Trajenta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Trajenta 5 mg Filmtabletten

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Tablette enthält 5 mg Linagliptin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Filmtablette (Tablette).

Runde, hellrote Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, in die auf der einen Seite „D5“ und auf der anderen Seite das Boehringer Ingelheim Logo eingeprägt ist.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Trajenta wird angewendet bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus als Ergänzung zu Diät und

Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle als:

Monotherapie

wenn Metformin wegen Unverträglichkeit ungeeignet oder aufgrund einer Nierenfunktion­sstörung kontraindizier­t ist.

Kombinationsthe­rapie

in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes einschließlich Insulin, wenn diese zur Blutzuckerkontrolle nicht ausreichen (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 zu verfügbaren Daten zu verschiedenen Kombinationen).

4.2 dosierung und art der anwendung

Dosierung

Die Dosis von Linagliptin beträgt 5 mg einmal täglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Linagliptin und Metformin soll die Dosis von Metformin beibehalten werden.

Bei Anwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin kann unter Umständen eine niedrigere Dosis des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist für Linagliptin keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Pharmakokinetische Studien weisen darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Leberfunktion­sstörung nicht erforderlich ist. Klinische Erfahrungen bei diesen Patienten liegen jedoch nicht vor.

Ältere Patienten

Es ist keine altersabhängige Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Die Tabletten können zu jeder Tageszeit unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wird, sollte diese eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Es sollte keine Einnahme einer doppelten Dosis am gleichen Tag erfolgen.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Allgemein

Linagliptin sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.

Hypoglykämie

Linagliptin als Monotherapie zeigte eine mit Placebo vergleichbare Inzidenz von Hypoglykämien. In klinischen Studien mit Linagliptin als Teil einer Kombinationsthe­rapie mit Arzneimitteln, von denen nicht bekannt ist, dass sie Hypoglykämien hervorrufen (Metformin), hat sich gezeigt, dass die Hypoglykämieraten bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, mit denen vergleichbar waren, die bei Placebo auftraten.

Wenn Linagliptin zur Behandlung mit einem Sulfonylharnstoff hinzugefügt wurde (zusätzlich zu Metformin), lag die Inzidenz von Hypoglykämien über der von Placebo (siehe Abschnitt 4.8).

Es ist bekannt, dass Sulfonylharnstoffe und Insulin Hypoglykämien verursachen. Daher ist bei der Anwendung von Linagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin Vorsicht geboten. Eine Reduktion der Sulfonylharns­toffdosis oder der Insulindosis kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Akute Pankreatitis

Die Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet. In einer Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit (CARMELINA) mit einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren wurde von 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und von 0,1 % der Patienten unter Placebo eine adjudizierte akute Pankreatitis gemeldet. Die Patienten sollten deshalb über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte Trajenta abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Trajenta nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten.

Bullöses Pemphigoid

Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurden Fälle von bullösem Pemphigoid beobachtet. In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der Patienten unter Linagliptin und von keinem der Patienten unter Placebo ein bullöses Pemphigoid gemeldet. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Trajenta abgesetzt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In-vitro- Beurteilung von Wechselwirkungen

Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver sowie schwacher bis mäßiger mechanismusba­sierter Inhibitor des CYP-Isoenzyms CYP3A4, weist jedoch keine hemmende Wirkung auf andere CYP-Isoenzyme auf. Linagliptin ist kein Induktor von CYP-Isoenzymen.

Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo Wechselwirkun­gsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-Substraten hervorruft.

In-vivo -Beurteilung von Wechselwirkungen

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Linagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten lassen darauf schließen, dass das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel gering ist.

Rifampicin: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin und Rifampicin, einem starken Induktor von P-Glykoprotein und CYP3A4, führte zu einer um 39,6 % und 43,8 % verringerten AUC bzw. Cmax von Linagliptin im Steady State sowie einer Verringerung der DPP-4-Inhibition um etwa 30 % während des Talspiegels. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken P-Glykoprotein-Induktoren unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere wenn diese langfristig angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glykoprotein und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.

Ritonavir : Die gleichzeitige Einnahme einer Einzeldosis von 5 mg Linagliptin und mehrfacher Dosen von 200 mg Ritonavir, einem starken Inhibitor von P-Glykoprotein und CYP3A4, erhöhten die AUC und Cmax von Linagliptin um etwa das 2– bzw. 3-Fache. Der ungebundene Anteil, üblicherweise weniger als 1 % der therapeutischen Dosis von Linagliptin, war nach der gleichzeitigen Anwendung von Ritonavir um das 4– bis 5-Fache erhöht. Simulationen von Steady-State -Plasmakonzentra­tionen von Linagliptin mit und ohne Ritonavir zeigten, dass der Anstieg der Exposition nicht mit einer erhöhten Akkumulation verbunden ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen bei Linagliptin wurden als klinisch nicht relevant eingestuft. Demnach sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen P-Glykoprotein-/CYP3A4-Inhibitoren nicht zu erwarten.

Metformin: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 850 mg Metformin zusammen mit einmal täglich 10 mg Linagliptin zeigte bei gesunden Probanden keine klinisch bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik von Linagliptin.

Sulfonylharns­toffe: Die Steady-State -Pharmakokinetik von 5 mg Linagliptin wurde durch die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) nicht verändert.

Wirkungen von Linagliptin auf andere Arzneimittel

In den unten beschriebenen klinischen Studien zeigte Linagliptin keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin, Digoxin oder oralen Kontrazeptiva. Dies belegt in vivo , dass Linagliptin eine geringe Neigung zu Arzneimittelwechsel­wirkungen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentranspor­tern (O rganic C ationic T ransporter , OCT) hat.

Metformin: Die gleichzeitige tägliche Anwendung mehrfacher Dosen von 10 mg Linagliptin mit 850 mg Metformin, ein OCT-Substrat, zeigte keine relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin bei gesunden Probanden. Demnach ist Linagliptin kein Inhibitor von OCT-vermitteltem Transport.

Sulfonylharns­toffe: Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher oraler Dosen von 5 mg Linagliptin und einer oralen Einzeldosis von 1,75 mg Glibenclamid (Glyburid) zeigte eine klinisch nicht relevante Verringerung der AUC- und Cmax-Werte von Glibenclamid um 14 %. Da Glibenclamid hauptsächlich über CYP2C9 metabolisiert wird, unterstützen diese Daten ebenso die Schlussfolgerung, dass Linagliptin kein CYP2C9-Inhibitor ist. Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen (z. B. Glipizid, Tolbutamid und Glimepirid), die wie Glibenclamid vorwiegend über CYP2C9 abgebaut werden, sind nicht zu erwarten.

Digoxin : Die gleichzeitige Anwendung mehrfacher Tagesdosen von 5 mg Linagliptin mit mehrfachen Dosen von 0,25 mg Digoxin zeigte bei gesunden Probanden keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Demnach ist Linagliptin in vivo kein Inhibitor des P-Glykoprotein-vermittelten Transports.

Warfarin: Tägliche mehrfache Dosen von 5 mg Linagliptin zeigten keine Änderung der Pharmakokinetik von S(-)/R(+)-Warfarin, einem CYP2C9-Substrat, das als Einzeldosis angewendet wurde.

Simvastatin: Tägliche mehrfache Dosen von Linagliptin hatten bei gesunden Probanden eine minimale Wirkung auf die Steady-State -Pharmakokinetik von Simvastatin, einem sensitiven CYP3A4-Substrat. Nach gleichzeitiger Anwendung einer supratherapeu­tischen Dosis von 10 mg Linagliptin und 40 mg Simvastatin täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen erhöhten sich die Plasma-AUC von Simvastatin um 34 % und die Plasma-Cmax um 10 %.

Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Anwendung mit 5 mg Linagliptin zeigte keine Veränderungen der Steady-State -Pharmakokinetik von Levonorgestrel bzw. Ethinylestradiol.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Linagliptin bei Schwangeren wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Linagliptin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Linagliptin / Metabolite in die Milch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Linagliptin verzichtet werden soll / die Behandlung mit Linagliptin zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es wurden keine Studien mit Linagliptin zu den Auswirkungen auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Linagliptin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie aufmerksam gemacht werden, insbesondere bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die zusammengefasste Auswertung der placebokontro­llierten Studien zeigt, dass die Gesamtinzidenz von unerwünschten Ereignissen bei mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar mit der bei

Patienten ist, die 5 mg Linagliptin erhielten (63,4 % gegenüber 59,1 %).

Die Anzahl der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen war bei Patienten, die Placebo erhielten, im Vergleich zu Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, höher (4,3 % gegenüber 3,4 %).

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hypoglykämie bei der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff (14,8 % gegenüber 7,6 % bei Placebo).

In placebokontro­llierten Studien trat bei 4,9 % der Patienten unter Linagliptin eine Hypoglykämie als Nebenwirkung auf. Von diesen waren 4,0 % leicht und 0,9 % mäßig und 0,1 % wurden als schwer eingestuft. Pankreatitis wurde öfters bei Patienten berichtet, die mit Linagliptin behandelt wurden (7 Ereignisse bei 6.580 Patienten, die Linagliptin erhielten gegenüber 2 Ereignissen bei 4.383 Patienten, die Placebo erhielten).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Aufgrund des Einflusses der Hintergrundtherapie auf Nebenwirkungen (z. B. auf Hypoglykämien) erfolgte die Analyse der Nebenwirkungen auf Basis der jeweiligen Behandlungsschemata (Monotherapie, Add-on -Therapie zu Metformin, Add-on -Therapie zu Metformin plus Sulfonylharnstoff sowie Add-on -Therapie zu Insulin).

Die placebokontro­llierten Studien umfassten Studien mit Anwendung von Linagliptin als

– Monotherapie über eine kurze Dauer von bis zu 4 Wochen

– Monotherapie mit einer Dauer >12 Wochen

- Add-on -Therapie zu Metformin

- Add-on -Therapie zu Metformin und Sulfonylharnstoff

- Add-on -Therapie zu Metformin und Empagliflozin

- Add-on -Therapie zu Insulin mit oder ohne Metformin

Die nach Systemorganklassen und MedDRA bevorzugten Bezeichnungen eingeteilten Nebenwirkungen, die bei Patienten aufgetreten sind, die während den doppelblind durchgeführten Studien 5 mg Linagliptin als Monotherapie oder Add-on -Therapie erhielten, werden in nachstehender Tabelle aufgeführt (siehe Tabelle 1).

Die Nebenwirkungen sind nach absoluter Häufigkeit aufgelistet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1 Nebenwirkungen, über die bei Patienten berichtet wurde, die täglich 5 mg Linagliptin als Monotherapie oder als Add-on -Therapien in klinischen Studien und nach Markteinführung erhielten

Systemorganklasse Nebenwirkung	Häufigkeit der Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nasopharyngitis	gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit (z. B. bronchiale Hyperreaktivität)	gelegentlich
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Hypoglykämie1	sehr häufig
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Husten	gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Pankreatitis	selten#
Obstipation2	gelegentlich
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Angioödem*	selten
Urtikaria*	selten
Ausschlag*	gelegentlich
Bullöses Pemphigoid	selten#
Untersuchungen
Amylase erhöht	gelegentlich
Lipase erhöht	häufig

* Auf der Grundlage von Spontanmeldungen nach Markteinführung

Auf der Grundlage von in klinischen Studien beobachteten Lipaseerhöhungen auf> 3 x ULN

# Auf der Grundlage der Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA) , siehe auch unten

1 In Kombination mit Metformin plus Sulfonylharnstoff beobachtete Nebenwirkung 2

In Kombination mit Insulin beobachtete Nebenwirkung

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA)

In der Studie CARMELINA wurden die kardiovaskuläre und renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie umfasste 3.494 Patienten, die 5 mg Linagliptin erhielten, sowie 3.485 Patienten, die Placebo erhielten. Beide Behandlungen wurden zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren gegeben. Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war bei Patienten unter Linagliptin ähnlich wie bei Patienten unter Placebo. Die Sicherheitsdaten dieser Studie entsprachen dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Linagliptin.

In der behandelten Population wurden von 3,0 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 3,1 % der Patienten unter Placebo schwere (behandlungsbedürfti­ge) hypoglykämische Ereignisse berichtet. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn einen Sulfonylharnstoff einnahmen, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 2,0 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 1,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Unter den Patienten, die zu Studienbeginn Insulin anwendeten, betrug die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie 4,4 % bei den mit Linagliptin behandelten Patienten und 4,9 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.

Über den gesamten Beobachtungsze­itraum der Studie wurde von 0,3 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und von 0,1 % der mit Placebo behandelten Patienten eine adjudizierte akute Pankreatitis berichtet.

In der Studie CARMELINA wurde von 0,2 % der mit Linagliptin behandelten Patienten und keinem der mit Placebo behandelten Patienten ein bullöses Pemphigoid berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Symptome

In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) in der Regel gut vertragen. Es liegen keine Erfahrungen mit Dosen von mehr als 600 mg bei Menschen vor.

Behandlung

Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen, unterstützenden Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Entfernen nicht resorbierter Substanz aus dem Gastrointesti­naltrakt, klinische Überwachung des Patienten und bei Bedarf-Einleiten klinischer Maßnahmen.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antidiabetika, Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren, ATC-Code: A10BH05.

Wirkmechanismus

Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4, EC 3.4.14.5), ein Enzym, das an der Inaktivierung der Inkretin-Hormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptide-1 , glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) beteiligt ist. Diese Hormone werden durch das Enzym DPP-4 schnell abgebaut. Beide Inkretin-Hormone sind an der physiologischen Regulierung der Glucosehomöostase beteiligt. Inkretine werden über den gesamten Tag in geringen Basalmengen abgegeben, wobei die Spiegel unmittelbar nach Nahrungsaufnahme ansteigen. GLP-1 und GIP erhöhen die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten. Des Weiteren verringert GLP-1 die Glucagon-Sekretion aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse und führt damit zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttun­g. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4, was zu einer langanhaltenden Erhöhung der Konzentrationen aktiver Inkretine führt. Linagliptin steigert die Insulinausschüttung glucoseabhängig und senkt die Glucagon-Sekretion. Linagliptin hat damit eine insgesamt verbessernde Wirkung auf die Glucosehomöostase. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und weist in vitro eine > 10.000-fache Selektivität gegenüber DPP-8– oder DPP-9-Aktivität auf.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit wurden 8 randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studien mit 5.239 Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt, von denen 3.319 mit Linagliptin behandelt wurden. An diesen Studien nahmen 929 Patienten > 65 Jahre teil, die mit Linagliptin behandelt wurden. Von den teilnehmenden, mit Linagliptin behandelten Patienten hatten 1.238 eine leichte und 143 eine mittelschwere Nierenfunktion­sstörung. Die einmal tägliche Einnahme von Linagliptin führte zu klinisch signifikanten Verbesserungen der Blutzuckerkon­trolle, wobei es zu keinen klinisch relevanten Änderungen des Körpergewichts kam. Die Abnahme des glykosilierten Hämoglobins A1c (HbA1c) war in den verschiedenen Untergruppen wie Geschlecht, Alter, Nierenfunktion­sstörung und Body-Mass-Index (BMI) ähnlich. Ein höherer HbA1c-Ausgangswert war mit einer größeren Abnahme von HbA1c verbunden. In den zusammengefassten Studien gab es einen signifikanten Unterschied in der Abnahme des HbA1c-Werts zwischen asiatischen Patienten (0,8 %) und Patienten mit weißer Hautfarbe (0,5 %).

Linagliptin als Monotherapie bei Patienten, für die eine Behandlung mit Metformin nicht geeignet ist Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin als Monotherapie wurden in einer doppelblinden placebokontro­llierten Studie über eine Dauer von 24 Wochen untersucht. Die Behandlung mit einmal täglich 5 mg Linagliptin brachte bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ungefähr 8 % eine signifikante Verbesserung der HbA1c-Werte (-0,69 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Ebenso zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Nüchternplasma­glucose (NPG) und des postprandialen 2-Stunden-Glucosewerts (PPG). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien war bei den mit Linagliptin behandelten Patienten ähnlich wie die unter Placebo.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin als Monotherapie wurden auch in einer 18-wöchigen doppelblinden placebokontro­llierten Studie mit Patienten untersucht, für die eine Behandlung mit Metformin aufgrund von Unverträglichkeit oder Kontraindikation aufgrund einer Nierenfunktion­sstörung ungeeignet ist. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,09 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,57 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Linagliptin zeigte im Vergleich zu Placebo auch signifikante Verbesserungen der Nüchternplasma­glucose (NPG). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war ähnlich wie bei Placebo.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin in Kombination mit Metformin wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden placebokontro­llierten Studie untersucht. Linagliptin führte ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Außerdem zeigte Linagliptin im Vergleich zu Placebo signifikante Verbesserungen der Nüchternplasma­glucose (NPG) und des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (2-Stunden-PPG). Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei Patienten, die mit Linagliptin behandelt wurden, war ähnlich wie bei Placebo.

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Sulfonylharnstoff Es wurde eine 24-wöchige placebokontro­llierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von 5 mg Linagliptin im Vergleich zu Placebo mit Patienten durchgeführt, bei denen eine Behandlung mit einer Kombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend war. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,14 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,62 % Veränderung im Vergleich zu Placebo). Linagliptin zeigte im Vergleich zu Placebo auch signifikante Verbesserungen der Nüchternplasma­glucose (NPG) und des postprandialen 2-Stunden-Glucosewertes (2-Stunden-PPG).

Linagliptin als Add-on-Therapie zu einer Kombination aus Metformin und Empagliflozin

Bei Patienten, die mit Metformin und Empagliflozin (10 mg [n = 247] oder 25 mg [n = 217]) nicht ausreichend behandelt waren, führte die 24-wöchige Behandlung mit Linagliptin 5 mg als Add-on -Therapie zu einer adjustierten mittleren Abnahme des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert um –0,53 % (signifikanter Unterschied zu –0,32 % unter Add-on -Placebo (95%-KI: –0,52, –0,13) bzw. um –0,58 % (signifikanter Unterschied zu –0,47 % unter Add-on -Placebo [95%-KI: –0,66; –0,28]). Im Vergleich zu Placebo erreichte ein statistisch signifikant größerer Anteil der mit

Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbAic-Ausgangswert von > 7,0 % einen HbA1c-Zielwert von < 7 %.

Linagliptin als Add-on zu Insulin-Therapie

Die Wirksamkeit und Sicherheit von 5 mg Linagliptin zusätzlich zu Insulin alleine oder in Kombination mit Metformin und/oder Pioglitazon wurden in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Studie über 24 Wochen untersucht. Linagliptin führte, ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,3 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,65 % im Vergleich zu Placebo). Außerdem zeigte Linagliptin signifikante Verbesserungen der Nüchternplasma­glucose (NPG) und im Vergleich zu Placebo erreichten mehr Patienten den HbA1c-Zielwert von < 7,0 %. Dies wurde mit einer stabilen Insulindosis (40,1 I.E.) erzielt. Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Die Auswirkungen auf die Plasmalipide waren vernachlässigbar. Die beobachtete Inzidenz von Hypoglykämien bei mit Linagliptin behandelten Patienten war ähnlich wie bei Placebo (22,2 % Linagliptin; 21,2 % Placebo).

24-Monats-Daten zu Linagliptin als Add-on-Therapie zu Metformin im Vergleich zu Glimepirid In einer Studie, in der an Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Monotherapie mit Metformin die Wirksamkeit und Sicherheit der zusätzlichen Anwendung von 5 mg Linagliptin oder Glimepirid (mittlere Dosis 3 mg) verglichen wurden, betrug die mittlere Abnahme von HbA1c –0,16 % unter Linagliptin (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) und –0,36 % unter Glimepirid (mittlerer HbA1c-Ausgangswert 7,69 %) mit einer durchschnittlichen Therapiedifferenz von 0,20 % (97,5 % KI: 0,09; 0,299). Die Inzidenz von Hypoglykämien war in der Linagliptin-Gruppe signifikant niedriger (7,5 %) als in der Glimepirid-Gruppe (36,1 %). Bei mit Linagliptin behandelten Patienten zeigte sich verglichen mit dem Ausgangswert eine signifikante durchschnittliche Gewichtsabnahme (-1,39 kg) gegenüber einer signifikanten Gewichtszunahme bei mit Glimepirid behandelten Patienten (+1,29 kg).

Linagliptin als Add-on-Therapie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, placebokontro­llierte 12-Wochen-Daten (stabile Hintergrundthe­rapie) und 40-wöchige placebokontro­llierte Verlängerung (anpassbare Hintergrundthe­rapie)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei Typ-2-Diabetes-Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung in einer doppelblinden Studie gegen Placebo über eine Zeitdauer von 12 Wochen untersucht. Während dieser Zeit blieben die antidiabetischen Hintergrundthe­rapien unverändert. Die meisten Patienten (80,5 %) erhielten Insulin als Hintergrundthe­rapie, entweder alleine oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika wie Sulfonylharnstoff, Glinide und Pioglitazon. Darauf folgte eine weitere Behandlungsdauer von 40 Wochen, in der eine Dosisanpassung der antidiabetischen Hintergrundtherapie erlaubt war.

Linagliptin führte ausgehend von einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8,2 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,59 % Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 12 Wochen). Der beobachtete Unterschied des HbA1c gegenüber Placebo betrug –0,72 % nach 52 Wochen.

Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen. Bei mit Linagliptin behandelten Patienten wurde aufgrund eines Anstiegs der asymptomatischen hypoglykämischen Ereignisse ein häufigeres Auftreten von Hypoglykämie beobachtet als bei Placebo. Es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich schwerer hypoglykämischer Ereignisse.

Linagliptin als Add-on-Therapie bei älteren (Alter > 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes Die Wirksamkeit und Sicherheit von Linagliptin bei älteren (Alter > 70 Jahre) Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in einer 24-wöchigen doppelblinden Studie untersucht. Die Patienten erhielten Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und/oder Insulin als Hintergrundthe­rapie. Die Dosis der antidiabetischen Hintergrundthe­rapien wurde während der ersten 12 Wochen stabil gehalten, danach waren Dosisanpassungen erlaubt. Linagliptin führte, ausgehend von einem HbA1c-Ausgangsmittelwert von 7,8 %, zu signifikanten Verbesserungen der HbA1c-Werte (-0,64 % Veränderung im Vergleich zu Placebo nach 24 Wochen). Linagliptin zeigte im Vergleich zu Placebo auch signifikante Verbesserungen der Nüchternplasma­glucose (NPG). Das Körpergewicht unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen.

Studie zur kardiovaskulären und renalen Sicherheit von Linagliptin (CARMELINA) CARMELINA war eine randomisierte Studie mit 6.979 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die aufgrund einer anamnestisch bekannten makrovaskulären oder renalen Erkrankung ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko hatten und entweder 5 mg Linagliptin (3.494) oder Placebo (3.485) zusätzlich zur Standardtherapie mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c, kardiovaskuläre Risikofaktoren und die Nierenerkrankung erhielten. Die Studienpopulation umfasste 1.211 (17,4 %) Patienten in einem Alter von > 75 Jahren und 4.348 (62,3 %) Patienten mit Nierenfunktion­sstörung. Bei ungefähr 19 % der Population betrug die eGFR > 45 bis < 60 ml/min/1,73 m2, bei 28 % der Population betrug die eGFR > 30 bis < 45 ml/min/1,73 m2 und bei 15 % der Population betrug die eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 8,0 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) – zu zeigen. Der kombinierte renale Endpunkt war definiert als Tod aufgrund renaler Ursache, anhaltendes terminales Nierenversagen oder anhaltende Abnahme der eGFR um mindestens 40 %.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2,2 Jahren führte Linagliptin zusätzlich zur Standardtherapie nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre oder renale Ereignisse. Patienten mit Typ-2-Diabetes wiesen kein erhöhtes Risiko für den zusätzlichen adjudizierten Endpunkt eines Krankenhausau­fenthalts aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zu Standardtherapie ohne Linagliptin auf (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Kardiovaskuläre und renale Endpunkte nach Behandlungsgruppe in der Studie

CARMELINA

	Linagliptin 5 mg		Placebo		Hazard Ratio
	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ*	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ*	(95%-KI)
Anzahl Patienten	3.494		3.485
Primärer kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher MI, nicht-tödlicher Schlaganfall)	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89, 1,17)
Sekundärer kombinierter renaler Endpunkt (Tod aufgrund renaler Ursache, terminales Nierenversagen, anhaltende Abnahme der eGFR um 40 %)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89, 1,22)
Gesamtmortalität	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84, 1,13)
Kardiovaskulär bedingter Tod	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81, 1,14)
Krankenhausaufenth alt aufgrund von Herzinsuffizienz	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74, 1,08)

* PJ = Patientenjahre

Test auf Nichtunterlegen­heit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio weniger als 1,3 beträgt

Bei Analysen zur Progression von Albuminurie (Übergang von Normoalbuminurie zu Mikro- oder Makroalbuminurie oder von Mikroalbuminurie zu Makroalbuminurie) betrug die geschätzte Hazard Ratio 0,86 (95%-KI 0,78, 0,95) für Linagliptin vs. Placebo.

Studie zur kardiovaskulären Sicherheit von Linagliptin (CAROLINA)

CAROLINA war eine randomisierte Studie mit 6.033 Patienten mit Typ-2-Diabetes im Frühstadium, die ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko oder bestehende Komplikationen hatten. Diese erhielten entweder 5 mg Linagliptin (3.023) oder 1–4 mg Glimepirid (3.010) zusätzlich zur Standardtherapie (einschließlich Hintergrundtherapie mit Metformin bei 83 % der Patienten) mit regional unterschiedlichen Zielwerten für HbA1c und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Die Studienpopulation wies ein mittleres Alter von 64 Jahren auf und umfasste 2.030 (34 %) Patienten in einem Alter von > 70 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 2.089 (35 %) Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und 1.130 (19 %) Patienten mit Nierenfunktion­sstörung und einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 zu Studienbeginn. Der mittlere HbA1c-Ausgangswert betrug 7,15 %.

Die Studie war darauf ausgelegt, die Nichtunterlegenheit hinsichtlich des primären kardiovaskulären Endpunkts – der Kombination des ersten Auftretens von kardiovaskulär bedingtem Tod, nichttödlichem Myokardinfarkt (MI) oder nicht-tödlichem Schlaganfall (3P-MACE) – zu zeigen.

Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 6,25 Jahren führte Linagliptin im Vergleich zu Glimepirid nicht zu einem erhöhten Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Tabelle 3). Die Ergebnisse waren bei Patienten mit und ohne Metformin-Behandlung gleich.

Tabelle 3 Schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Mortalität nach Behandlungsgruppe in der Studie CAROLINA

	Linagliptin 5 mg		Glimepirid (1–4 mg)		Hazard Ratio
	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ*	Anzahl Teilnehmer (%)	Inzidenzrate pro 1.000 PJ*	(95%-KI)
Anzahl Patienten	3.023		3.010
Primärer kombinierter kardiovaskulärer Endpunkt (kardiovaskulär bedingter Tod, nicht-tödlicher MI, nicht-tödlicher Schlaganfall)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84, 1,14)
Gesamtmortalität	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78, 1,06)
Kardiovaskulär bedingter Tod	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81, 1,24)
Krankenhausau­fenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz	112 (3,7)	6,4	92 (3,1)	5,3	1,21 (0,92, 1,59)

* PJ = Patientenjahre

Test auf Nichtunterlegen­heit, um nachzuweisen, dass die Obergrenze des 95%-KIs der Hazard Ratio weniger als 1,3 beträgt

Über den gesamten Behandlungszeitraum (mediane Behandlungsdauer 5,9 Jahre) betrug der Anteil an Patienten mit mäßiger oder schwerer Hypoglykämie 6,5 % unter Linagliptin und 30,9 % unter Glimepirid, während eine schwere Hypoglykämie bei 0,3 % der Patienten unter Linagliptin und 2,2 % der Patienten unter Glimepirid auftrat.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Linagliptin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit Typ-2-Diabetes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Linagliptin wurde im Rahmen von Untersuchungen an gesunden Probanden sowie Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassend charakterisiert. Nach oraler Gabe einer Dosis von 5 mg an gesunde Probanden oder Patienten wurde Linagliptin schnell resorbiert mit Plasmaspitzen­konzentrationen (mediane Tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme.

Die Abnahme der Linagliptin-Plasmakonzentra­tionen erfolgt dreiphasig mit einer langen terminalen Halbwertszeit (die terminale Halbwertszeit von Linagliptin beträgt mehr als 100 Stunden). Dies hängt hauptsächlich mit der starken, sättigungsfähigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 zusammen und trägt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs bei. Wie durch die Einnahme mehrfacher Dosen von 5 mg Linagliptin festgestellt wurde, beträgt die effektive Halbwertszeit für die Akkumulation von Linagliptin etwa 12 Stunden. Bei einmal täglicher Dosierung von 5 mg Linagliptin werden die Steady-State -Plasmakonzentra­tionen nach der dritten Einnahme erreicht. Im Vergleich zur ersten

Dosis stieg die Plasma-AUC von Linagliptin nach Dosen von 5 mg im Steady State um etwa 33 % an. Die intra- und interindividuellen Variationskoef­fizienten der AUC von Linagliptin waren gering (12,6 % bzw. 28,5 %). Aufgrund der konzentration­sabhängigen Bindung von Linagliptin an DPP-4 ist die Pharmakokinetik von Linagliptin basierend auf der Gesamtexposition nicht linear. Tatsächlich steigt die Gesamt-Plasma-AUC von Linagliptin weniger als dosisproportional an, während die AUC von ungebundenem Linagliptin annähernd dosisproportional ansteigt. Die Pharmakokinetik von Linagliptin war bei gesunden Probanden im Allgemeinen ähnlich wie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin beträgt etwa 30 %. Die gleichzeitige Einnahme von Linagliptin mit einer fettreichen Mahlzeit verlängerte die Zeit bis zum Erreichen der Cmax um 2 Stunden und senkte Cmax um 15 %. Ein Einfluss auf AUC0–72h wurde jedoch nicht beobachtet. Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax und Tmax nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung

Nach einer an gesunde Probanden intravenös verabreichten Einzeldosis von 5 mg Linagliptin betrug das mittlere apparente Verteilungsvolumen im Steady State aufgrund der Gewebebindung etwa 1.110 Liter. Dies deutet auf eine ausgedehnte Verteilung von Linagliptin im Gewebe hin. Die Plasmaprotein­bindung von Linagliptin ist konzentration­sabhängig, mit einer Abnahme von etwa 99 % bei 1 nmol/l auf 75–89 % bei>30 nmol/l, was die Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, bei denen DPP-4 vollständig gesättigt ist, war Linagliptin zu 70–80 % an andere Proteine als DPP-4 gebunden, demnach lagen 30–20 % ungebunden im Plasma vor.

Biotransformation

Nach oraler Anwendung von 10 mg [14C]-Linagliptin wurden etwa 5 % der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der Metabolismus spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Es wurde ein Hauptmetabolit bei einer relativen Exposition von 13,3 % Linagliptin im Steady State identifiziert, der als pharmakologisch unwirksam gilt und somit nicht zu der DPP-4 hemmenden Wirkung von Linagliptin im Plasma beiträgt.

Elimination

Nach oraler Gabe von [14C]-Linagliptin an gesunde Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme etwa 85 % der verabreichten Radioaktivität im Stuhl (80 %) oder Urin (5 %) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörung

Zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Linagliptin (5-mg-Dosis) wurde eine offene Studie mit Mehrfachdosierung an Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade im Vergleich zu gesunden Probanden durchgeführt. An der Studie nahmen Patienten mit Niereninsuffizienz teil, die aufgrund der Kreatinin-Clearance als leicht (50 bis < 80 ml/min), mittelschwer (30 bis < 50 ml/min) und schwer (< 30 ml/min) eingestuft wurde, sowie in Hämodialyse-Behandlung befindliche Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz. Darüber hinaus wurde ein Vergleich zwischen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus sowie schwerer Nierenfunktion­sstörung (< 30 ml/min) und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion durchgeführt. Die Kreatinin-Clearance wurde durch Messungen der Kreatinin-Clearance im 24-Stunden-Sammelurin bestimmt oder aus dem Serum-Kreatinin anhand der Cockcroft-Gault-Formel geschätzt. CrCl =(140 – Alter) x Gewicht/72 x Serum-Kreatinin [x 0,85 für Frauen], wobei das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und Serum-Kreatinin in mg/dl angegeben wird. Unter Steady-State -Bedingungen war die Linagliptin-Exposition bei Patienten mit leichter Nierenfunktion­sstörung vergleichbar mit der bei gesunden Probanden. Bei mittelschwerer Nierenfunktion­sstörung wurde ein moderater Anstieg der Exposition von etwa dem 1,7-Fachen im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Die Exposition bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit schwerer Nierenfunktion­sstörung war im Vergleich zu Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit normaler Nierenfunktion etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State- Berechnungen der AUC von Linagliptin bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deuteten auf eine vergleichbare Exposition mit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktion­sstörung hin. Außerdem ist bei Linagliptin nicht von einer therapeutisch signifikanten Ausscheidung durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse auszugehen. Daher ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade nicht erforderlich.

Leberfunktion­sstörung

Bei nichtdiabtischen Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz (gemäß der Child-Pugh-Klassifikation) waren die mittlere AUC und Cmax von Linagliptin nach Mehrfachgabe von 5 mg Linagliptin ähnlich wie bei vergleichbaren gesunden Probanden. Eine Dosisanpassung von Linagliptin bei Patienten mit Diabetes mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht notwendig.

Body-Mass-Index (BMI)

Eine Dosisanpassung aufgrund des BMI ist nicht erforderlich. Die populationsphar­makokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass der BMI keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte. Die klinischen Studien vor der Zulassung wurden bis zu einem BMI von 40 kg/m2 durchgeführt.

Geschlecht

Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist nicht erforderlich. Die populationsphar­makokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das Geschlecht keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.

Ältere Patienten

Die populationsphar­makokinetische Auswertung von Phase-I- und Phase-II-Daten ergab, dass das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte und daher eine Dosisanpassung bis zu einem Alter von 80 Jahren nicht erforderlich ist. Die Plasmakonzentra­tionen von Linagliptin waren bei älteren Patienten (65 bis 80 Jahre, mit einem Höchstalter von 78 Jahren) vergleichbar mit denen jüngerer Patienten.

Kinder und Jugendliche

In einer pädiatrischen Studie der Phase 2 wurden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von > 10 bis < 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes-mellitus untersucht. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen entsprach dem bei erwachsenen Patienten. Linagliptin 5 mg war Linagliptin 1 mg in Bezug auf die minimale DPP-4-Inhibition überlegen (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und zeigte eine numerisch größere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (-0,63 % vs. –0,48 %, n. s., adjustiertes Mittel). Angesichts des begrenzten Datensets sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Ethnische Zugehörigkeit

Aufgrund von ethnischer Zugehörigkeit ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Die zusammengefasste Analyse der vorliegenden pharmakokinetischen Daten von Patienten kaukasischer, hispanischer, afrikanischer und asiatischer Abstammung ergab, dass die ethnische Zugehörigkeit keine offensichtliche Auswirkung auf die Plasmakonzentra­tionen von Linagliptin hatte. Zudem wurde festgestellt, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Linagliptin vergleichbar mit den Daten aus eigens zu diesem Zweck durchgeführten Phase-I-Studien mit japanischen, chinesischen und kaukasischen gesunden Probanden waren.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Leber, Nieren und Gastrointesti­naltrakt sind die Hauptzielorgane in Bezug auf Toxizität bei Mäusen und Ratten bei wiederholten Linagliptin-Dosen von mehr als der 300-fachen humantherapeu­tischen Exposition.

Bei Ratten wurden bei mehr als der 1.500-fachen humantherapeu­tischen Exposition Wirkungen auf die Fortpflanzungsor­gane, die Schilddrüse und die lymphatischen Organe beobachtet. Bei Hunden wurden bei mittleren Dosen starke pseudoallergische Reaktionen festgestellt, die sekundär KV Veränderungen hervorriefen; diese wurden als hundespezifisch eingestuft. Bei Cynomolgus-Affen waren bei mehr als der 450-fachen humantherapeu­tischen Exposition Leber, Nieren, Magen, Fortpflanzungsor­gane, Thymus, Milz und Lymphknoten die Zielorgane der Toxizität. Bei mehr als der 100-fachen humantherapeu­tischen Exposition war bei diesen Affen der wesentliche Befund eine Magenreizung.

Linagliptin und sein Hauptmetabolit zeigten kein genotoxisches Potenzial.

2-jährige orale Karzinogenitätsstu­dien bei Ratten und Mäusen erbrachten keinen Hinweis auf Karzinogenität bei Ratten bzw. männlichen Mäusen. Eine nur bei weiblichen Mäusen signifikant höhere Inzidenz maligner Lymphome bei der höchsten Dosis (> 200-Faches der humantherapeu­tischen Exposition) wird für Menschen als nicht relevant eingestuft (Erläuterung: nicht behandlungsbedingt, sondern aufgrund sehr variabler Hintergrundin­zidenz). Auf Grundlage dieser Studien gibt es keine Bedenken hinsichtlich Karzinogenität beim Menschen.

Der NOAEL für Fertilität, frühe Embryonalentwic­klung und Teratogenität bei Ratten wurde auf das > 900-Fache der humantherapeu­tischen Exposition festgelegt. Der NOAEL bei Ratten für maternale und embryofetale Toxizität sowie die der Nachkommen betrug das 49-Fache der humantherapeu­tischen Exposition. Bei Kaninchen wurden bei > 1.000-facher humantherapeu­tischen Exposition keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Für die embryofetale Toxizität bei Kaninchen wurde ein NOAEL entsprechend der 78-fachen humantherapeu­tischen Exposition abgeleitet und für die maternale Toxizität betrug der NOAEL das 2,1-Fache der humantherapeu­tischen Exposition. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin bei therapeutischen Expositionen beim Menschen Auswirkungen auf die Fortpflanzung hat.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern

Mannitol

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Maisstärke

Copovidon

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Talkum

Macrogol (6000)

Eisen(III)-oxid (E172)

6.2 inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Perforierte Alu/Alu-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen in Umkartons mit 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 und 120 × 1 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Deutschland

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/707/001 (10 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/002 (14 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/003 (28 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/004 (30 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/005 (56 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/006 (60 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/007 (84 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/008 (90 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/009 (98 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/010 (100 × 1 Tabletten)

EU/1/11/707/011 (120 × 1 Tabletten)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 24. August 2011

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. März 2016