Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Vipdomet
Vipdomet 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Vipdomet 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat entsprechend 12,5 mg Alogliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid.
Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten
Jede Tablette enthält Alogliptinbenzoat entsprechend 12,5 mg Alogliptin und 1.000 mg Metforminhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Filmtablette (Tablette).
Vipdomet 12,5 mg/850 mg Filmtabletten
Hellgelbe, längliche (circa 21,0 mm lange und 10,1 mm breite), bikonvexe Filmtabletten, mit Prägung „12.5/850“ auf einer Seite und Prägung „322M“ auf der anderen Seite.
Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten
Blassgelbe, längliche (circa 22,3 mm lange und 10,7 mm breite), bikonvexe Filmtabletten, mit Prägung „12.5/1000“ auf einer Seite und Prägung „322M“ auf der anderen Seite.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Vipdomet ist zur Behandlung von Erwachsenen ab 18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus indiziert:
– zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen
Patienten, deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist oder die bereits mit der Kombination von Alogliptin und Metformin behandelt werden.
– in Kombination mit Pioglitazon (d. h. als Dreifachkombinationstherapie) als Ergänzung zu Diät
und Bewegung, um die Blutzuckerkontrolle bei erwachsenen Patienten zu verbessern, deren Blutzucker mit maximal verträglichen Dosen von Metformin und Pioglitazon unzureichend eingestellt ist.
– in Kombination mit Insulin (d. h. als Dreifachkombinationstherapie) als Ergänzung zu Diät und
Bewegung, um die Blutzuckerkontrolle bei Patienten zu verbessern, wenn eine stabile Insulin-Dosis und eine Monotherapie mit Metformin nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führen.
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Für die verschiedenen Dosierungsschemata ist Vipdomet in den Stärken 12,5 mg/850 mg und 12,5 mg/1.000 mg Filmtabletten erhältlich.
Erwachsene (> 18 Jahre) mit normaler Nieren funktion (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >90 ml/min)
Die Dosis soll auf Grundlage des aktuellen Behandlungsschemas individuell auf den Patienten abgestimmt werden.
Für Patienten, deren Blutzucker trotz einer Monotherapie mit maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist , beträgt die empfohlene Dosis eine Tablette mit 12,5 mg/850 mg oder 12,5 mg/1.000 mg zweimal täglich, entsprechend 25 mg Alogliptin plus 1.700 mg oder 2000 mg Metforminhydrochlorid täglich, abhängig von der bereits eingenommenen Metforminhydrochlorid-Dosis.
Patienten, deren Blutzucker trotz einer Zweifachtherapie mit Pioglitazon und maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt ist: Die Dosis an Pioglitazon soll beibehalten und Vipdomet begleitend zur bereits genommenen Dosis gegeben werden; Alogliptin soll mit 12,5 mg zweimal täglich (Tagesgesamtdosis von 25 mg) und Metforminhydrochlorid mit einer ähnlichen Dosis (entweder 850 mg oder 1.000 mg zweimal täglich) zusätzlich gegeben werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Alogliptin in Kombination mit Metformin und einem Thiazolidindion verwendet wird, da bei dieser Dreifachtherapie ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien beobachtet wurde (siehe Abschnitt 4.4). Im Falle einer Hypoglykämie kann eine niedrigere Dosierung des Thiazolidindion oder Metformin in Betracht gezogen werden.
Für Patienten, die bisher Alogliptin- und Metformin separat (als Zweifachtherapie oder als Teil einer Dreifachtherapie mit Insulin) eingenommen haben, sollen die Dosen sowohl von Alogliptin als auch von Metformin anhand der bereits eingenommenen Tagesgesamtdosis bemessen werden. Die individuelle Alogliptin-Dosis soll halbiert werden, da Alogliptin zweimal täglich genommen wird; die Dosierung von Metformin soll unverändert bleiben.
Patienten, die trotz einer Zweifachtherapie mit Insulin und maximal verträglichen Dosen von Metformin unzureichend eingestellt sind : Die Vipdomet-Dosis soll Alogliptin in einer Dosis von 12,5 mg zweimal täglich (Tagesgesamtdosis von 25 mg) und Metformin vergleichbar der bisher eingenommenen Dosis enthalten.
Eine niedrigere Insulindosis kann in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
Tageshöchstdosis
Die maximal empfohlene tägliche Dosis von 25 mg Alogliptin soll nicht überschritten werden.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht notwendig. Die Dosierung von Alogliptin soll jedoch bei Patienten im fortgeschrittenen Alter, aufgrund des Potenzials für verminderte Nierenfunktion bei dieser Patientengruppe, konservativ sein.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die GFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3–6 Monate, kontrolliert werden.
Die maximale Tagesdosis von Metformin sollte möglichst auf 2 – 3 Dosen pro Tag aufgeteilt werden. Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer GFR< 60 ml/min erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe Abschnitt 4.4), überprüft werden.
Falls keine angemessene Stärke von Vipdomet erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
| GFR ml/min | Metformin | Alogliptin* |
| 60–89 | Die maximale Tagesdosis beträgt 3.000 mg. Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. | Keine Dosisanpassung Die maximale Tagesdosis beträgt 25 mg |
| 45–59 | Die maximale Tagesdosis beträgt 2.000 mg. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis. | Die maximale Tagesdosis beträgt 12,5 mg |
| 30–44 | Die maximale Tagesdosis beträgt 1.000 mg. Die Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis. | Die maximale Tagesdosis beträgt 12,5 mg |
| <30 | Metformin ist kontraindiziert. | Die maximale Tagesdosis beträgt 6,25 mg |
* Die Dosisanpassung bei Alogliptin beruht auf einer pharmakokinetischen Studie, bei der die Nierenfunktion anhand von Creatinin-Clearance (CrCl)-Werten, die mittels der Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt wurden, bewertet wurde.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vipdomet darf bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vipdomet bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Aufgrund der Pharmakokinetik der Metformin-Komponente soll Vipdomet zweimal täglich eingenommen werden. Es soll außerdem zu den Mahlzeiten eingenommen werden, um die mit Metformin in Verbindung stehenden gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Tabletten sollen unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, soll diese eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Zum gleichen Zeitpunkt soll keine doppelte Dosis eingenommen werden. In diesem Fall soll die vergessene Dosis ausgelassen werden.
4.3 gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile oder eine Krankheitsgeschichte mit schwerer Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich anaphylaktischer Reaktion, anaphylaktischem Schock und Angioödem, auf einen Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8)
– Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose)
– Diabetisches Präkoma
– Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
– Akute Erkrankungen, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen,
wie:
– Dehydrierung
– schwere Infektion
– Schock
– Akute oder chronische Krankheiten, die zu einer Gewebehypoxie führen können (siehe
Abschnitt 4.4), wie:
– kardiale oder respiratorische Insuffizienz
– kürzlich aufgetretener Herzinfarkt
– Schock
– Eingeschränkte Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
– Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Allgemeines
Vipdomet soll nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus angewendet werden. Vipdomet ist kein Ersatzstoff für Insulin bei insulinpflichtigen Patienten.
Laktatazidose
Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, tritt am häufigsten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis auf. Bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht.
In Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme) sollte Vipdomet vorübergehend abgesetzt und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufgenommen werden.
Eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)) sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind übermäßiger Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, langes Fasten und alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen sowie die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Patienten und/oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden. Eine Laktatazidose ist gekennzeichnet durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie, gefolgt von Koma. Bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Vipdomet beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen. Diagnostische Laborwerte sind ein verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35), erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l) sowie eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten.
Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel
Die intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen. Dies kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen. Die Behandlung mit Vipdomet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).
Nierenfunktion
Die GFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermittelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Metformin darf bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht angewendet und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Eine verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, die eine Einschränkung der Nierenfunktion bewirken können, z. B. bei Beginn einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder wenn eine Behandlung mit einem NSAR eingeleitet wird.
Chirurgische Eingriffe
Da Vipdomet Metformin enthält, muss es vor der Durchführung einer Operation unter Voll-, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat.
Eingeschränkte Leberfunktion
Da für Alogliptin noch keine Studien bei Patienten mit einer schweren Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) durchgeführt wurden, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).
Anwendung mit anderen antihyperglykämischen Arzneimitteln und Hypoglykämie
Es ist bekannt, dass Insulin Hypoglykämie verursacht. Daher soll eine niedrigere Insulin-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit Vipdomet angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).
Aufgrund des erhöhten Risikos einer Hypoglykämie in Kombination mit Pioglitazon soll eine niedrigere Pioglitazon-Dosis in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, wenn dieses Arzneimittel in Kombination mit Vipdomet angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).
Nicht untersuchte Kombinationen
Vipdomet soll nicht in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination noch nicht vollständig nachgewiesen wurde.
Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit bereits eingestelltem Typ-2-Diabetes mellitus
Da Vipdomet Metformin enthält, soll jeder Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der bisher gut auf Vipdomet eingestellt war und bei dem anormale Laborbefunde oder klinische Erkrankungen (insbesondere unklare oder schlecht zu definierende Krankheiten) auftreten, umgehend auf eine Ketoazidose oder Laktatazidose untersucht werden. Dazu sind die Serum-Elektrolyte und Ketone, der Blutzucker sowie, falls angezeigt, der pH-Wert des Blutes, der Laktat-, Pyruvat- und Metformin-Spiegel zu bestimmen. Falls eine Azidose in jeglicher Form vorliegt, muss Vipdomet sofort abgesetzt werden und andere entsprechende korrektive Maßnahmen sind zu ergreifen.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter anaphylaktische Reaktionen, Angioödem und exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, wurden bei DPP-4-Hemmern beobachtet und wurden für Alogliptin nach der Markteinführung spontan berichtet.
In klinischen Studien zu Alogliptin wurden anaphylaktische Reaktionen mit niedriger Inzidenz berichtet.
Akute Pankreatitis
Die Anwendung von DPP-4-Hemmern wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis in Zusammenhang gebracht. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien betrugen die Gesamtraten der Pankreatitisbefunde bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin, 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat bzw. mit Placebo behandelt wurden, 2, 1, 1 bzw. 0 Fälle pro 1.000 Patientenjahre. In einer kardiovaskulären Outcome-Studie wurden unter Alogliptin oder Placebo 3 bzw. 2 Fälle von Pankreatitis pro 1.000 Patientenjahre berichtet. Nach der Markteinführung gab es spontan berichtete Nebenwirkungen einer akuten Pankreatitis. Patienten sollen über das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis informiert werden: anhaltende, starke Bauchschmerzen, die in den Rücken ausstrahlen können. Wenn Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, soll Vipdomet abgesetzt werden; falls eine akute Pankreatitis bestätigt wird, soll mit der Anwendung von Vipdomet nicht erneut begonnen werden. Bei Patienten mit einer Pankreatitis-Krankheitsgeschichte ist Vorsicht geboten.
Auswirkungen auf die Leber
Nach der Markteinführung gab es Berichte über Funktionsstörungen der Leber, darunter Leberversagen. Es wurde kein kausaler Zusammenhang nachgewiesen. Die Patienten sollen engmaschig bezüglich möglicher Leberanomalien kontrolliert werden. Führen Sie umgehend Leberfunktionstests bei Patienten mit Symptomen durch, die auf eine Leberschädigung hindeuten. Falls eine Anomalität gefunden wird und eine alternative Ätiologie nicht bekannt ist, ziehen Sie in Erwägung, die Alogliptinbehandlung abzubrechen.
Bullöses Pemphigoid
Nach dem Inverkehrbringen gab es Berichte über bullöse Pemphigoide bei Patienten, die DPP-4-Hemmer einschließlich Alogliptin einnahmen. Bei Verdacht auf bullöses Pemphigoid sollte Alogliptin abgesetzt werden.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Die gleichzeitige Gabe von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich über einen Zeitraum von 6 Tagen bei gesunden Probanden hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.
Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Vipdomet durchgeführt. Der folgende Abschnitt erläutert die bei den einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) beobachteten Wechselwirkungen gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).
Wechselwirkungen mit Metformin
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Alkohol
Alkoholvergiftung ist mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose assoziiert, insbesondere in Zusammenhang mit Fasten, Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.
Jodhaltige Kontrastmittel
Die Behandlung mit Vipdomet muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kationische Arzneimittel
Kationische Substanzen, die über renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Cimetidin), können mit Metformin interagieren, indem sie um das gemeinsame renale tubuläre Transportsystem konkurrieren. Eine Studie an sieben gesunden Probanden zeigte, dass Cimetidin (400 mg zweimal täglich) die systemische Exposition von Metformin (Fläche unter der Kurve, AUC) um 50 % und Cmax um 81 % erhöhte. Daher sollen eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels, eine Dosisanpassung innerhalb der empfohlenen Dosierung sowie eine Änderung der Diabetesbehandlung in Betracht gezogen werden, wenn kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, gleichzeitig angewendet werden.
Kombinationen, die Vorsichtsmaßnahmen erfordern
Einige Arzneimittel können die Nierenfunktion ungünstig beeinflussen und dadurch das Risiko einer Laktatazidose erhöhen, wie z. B. NSAR einschließlich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer, ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin-konvertierendes Enzym), Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika. Zu Beginn der Behandlung mit solchen Arzneimitteln oder bei ihrer Anwendung in Kombination mit Metformin ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Arzneimittel mit intrinsischer hyperglykämischer Wirkung
Glucocorticoide (systemisch und lokal angewendet), Beta-2-Agonisten und Diuretika (siehe auch Abschnitt 4.4) besitzen eine intrinsische hyperglykämische Aktivität. Der Patient soll informiert und der Blutzucker soll, insbesondere zu Beginn einer Behandlung mit diesen Arzneimitteln, häufiger kontrolliert werden. Falls erforderlich, ist die Dosis von Vipdomet während und nach Beendigung der Therapie mit dem anderen Arzneimittel anzupassen.
ACE-Hemmer
ACE-Hemmer können den Blutzuckerspiegel senken. Falls erforderlich, ist die Dosis von Vipdomet während und nach Beendigung der Therapie mit dem anderen Arzneimittel anzupassen.
Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Alogliptin
Alogliptin wird hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden, und der Stoffwechsel durch das Cytochrom (CYP) P450-Enzymsystem ist vernachlässigbar gering (siehe Abschnitt 5.2).
Wechselwirkungen mit CYP-Hemmern sind daher nicht zu erwarten und wurden nicht beobachtet.
Ergebnisse aus klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigen auch, dass es keine klinisch relevanten Auswirkungen von Gemfibrozil (einem CYP2C8/9-Hemmer), Fluconazol (einem CYP2C9-Hemmer), Ketoconazol (einem CYP3A4-Hemmer), Ciclosporin (einem P-Glykoprotein-Hemmer), Voglibose (einem Alpha-Glukosidase-Hemmer), Digoxin, Metformin, Cimetidin, Pioglitazon oder Atorvastatin auf die Pharmakokinetik von Alogliptin gibt.
Auswirkungen von Alogliptin auf andere Arzneimittel
In-vitro- Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP 450-Isoformen weder hemmt noch induziert (siehe Abschnitt 5.2). Eine Wechselwirkung mit Substraten der CYP 450-Isoformen ist daher nicht zu erwarten und wurde auch nicht beobachtet. In In-vitro -Studien zeigte sich Alogliptin weder als Substrat noch als Hemmer von Schlüsseltransportern, die mit der Disposition des Wirkstoffs in der Niere verbunden sind: Organo-Anion-Transporter-1, Organo-Anion-Transporter-3 oder Organo-Kation-Transporter-2 (OCT2). Des Weiteren lassen die klinischen Daten keine Wechselwirkung mit P-Glykoprotein-Hemmern oder -Substraten vermuten.
In klinischen Studien hatte Alogliptin keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein, ®-Warfarin, Pioglitazon, Glibenclamid, Tolbutamid, (S)-Warfarin, Dextromethorphan, Atorvastatin, Midazolam, eines oralen Kontrazeptivums (Norethisteron und Ethinylestradiol) sowie von Digoxin, Fexofenadin, Metformin oder Cimetidin. Dementsprechend zeigten in-vivo -Befunde, dass eine geringe Neigung zur Verursachung von Wechselwirkungen mit Substraten von CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, P-Glykoprotein und OCT2 besteht.
Bei gesunden Probanden hatte Alogliptin keine Auswirkung auf die Prothrombinzeit oder den Internationalen Normalisierten Referenzwert (INR-Wert), wenn es begleitend zu Warfarin gegeben wurde.
Kombination von Alogliptin mit anderen Antidiabetika
Die Ergebnisse von Studien mit Metformin, Pioglitazon (Thiazolidindion), Voglibose (Alpha-Glucosidase-Hemmer) und Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) haben keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen gezeigt.
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Vipdomet bei Schwangeren vor. Studien an trächtigen Ratten mit Alogliptin plus Metformin als Kombinationstherapie haben bei ca. dem 5– bis 20-Fachen (für Metformin bzw. Alogliptin) der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3) gezeigt.
Vipdomet soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Mit Alogliptin verbundene Risiken
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alogliptin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Mit Metformin verbundene Risiken
Die in begrenztem Umfang vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von Metformin bei Schwangeren nicht mit einem erhöhten Risiko für angeborene Missbildungen verbunden ist. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität bei klinisch relevanten Dosen (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es wurden keine Studien mit den kombinierten Wirkstoffen von Vipdomet bei laktierenden Tieren durchgeführt. Bei Studien zu den einzelnen Wirkstoffen traten sowohl Alogliptin als auch Metformin in die Milch von laktierenden Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin in die Muttermilch übergeht. Metformin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Bei der Entscheidung ob das Stillen oder die Behandlung mit Vipdomet unterbrochen werden soll, muss der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Die Auswirkung von Vipdomet auf die Fertilität beim Menschen wurde noch nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien zu Alogliptin und Metformin haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von
Maschinen
Vipdomet hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollen jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, insbesondere bei Kombination mit Insulin oder Pioglitazon.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Akute Pankreatitis ist eine schwerwiegende Nebenwirkung und wird der Alogliptin-Komponente von Vipdomet zugeschrieben (siehe Abschnitt 4.4). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme, sind schwerwiegend und werden auf die Alogliptin-Komponente von Vipdomet zurückgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Laktatazidose ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die sehr selten (< 1/10.000) auftritt und auf die Metformin-Komponente von Vipdomet zurückgeführt wird (siehe Abschnitt 4.4). Andere Reaktionen, wie Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Gastroenteritis, Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Gastritis, gastroösophageale Refluxerkrankung, Juckreiz, Hautausschlag und Hypoglykämie können häufig auftreten (> 1/100 bis < 1/10) (siehe Abschnitt 4.4) und werden auf Vipdomet zurückgeführt.
Klinische Studien, die durchgeführt wurden um die Wirksamkeit und Sicherheit von Vipdomet zu belegen, beinhalteten die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Metformin als separate Tabletten. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien haben jedoch gezeigt, dass Vipdomet-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Metformin-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.
Die vorliegenden Informationen basieren auf einer Gesamtheit von 7.150 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 4.201 mit Alogliptin und Metformin behandelte Patienten, die an 7 klinischen doppelblinden, placebo- oder aktiv kontrollierten Phase-3-Studien teilgenommen haben. Durch diese Studien wurden die Auswirkungen von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Metformin hinsichtlich der Regulierung des Blutzuckers sowie deren Sicherheit als anfängliche Kombinationstherapie, als Zweifachtherapie bei Patienten, die anfänglich mit einer Metformin-Monotherapie behandelt wurden, und als Zusatztherapie zu einem Thiazolidindion oder Insulin beurteilt.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgegliedert. Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse Nebenwirkung | |||
Alogliptin | M
letformin
Vipdomet
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektion der oberen Atemwege
Häufig
Häufig
Nasopharyngitis
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit
Nicht bekannt
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Laktatazidose
Sehr selten
Vitamin B12-Mangel
Sehr selten
Hypoglykämie
Häufig
Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen
Häufig
Häufig
Metallischer Geschmack
Häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Gastroenteritis
Häufig
Bauchschmerzen
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Diarrhö
Häufig
Sehr häufig
Häufig
Erbrechen
Sehr häufig
Häufig
Gastritis
Häufig
Gastroösophageale
Refluxerkrankung
Häufig
Häufig
Appetitlosigkeit
Sehr häufig
Übelkeit
Sehr häufig
Akute Pankreatitis
Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatitis
Sehr selten
Abnormale Leberfunktionswerte
Sehr selten
Funktionsstörung der Leber, einschließlich Leberversagen
Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Pruritus
Häufig
Sehr selten
Häufig
Ausschlag
Häufig
Häufig
Erythem
Sehr selten
Exfoliative Hautleiden, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom
Nicht bekannt
Erythema multiforme
Nicht bekannt
Angioödem
Nicht bekannt
Urtikaria
Nicht bekannt
Sehr selten
Bullöses Pemphigoid
Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Interstitielle Nephritis
Nicht bekannt
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laktatazidose: 0,03 Fälle/1.000 Patientenjahre (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Langzeitbehandlung mit Metformin wurde mit einer Verringerung der Resorption von Vitamin B12 in Zusammenhang gebracht und scheint in der Regel ohne klinische Bedeutung zu sein. Allerdings kann sie sehr selten zu einem klinisch signifikanten Vitamin B12-Mangel führen (z. B. megaloblastische Anämie).
Gastrointestinale Symptome treten am häufigsten zu Therapiebeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan wieder ab. Diese können möglicherweise durch Einnahme von Metformin in 2 Tagesdosen während oder nach den Mahlzeiten verhindert werden.
Vereinzelte Fälle von Hepatitis oder Auffälligkeiten bei Leberfunktionstests, die nach Absetzen von Metformin abklangen, sind berichtet worden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
Hinsichtlich Überdosierung von Vipdomet liegen keine Daten vor.
Alogliptin
Die höchsten Alogliptin-Dosen, die in klinischen Studien gegebenen wurden, waren Einzelgaben von 800 mg an gesunde Probanden sowie Dosen von 400 mg, einmal täglich, 14 Tage lang an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (entsprechend dem 32-Fachen bzw. 16-Fachen der empfohlenen Tagesgesamtdosis von 25 mg Alogliptin).
Metformin
Bei hoher Überdosierung von Metformin oder gleichzeitig bestehenden Risikofaktoren kann es zu einer Laktatazidose kommen, einem medizinischen Notfall, der stationär behandelt werden muss.
Behandlung
Im Falle einer Überdosierung sollen geeignete unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, um dem klinischen Zustand des Patienten Rechnung zu tragen.
Geringfügige Mengen von Alogliptin werden durch Hämodialyse beseitigt (circa 7 % der Substanz wurden während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt). Daher ist eine Hämodialyse zur Eliminierung einer Alogliptin-Überdosierung nur von geringem klinischem Nutzen. Es ist nicht bekannt, ob Alogliptin durch eine Peritonealdialyse entfernt wird.
Die wirksamste Methode zur Entfernung von Laktat und Metformin ist die Hämodialyse.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika; Kombinationen oraler Antidiabetika.
ATC-Code: A10BD13.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Vipdomet kombiniert zwei antihyperglykämische Arzneimittel mit verschiedenartigen Wirkmechanismen, die sich gegenseitig ergänzen, um die Regulierung des Blutzuckers bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zu verbessern: Alogliptin, ein Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4)-Hemmer, sowie Metformin, welches zur Klasse der Biguanide gehört.
Alogliptin
Alogliptin ist ein leistungsfähiger und hoch selektiver Hemmer von DPP-4 und ist über 10.000-mal selektiver für DPP-4 als für andere verwandte Enzyme, darunter DPP-8 und DPP-9. DPP-4 ist das wichtigste Enzym, das am schnellen Abbau von Inkretinhormonen, Glucagon-like-Peptide 1 (GLP-1) und GIP (Glukose-abhängigem insulinotropem Polypeptid) beteiligt ist, welche vom Darmtrakt ausgeschieden werden und deren Konzentrationen in Abhängigkeit von der Mahlzeit erhöht werden. GLP-1 und GIP erhöhen die Insulin-Biosynthese und die Sekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse, während GLP-1 auch die Glukagon-Sekretion und die hepatische Glukoseproduktion hemmt. Alogliptin verbessert daher anhand eines Glukose-abhängigen Mechanismus die Regulierung des Blutzuckers, wobei die Insulinfreisetzung verstärkt und die Glucagonspiegel unterdrückt werden, wenn die Blutzuckerspiegel hoch sind.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung und bewirkt eine Senkung sowohl des basalen als auch des postprandialen Blutzuckerspiegels. Es stimuliert die Insulin-Sekretion nicht und induziert daher auch keine Hypoglykämie.
Die Wirkung von Metformin beruht wahrscheinlich auf 3 Mechanismen:
– durch Verminderung der hepatischen Glukoseproduktion mittels Hemmung der
Glukoneogenese und Glykogenolyse.
– im Muskel, indem es die Insulinempfindlichkeit moderat erhöht und dadurch die periphere
Glukoseaufnahme und -Verwertung verbessert.
– durch Verzögerung der intestinalen Glukoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Es erhöht außerdem die Transportkapazität von spezifischen membranständigen Glukosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel hat Metformin beim Menschen eine günstige Wirkung auf den Fettstoffwechsel. Dies wurde in kontrollierten mittel- sowie langfristigen klinischen Studien mit therapeutischen Dosen nachgewiesen: Metformin senkt den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel sowie den Triglyzeridspiegel.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien, die durchgeführt wurden um die Wirksamkeit von Vipdomet zu belegen, beinhalteten die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Metformin als separate Tabletten. Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien haben jedoch gezeigt, dass Vipdomet-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Metformin-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.
Die gleichzeitige Gabe von Alogliptin und Metformin wurde als Zweifachtherapie bei Patienten, die anfangs nur mit Metformin behandelt wurden, sowie als zusätzliche Therapie zu einem Thiazolidindion oder Insulin untersucht.
Die Gabe von 25 mg Alogliptin an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus führte innerhalb von 1 bis 2 Stunden zur maximalen Hemmung von DPP-4 und überschritt sowohl nach einer einzelnen 25 mg Dosis als auch nach 14 Tagen einer einmal täglichen Dosierung einen Wert von 93 %. Nach 14 Tagen Dosierung blieb die Hemmung von DPP-4 im 24-Stunden-Zeitraum über 81 %. Wenn die 4-Stunden-postprandialen Glukosekonzentrationen über Frühstück, Mittagessen und Abendessen gemittelt wurden, führten 14 Tage Behandlung mit 25 mg Alogliptin zu einer mittleren placebokorrigierten Senkung von –35,2 mg/dl bezogen auf den Ausgangswert.
Sowohl 25 mg Alogliptin allein als auch in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zeigten signifikante Senkungen der postprandialen Glukose und des postprandialen Glucagons, während die postprandialen aktiven GLP-1-Spiegel in Woche 16, verglichen mit Placebo, signifikant erhöht wurden (p < 0,05). Darüber hinaus führten 25 mg Alogliptin allein und in Kombination mit 30 mg Pioglitazon zu statistisch signifikanten (p < 0,001) Senkungen der Gesamttriglyzeride in Woche 16, gemessen an der Veränderung der postprandialen inkrementellen AUC(0–8) gegenüber dem Ausgangswert und verglichen mit Placebo.
Insgesamt nahmen 7.151 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, darunter 4.202 mit Alogliptin und Metformin behandelte Patienten, an 7 klinischen Phase-3-Studien teil, welche doppelblind und placebo- oder aktiv kontrolliert waren. Studienziele waren die Beurteilung der Wirksamkeit von gleichzeitig gegebenem Alogliptin und Metformin in Bezug auf die Regulierung des Blutzuckers sowie die Sicherheit. In diesen Studien waren 696 mit Alogliptin/Metformin behandelte Patienten > 65 Jahre alt.
Insgesamt verbesserte die Behandlung mit der empfohlenen Tagesgesamtdosis von 25 mg Alogliptin in Kombination mit Metformin die Blutzuckerkontrolle. Dies wurde durch klinisch relevante und statistisch signifikante Senkungen des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) und der Nüchternplasmaglukose, verglichen mit der Kontrollgruppe ab Studienbeginn bis zum Studienendpunkt, ermittelt. Die Senkungen des HbA1c-Werts waren in verschiedenen Untergruppen ähnlich; dazu zählten eingeschränkte Nierenfunktion, Alter, Geschlecht und Körper-Gewichts-Index. Die Unterschiede bezüglich der ethnischen Herkunft (z. B. weiß und nicht weiß) waren gering.
Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zur Kontrollgruppe wurden unabhängig von der Hintergrund-Medikamentendosis zu Studienbeginn beobachtet. Ein höherer HbA1c-Wert zu Studienbeginn war mit einer größeren HbA1c-Senkung verbunden. Im Allgemeinen waren die Auswirkungen von Alogliptin auf Körpergewicht und Lipide neutral.
Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin
Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Metforminhydrochlorid-Therapie (mittlere Dosis = 1.847 mg) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 2). Signifikant (p < 0,001) mehr Patienten (44,4 %), die 25 mg Alogliptin erhielten, erreichten in Woche 26 HbAlc-Zielwerte von < 7,0 % im Vergleich zu den Placeboempfängern (18,3 %).
Die zusätzliche Verabreichung von 25 mg Alogliptin einmal täglich zu einer Metforminhydrochlorid-Therapie (mittlere Dosis = 1.835 mg) führte zu Verbesserungen der HbA1c-Werte im Vergleich zum Ausgangswert in Woche 52 und Woche 104. In Woche 52 entsprach die HbA1c-Senkung von 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,76 %, Tabelle 3) der von Glipizid (mittlere Dosis = 5,2 mg) plus Metformin-Hydrochlorid-Therapie (mittlere
Dosis = 1.824 mg, –0,73 %). In Woche 104 war die HbA1c-Senkung unter 25 mg Alogliptin plus Metformin (-0,72 %, Tabelle 3) ausgeprägter als unter Glipizid plus Metformin (-0,59 %). Die mittlere Veränderung des Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin und Metformin war signifikant größer als die für Glipizid und Metformin (p < 0,001). In Woche 104 betrug die mittlere Veränderung vom Ausgangswert der NüchternPlasma-Glucosewerte unter 25 mg Alogliptin und Metformin –3,2 mg/dl gegenüber 5,4 mg/dl unter Glipizid und Metformin. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin und Metformin (48,5 %) erhielten, erreichten den HbA1c-Zielwert von < 7,0 % im Vergleich zu Patienten, die Glipizid und Metformin (42,8 %) erhielten (p = 0,004).
Die gleichzeitige Gabe von 12,5 mg Alogliptin und 1.000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich führte in Woche 26 zu statistisch signifikanten Verbesserungen des HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werts gegenüber dem Ausgangswert, entweder verglichen mit12,5 mg Alogliptin zweimal täglich als Monotherapie oder mit 1000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich als Monotherapie. Signifikant mehr Patienten (59,5 %), die 12,5 mg Alogliptin und 1.000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich erhielten, erreichten in Woche 26 HbA1c-Zielwerte < 7,0 % im Vergleich zu jenen Patienten, die entweder 12,5 mg Alogliptin zweimal täglich als Monotherapie (20,2 %, p < 0,001) oder 1.000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich als Monotherapie (34,3 %, p < 0,001) erhielten.
Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin mit einem Thiazolidindion
Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Pioglitazontherapie (mittlere Dosis = 35,0 mg, mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und Nüchternplasmaglukose-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 5). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, und zwar unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformin- oder Sulfonylharnstoff-Therapie erhielten. Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (49,2 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (34,0 %) HbA1c-Zielwerte von < 7,0 % (p = 0,004).
Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Therapie mit 30 mg Pioglitazon in Kombination mit Metforminhydrochlorid (mittlere Dosis = 1.867,9 mg) führte in Woche 52 zu Verbesserungen des HbA1c-Werts gegenüber dem Ausgangswert, die im Vergleich zu den Verbesserungen, die durch eine Therapie mit 45 mg Pioglitazon in Kombination mit Metforminhydrochlorid erreicht wurden, sowohl nicht unterlegen als auch statistisch überlegen waren (mittlere Dosis = 1.847,6 mg, Tabelle 6). Die bei 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin beobachteten signifikanten Senkungen des HbA1c-Werts waren im Vergleich zu 45 mg Pioglitazon und Metformin über den gesamten 52-wöchigen Behandlungszeitraum konsistent (zu allen Zeitpunkten p < 0,001). Darüber hinaus war die mittlere Veränderung des FPG-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52 für 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin signifikant größer als die für 45 mg Pioglitazon und Metformin (p < 0,001). Signifikant mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin plus 30 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (33,2 %), erreichten in Woche 52 im Vergleich zu den Patienten, die 45 mg Pioglitazon und Metformin erhielten (21,3 %), HbA1c-Zielwerte von < 7,0 % (p < 0,001).
Alogliptin als Zusatztherapie zu Metformin mit Insulin
Die zusätzliche Gabe von 25 mg Alogliptin einmal täglich zur Insulintherapie (mittlere
Dosis = 56,5 IE, mit oder ohne Metformin) führte in Woche 26 im Vergleich zur zusätzlichen Gabe eines Placebos zu statistisch signifikanten Verbesserungen der HbA1c- und FPG-Werte gegenüber den Ausgangswerten (Tabelle 5). Klinisch aussagekräftige Senkungen des HbA1c-Werts im Vergleich zum Placebo wurden auch bei 25 mg Alogliptin beobachtet, unabhängig davon, ob die Patienten eine begleitende Metformintherapie erhielten. Mehr Patienten, die 25 mg Alogliptin erhielten (7,8 %), erreichten in Woche 26 im Vergleich zu den Placeboempfängern (0,8 %) HbA1c-Zielwerte von < 7,0 %.
| Tabelle 2: HbAlc-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswert mit Alogliptin 25 mg in Woche 26 anhand einer placebokontrollierten Studie (FAS, LOCF) | |||
| Studie | Mittlerer HbAlc-Ausgangswert (in %) (SD) | Mittlere Veränderung des HbAlc-Werts im Vergleich zum Ausgangswert (in %y (SE) | Placebokorrigierte Veränderung des HbAlc-Werts im Vergleich zum Ausgangswert (in %)f (2-seitiges 95%iges KI) |
| Placebokontrollierte Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie | |||
| Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin (n = 203) | 7,93 (0,799) | –0,59 (0,054) | –0,48* (-0,67; –0,30) |
| Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem Sulfonylharnstoff (n = 197) | 8.09 (0.898) | –0.52 (0.058) | –0.53* (-0.73; –0.33) |
| Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem Thiazolidindion ± Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (n = 195) | 8,01 (0,837) | –0,80 (0,056) | –0,61* (-0,80; –0,41) |
| Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Insulin ± Metformin (n = 126) | 9,27 (1,127) | –0,71 (0,078) | –0,59* (-0,80; –0,37) |
| FAS = vollständiges Analyseset LOCF = Last observation carried forward ' Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst. * p < 0,001 im Vergleich mit Placebo oder einer Placebo- und Kombinationstherapie | |||
| Tabelle 3: HbAlc-Änderung (in %) im Vergleich zum Ausgangswer durch aktiv kontrollierte Studie (PPS, LOCF | t mit Alogliptin 25 mg | ||
| Studie | Mittlerer HbAlc-Ausgangswert (in %) (SD) | Mittlere Veränderung des HbAlc-Werts im Vergleich zum Ausgangswert (in %)f (SE) | Behandlungskorrigierte Veränderung des HbAlc-Werts im Vergleich zum Ausgangswert (in %)f (l-seitiges KI) |
| Studien mit zusätzlicher Kombinationstherapie | |||
| Alogliptin 25 mg einmal täglich mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff + Metformin Änderung in Woche 52 (n = 382) Änderung in Woche 104 (n = 382) | 7,61 (0,526) 7,61 (0,526) | –0,76 (0,027) –0,72 (0,037) | –0,03 (-w; 0,059) –0.13* (-w; –0.006) |
| Alogliptin 25 mg einmal täglich mit einem Thiazolidindion + Metformin im Vergleich zu einem titrierenden Thiazolidindion + Metformin Änderung in Woche 26 (n = 303) Änderung in Woche 52 (n = 303) | 8,25 (0,820) 8,25 (0,820) | –0,89 (0,042) –0,70 (0,048) | –0,47* (-w; –0,35) –0,42* (-w; –0,28) |
| PPS = pro Protokollsatz LOCF = Last observation carried forward *Nichtunterlegenheit und Überlegenheit statistisch gezeigt ' Die Mittelwerte wurden gemäß Status der blutzuckersenkenden Therapie und an die Ausgangswerte angepasst | |||
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Durch Überprüfung der Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Alogliptin- und Metformin-Dosen in einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus > 65 Jahre wurde herausgefunden, dass diese mit dem bei Patienten < 65 Jahre erhaltenen Profil übereinstimmen.
Klinische Sicherheit
Kardiovaskuläre Sicherheit
In einer gepoolten Analyse der Daten aus 13 Studien war die Gesamtinzidenz für kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myokardinfarkt und nicht tödlichen Schlaganfall bei Patienten unter 25 mg Alogliptin, aktiver Kontrolle und Placebo vergleichbar.
Darüber hinaus wurde eine prospektive randomisierte kardiovaskuläre Outcome-Studie zur Sicherheit mit 5.380 Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko durchgeführt, um die Wirkung von Alogliptin im Vergleich zu Placebo (zusätzlich zur Standardbehandlung) auf schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE, major adverse cardiovascular events) einschließlich der Zeit bis zum Eintritt des ersten Ereignisses (kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall) bei Patienten mit einem aktuellen (vor 15 bis 90 Tagen) akuten koronaren Ereignis zu untersuchen. Zu Beginn der Studie hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 61 Jahren, durchschnittlich 9,2 Jahre Diabetes und einen mittleren HbA1c von 8,0 %.
Die Studie zeigte, dass Alogliptin das Risiko für MACE im Vergleich zu Placebo nicht erhöhte [Hazard-Ratio: 0,96; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 – 1,16]. In der Alogliptin-Gruppe erlitten 11,3 % der Patienten MACE im Vergleich zu 11,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.
Tabelle 4 MACE in der kardiovaskulären Outcome-Studie
| Anzahl der Patienten (%) | ||
| Alogliptin 25 mg | Placebo | |
| N = 2.701 | N = 2.679 | |
| Kombinierter primärer Endpunkt [Erstes Ereignis aus CV-Tod, nicht tödl. MI und nicht tödl. Schlaganfall] | 305 (11,3) | 316 (11,8) |
| 89 (3,3) | 111 (4,1) | |
| 187 (6,9) | 173 (6,5) | |
| 29 (1,1) | 32 (1,2) | |
*Insgesamt verstarben153 Teilnehmer (5,7 %) in der Alogliptin-Gruppe und
173 Teilnehmer (6,5 %) in der Placebo-Gruppe (Gesamtmortalität unabhängig von der Ursache)
Bei 703 Patienten kam es zu einem Ereignis im Rahmen des kombinierten sekundären MACE-Endpunkts (erstes Ereignis von kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nicht tödlichem Schlaganfall und dringender Revaskularisierung aufgrund instabiler Angina pectoris). In der Alogliptin-Gruppe betraf dies 12,7 % (344 Teilnehmer), verglichen mit 13,4 % (359 Teilnehmern) in der Placebo-Gruppe [Hazard Ratio = 0,95; 1-seitiges 99 %-Konfidenzintervall: 0 – 1,14].
Hypoglykämie
In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten niedriger als bei den Patienten, die mit 12,5 mg Alogliptin, dem Vergleichspräparat oder Placebo behandelt wurden (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % bzw. 6,2 %). Der Schweregrad der meisten Episoden war leicht bis mittelschwer. Die Gesamtinzidenz der Episoden von schwerer Hypoglykämie war vergleichbar bei Patienten, die mit 25 mg Alogliptin oder 12,5 mg Alogliptin behandelt wurden, und niedriger als die Inzidenz bei Patienten, die mit einem Vergleichspräparat oder mit Placebo behandelt wurden (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % bzw. 0,4 %). In der prospektiven, randomisierten, kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie wurden bei Patienten, die zusätzlich zur Standardbehandlung Placebo erhielten (6,5 %) und bei den Patienten, die Alogliptin erhielten (6,7 %) vergleichbare Hypoglykämie-Ereignisse berichtet.
In einer klinischen Studie mit Alogliptin als Monotherapie war die Inzidenz der Hypoglykämie gleich jener bei Placebo, und in einer anderen Studie als Zusatzmedikation zu einem Sulfonylharnstoff niedriger als bei Placebo.
Eine höhere Hypoglykämierate wurde bei einer Dreifachtherapie mit einem Thiazolidindion und Metformin sowie in Kombination mit Insulin beobachtet, wie auch bei anderen DPP-4-Hemmern beobachtet.
Patienten (> 65 Jahre) mit Typ-2-Diabetes mellitus gelten als anfälliger für Hypoglykämie-Episoden als Patienten < 65 Jahre. In einer gepoolten Analyse der Daten aus 12 Studien war die Gesamtinzidenz aller Hypoglykämie-Episoden bei den mit 25 mg Alogliptin behandelten Patienten > 65 Jahre (3,8 %) ähnlich der Gesamtinzidenz bei Patienten < 65 Jahre (3,6 %).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Vipdomet eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bezüglich der Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Ergebnisse von Bioäquivalenzstudien bei gesunden Probanden haben gezeigt, dass Vipdomet-Filmtabletten bioäquivalent zu den entsprechenden Alogliptin- und Metformin-Dosen sind, wenn diese gleichzeitig als separate Tabletten gegeben werden.
Die gleichzeitige Gabe von 100 mg Alogliptin einmal täglich und 1.000 mg Metforminhydrochlorid zweimal täglich bei gesunden Probanden über einen Zeitraum von 6 Tagen hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Alogliptin oder Metformin.
Die Gabe von Vipdomet zusammen mit einer Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamtexposition (AUC) von Alogliptin oder Metformin. Allerdings verringerten sich die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen von Alogliptin und Metformin um 13 % bzw. 28 %, wenn Vipdomet zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wurde. Es gab keine Änderung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) für Alogliptin, allerdings wurde eine verzögerte Tmax von 1,5 Stunden für Metformin festgestellt. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich nicht klinisch signifikant (siehe unten).
Vipdomet soll aufgrund der Pharmakokinetik seiner Metformin-Komponente zweimal täglich eingenommen werden. Es soll außerdem zu einer Mahlzeit eingenommen werden, um die mit Metformin in Verbindung stehenden unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).
Die Pharmakokinetik von Vipdomet bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2).
Der folgende Abschnitt erläutert die pharmakokinetischen Eigenschaften der einzelnen Komponenten von Vipdomet (Alogliptin/Metformin) gemäß den jeweiligen Berichten in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation).
Alogliptin
Es wurde gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Alogliptin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ähnlich ist.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Alogliptin beträgt circa 100 %.
Die Einnahme zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner Änderung der Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin. Alogliptin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
Nach der Einnahme einzelner oraler Dosen von bis zu 800 mg bei gesunden Probanden wurde Alogliptin schnell aufgenommen. Maximale Plasmakonzentrationen traten dabei 1 bis 2 Stunden (mittlerer Tmax) nach der Dosisgabe auf.
Nach mehrfacher Dosisgabe wurden keine klinisch relevanten Akkumulationen bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus beobachtet.
Gesamt- und Maximalexposition von Alogliptin erhöhten sich bei Einzelgaben von 6,25 mg bis 100 mg Alogliptin proportional (bei Abdeckung des therapeutischen Dosisbereichs). Der Studienteilnehmer-übergreifende Variationskoeffizient für die Alogliptin-AUC war gering (17 %).
Verteilung
Nach Gabe einer intravenösen Einzeldosis von 12,5 mg Alogliptin an gesunde Probanden betrug das Verteilungsvolumen während der Endphase 417 l, was zeigt, dass der Wirkstoff im Gewebe gut verteilt wird.
Alogliptin ist zu 20–30 % an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Alogliptin wird keinem umfangreichen Stoffwechsel unterzogen; 60 – 70 % der Dosis wird als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden.
Zwei Metabolite von geringerer Bedeutung wurden nach Gabe einer oralen Dosis von [14C]-Alogliptin nachgewiesen, N-demethyliertes Alogliptin, M-I (< 1 % der Stammverbindung) und N-acetyliertes Alogliptin, M-II (< 6 % der Stammverbindung). M-I ist ein aktiver Metabolit und ein hoch selektiver Hemmer von DPP-4 ähnlich dem Alogliptin; M-II zeigt keine hemmenden Aktivitäten gegenüber DPP-4 oder anderen DPP-verwandten Enzymen. In-vitro -Daten lassen erkennen, dass CYP2D6 und CYP3A4 zum eingeschränkten Stoffwechsel von Alogliptin beitragen.
In-vitro -Studien legen nahe, dass Alogliptin bei Konzentrationen, die mit der empfohlenen Dosis von 25 mg Alogliptin erreicht werden, CYP1A2, CYP2B6 und CYP2C9 nicht induziert sowie CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht hemmt. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Alogliptin ein leichter Induktor von CYP3A4 ist, aber es wurde nicht gezeigt, dass Alogliptin CYP3A4 in In-vivo -Studien induziert.
In In-vitro -Studien war Alogliptin kein Hemmer der folgenden renalen Transporter: OAT1, OAT3 und OCT2.
Alogliptin kommt überwiegend als ®-Enantiomer vor (> 99 %) und unterliegt in vivo keiner oder nur einer geringfügigen chiralen Umwandlung zum (S)-Enantiomer. Das (S)-Enantiomer ist bei therapeutischen Dosen nicht nachweisbar.
Elimination
Alogliptin wurde mit einer mittleren Halbwertszeit (T1/2) von circa 21 Stunden eliminiert.
Nach Gabe einer oralen Dosis [14C]-Alogliptin wurden 76 % der gesamten Radioaktivität im Urin eliminiert und 13 % im Stuhl wiedergefunden.
Die durchschnittliche renale Clearance von Alogliptin (170 ml/min) war größer als die durchschnittliche angenommene glomeruläre Filtrationsrate (circa 120 ml/min), was eine geringfügige aktive Nierenausscheidung vermuten lässt.
Zeitliche Abhängigkeit
Die Gesamtexposition (AUC(0-inf)) von Alogliptin nach der Gabe einer Einzeldosis glich der Exposition während eines Dosierungsintervalls (AUC(0–24)) nach 6 Tagen mit einmal täglicher Einnahme. Es zeigte sich keine Zeitabhängigkeit in der Kinetik von Alogliptin nach einer Mehrfachdosierung.
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Einzeldosis von 50 mg Alogliptin wurde bei 4 Patientengruppen angewendet, mit eingeschränkter Nierenfunktion in verschiedenen Stadien (CrCl anhand der Cockcroft-Gault-Formel]: leicht (CrCl = > 50 bis < 80 ml/min), mittelschwer (CrCl = >30 bis < 50 ml/min), schwer (CrCl = < 30 ml/min) und mit einer hämodialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium.
Ein annähernd 1,7-facher AUC-Anstieg für Alogliptin wurde bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion beobachtet. Da jedoch die Verteilung der AUC-Werte für Alogliptin bei diesen Patienten innerhalb desselben Bereichs wie bei den Kontrollprobanden lag, ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Einschränkung der Nierenfunktion bzw. mit hämodialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium wurde eine circa 2– bzw. 4-fache Erhöhung der systemischen Exposition von Alogliptin beobachtet. (Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unterzogen sich umgehend nach der Alogliptingabe einer Hämodialyse. Basierend auf den mittleren Dialysatkonzentrationen wurden circa 7 % des Wirkstoffs während einer 3-stündigen Hämodialysebehandlung entfernt.) Um systemische Expositionen von Alogliptin aufrechtzuerhalten, die denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gleichen, sollen Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder mit dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium niedrigere Alogliptin-Dosen angewendet werden (siehe oben und Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion war im Vergleich zu Kontrollprobanden die Gesamtexposition von Alogliptin circa 10 % niedriger und die maximale Exposition circa 8 % niedriger. Das Ausmaß dieser Verringerungen wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Daher ist für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation 5 bis 9) keine Dosisanpassung von Alogliptin erforderlich. Alogliptin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klassifikation > 9) untersucht.
Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht
Alter (65 – 81 Jahre), Geschlecht, ethnische Herkunft (weiß, schwarz und asiatisch) sowie Körpergewicht hatten keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Alogliptin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Alogliptin bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre wurde noch nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.2 und oben).
Metformin
Resorption
Nach einer oralen Dosis von Metformin wird die maximale Plasmakonzentration (Cmax) in circa 2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder
850 mg-Metforminhydrochlorid-Tablette beträgt bei gesunden Probanden etwa 50 – 60 %. Nach oraler Gabe betrug die mit dem Stuhl ausgeschiedene, nicht resorbierte Fraktion 20 – 30 %.
Nach oraler Gabe ist die Resorption von Metformin unvollständig und zeigt Sättigungscharakter. Man nimmt an, dass die Pharmakokinetik der Metforminresorption nicht linear ist.
Bei den empfohlenen Metformin-Dosen und -Dosierungsintervallen werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und betragen im Allgemeinen weniger als 1 Mikrogramm/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Metformin selbst bei maximaler Dosierung nicht 4 Mikrogramm/ml.
Durch die Einnahme einer Mahlzeit wird die Resorption von Metformin verringert und leicht verzögert. Nach oraler Gabe einer 850 mg-Metforminhydrochlorid-Tablette zeigte sich eine um 40 % geringere maximale Plasmakonzentration, eine Verringerung des AUC-Werts um 25 % und eine
Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) um 35 Minuten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
Verteilung
Die Bindung an Plasmaproteine ist zu vernachlässigen. Metforminhydrochlorid geht in die Erythrozyten über. Die maximale Konzentration im Vollblut ist geringer als im Plasma und stellt sich ungefähr zur selben Zeit ein. Die Erythrozyten stellen wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment dar. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) schwankt zwischen 63 und 276 l.
Biotransformation
Metformin wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Beim Menschen wurden bisher keine Abbauprodukte identifiziert.
Elimination
Die renale Clearance für Metformin beträgt > 400 ml/min, was darauf hinweist, dass Metformin durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden wird. Nach einer oralen Dosis beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit ungefähr 6,5 Stunden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion sinkt die renale Clearance proportional zur Kreatininclearance, sodass die Eliminationshalbwertszeit verlängert wird und somit die Metformin-Konzentration im Plasma steigt.
Vipdomet
Besondere Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Aufgrund seiner Metformin-Komponente soll Vipdomet nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Vipdomet soll bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Die gleichzeitige Behandlung mit Alogliptin und Metformin führte nicht zu neuen Toxizitäten und es wurden keine Auswirkungen auf die Toxikokinetik einer der Substanzen beobachtet.
Bei Ratten traten nach gleichzeitiger Gabe von Alogliptin und Metformin keine behandlungsbedingten fetalen Anomalien auf, mit Expositionsspannen des circa 28– bis 29-Fachen der empfohlenen Maximaldosis von 25 mg/Tag für den Menschen für Alogliptin und des 2– bis 2,5-Fachen der empfohlenen Maximaldosis von 2.000 mg/Tag für den Menschen für Metformin. Die Kombination zeigte bei einer geringen Anzahl von Föten teratogenes Potenzial (Mikrophthalmie, verringertes Vorwölben der Augen und Gaumenspalte) bei höher dosiertem Metformin (circa 20-fache bzw. 5– bis 6-fachen Expositionsspannen der empfohlenen Maximaldosis für den Menschen für Alogliptin bzw. Metformin).
Die folgenden Daten sind Ergebnisse von Studien, die mit Alogliptin bzw. Metformin jeweils einzeln durchgeführt wurden.
Alogliptin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxikologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Der NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect level , höchste Dosis ohne beobachtete schädigende Wirkung) in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde über bis zu 26 bzw. 39 Wochen führte zu Expositionsspannen, die circa das 147– bzw. 227-Fache der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Tagesgesamtdosis von 25 mg Alogliptin betrugen.
Alogliptin war in einer Standardbatterie von In-vitro – und In-vivo -Studien zur Genotoxizität nicht genotoxisch.
Alogliptin war in an Ratten und Mäusen durchgeführten 2-Jahres-Studien zur Kanzerogenität nicht karzinogen. Eine minimale bis leichte einfache Übergangszellhyperplasie wurde in der Harnblase von männlichen Ratten bei der niedrigsten verwendeten Dosis (dem 27-Fachen der Exposition beim Menschen) ohne Schaffung eines klaren NOEL-Werts (no observed effect level, höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung) festgestellt.
Bis hin zu einer systemischen Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, wurden bei Ratten keine Nebenwirkungen von Alogliptin hinsichtlich Fertilität, Fortpflanzungsfähigkeit oder früher Embryonalentwicklung beobachtet. Auch wenn es keine Auswirkungen auf die Fertilität gab, wurde bei Männchen bei einer Exposition, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lag, eine geringfügige, statistische Zunahme der Anzahl an missgebildeten Spermien beobachtet.
Bei Ratten findet ein Plazentaübertritt von Alogliptin statt.
Alogliptin war mit einer systemischen Exposition gemäß den NOAEL-Werten, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis nicht teratogen bei Ratten oder Kaninchen. Höhere Alogliptin-Dosen waren nicht teratogen, führten aber zu einer maternalen Toxizität und waren mit einer retardierten und/oder mangelnden Knochenbildung sowie mit einem reduzierten Körpergewicht des Fötus verbunden.
In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten beeinträchtigten Expositionen, die weit über der humantherapeutischen Exposition bei der empfohlenen Dosis lagen, weder den sich entwickelnden Embryo noch Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Höhere Alogliptin-Dosen verringerten das Körpergewicht der Nachkommen und hatten einige Auswirkungen auf deren Entwicklung. Ursache dafür scheint das niedrige Körpergewicht zu sein.
Durch Studien mit laktierenden Ratten wurde nachgewiesen, dass Alogliptin in die Muttermilch übertritt.
Nach wiederholter Gabe über 4 und 8 Wochen wurden keine mit Alogliptin in Zusammenhang stehenden Auswirkungen bei juvenilen Ratten beobachtet.
Metformin
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für Metformin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
Tablettenkern
Mannitol
Mikrokristalline Cellulose
Povidon K30
Crospovidon Typ A
Magnesiumstearat
Filmüberzug
Hypromellose
Talkum
Titandioxid (E171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
6.2 inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 dauer der haltbarkeit
3 Jahre.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Polychlortrifluorethylen (PCTFE)/Polyvinylchlorid (PVC)-Blisterpackungen mit
Durchdrück-Aluminiumabdeckfolie. Packungsgrößen mit 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196, 196, 200 oder Bündelpackungen mit 196 (2 Packungen zu je 98) Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Takeda Pharma A/S
Delta Park 45
2665 Vallensbaek Strand
Dänemark
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/13/843/001–026
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung
Datum der Erteilung der Zulassung: 19. September 2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 24 Mai 2018