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung (N = 212) und 17,0% in der Ciclosporin-Gruppe (N = 212). Die Behandlungsdifferenz war –3,0% (Tacrolimus-Retardkapseln -Ciclosporin) (95,2%-Konfidenzintervall [-9,9%, 4,0%]) für Tacrolimus-Retardkapseln vs. Ciclosporin und –1,9% (Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung – Ciclosporin) (95,2%-Konfidenzintervall [-8,9%, 5,2%]) für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung vs. Ciclosporin. Die Patienten-Überlebensraten nach 12 Monaten lagen bei 98,6% für Tacrolimus-Retardkapseln, 95,7% für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung und 97,6% für Ciclosporin; im Tacrolimus-Retardkapsel-Arm traten 3 (Männer), im Arm mit Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung 10 (3 Frauen, 7 Männer) und im Ciclosporin-Arm 6 (3 Frauen, 3 Männer) Todesfälle auf. Das Transplantatüberleben nach 12 Monaten betrug 96,7% für Tacrolimus-Retardkapseln, 92,9% für Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung und 95,7% für Ciclosporin.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit einer zweimal täglichen Gabe von Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung bei primärem Einsatz nach Organtransplantationen.
In prospektiven Studien wurden orale Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung bei ca. 175 lungentransplantierten Patienten, bei 475 Patienten, die sich einer Pankreastransplantation unterzogen hatten, und in 630 Fällen nach einer Darmtransplantation als Basisimmunsuppressivum eingesetzt. Insgesamt entsprach das Sicherheitsprofil von oralen Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung in diesen veröffentlichten Studien den Beobachtungen in den großen Studien, in denen Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung bei Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern zur Basisimmunsuppression verwendet wurden. Über die Wirksamkeit dieser Behandlung in den größten Studien der einzelnen Indikationen wird im Folgenden berichtet.
Lungentransplantation
In einer Zwischenanalyse über eine kürzlich durchgeführte, multizentrische Studie mit oralen Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung wurde über 110 Patienten berichtet, die im Rahmen einer 1:1-Randomisierung entweder Tacrolimus oder Ciclosporin erhielten. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,01–0,03 mg/kg/Tag als intravenöse Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,05–0,3 mg/kg/Tag gegeben. Im ersten Jahr nach der Transplantation waren akute Abstoßungsreaktionen bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten weniger häufig zu beobachten als unter Ciclosporin (11,5% vs. 22,6%). Auch eine chronische Transplantatabstoßung, das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom, war im ersten Jahr nach der Transplantation weniger häufig zu beobachten (2,86% vs. 8,57%). Die Überlebensrate nach 1 Jahr betrug 80,8% in der Tacrolimus- und 83% in der Ciclosporin-Gruppe.
In einer anderen randomisierten Studie wurden 66 Patienten mit Tacrolimus und 67 mit Ciclosporin behandelt. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,025 mg/kg/Tag als intravenöse Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,15 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (10–20 ng/ml) entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 83 % und in der Ciclosporin-Gruppe 71 % und nach 2 Jahren 76% bzw. 66%. Die Anzahl akuter Abstoßungsreaktionen pro 100 Patiententage war in der Tacrolimus-Gruppe geringer als unter Ciclosporin (0,85 bzw. 1,09). Bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten kam es in 21,7% der Fälle zur Entstehung einer Bronchiolitis obliterans im Vergleich zu 38,0% unter Ciclosporin (p = 0,025). Die Anzahl von Fällen, in denen von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt werden musste (n = 13), war signifikant größer (p = 0,02) als die Zahl der Patienten, die von Tacrolimus auf Ciclosporin umgestellt wurden (n = 2) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580).
In einer weiteren, in zwei Kliniken durchgeführten randomisierten Studie erhielten 26 Patienten Tacrolimus und 24 Ciclosporin. Tacrolimus wurde zu Behandlungsbeginn in einer Dosierung von 0,05 mg/kg/Tag als intravenöse Dauerinfusion gegeben. Orales Tacrolimus wurde in Dosen von 0,1–0,3 mg/kg/Tag gegeben. Danach wurde die Dosierung zum Erreichen der angestrebten Talspiegel (12–15 ng/ml) entsprechend eingestellt. Die Überlebensrate betrug nach 1 Jahr unter Tacrolimus 73,1% und in der Ciclosporin-Gruppe 79,2%. Die Anzahl der Fälle, in denen es zu keiner akuten Transplantatabstoßung kam, war nach 6 Monaten (57,7% vs. 45,8%) und nach 1 Jahr (50% vs. 33,3%) nach einer Lungentransplantation in der Tacrolimus-Gruppe größer.
In allen drei Studien waren vergleichbare Überlebensraten zu verzeichnen. Die Häufigkeit akuter Abstoßungsreaktionen war in allen drei Studien unter Tacrolimus zahlenmäßig geringer als in der Ciclosporin-Gruppe. In einer Studie war die Häufigkeit der Entstehung eines Bronchiolitis-obliterans-Syndroms bei den mit Tacrolimus behandelten Patienten signifikant geringer.
Pankreastransplantation
Eine multizentrische Studie mit oralen Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung wurde an 205 Patienten durchgeführt, die sich gleichzeitig einer Pankreas- und Nierentransplantation unterzogen, die nach einem randomisierten Verfahren Tacrolimus (n = 103) oder Ciclosporin (n = 102) erhielten. Die orale Initialdosis (nach Protokoll) von Tacrolimus betrug 0,2 mg/kg/Tag und wurde danach zum Erreichen der angestrebten Talspiegel von 8–15 ng/ml am 5. Tag und 5–10 ng/ml nach 6 Monaten entsprechend eingestellt. Unter Tacrolimus war nach 1 Jahr eine signifikant höhere Pankreasüberlebensrate zu verzeichnen als unter Ciclosporin (91,3% vs. 74,5%, p < 0,0005), wohingegen die Überlebensrate des Nierentransplantats in beiden Gruppen etwa gleich war. Insgesamt wurden 34 Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus umgestellt, während nur 6 Tacrolimus-Patienten eine andere Therapie benötigten.
Darmtransplantation
Die veröffentlichten klinischen Ergebnisse einer monozentrischen Studie mit oralen Tacrolimus-Kapseln mit unmittelbarer Freisetzung als Basisimmunsuppressivum nach Darmtransplantationen zeigten bei 155 Patienten (65 nur Darm, 75 Leber und Darm und 25 multiviszerale Transplantationen) unter Tacrolimus und Prednison eine aktuarielle Überlebensrate von 75% nach 1 Jahr, 54% nach 5 Jahren und 42% nach 10 Jahren. In den ersten Jahren wurde orales Tacrolimus in einer Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag gegeben. Mit zunehmender Erfahrung wurden im Verlauf von 11 Jahren immer bessere Ergebnisse erzielt. Die bei dieser Indikation in diesem Zeitraum erzielten Verbesserungen werden einer Reihe neuer Techniken zugeschrieben: z. B. Methoden zur Früherkennung von Epstein-Barr-(EBV-) und CMV-Infektionen, Knochenmarkvergrößerung, zusätzliche Gabe des Interleukin-2-Antagonisten Daclizumab, niedrigere Anfangsdosen von Tacrolimus, die zu Talspiegeln von 10–15 ng/ml führen, und neuerdings Transplantatbestrahlung.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Tacforius ist eine Tacrolimus-Formulierung mit verlängerter Wirkungsdauer. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Durchschnitt nach ca. 2 Stunden (tmax) erreicht wird.
Die Resorption ist unterschiedlich, und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (Kapsel-Formulierung mit unmittelbarer Freisetzung) liegt im Bereich von 20–25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6–43%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus-Retardkapseln war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert.
Geschwindigkeit und Umfang der Resorption von Tacrolimus-Retardkapseln waren bei Gabe mit Nahrungsmitteln beeinträchtigt.
Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Tacforius begonnen werden kann.
Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Tacrolimus-Retardkapseln im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
Verteilung
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Maße an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut/Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus größtenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und a-1-saures Glykoprotein.
Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1.300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.
Metabolisierung
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450–3A4. Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare, immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
Ausscheidung
Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.
Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertszeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit im Vollblut ca. 43 Stunden.
Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der größte Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schließen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Bei Ratten und bei Pavianen konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei Ratten verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Bei Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.
Nach intravenöser Anwendung von Tacrolimus als schnelle Infusion/Bolus-Injektion mit einer Dosis von 0,1 bis 1,0 mg/kg wurden QTc-Verlängerungen bei einigen Tierarten beobachtet.
Spitzen-Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Tacrolimus-Retardkapseln in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.
Bei Ratten und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufwiesen, eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei Ratten wurde die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschließlich der Geburt nach Gabe toxischer Dosen beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert.
Bei Ratten wurden negative Auswirkungen auf die männliche Fertilität, wie verminderte Anzahl und Motilität der Spermien, beobachtet.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Kapselinhalt
Ethylcellulose
Hypromellose 2910
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat
Kapselhülle
Tacforius 0,5 mg / 1 mg / 3 mg Hartkapseln, retardiert
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Titandioxid (E 171)
Gelatine
Tacforius 5 mg Hartkapseln, retardiert
Eisen(III)-oxid (E 172)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172)
Titandioxid (E 171)
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Ponceau 4R (E 124)
Gelatine
Druckfarbe
Schellack
Propylenglycol
Eisen(II, III)-oxid (E 172)
Kaliumhydroxid
6.2 inkompatibilitäten
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Sonden, Spritzen und andere Geräte, die zur Herstellung einer Suspension aus dem Inhalt von Tacforius-Kapseln verwendet werden, dürfen kein PVC enthalten.
6.3 dauer der haltbarkeit
Tacforius 0,5 mg / 1 mg Hartkapseln, retardiert
2 Jahre
Tacforius 3 mg / 5 mg Hartkapseln, retardiert
30 Monate
Nach dem Öffnen des Aluminiumbeutels: 1 Jahr
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Transparente PVC/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen oder perforierte Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen, abgepackt in ein Aluminiumbeuteln mit einem Trockenmittel, das 10 Kapseln pro Blisterpackung enthält.
Tacforius 0,5 mg / 3 mg / 5 mg Hartkapseln, retardiert
Packungsgrößen: 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen oder 30 × 1, 50 × 1 und 100 × 1 Hartkapseln, retardiert in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Tacforius 1 mg Hartkapseln, retardiert
Packungsgrößen: 30, 50, 60 und 100 Hartkapseln, retardiert, in Blisterpackungen oder 30 × 1, 50 × 1, 60 × 1 und 100 × 1 Hartkapsel, retardiert, in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Teva B.V.
Swensweg 5
2031GA Haarlem
Niederlande
8. zulassungsnummer(n)
Tacforius 0,5 mg Hartkapseln, retardiert
EU/1/17/1244/001
EU/1/17/1244/002
EU/1/17/1244/003
EU/1/17/1244/004
EU/1/17/1244/005
EU/1/17/1244/006
Tacforius 1 mg Hartkapseln, retardiert
EU/1/17/1244/007
EU/1/17/1244/008
EU/1/17/1244/009
EU/1/17/1244/010
EU/1/17/1244/011
EU/1/17/1244/012
EU/1/17/1244/013
EU/1/17/1244/014
Tacforius 3 mg Hartkapseln, retardiert
EU/1/17/1244/015
EU/1/17/1244/016
EU/1/17/1244/017
EU/1/17/1244/018
EU/1/17/1244/019
EU/1/17/1244/020
Tacforius 5 mg Hartkapseln, retardiert
EU/1/17/1244/021
EU/1/17/1244/022
EU/1/17/1244/023
EU/1/17/1244/024
EU/1/17/1244/025
EU/1/17/1244/026
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 8. Dezember 2017