ViraferonPeg - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ViraferonPeg 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ViraferonPeg 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ViraferonPeg 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ViraferonPeg 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ViraferonPeg 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

ViraferonPeg 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 50 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet.

Jede Durchstechflasche liefert 50 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wie vorgeschrieben erfolgt.

ViraferonPeg 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 80 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet. Jede Durchstechflasche liefert 80 Mikrogramm/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wie vorgeschrieben erfolgt.

ViraferonPeg 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 100 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet. Jede Durchstechflasche liefert 100 Mikrogram­m/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wie vorgeschrieben erfolgt.

ViraferonPeg 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 120 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet. Jede Durchstechflasche liefert 120 Mikrogram­m/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wie vorgeschrieben erfolgt.

ViraferonPeg 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche enthält 150 Mikrogramm an Peginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet. Jede Durchstechflasche liefert 150 Mikrogram­m/0,5 ml Peginterferon alfa-2b, wenn die Auflösung wie vorgeschrieben erfolgt.

Der arzneilich wirksame Bestandteil ist kovalent gebundenes, rekombinantes Interferon alfa-2b* an Monomethoxy-Polyethylenglycol. Die Wirkstärke dieses Produktes darf nicht mit der anderer pegylierter oder nicht-pegylierter Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden (siehe Abschnitt 5.1).

*rDNA technologisch hergestellt aus E. coli Zellen mittels eines gentechnologisch veränderten Plasmids, welches ein Interferon alfa-2b Gen aus menschlichen Leukozyten enthält.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung :

Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Sucrose in 0,5 ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weißes Pulver.

Klares und farbloses Lösungsmittel.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Erwachsene (3 -fach-Kombinationsthe­rapie)

ViraferonPeg ist, in Kombination mit Ribavirin und Boceprevir (3-fach-Kombinationsthe­rapie), indiziert zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC)-Infektion vom Genotyp 1 bei erwachsenen Patienten (18 Jahre und älter) mit kompensierter Lebererkrankung, die nicht vorbehandelt sind oder die nicht auf eine vorangegangene Therapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (siehe Abschnitt 5.1).

Bitte beachten Sie die Fachinformationen zu Ribavirin und Boceprevir, wenn Sie ViraferonPeg in Kombination mit diesen Arzneimitteln anwenden.

Erwachsene (Duale Therapie und Monotherapie)

ViraferonPeg ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten (18 Jahre und älter) mit CHC, die Hepatitis-C-Virus-RNA (HCV-RNA)-positiv sind, einschließlich Patienten mit kompensierter Zirrhose und/oder Patienten, die klinisch stabil mit HIV co-infiziert sind (siehe Abschnitt 4.4).

ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin (Duale Therapie) ist indiziert zur Behandlung der CHC-Infektion bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten, einschließlich Patienten, die klinisch stabil mit HIV co-infiziert sind, und bei erwachsenen Patienten, die nicht auf eine vorangegangene Kombinationsthe­rapie mit Interferon alfa (pegyliert oder nicht-pegyliert) und Ribavirin oder auf eine Interferon alfa-Monotherapie angesprochen bzw. einen Rückfall erlitten haben (Non-Responder bzw. Relapser -siehe Abschnitt 5.1).

Die Interferon-Monotherapie, einschließlich ViraferonPeg, ist hauptsächlich indiziert im Fall einer Intoleranz oder einer Gegenanzeige gegenüber Ribavirin.

Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Ribavirin, wenn ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin angewendet wird.

Kinder und Jugendliche (Duale Therapie)

ViraferonPeg ist in Kombination mit Ribavirin bestimmt zur Behandlung von Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis C-Infektion, die nicht vorbehandelt sind, keine Leberdekompensation zeigen und die HCV-RNA-positiv sind.

Bei der Entscheidung, eine Therapie nicht bis zum Erwachsenenalter zu verschieben, ist unbedingt zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Hemmung des Wachstums induzierte, die bei einigen Patienten irreversibel sein kann. Die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Fachinformation zu Ribavirin (Hartkapseln oder Lösung zum Einnehmen) ist zu beachten, wenn ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin angewendet werden soll.

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hepatitis C eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

ViraferonPeg ist als einmal wöchentliche subkutane Injektion zu verabreichen. Bei Erwachsenen hängt die verabreichte Dosis davon ab, ob es im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie (Duale Therapie oder 3-fach-Kombinationsthe­rapie) oder als Monotherapie angewendet wird.

ViraferonPeg-Kombinationsthe­rapie (Duale Therapie oder 3-fach-Kombinationsthe­rapie)

Duale Therapie (ViraferonPeg mit Ribavirin): angezeigt bei allen Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 3 Jahren.

3-fach-Kombinationsthe­rapie (ViraferonPeg mit Ribavirin und Boceprevir) : angezeigt bei allen Patienten mit Genotyp 1-CHC.

Erwachsene – Zu verabreichende Dosierung

ViraferonPeg 1,5 Mikrogram­m/kg/Woche in Kombination mit Ribavirin-Kapseln.

Die verordnete Dosis von 1,5 pg/kg ViraferonPeg, die in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, kann über Gewichtskategorien, wie in Tabelle 1 aufgeführt, der entsprechenden ViraferonPeg-Stärke zugeordnet werden. Die Ribavirin-Kapseln werden täglich in zwei geteilten Dosen oral mit Nahrung eingenommen (morgens und abends).

Tabelle 1 Dosierungsschema für die Duale Therapie*

a: 2 morgens, 2 abends

b: 2 morgens, 3 abends

c: 3 morgens, 3 abends

d: 3 morgens, 4 abends

* Für detaillierte Angaben zur Dosierung von Boceprevir im Rahmen einer 3-fach-Kombinationsthe­rapie beachten Sie bitte die Fachinformation zu Boceprevir.

Erwachsene – Dauer der Behandlung – Nicht-vorbehandelte Patienten 3-fach-Kombinationsthe­rapie: Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir.

Duale Therapie: Vorhersagbarkeit für ein anhaltendes virologisches Ansprechen – Bei Patienten, die mit einem Genotyp 1-Virus infiziert sind und in Woche 4 oder 12 noch nachweisbaren HCV-RNA-Spiegel oder kein angemessenes virologisches Ansprechen zeigen, ist es sehr unwahrscheinlich, dass diese doch noch ein anhaltendes virologisches Ansprechen zeigen werden und ein Therapieabbruch sollte in Erwägung gezogen werden (siehe auch Abschnitt 5.1).

– Bei Patienten, die in Woche 12 einen nicht nachweisbaren HCV-RNA-Spiegel zeigen, sollte die Behandlung weitere neun Monate fortgesetzt werden (d.h. Gesamtdauer von 48 Wochen).

– Patienten mit nachweisbarer, aber vom Ausgangswert > 2 log reduzierter HCV-RNA in Behandlungswoche 12 sind in Woche 24 erneut zu untersuchen und sollten, sofern keine HCV-RNA nachweisbar ist, den kompletten Behandlungszyklus fortsetzen (d. h. Gesamtdauer von

48 Wochen). Ist jedoch in Behandlungswoche 24 noch HCV-RNA nachweisbar, ist ein Therapieabbruch in Betracht zu ziehen.

– In der Patienten-Untergruppe mit Genotyp 1-Infektion und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml), die in der 4. Behandlungswoche HCV-RNA-negativ werden und auch noch in der Behandlungswoche 24 HCV-RNA-negativ sind, kann die Behandlung nach diesem 24-Wochen-Zyklus entweder beendet oder für weitere 24 Wochen fortgesetzt werden (d.h.

48 Wochen Gesamtbehandlun­gsdauer). Eine Gesamtbehandlun­gsdauer von 24 Wochen kann jedoch mit einer höheren Rückfallquote verbunden sein als eine Gesamtbehandlun­gsdauer von 48 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Es wird empfohlen, dass alle Patienten im Rahmen einer dualen Therapie für 24 Wochen behandelt werden, außer HCV/HIV-co-infizierte Patienten, die eine Behandlung über 48 Wochen erhalten sollten.

Generell werden Patienten, die mit Genotyp 4 infiziert sind, als schwieriger zu behandeln angesehen. Begrenzte Studiendaten (n=66) legen nahe, dass diese im Rahmen einer dualen Therapie so lange behandelt werden können wie die Genotyp 1-Patienten.

Erwachsene – Dauer der Behandlung – HCV/HIV-Co-Infektion

Duale Therapie: Die empfohlene Behandlungsdauer bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten im Rahmen einer dualen Therapie beträgt unabhängig vom Genotyp 48 Wochen.

Vorhersagbarkeit des Ansprechens oder Nicht-Ansprechens bei HCV/HIV-Co-Infektion – Ein frühes virologisches Ansprechen in Woche 12, definiert als eine 2 log-Abnahme der Viruslast oder nicht nachweisbare HCV-RNA-Spiegel, zeigte sich als prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen. Der negative prädiktive Wert für ein anhaltendes Ansprechen bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, betrug 99 % (67/68; Studie 1) (siehe Abschnitt 5.1). Ein positiver prädiktiver Wert von 50 % (52/104; Studie 1) wurde bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten beobachtet, die die duale Therapie erhielten.

Erwachsene – Dauer der Behandlung – Re-Therapie 3-fach-Kombinationsthe­rapie: Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir.

Duale Therapie: Vorhersagbarkeit für ein anhaltendes virologisches Ansprechen – Unabhängig vom Genotyp sollten alle Patienten, deren HCV-RNA-Serumspiegel in Woche 12 unter der Nachweisgrenze liegen, im Rahmen einer dualen Therapie 48 Wochen lang therapiert werden. Bei erneut behandelten Patienten, die dieses virologische Ansprechen (d. h. HCV-RNA unter der Nachweisgrenze) in Woche 12 verfehlen, ist es unwahrscheinlich, dass sie nach 48 Wochen Therapie ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreichen (siehe auch Abschnitt 5.1).

Eine Dauer der Re-Therapie von mehr als 48 Wochen wurde bei Non-Responder-Patienten mit Genotyp 1 mit der Kombinationsthe­rapie aus pegyliertem Interferon alfa-2b und Ribavirin nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche (nur duale Therapie) – Zu verabreichende Dosierung

Bei Kindern ab dem Alter von 3 Jahren und jugendlichen Patienten wird die Dosierung von ViraferonPeg nach der Körperoberfläche und die von Ribavirin nach dem Körpergewicht berechnet. Die empfohlene Dosierung liegt bei 60 ^g/m2/Woche ViraferonPeg subkutan in Kombination mit 15 mg/kg/Tag Ribavirin peroral auf zwei Gaben mit den Mahlzeiten (morgens und abends) verteilt.

Kinder und Jugendliche (nur duale Therapie) – Dauer der Behandlung

Die empfohlene Behandlungsdauer im Rahmen einer dualen Therapie beträgt 1 Jahr. Eine Extrapolation aus den klinischen Daten zur Kombinationsthe­rapie mit Standard-Interferon bei pädiatrischen Patienten (negativer prädiktiver Wert: 96 % für Interferon alfa-2b/Ribavirin) zeigt, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Patienten mit nach 12-wöchiger Therapie ausbleibendem virologischen Ansprechen ein virologisches Langzeitansprechen erzielen. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Kombinationsthe­rapie mit ViraferonPeg und Ribavirin bei Kindern und Jugendlichen abzusetzen, wenn die HCV-RNA in Woche 12 um < 2 log10 gegenüber dem Ausgangswert zurückgegangen ist oder wenn in Behandlungswoche 24 HCV-RNA nachweisbar ist.

Die empfohlene Behandlungsdauer im Rahmen einer dualen Therapie beträgt 24 Wochen.

In der klinischen Studie mit ViraferonPeg/Ri­bavirin wurden nur 5 Kinder bzw. Jugendliche mit HCV-Genotyp 4 behandelt. Die empfohlene Behandlungsdauer im Rahmen einer dualen Therapie beträgt 1 Jahr. Es wird empfohlen, die Behandlung bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten, die ViraferonPeg/Ri­bavirin erhalten, abzusetzen, wenn die HCV-RNA in Woche 12 um < 2 log10 gegenüber dem Ausgangswert zurückgegangen ist oder wenn in Behandlungswoche 24 HCV-RNA nachweisbar ist.

ViraferonPeg-Monotherapie – Erwachsene

Zu verabreichende Dosierung

In der Monotherapie beträgt das ViraferonPeg-Dosierungsschema 0,5 oder 1,0 Mg/kg/Woche. Die niedrigste verfügbare Stärke von ViraferonPeg beträgt 50 gg/0,5 ml; deshalb muss für Patienten mit einer verordneten Dosis von 0,5 Mg/kg/ Woche eine Anpassung der Dosierung über das Volumen, wie in Tabelle 2 gezeigt, vorgenommen werden. Für die Dosierung von 1,0 Mg/kg können ähnliche Volumenanpassungen, wie in Tabelle 2 angegeben, vorgenommen werden oder unterschiedliche Stärken verwendet werden. Die ViraferonPeg-Monotherapie wurde bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten nicht untersucht.

Tabelle 2 Dosierungsschema für die Monotherapie

Minimum der Abgabemenge des Pens beträgt 0,2 ml.

Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

Für Patienten > 120 kg sollte die ViraferonPeg-Dosis basierend auf dem individuellen Patientengewicht berechnet werden. Dies kann die Kombination verschiedener Wirkstärken und Volumina von ViraferonPeg erfordern.

Dauer der Behandlung

Bei Patienten, die in Woche 12 ein virologisches Ansprechen zeigen, ist die Behandlung mindestens weitere 3 Monate fortzusetzen (d.h. Gesamtbehandlun­gsdauer 6 Monate). Die Entscheidung, die Behandlung auf ein Jahr fortzusetzen, sollte auf anderen prognostischen Faktoren basieren (z.B.

Genotyp, Alter > 40 Jahre, männlich, Bindegewebsbrücken).

Dosierungsänderung für alle Patienten (Monotherapie und Kombinationsthe­rapie)

Treten schwere Nebenwirkungen oder abnormale Laborwerte während der ViraferonPeg-Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie auf, muss die Dosierung von ViraferonPeg und/oder Ribavirin entsprechend abgeändert werden, bis die Nebenwirkungen abklingen. Eine Dosisreduktion von Boceprevir wird nicht empfohlen. Boceprevir darf nicht ohne gleichzeitige Anwendung mit ViraferonPeg und Ribavirin eingesetzt werden. Da die Adhärenz von Bedeutung für das Ergebnis der Therapie sein kann, sollte sich die Dosis von ViraferonPeg und Ribavirin so nahe wie möglich an der empfohlenen Standarddosis orientieren. Richtlinien für die Dosierungsänderung wurden in klinischen Studien entwickelt.

Richtlinien für die Dosisreduktion der Kombinationsthe­rapie

Tabelle 2a Richtlinien für die Dosierungsänderung für die Kombinationsthe­rapie auf Grundlage

von Laborparametern

Obere Normgrenze

Anmerkung 1: Bei erwachsenen Patienten beträgt die erste Ribavirin-Dosisreduktion 200 mg/Tag (außer bei Patienten, die 1.400 mg erhalten, bei denen die Dosisreduktion 400 mg/Tag betragen sollte). Falls notwendig ist eine zweite Ribavirin-Dosisreduktion um weitere 200 mg/Tag vorzunehmen. Patienten, deren Ribavirin-Dosis auf 600 mg/Tag reduziert wird, erhalten eine 200-mg-Kapsel am Morgen und zwei 200-mg-Kapseln am Abend. Bei Kindern und jugendlichen Patienten ist die Ribavirin-Dosis in einer ersten Dosisreduktion auf 12 mg/kg/Tag und in einer zweiten Dosisreduktion auf

8 mg/kg/Tag zu reduzieren.

Anmerkung 2: Bei erwachsenen Patienten ist die ViraferonPeg-Dosis in einer ersten Dosisreduktion auf 1 gg/kg/Woche zu reduzieren. Falls notwendig ist eine zweite ViraferonPeg-Dosisreduktion auf 0,5 gg/kg/Woche vorzunehmen. Bei Patienten unter ViraferonPeg-Monotherapie: für eine Dosisreduktion den Abschnitt mit den Richtlinien für die Dosisreduktion der ViraferonPeg Monotherapie beachten.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten ist die Dosis von ViraferonPeg in einer ersten Dosisreduktion auf 40 gg/m2/Woche und in einer zweiten Dosisreduktion auf 20 gg/m2/Woche zu senken.

Bei Erwachsenen kann eine Dosisreduktion von ViraferonPeg entweder durch Reduzierung des verordneten Volunens oder durch Verwendung einer niedrigeren Stärke der Dosis, wie in Tabelle 2b gezeigt, erreicht werden. Eine Dosisreduktion von ViraferonPeg wird bei Kindern und Jugendlichen durch eine Abänderung der enpfohlenen Dosierung in zwei Schritten erreicht, inden von der ursprünglichen Startdosis von 60 ^g/m2/Woche auf 40 ^g/m2/Woche und falls erforderlich, auf 20 ^g/m2/Woche, reduziert wird.

Tabelle 2b ViraferonPeg-Dosisreduktion in zwei Schritten in der Kombinationsthe­rapie bei Erwachsenen

Richtlinien für die Dosisreduktion der ViraferonPeg Monotherapie bei Erwachsenen

Richtlinien zur Dosierungsänderung für erwachsene Patienten, die eine ViraferonPeg Monotherapie erhalten, werden in Tabelle 3a wiedergegeben.

Tabelle 3a Richtlinien für die Dosierungsänderung für die ViraferonPeg-Monotherapie bei __________ Erwachsenen auf Grundlage von Laborparametern _____________­____________

Bei erwachsenen Patienten, die eine ViraferonPeg Monotherapie mit 0,5 Mg/kg erhalten, kann eine Dosisreduktion durch Halbierung des verordneten Volumens erreicht werden, wie in Tabelle 3b gezeigt wird.

Tabelle 3b Reduzierte ViraferonPeg Dosierung (0,25 gg/kg) für die 0,5 gg/kg Monotherapie bei Erwachsenen

Minimum der Abgabemenge des Pens beträgt 0,2 ml.

Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

Für Patienten > 120 kg sollte die ViraferonPeg-Dosis basierend auf dem individuellen Patientengewicht berechnet werden. Dies kann die Kombination verschiedener Wirkstärken und Volumina von ViraferonPeg erfordern.

Bei erwachsenen Patienten, die eine ViraferonPeg Monotherapie mit 1,0 Mg/kg erhalten, kann eine Dosisreduktion durch Halbierung des verordneten Volumens oder durch Verwendung einer niedrigeren Stärke der Dosis erreicht werden, wie in Tabelle 3c gezeigt wird.

Tabelle 3c Reduzierte ViraferonPeg Dosierung (0,5 gg/kg) für die 1,0 gg/kg Monotherapie bei Erwachsenen

Minimum der Abgabemenge des Pens beträgt 0,2 ml.

*

Es müssen Durchstechflaschen verwendet werden.

Für Patienten > 120 kg sollte die ViraferonPeg-Dosis basierend auf dem individuellen Patientengewicht berechnet werden. Dies kann die Kombination verschiedener Wirkstärken und Volumina von ViraferonPeg erfordern.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktion­sstörungen

Monotherapie

ViraferonPeg sollte mit Vorsicht bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30–50 ml/min), sollte die Anfangsdosis von ViraferonPeg um 25 % verringert werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) sollte die Anfangsdosis von ViraferonPeg um 50 % verringert werden. Es sind keine Daten für die Anwendung von ViraferonPeg bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min vorhanden (siehe Abschnitt 5.2). Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion, einschließlich Hämodialyse-Patienten, sollten engmaschig überwacht werden. Wenn sich die Nierenfunktion während der Behandlung verschlechtert, sollte die Therapie mit ViraferonPeg abgebrochen werden.

Kombinationsthe­rapie

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dürfen nicht mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt werden (beachten Sie die Fachinformation zu Ribavirin). Bei der Kombinationsthe­rapie sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion noch engmaschiger auf die Entwicklung einer Anämie hin kontrolliert werden.

Leberfunktion­sstörungen

Die Verträglichkeit und Wirksamkeit der ViraferonPeg-Therapie bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen ist nicht beurteilt worden. Daher darf ViraferonPeg bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Ältere Patienten ( > 65 Jahre)

Es bestehen keine offensichtlichen, altersbezogenen Wirkungen auf die Pharmakokinetik von ViraferonPeg. Daten von älteren Patienten, die mit Einzeldosen von ViraferonPeg behandelt wurden, geben keinen Hinweis darauf, dass eine Anpassung der ViraferonPeg-Dosis aufgrund des Alters notwendig ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 3 Jahren kann ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin eingesetzt werden.

Art der Anwendung

ViraferonPeg ist als subkutane Injektion anzuwenden. Für besondere Hinweise zur Handhabung siehe Abschnitt 6.6. Patienten können sich ViraferonPeg selbst injizieren, wenn ihr Arzt dies für angemessen hält und falls notwendig eine medizinische Betreuung mit eingeschlossen ist.

4.3 gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, irgendein Interferon oder einen der in Abschnitt 6.1

genannten sonstigen Bestandteile;

– Anamnestisch bekannte vorbestehende schwere Herzerkrankung, einschließlich instabile oder nicht

beherrschte Herzerkrankung in den letzten sechs Monaten (siehe Abschnitt 4.4);

– Schwere, schwächende Erkrankungen;

– Autoimmunhepatitis oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte;

– Schwere Leberfunktion­sstörungen oder dekompensierte Leberzirrhose;

– Bereits bestehende Schilddrüsener­krankung, sofern sie sich nicht durch konventionelle

Therapiemaßnahmen beherrschen lässt;

– Epilepsie und/oder andere Beeinträchtigungen des zentralen Nervensystems (ZNS);

– HCV/HIV-Patienten mit Zirrhose und einem Child-Pugh-Wert von > 6.

– Kombination von ViraferonPeg mit Telbivudin.

Kinder und Jugendliche:

– Bestehende oder in der Vorgeschichte bekannte schwere psychiatrische Störungen,

insbesondere schwere Depression, Selbstmordgedanken oder Selbstmordversuch.

Kombinationsthe­rapie

Beachten Sie auch die Fachinformationen zu Ribavirin und Boceprevir, wenn ViraferonPeg im Rahmen einer Kombinationsthe­rapie Patienten mit chronischer Hepatitis C verabreicht wird.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Psyche und zentrales Nervensystem (ZNS)

Schwerwiegende, zentralnervöse Erscheinungen wie vor allem Depressionen, Suizidgedanken und Suizidversuche sind während einer ViraferonPeg-Behandlung auch nach Beendigung der Behandlung vor allem während der 6 Folgemonate bei einigen Patienten beobachtet worden. Andere zentralnervöse Auswirkungen wie aggressives Verhalten (manchmal gegen andere Personen gerichtet wie Mordgedanken), bipolare Störungen, Manie, Konfusion und Veränderungen des mentalen Status sind mit alfa-Interferonen beobachtet worden. Die Patienten sollten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von psychiatrischen Störungen eng überwacht werden. Falls solche Symptome auftauchen, muss die mögliche Ernsthaftigkeit dieser unerwünschten Effekte vom verschreibenden Arzt berücksichtigt werden und die Notwendigkeit von geeigneten therapeutischen Maßnahmen sollte bedacht werden. Dauern die psychiatrischen Symptome an, verschlimmern sie sich oder zeigen sich Suizid- oder Mordgedanken, wird empfohlen die Behandlung mit ViraferonPeg abzubrechen und den Patienten mit angemessener psychiatrischer Betreuung zu beobachten.

Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Erkrankungen

Falls die Behandlung mit Peginterferon alfa-2b bei erwachsenen Patienten mit bestehenden oder aus der Vorgeschichte bekannten schweren psychiatrischen Erkrankungen für notwendig erachtet wird, sollte diese nur begonnen werden, nachdem eine geeignete individuelle Diagnostik und Therapie der psychiatrischen Erkrankung gewährleistet ist.

Patienten mit Substanzgebrauch/-missbrauch

HCV-infizierte Patienten, bei denen zeitgleich ein Substanzmissbrauch (Alkohol, Cannabis, etc) vorliegt, haben ein erhöhtes Risiko, psychiatrische Störungen zu entwickeln oder dass sich bereits bestehende psychiatrische Störungen verstärken, wenn sie mit alfa Interferon behandelt werden. Sofern die Behandlung mit alfa Interferon bei diesen Patienten als notwendig erachtet wird, ist das Vorliegen von psychiatrischen Begleiterkrankungen und die Möglichkeit des Gebrauchs anderer Substanzen sorgfältig zu bewerten und vor Beginn der Therapie angemessen zu kontrollieren. Falls notwendig, ist als interdisziplinärer Ansatz die Konsultation eines Psychotherapeuten oder Suchttherapeuten zu erwägen, um den Patienten einschätzen, therapieren und begleiten zu können. Die Patienten sind während der Therapie und auch nach Behandlungsende engmaschig zu überwachen. Frühzeitige Intervention wird empfohlen bei Wiederauftreten oder Entwicklung von psychiatrischen Störungen und Substanzgebrauch.

Wachstum und Entwicklung (Kinder und Jugendliche)

Während der Therapie über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen wurden bei Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren häufig eine Gewichtsabnahme und eine Hemmung des Wachstums beobachtet. Die verfügbaren Langzeitdaten bei Kindern, die mit der Kombinationsthe­rapie aus pegyliertem Interferon und Ribavirin behandelt wurden, weisen auf eine beträchtliche Wachstumshemmung hin. 32 % (30/94) der Patienten zeigten 5 Jahre nach Therapieende eine Abnahme von mehr als 15 Perzentilen in der Perzentilenkurve zu Körpergrößen und Alter (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Fallspezifische Nutzen-Risiko-Abwägung bei Kindern

Der erwartete Nutzen der Behandlung sollte sorgfältig gegen die in den klinischen Studien bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Sicherheitsdaten abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

- Es ist wichtig zu berücksichtigen, dass die Kombinationsthe­rapie eine Wachstumshemmung

induzierte, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte.

- Dieses Risiko muss gegen das Krankheitsbild des Kindes, wie etwa Hinweise auf eine

Krankheitspro­gression (insbesondere Fibrose), Begleiterkran­kungen, die die Krankheitspro­gression negativ beeinflussen könnten (z. B. eine HIV-Co-Infektion) sowie Faktoren mit prognostischem Wert für das Ansprechen (HCV-Genotyp und Viruslast), abgewogen werden.

Um das Risiko einer Wachstumshemmung möglichst gering zu halten, sollten Kinder nach Möglichkeit erst nach dem pubertären Wachstumsschub behandelt werden. Obwohl nur begrenzte Daten vorliegen, konnte im Rahmen der 5-jährigen Nachbeobachtun­gsstudie kein Hinweis auf Langzeitfolgen hinsichtlich der Geschlechtsreife festgestellt werden.

Stärkere Bewusstseinsstörun­gen und Koma, einschließlich Fälle von Enzephalopathie, wurden bei einigen, meist älteren Patienten bei höheren Dosierungen in onkologischen Indikationen beobachtet. In der Regel sind diese Erscheinungen reversibel; in einigen Fällen dauerte es jedoch bis zu drei Wochen bis zur völligen Rückbildung der Symptome. In sehr seltenen Fällen traten nach Gabe hoher Dosen von Interferon alfa Krampfanfälle auf.

In den ausgewählten klinischen Studien zur chronischen Hepatitis C wurde bei allen Patienten vor Einschluss in die Studie eine Leberbiopsie durchgeführt. In bestimmten Fällen (d.h. bei Patienten mit Genotyp 2 oder 3) könnte eine Behandlung jedoch auch ohne histologische Bestätigung möglich sein. Für die Frage der Notwendigkeit einer Leberbiopsie vor Beginn der Behandlung sollten aktuelle Behandlungsrichtli­nien zu Rate gezogen werden.

Akute Überempfindlichke­itsreaktionen

Akute Überempfindlichke­itsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstrik­tion, Anaphylaxie) wurden bei einer Behandlung mit Interferon alfa-2b selten beobachtet. Tritt eine derartige Reaktion während der Behandlung mit ViraferonPeg auf, ist die Behandlung sofort abzusetzen und es sind geeignete therapeutische Maßnahmen zu ergreifen. Vorübergehende Hautausschläge erfordern keine Unterbrechung der Behandlung.

Kardiovaskuläres System

Wie bei Interferon alfa-2b müssen erwachsene Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte eine Stauungsinsuf­fizienz des Herzens oder ein Myokardinfarkt bekannt ist und/oder die Herzrhythmusstörun­gen als Vor- oder Begleiterkrankung aufweisen, eng überwacht werden, wenn sie eine ViraferonPeg-Therapie erhalten. Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit vorbestehenden kardialen Begleiterkrankungen vor und während der Behandlung wiederholt ein Elektrokardiogramm angefertigt wird. Herzrhythmusstörun­gen (vor allem supraventrikuläre) sprechen in der Regel auf konventionelle Therapiemaßnahmen gut an, können aber auch zu einem Abbruch der ViraferonPeg-Therapie zwingen. Es gibt keine Daten bei Kindern oder Jugendlichen mit Herzerkrankungen in der Anamnese.

Leberversagen

Bei Patienten mit Zirrhose ist das Risiko für Leberdekompensation und Tod durch ViraferonPeg erhöht. Wie bei allen Interferonen ist die Behandlung mit ViraferonPeg bei Patienten abzubrechen, die eine Verlängerung der Gerinnungsmarker entwickeln, was auf eine Leberdekompensation hinweisen könnte. Bei zirrhotischen Patienten sollten Leberenzyme und Leberfunktion engmaschig überwacht werden.

Pyrexie

Während Pyrexie, wie häufig unter der Interferon-Therapie berichtet, mit grippeartigen Symptomen einhergehen kann, sollten bei anhaltender Pyrexie andere Ursachen ausgeschlossen werden.

Hydratation

Eine angemessene Hydratation muss bei Patienten sichergestellt sein, die eine ViraferonPeg-Therapie erhalten, da Hypotonie aufgrund von Flüssigkeitsmangel bei einigen Patienten, die mit alfa-Interferonen behandelt wurden, beobachtet wurde. Ein Flüssigkeitsersatz kann notwendig sein.

Lungenverände­rungen

Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Pneumonie, mit Todesfolge in einigen Fällen, wurden bei mit Interferon-alfa behandelten Patienten selten beobachtet. Jeder Patient, der Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere respiratorische Symptome entwickelt, ist einer Thoraxröntgenun­tersuchung zu unterziehen. Falls die Thoraxröntgenun­tersuchung Lungeninfiltrate zeigt oder Lungenfunktion­sstörungen bestehen, sollte der Patient engmaschig kontrolliert und, falls angebracht, die Behandlung mit Interferon-alfa abgebrochen werden. Ein sofortiges Absetzen der Interferon-alfa-Behandlung und eine Therapie mit Kortikosteroiden scheinen mit einem Verschwinden der pulmonalen Nebenwirkungen einherzugehen.

Autoimmunerkran­kung

Während der Behandlung mit alfa-Interferonen wurde vom Auftreten von Autoantikörpern und autoimmunen Störungen berichtet. Bei Patienten, die für eine Entwicklung autoimmuner Störungen prädisponiert sind, kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Patienten, die Anzeichen oder Symptome zeigen, die auf autoimmune Störungen hindeuten, sind mit Sorgfalt zu untersuchen und das NutzenRisiko-Verhältnis einer weitergeführten Interferon-Behandlung ist neu zu beurteilen (siehe auch Abschnitt 4.4 Schilddrüsen­veränderungen und Abschnitt 4.8).

Bei mit Interferon behandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-Syndromen berichtet. Dieses Syndrom ist eine granulomatöse entzündliche Erkrankung, die die Augen, das Gehörsystem, die Meningen und die Haut betrifft. Falls ein Verdacht auf ein VKH-Syndrom besteht, sollte die antivirale Behandlung abgesetzt und eine Therapie mit Kortikosteroiden erwogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Veränderungen am Auge

In Einzelfällen wurden ophthalmologische Störungen einschließlich Netzhautblutungen, RetinaExsudate, seröse Netzhautablösung und Verschluss der Netzhautarterien bzw. -venen nach der Behandlung mit alfa-Interferonen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Alle Patienten sollten sich zu Beginn der Behandlung einer Augenuntersuchung unterziehen. Bei jedem Patienten, der über Beschwerden am Auge, einschließlich Verlust von Sehschärfe und Änderung des Gesichtsfeldes klagt, ist umgehend eine umfangreiche Augenuntersuchung durchzuführen. Regelmäßige Augenuntersuchungen während der ViraferonPeg-Therapie werden insbesondere bei Patienten mit Störungen, die mit Retinopathie in Zusammenhang stehen können, wie z.B. Diabetes mellitus bzw. Hypertonie, empfohlen. Ein Abbruch der ViraferonPeg-Therapie sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die neue oder sich verschlimmernde ophthalmologische Störungen entwickeln.

Schilddrüsenverände­rungen

Gelegentlich kam es bei erwachsenen Patienten, die wegen einer chronischen Hepatitis C mit Interferon alfa behandelt wurden, zu Schilddrüsenverände­rungen, die sich entweder als Hypothyreose oder Hyperthyreose manifestierten. Annähernd 21 % der Kinder, die mit ViraferonPeg/Ri­bavirin Kombinationsthe­rapie behandelt wurden, entwickelten erhöhte Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)-Werte. Weitere ca. 2 % zeigten eine vorübergehende Abnahme unter die untere Normgrenze. Vor Beginn einer ViraferonPeg-Therapie muss der TSH-Spiegel bewertet und jegliche zu diesem Zeitpunkt festgestellte Schilddrüsener­krankung mit einer konventionellen Therapie behandelt werden. Der TSH-Spiegel ist zu bestimmen, wenn ein Patient während der Behandlung Symptome entwickelt, die einer möglichen Schilddrüsenfun­ktionsstörung entsprechen. Falls eine Schilddrüsendys­funktion vorliegt, kann die Behandlung mit ViraferonPeg unter der Bedingung fortgesetzt werden, dass man durch medikamentöse Therapie konstant normale TSH-Spiegel erreicht. Kinder und Jugendliche sollten alle 3 Monate auf Anzeichen einer Schilddrüsenfun­ktionsstörung untersucht werden (z. B. TSH).

Metabolische Störungen

Hypertriglyce­ridämie und Verschlimmerung einer Hypertriglyce­ridämie, die manchmal schwerwiegend war, wurden beobachtet. Daher wird eine Überwachung des Lipidspiegels empfohlen.

HCV/HIV-Co-Infektion

Mitochondriale Toxizität und Laktatazidose

Patienten, die zusätzlich eine HIV-Infektion haben und eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten, können unter Umständen ein erhöhtes Risiko haben, eine Laktatazidose zu entwickeln. Vorsicht ist angebracht, wenn ViraferonPeg und Ribavirin zur HAART-Therapie hinzugefügt werden (siehe Fachinformation zu Ribavirin).

Hepatische Dekompensation bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose Co-infizierte Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose, die eine HAART-Therapie erhalten, können ein erhöhtes Risiko für hepatische Dekompensation und Tod haben. Das Hinzufügen von alfa-Interferonen allein oder der Kombination mit Ribavirin kann das Risiko in dieser Patienten-Untergruppe erhöhen. Andere Baselinefaktoren bei co-infizierten Patienten, die mit einem erhöhten Risiko für eine Leberdekompensation in Zusammenhang stehen können, sind eine Behandlung mit Didanosin und erhöhte Bilirubin-Serumkonzentra­tionen.

Co-infizierte Patienten, die sowohl eine antiretrovirale (ARV) Behandlung als auch eine Behandlung gegen die Hepatitis erhalten, sind streng zu überwachen, wobei ihr Child-Pugh-Score während der Behandlung zu erfassen ist. Bei Entwicklung einer Leberdekompensation sollte die Hepatitis-Therapie sofort abgebrochen und die ARV-Therapie neu überdacht werden.

Hämatologische Abnormalitäten bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

HCV/HIV-co-infizierte Patienten, die eine Peginterferon alfa-2b/Ribavirin Behandlung und HAART erhalten, könnten einem erhöhten Risiko ausgesetzt sein, hämatologische Abnormalitäten (z­.B.

Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie) zu entwickeln, verglichen mit HCV-monoinfizierten Patienten. Obwohl die Mehrheit davon mit einer Dosisreduktion behandelt werden konnte, sollten die hämatologischen Parameter in dieser Patientengruppe streng überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2 und unter „Labortests“ und Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin und Zidovudin behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, eine Anämie zu entwickeln. Daher wird die gleichzeitige Anwendung dieser Kombination mit Zidovudin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Patienten mit niedrigen CD4-Werten

Bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die CD4-Werte von weniger als 200 Zeilen/^! haben, liegen nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit (N=25) vor. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten mit niedrigen CD4-Werten geboten.

Bitte beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, um die für jedes Produkt spezifischen Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen von ViraferonPeg und Ribavirin zu kennen und behandeln zu können.

HCV/HBV-Koinfektion

Es wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung (einige mit schwerwiegenden Folgen) bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren, die mit Interferon behandelt wurden, berichtet. Die Häufigkeit einer solchen Reaktivierung scheint gering zu sein.

Alle Patienten sollten vor einer Hepatitis-C-Behandlung mit Interferon auf Hepatitis-B getestet werden; Patienten mit einer Hepatitis-B und Hepatitis-C Koinfektion müssen dann überwacht und gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien behandelt werden.

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen

Zahn- und Zahnfleischer­krankungen, die zum Verlust von Zähnen führen können, sind bei Patienten berichtet worden, die ViraferonPeg und Ribavirin als Kombinationsthe­rapie erhielten. Zusätzlich könnte während einer langfristigen Behandlung mit der Kombination von ViraferonPeg und Ribavirin ein trockener Mund einen schädigenden Effekt auf die Zähne und die Mundschleimhaut haben. Die Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmäßig zahnärztliche Untersuchungen durchführen lassen. Zusätzlich können einige Patienten an Erbrechen leiden. Wenn dies auftritt, sollte ihnen geraten werden, danach den Mund gründlich auszuspülen.

Empfänger von Organtransplan­tationen

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ViraferonPeg allein oder in Kombination mit Ribavirin in der Behandlung der Hepatitis C wurden für Empfänger von Lebertransplantaten oder anderer Organtransplantate nicht untersucht. Vorläufige Daten geben einen Hinweis darauf, dass eine Therapie mit Interferon alfa mit einer erhöhten Abstoßungsrate in Bezug auf Nierentransplan­tationen in Verbindung gebracht werden kann. Es wurde ebenfalls von Abstoßungsreak­tionen von Lebertransplantaten berichtet.

Sonstige

Da bei Psoriasis und Sarkoidose von Verschlimmerungen durch Interferon alfa berichtet wurde, wird die Anwendung von ViraferonPeg bei Patienten mit Psoriasis oder Sarkoidose nur dann empfohlen, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko überwiegt.

Labortests

Die üblichen hämatologischen Tests, klinisch-chemische Blutuntersuchungen und ein Schilddrüsenfun­ktionstest müssen bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Akzeptierbare Ausgangswerte, die vor Beginn der ViraferonPeg-Behandlung als Richtlinie betrachtet werden können, sind:

Die Laboruntersuchungen sind in den Wochen 2 und 4 der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen durchzuführen, wie klinisch indiziert. Während der Behandlung ist regelmäßig die HCV-RNA zu bestimmen (siehe Abschnitt 4.2).

Langzeit-Erhaltungstherapie

In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass Peginterferon alfa-2b in einer niedrigen Dosis (0,5 gg/kg/Woche) im Rahmen einer Langzeit-Erhaltungstherapie als Monotherapie (über eine mittlere Dauer von 2,5 Jahren) zur Prävention der Krankheitspro­gression bei Non-Respondern mit kompensierter Zirrhose nicht wirksam ist. Es wurde keine statistisch signifikante Auswirkung auf den Zeitpunkt des Auftretens des ersten klinischen Ereignisses (Leberdekompen­sation, hepatozelluläres Karzinom, Tod und/oder Lebertransplan­tation) im Vergleich zur Nicht-Anwendung beobachtet. ViraferonPeg ist daher im Rahmen einer Langzeit-Erhaltungstherapie als Monotherapie nicht anzuwenden.

Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von ViraferonPeg

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0,7 ml, d.h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Telbivudin

Eine klinische Studie, in der die Kombination von 600 mg Telbivudin täglich mit 180 Mikrogramm pegyliertem Interferon alfa-2a einmal pro Woche subkutan untersucht wurde, weist darauf hin, dass diese Kombination mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer peripheren Neuropathie verbunden ist. Der diesen Effekten zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.5 der Fachinformation von Telbivudin). Darüber hinaus wurden die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Telbivudin in Kombination mit Interferonen zur Behandlung der chronischen Hepatitis B nicht gezeigt. Deshalb ist die Kombination von ViraferonPeg mit Telbivudin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Methadon

Bei Patienten mit chronischer Hepatitis C, die begleitend eine Methadon-Erhaltungstherapie erhielten und nicht mit Peginterferon alfa-2b vorbehandelt waren, führte die subkutane Gabe von

1,5 Mikrogramm/kg ViraferonPeg einmal wöchentlich über 4 Wochen zu einem Anstieg der AUC von R -Methadon um etwa 15 % (95% KI für das geschätzte AUC-Verhältnis 103 – 128 %). Die klinische Signifikanz dieses Befundes ist nicht bekannt, trotzdem sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome eines verstärkten Effekts sowie einer Atemdepression hin überwacht werden. Besonders bei Patienten unter hohen Methadondosen sollte das Risiko einer Verlängerung der QTc-Zeit in Betracht gezogen werden

Wirkung von Peginterferon alfa-2b auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

In drei klinisch-pharmakologischen Mehrfachdosis­studien wurde die mögliche Wechselwirkung von Peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) mit Substraten von Stoffwechselenzymen untersucht. In diesen Studien wurde die Wirkung von Behandlungen mit Mehrfachdosis­regimen mit Peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) bei Hepatitis-C-Patienten (1,5 ^ig/Woche) und gesunden Probanden (1 ^g/Woche oder 3 ^g/Woche) untersucht (Tabelle 4 ). Zwischen Peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) und Tolbutamid, Midazolam oder Dapson wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung beobachtet; daher ist keine Dosisanpassung notwendig, wenn Peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die über CYP2C9, CYP3A4 und N-Acetyltransferase verstoffwechselt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) mit Koffein oder Desipramin führte zu einer moderaten Erhöhung der Plasmaspiegel von Koffein und Desipramin. Erhalten Patienten ViraferonPeg zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP1A2 oder CYP2D6 verstoffwechselt werden, wird die verringerte Cytochrom P450-Aktivität vermutlich keine klinische Auswirkung haben, außer bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischen Breite (Tabelle 5 ).

Tabelle 4 Wirkung von Peginterferon alfa-2b auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

# errechnet aus Daten von 48-Stunden-Sammelurin

## errechnet aus Daten von 24-Stunden-Sammelurin

Tabelle 5 Vorsichtsmaßnah­men bei gleichzeitiger Anwendung (ViraferonPeg sollte bei

gleichzeitiger Anwendung mit folgenden Arzneistoffen nur mit Vorsicht verabreicht werden)

Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen ViraferonPeg und Ribavirin in einer pharmakokinetischen Mehrfachdosis-Studie beobachtet.

HCV/HIV-Co-Infektion

Nukleosid-Analoga

Die Anwendung von Nukleosid-Analoga, allein oder in Kombination mit anderen Nukleosiden, führte zu Laktatazidose. In vitro erhöht Ribavirin pharmakologisch die phosphorylierten Metaboliten von Purin-Nukleosiden. Diese Aktivität könnte das Risiko einer durch Purin-Nukleosid-Analoga (z.B. Didanosin oder Abacavir) induzierten Laktatazidose erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Didanosin wird nicht empfohlen. Es gab Berichte über Fälle mitochondrialer Toxizität, insbesondere Laktatazidose und Pankreatitis, von denen einige tödlich verliefen (siehe Fachinformation zu Ribavirin).

Über die Verschlechterung einer Anämie aufgrund von Ribavirin wurde berichtet, wenn Zidovudin Bestandteil eines HIV-Behandlungsschemas war; der genaue Mechanismus ist noch nicht geklärt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämie-Risikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollte in Betracht gezogen werden, Zidovudin, falls es Bestandteil des antiretroviralen Behandlungsregimes (ART) ist, auszutauschen, sofern dieses bereits aufgenommen wurde. Dies wäre insbesondere bei Patienten mit einer anamnestisch vorbekannten Zidovudin-induzierten Anämie von Bedeutung.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

ViraferonPeg darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während der Behandlung anwenden.

Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin

Es muss besondere Vorsorge dafür getragen werden, eine Schwangerschaft bei weiblichen Patienten oder bei Partnerinnen von männlichen Patienten, die ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin erhalten, zu vermeiden. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für weitere 4 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Männliche Patienten oder ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und für weitere 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Fachinformation zu Ribavirin).

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Interferon alfa-2b bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Interferon alfa-2b zeigte eine abortive Wirkung an Primaten. ViraferonPeg wird diese Wirkung wahrscheinlich ebenfalls haben.

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. ViraferonPeg sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Kombinationsthe­rapie mit Ribavirin

Ribavirin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Daher ist eine Ribavirin-Behandlung bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob die Bestandteile dieses Arzneimittels beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des Auftretens möglicher Nebenwirkungen beim gestillten Säugling sollte vor Beginn der Behandlung abgestillt werden.

Fertilität

Zu möglichen Auswirkungen einer ViraferonPeg-Behandlung auf die männliche oder weibliche Fertilität liegen keine Daten vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Patienten, bei denen während der Behandlung mit ViraferonPeg Müdigkeit, Schläfrigkeit oder Verwirrung auftritt, müssen vorsichtig sein und das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8 nebenwirkungen

Erwachsene

3-fach-Kombinationsthe­rapie

Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir

Duale Therapie und Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen, über die in klinischen Studien mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin bei Erwachsenen berichtet wurde und die bei mehr als der Hälfte der Studienteilnehmer auftraten, waren Müdigkeit, Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle. Weitere Nebenwirkungen, über die bei mehr als 25 % der Studienteilnehmer berichtet wurde, waren Übelkeit, Schüttelfrost, Schlaflosigkeit, Anämie, Pyrexie, Myalgie, Asthenie, Schmerzen, Alopezie, Anorexie, Gewichtsabnahme, Depression, Hautausschlag und Reizbarkeit. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren meist von schwachem bis mäßigem Schweregrad und kontrollierbar ohne Dosisanpassung oder Therapieabbruch. Müdigkeit, Alopezie, Pruritus, Übelkeit, Anorexie, Gewichtsabnahme, Reizbarkeit und Schlaflosigkeit treten mit merklich geringerer Häufigkeit auf bei Patienten unter ViraferonPeg-Monotherapie, als bei Patienten unter Kombinationsthe­rapie (siehe Tabelle 6 ).

Zusammenfassung der Nebenwirkungen in tabellarischer Form

Über die folgenden therapiebedingten Nebenwirkungen wurde in klinischen Studien bei Erwachsenen oder während Beobachtungen nach Markteinführung bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b behandelt wurden, einschließlich ViraferonPeg Monotherapie oder ViraferonPeg/Ri­bavirin, berichtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 6 nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

nach Markteinführung bei Patienten, die mit Peginterferon alfa-2b, einschließlich

ViraferonPeg-Monotherapie oder ViraferonPeg + Ribavirin, behandelt wurden

Diese Nebenwirkungen waren häufig (>1/100 bis < 1/10) in klinischen Studien bei Patienten, die mit ViraferonPeg-Monotherapie behandelt wurden.

#Klassenbezeichnung für Interferon-Produkte siehe Pulmonale arterielle Hypertonie unten.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Erwachsenen

Die meisten Fälle von Neutropenie und Thrombozytopenie waren mäßig (WHO-Grad 1 oder 2) ausgeprägt. Es gab einige schwerere Fälle von Neutropenie bei Patienten, die mit der empfohlenen Dosierung von ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden (WHO-Grad 3: 39 von 186 [21 %] und WHO-Grad 4: 13 von 186 [7 %]).

In einer klinischen Studie berichteten etwa 1,2 % der Patienten, die mit ViraferonPeg oder Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, über lebensbedrohliche psychiatrische Nebenwirkungen während der Behandlung. Diese Nebenwirkungen schlossen Suizidgedanken und Suizidversuche ein (siehe Abschnitt 4.4).

Bei kardiovaskulären Nebenwirkungen, vor allem in Form von Herzrhythmusstörun­gen, bestand anscheinend meistens eine Korrelation zu kardiovaskulären Vorerkrankungen und einer früheren Therapie mit kardiotoxisch wirksamen Substanzen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, bei denen aus der Vorgeschichte keine Herzerkrankung bekannt ist, wurde eine Kardiomyopathie, die nach Absetzen von Interferon-alfa reversibel sein kann, selten berichtet.

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon alfa enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für PAH (wie z. B. portale Hypertonie, HIV-Infektion, Zirrhose). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, in der Regel einige Monate nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon alfa.

Ophthalmologische Störungen, über die selten im Zusammenhang mit alfa Interferonen berichtet wurde, umfassen Netzhautstörungen (einschließlich Makula-Ödemen), Netzhautblutungen, Verschluss einer Netzhautarterie- oder -vene, Retina-Exsudate, Änderungen der Sehschärfe bzw. des Gesichtsfeldes, Optikusneuritis und Papillen-Ödem (siehe Abschnitt 4.4).

Im Zusammenhang mit alfa Interferonen wurde über eine Vielzahl von Autoimmunerkran­kungen und immunvermittelten Erkrankungen berichtet, einschließlich Schilddrüsenstörun­gen, systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis (neu oder verschlimmert), idiopathischer und thrombotisch thrombozytope­nischer Purpura, Vaskulitis sowie Neuropathien einschließlich Mononeuropathien und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (siehe auch Abschnitt 4.4).

HCV/HIV-co-infizierte Patienten

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten, die ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin erhielten, waren weitere Nebenwirkungen (über die nicht bei mono-infizierten Patienten berichtet wurde), über die in den Studien mit einer Häufigkeit von > 5 % berichtet wurde: orale Candidose (14 %), erworbene Lipodystrophie (13 %), verminderte CD4-Lymphozytenzahl (8 %), verminderter Appetit (8 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (9 %), Rückenschmerzen (5 %), erhöhte Blutamylase (6 %), erhöhte Milchsäure-Werte im Blut (5 %), zytolytische Hepatitis (6 %), erhöhte Lipasewerte (6 %) und Gliederschmerzen (6 %).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Mitochondriale Toxizität

Über mitochondriale Toxizität und Laktatazidose wurde bei HIV-positiven Patienten berichtet, die eine Behandlung mit NRTIs zusammen mit Ribavirin bei HCV-Co-Infektion erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Laborwerte bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

Obwohl durch hämatologische Toxizität Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie häufiger bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten auftraten, konnte die Mehrheit durch Dosisanpassungen bewältigt werden und es bedurfte nur selten eines vorzeitigen Behandlungsabbruchs (siehe Abschnitt 4.4). Über hämatologische Abweichungen von der Norm wurde häufiger bei Patienten berichtet, die ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin erhielten im Vergleich zu Patienten, die Interferon alfa-2b in Kombination mit Ribavirin erhielten. In Studie 1 (siehe Abschnitt 5.1) wurde bei 4 % (8/194) der Patienten ein Abfall der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3 beobachtet und bei 4 % (8/194) der Patienten, die ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin erhielten, wurde ein Abfall der Thrombozyten unter 50.000/mm3 beobachtet. Über Anämie (Hämoglobin < 9,4 g/dl) wurde bei 12 % (23/194) der Patienten berichtet, die mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden.

Abnahme der CD4-Lymphozyten

Die Behandlung mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin war mit einer Abnahme der absoluten CD4±Zellzahl innerhalb der ersten 4 Wochen verbunden ohne eine Reduktion des Anteils an CD4±Zellen. Die Abnahme der CD4±Zellzahl war reversibel nach Dosisreduktion oder Absetzen der Therapie. Die Anwendung von ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin hatte keinen erkennbaren negativen Einfluss auf die Kontrolle der HIV-Virämie während der Therapie oder der Follow-up-Phase. Nur eingeschränkte Daten zur Sicherheit (N = 25) sind für co-infizierte Patienten mit CD4±Zellzahl < 200/^1 verfügbar (siehe Abschnitt 4.4).

Bitte beachten Sie die entsprechenden Fachinformationen der antiretroviralen Arzneimittel, die gleichzeitig mit der HCV-Behandlung verabreicht werden, um die für jedes Produkt spezifischen Toxizitätsreak­tionen sowie die mögliche Überlagerung von Toxizitätsreak­tionen von ViraferonPeg und Ribavirin zu kennen und behandeln zu können.

Kinder und Jugendliche

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In einer klinischen Studie mit 107 Kindern und jugendlichen Patienten (im Alter von 3 bis 17 Jahren), die eine Kombinationsthe­rapie mit ViraferonPeg und Ribavirin erhielten, waren bei 25 % der Patienten Dosismodifikationen erforderlich, meistens aufgrund von Anämie, Neutropenie oder Gewichtsabnahme. Generell war das Profil an unerwünschten Arzneimittelwir­kungen bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem von Erwachsenen, allerdings bestehen spezifisch für pädiatrische Patienten Bedenken wegen der beobachteten Wachstumshemmung. Diese Wachstumshemmung, die bei einigen Patienten zu einer reduzierten Körpergröße führte, wurde während einer bis zu 48-wöchigen Behandlung mit ViraferonPeg und Ribavirin beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Gewichtsabnahme und Wachstumshemmung traten während der Behandlung sehr häufig auf (am Ende der Behandlung betrug die mittlere Abnahme 15 Körpergewichtsper­zentile bzw. 8 Körpergrößen­perzentile vom Ausgangswert), und die Wachstumsrate war reduziert (< 3. Perzentil bei 70 % der Patienten).

Am Ende der 24-wöchigen Nachbeobachtung nach Behandlungsende betrug die mittlere Abnahme der Körpergewichtsper­zentile noch 3 Perzentilen bzw. der Körpergrößenper­zentile noch 7 Perzentilen vom Ausgangswert, und 20 % der Kinder zeigten weiterhin eine Wachstumshemmung (Wachstumsrate < 3. Perzentile). 94 von 107 Kindern wurden in die 5-jährige Langzeitnachbe­obachtungsstu­die eingeschlossen. Die Auswirkungen auf die Größe waren bei den Kindern, die über 24 Wochen behandelt wurden, weniger ausgeprägt als bei denen, die über 48 Wochen behandelt wurden. Vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der Langzeitnachbe­obachtung nahm bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt wurden, die Perzentilenkurve für Größe und Alter um 1,3 bzw. 9,0 Perzentilen ab. Bei 24 % der Kinder (11/46), die über 24 Wochen behandelt wurden und bei 40 % der Kinder (19/48), die über 48 Wochen behandelt wurden, betrug die Abnahme mehr als 15 Perzentilen in der Perzentilenkurve für Größe und Alter nach 5 Jahren im Vergleich zur Perzentilenkurve vor Behandlungsbeginn. Bei 11 % der Kinder (5/46), die über 24 Wochen behandelt wurden und bei 13 % der Kinder (6/48), die über 48 Wochen behandelt wurden, wurde eine Abnahme in der Perzentilenkurve für Größe und Gewicht nach 5 Jahren von mehr als 30 Perzentilen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bezüglich des Gewichts betrug die Abnahme in der Perzentilenkurve für Gewicht und Alter vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der Langzeitnachbe­obachtung 1,3 bzw. 5,5 Perzentilen bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt worden waren. Bezüglich des BMI vom Zeitpunkt vor der Behandlung bis zum Abschluss der Langzeitnachbe­obachtung betrug die Abnahme in der Perzentilenkurve für BMI und Alter 1,8 bzw. 7,5 Perzentilen bei den Kindern, die über 24 bzw. 48 Wochen behandelt worden waren. Der Rückgang der mittleren Perzentile für die Körpergröße am Ende des ersten Jahres der Langzeitnachbe­obachtung war bei präpubertären Kindern besonders stark ausgeprägt. Die Abnahme der Körpergröße, des Gewichts und des BMI Z-Wertes, die während der Behandlungsphase im Vergleich zur Normalpopulation beobachtet wurde, wurde bei Kindern, die über 48 Wochen behandelt worden waren, auch nach Abschluss der Langzeitnachbe­obachtungszeit nicht aufgeholt (siehe Abschnitt 4.4).

In der Behandlungsphase dieser Studie waren die am häufigsten vorkommenden Nebenwirkungen bei allen Patienten Pyrexie (80 %), Kopfschmerzen (62 %), Neutropenie (33 %), Müdigkeit (30 %), Anorexie (29 %) und Erytheme an der Injektionsstelle (29 %). Nur 1 Patient brach die Behandlung als Folge einer Nebenwirkung (Thrombozytopenie) ab. Die meisten im Rahmen der Studie beschriebenen Nebenwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 7 % (8/107) aller Patienten beschrieben und umfassten Schmerzen an der Injektionsstelle (1 %), Gliederschmerzen (1 %), Kopfschmerzen (1 %), Neutropenie (1 %) und Pyrexie (4 %). Wichtige unter der Therapie aufgetretene unerwünschte Reaktionen in diesem Kollektiv waren Nervosität (8 %), Aggression (3 %), Wut (2 %), Depression/de­pressive Verstimmung (4 %) und Hypothyreose (3 %). 5 Patienten wurden aufgrund einer Hypothyreose bzw. eines erhöhten TSH-Spiegels mit Levothyroxin behandelt.

Zusammenfassung der Nebenwirkungen in tabellarischer Form

Folgende behandlungsbedingte Nebenwirkungen wurden in der klinischen Studie mit Kindern und jugendlichen Patienten unter der Behandlung mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin beobachtet. Diese Reaktionen sind in Tabelle 7 nach Systemorganklassen und Häufigkeit (sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (> 1/10.000 bis

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)) gelistet.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

mit Kindern und jugendlichen Patienten, die mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt wurden, berichtet wurden.

§Klasseneffekt für Interferon-alfa enthaltende Produkte – berichtet unter Standard-Interferon-Therapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten; berichtet unter ViraferonPeg bei Erwachsenen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Die in der klinischen Studie mit ViraferonPeg/Ri­bavirin aufgetretenen Laborwertverände­rungen waren meist leicht- bis mäßiggradig. Ein Rückgang des Hämoglobinspiegels, der Leukozytenzahl, der Thrombozytenzahl oder der Zahl der neutrophilen Granulozyten sowie ein Anstieg des Bilirubinspiegels kann eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen der Therapie erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2). Zwar wurden während der klinischen Studie bei einigen Patienten, die ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin erhielten, Veränderungen der Laborwerte beschrieben, doch kehrten die Werte innerhalb weniger Wochen nach dem Therapieende wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

Es wurde über Dosierungen berichtet, die dem 10,5fachen der beabsichtigten Dosierung entsprachen. Die höchste Tagesdosis, über die berichtet wurde, waren 1.200 ^g an einem Tag. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen, über die bei Fällen von Überdosierung von ViraferonPeg berichtet wurde, dem für ViraferonPeg bekannten Nebenwirkungspro­fil. Jedoch kann der Schweregrad erhöht sein. Standardmethoden zur Erhöhung der Elimination des Arzneimittels, wie z.B. eine Dialyse, haben sich als nicht brauchbar gezeigt. Es existiert kein spezifisches Antidot für ViraferonPeg. Daher werden im Fall einer Überdosierung eine symptomatische Behandlung sowie eine enge Überwachung des Patienten empfohlen. Sofern verfügbar, wird den verordnenden Ärzten empfohlen, Kontakt mit einer Giftnotrufzentrale aufzunehmen.

5.  pharmakologische eigenschaften

5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunstimulantien, Interferone, ATC-Code: L03AB10.

Rekombinantes Interferon alfa-2b ist kovalent an Monomethoxy-Polyethylenglycol gebunden. Der durchschnittliche Substitutionsgrad beträgt 1 Mol Polymer/Mol Protein. Die durchschnittliche Molekülmasse des Polymers liegt bei ungefähr 31.300 Dalton, wobei der Proteinanteil ungefähr 19.300 Dalton ausmacht.

Wirkmechanismus

Sowohl in vitro- als auch in vivo- Studien weisen darauf hin, dass die biologische Wirkung von ViraferonPeg auf seinen Anteil an Interferon alfa-2b zurückzuführen ist.

Interferone entfalten ihre zellulären Wirkungen, indem sie sich an spezifische Membranrezeptoren auf der Zelloberfläche binden. Bei Untersuchungen mit anderen Interferonen konnte eine Speziesspezifität nachgewiesen werden. Bestimmte Affenarten, z.B. Rhesusaffen, sind jedoch empfänglich für eine pharmakodynamische Stimulation mit menschlichen Typ I-Interferonen.

Sobald es an die Zellmembran gebunden ist, setzt Interferon eine komplexe Kette intrazellulärer Prozesse in Gang, u.a. auch die Induktion bestimmter Enzyme. Man vermutet, dass dieser Vorgang zumindest teilweise für die verschiedenen zellulären Reaktionen auf Interferon verantwortlich ist, einschließlich der Hemmung der Virusreplikation in virusinfizierten Zellen, der Suppression der Zellproliferation und solcher immunmodulato­rischer Prozesse wie die Steigerung der phagozytären Aktivität der Makrophagen und Verstärkung der auf ihre Zielzellen gerichteten spezifischen Aktivität der Lymphozyten. Jede einzelne oder die Summe dieser Wirkungen kann zu der therapeutischen Wirkung von Interferon beitragen.

Rekombinantes Interferon alfa-2b hemmt sowohl in vitro als auch in vivo die Virusreplikation. Der genaue antivirale Wirkmechanismus des rekombinanten Interferon alfa-2b ist zwar noch ungeklärt, man vermutet jedoch, dass es in die Stoffwechselvor­gänge der Wirtszelle eingreift. Diese Wirkung führt zu einer Hemmung der Virusreplikation oder, falls es dennoch zu einer Replikation kommt, dazu, dass die nächste Virengeneration die Zelle nicht mehr verlassen kann.

Pharmakodynamik

Die Pharmakodynamik von ViraferonPeg wurde in einer Studie ermittelt, in der gesunden Personen steigende Einzeldosen verabreicht wurden und die Veränderungen der oralen Temperatur, die Konzentration an Effektorproteinen wie z.B. Serumneopterin und 2‘5‘-Oligoadenylat­synthetase (2‘5‘-OAS) sowie die Zahl der weißen Blutkörperchen als auch der Neutrophilen bestimmt wurden. Personen, die mit ViraferonPeg behandelt wurden, zeigten eine geringe dosisabhängige Erhöhung der Körpertemperatur. Nach Verabreichung von Einzeldosen von ViraferonPeg zwischen 0,25 und 2,0 Mikrogram­m/kg/Woche stieg die Neopterin-Serumkonzentration dosisabhängig an. Die Abnahme der Neutrophilen- und Leukozytenzahlen am Ende der vierten Woche korrelierte mit der ViraferonPeg-Dosis.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit – Erwachsene

3-fach-Kombinationsthe­rapie mit ViraferonPeg, Ribavirin und Boceprevir: Beachten Sie die Fachinformation zu Boceprevir.

Monotherapie mit ViraferonPeg und duale Therapie mit ViraferonPeg und Ribavirin

Naive Patienten

Zwei Pivotal-Studien wurden durchgeführt, eine (C/I97–010) mit der ViraferonPeg-Monotherapie, die andere (C/I98–580) mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin. Die für diese Studien ausgewählten Patienten hatten chronische Hepatitis C, nachgewiesen durch eine positive HCV-RNA-Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) (> 30 I.E./ml), eine Leberbiopsie, die übereinstimmend die histologische Diagnose einer chronischen Hepatitis ergab, wobei ein anderer Grund für die chronische Hepatitis ausgeschlossen wurde, sowie einen abnormalen ALT-Serum-Spiegel.

In der ViraferonPeg-Monotherapie-Studie wurde eine Gesamtzahl an 916 naiven Patienten mit chronischer Hepatitis C mit ViraferonPeg (0,5, 1,0 oder 1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) über ein Jahr und eine 6monatige Nachbeobachtun­gsphase behandelt. Darüber hinaus erhielten 303 Patienten Interferon alfa-2b (3 Millionen Internationale Einheiten [Mio I.E.] dreimal in der Woche) zum Vergleich. Diese Studie zeigte, dass ViraferonPeg gegenüber Interferon alfa-2b überlegen war (Tabelle 8 ).

In der ViraferonPeg-Kombinations-Studie wurden 1.530 naive Patienten über ein Jahr mit einem der folgenden Kombinations-Dosierungsschemata behandelt:

– ViraferonPeg (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) + Ribavirin (800 mg/Tag), (n = 511).

– ViraferonPeg (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche über einen Monat, gefolgt von

0,5 Mikrogram­m/kg/Woche für 11 Monate) + Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag), (n = 514).

– Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) + Ribavirin (1.000/1.200 mg/Tag) (n = 505).

In dieser Studie war die Kombination von ViraferonPeg (1,5 Mikrogram­m/kg/Woche) und Ribavirin signifikant wirksamer als die Kombination von Interferon alfa-2b und Ribavirin (Tabelle 8 ), insbesondere bei mit Genotyp 1 infizierten Patienten (Tabelle 9 ). Das Langzeitansprechen wurde festgelegt durch die Ansprechrate 6 Monate nach Therapieende.

Der HCV-Genotyp und der Ausgangswert der Viruslast sind prognostische Faktoren, die bekannte Einflussfaktoren für die Ansprechrate sind. Jedoch wurde in dieser Studie auch gezeigt, dass die Ansprechrate auch von der verabreichten Ribavirin-Dosis in Kombination mit ViraferonPeg oder Interferon alfa-2b abhängt. Bei den Patienten, die ungeachtet des Genotyps oder der Viruslast > 10,6 mg/kg Ribavirin (800 mg-Dosis für einen durchschnittlichen 75 kg-Patienten) erhielten, waren die Ansprechraten signifikant höher als bei den Patienten, die < 10,6 mg/kg Ribavirin erhielten (Tabelle 9 ), während die Ansprechraten bei Patienten, die > 13,2 mg/kg Ribavirin erhielten, sogar noch höher waren.

Tabelle 8 Virologisches Langzeitansprechen (% an HCV-negativen Patienten)

P 1,5 ViraferonPeg 1,5 Mikrogramm/kg

P 1,0 ViraferonPeg 1,0 Mikrogramm/kg

P 0,5 ViraferonPeg 0,5 Mikrogramm/kg

I Interferon alfa-2b 3 Mio I.E.

P 1,5/R

P 0,5/R I/R

ViraferonPeg (1,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (800 mg)

ViraferonPeg (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

p<0,001 P 1,5 vs. I

p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Tabelle 9 Langzeitansprechen bei ViraferonPeg + Ribavirin (abhängig von Ribavirin-Dosis, Genotyp und Viruslast)

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (800 mg)

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 bis 0,5 Mikrogramm/kg) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 Mio I.E.) + Ribavirin (1.000/1.200 mg)

In der ViraferonPeg-Monotherapie-Studie wurde die Lebensqualität im Allgemeinen weniger beeinträchtigt durch 0,5 Mikrogramm/kg an ViraferonPeg als durch 1,0 Mikrogramm/kg ViraferonPeg einmal wöchentlich oder 3 Mio I.E. Interferon alfa-2b dreimal in der Woche.

In einer separaten Studie erhielten 224 Patienten mit Genotyp 2 oder 3 für 6 Monate ViraferonPeg 1,5 Mikrogramm/kg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit Ribavirin 800 mg – 1.400 mg peroral (körpergewichtsa­daptiert, wobei nur 3 Patienten mit einem Gewicht von > 105 kg die Dosis von 1.400 mg erhielten) (Tabelle 10 ). 24 % der Patienten wiesen Bindegewebsbrücken oder Zirrhose auf (Knodell 3/4).

Tabelle 10 Virologisches Ansprechen am Ende der Behandlung, anhaltendes virologisches Ansprechen und Rückfallquote nach HCV-Genotypen und Viruslast

* Alle Studienpatienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA in Woche 12 der Nachbeobachtun­gsphase und fehlenden Daten in Woche 24 der Nachbeobachtun­gsphase wurden als Patienten mit einem Langzeitansprechen (Responder)

betrachtet. Alle Studienpatienten mit fehlenden Daten während und nach Woche 12 der Nachbeobachtun­gsphase wurden als Patienten mit keinem dauerhaften Therapieerfolg (Non-Responder) in Woche 24 betrachtet.

Bei der in dieser Studie angewendeten Therapiedauer von 6 Monaten war die Therapie besser verträglich als bei der einjährigen Therapiedauer in der Zulassungsstudie zur Kombinationsthe­rapie; siehe Therapieabbrüche 5 % vs. 14 %, Dosierungsände­rungen 18 % vs. 49 %.

In einer nicht-vergleichenden Studie erhielten 235 Patienten mit Genotyp 1 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) 1,5 Mikrogramm/kg ViraferonPeg subkutan einmal wöchentlich in Kombination mit gewichtsadaptierter Ribavirin-Dosierung. Insgesamt betrug die Rate des dauerhaften Ansprechens nach einer 24-wöchigen Behandlungsdauer 50 %. 41 % der Behandelten (97/235) hatten keinen detektierbaren HCV-RNA-Plasmaspiegel in Behandlungswoche 4 und 24. In dieser Untergruppe gab es eine dauerhafte virologische Ansprechrate von 92 % (89/97). Die hohe dauerhafte Ansprechrate in dieser Patienten-Untergruppe wurde in einer Interimanalyse (n=49) ermittelt und in der Folge bestätigt (n=48).

Begrenzte historische Daten weisen darauf hin, dass die Behandlung über 48 Wochen möglicherweise mit einer höheren dauerhaften Ansprechrate (11/11) und mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden ist (0/11 im Vergleich zu 7/96 bei einer Behandlung von 24 Wochen).

Eine große randomisierte Studie verglich die Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung über 48 Wochen mit zwei ViraferonPeg/Ri­bavirin-Regimen [ViraferonPeg 1,5 ^g/kg und 1 ^g/kg einmal wöchentlich subkutan verabreicht, beide in Kombination mit 800 bis 1.400 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen)] und Peginterferon alfa-2a 180 ^g einmal wöchentlich subkutan verabreicht mit 1.000 bis 1.200 mg Ribavirin peroral täglich (in zwei geteilten Dosen) bei 3.070 behandlungs-naiven Erwachsenen mit chronischer Hepatitis C mit HCV-Genotyp 1. Das Ansprechen auf die Behandlung wurde als anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR) gemessen, das als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach der Behandlung definiert ist (siehe Tabelle 11 ).

Tabelle 11 Virologisches Ansprechen in Behandlungswoche 12, Ansprechen am Ende der

Behandlung, Relapse-Rate* und anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR)

* (HCV-RNA PCR assay, mit einer unteren Nachweisgrenze von 27 I.E./ml)

Ausbleiben eines frühen virologischen Ansprechens zu Behandlungswoche 12 (nachweisbare HCV-RNA mit einer < 2 log10 Reduktion vom Ausgangswert) war ein Kriterium für den Behandlungsabbruch.

In allen drei Behandlungsgruppen waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten ähnlich. Bei Patienten mit afro-amerikanischem Ursprung (der als schlechter prognostischer Faktor für die HCV-Eliminierung bekannt ist), führte die Behandlung mit der ViraferonPeg (1,5 |jg/kg)/Ribavirin Kombinationsthe­rapie zu einer höheren anhaltenden virologischen Ansprechrate im Vergleich zur ViraferonPeg 1 ^g/kg-Dosis. Bei der Dosis von ViraferonPeg 1,5 ^g/kg und Ribavirin waren die anhaltenden virologischen Ansprechraten niedriger bei Patienten mit Zirrhose, bei Patienten mit normalen ALT-Spiegeln, bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von > 600.000 I.E./ml und bei Patienten, die > 40 Jahre alt waren. Kaukasische Patienten hatten eine höhere Rate an anhaltendem virologischem Ansprechen im Vergleich zu Afro-Amerikanern. Unter den Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA am Ende der Behandlung betrug die Relapse-Rate 24 %.

Vorhersagbarkeit von anhaltendem virologischen Ansprechen – Naive Patienten

Virologisches Ansprechen in Woche 12 ist definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 2 log-Stufen oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Virologisches Ansprechen in Woche 4, definiert als Abnahme der Viruslast um mindestens 1 log-Stufe oder nicht mehr nachweisbare HCV-RNA-Spiegel. Diese Zeitpunkte (Behandlungswoche 4 und Behandlungswoche 12) haben sich als prädiktiv für ein anhaltendes Ansprechen erwiesen (Tabelle 12 ).

Tabelle 12 Vorhersagewert des virologischen Ansprechens während der Behandlung mit

ViraferonPeg 1,5 gg/kg/800–1.400 mg Ribavirin Kombinationsthe­rapie

Genotyp 1 erhält 48 Wochen Behandlung

**Genotyp 2, 3 erhält 24 Wochen Behandlung

***Dargestellte Ergebnisse sind von einem einzelnen Zeitpunkt. Ein Patient kann fehlen oder ein unterschiedliches Ergebnis für Woche 4 oder Woche 12 gehabt haben.

t Diese Kriterien wurden im Prüfplan verwendet: Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert < 2 log10 beträgt, sollten die Patienten die Therapie abbrechen. Sofern in Woche 12 die HCV-RNA positiv ist und die Abnahme vom Ausgangswert > 2 log10 beträgt, ist die HCV-RNA in Woche 24 erneut zu testen und, falls positiv, sollten die Patienten die Therapie abbrechen.

Der negative Vorhersagewert für anhaltendes Ansprechen bei Patienten, die mit der ViraferonPeg-Monotherapie behandelt wurden, lag bei 98 %.

HCV/HIV-co-infizierte Patienten

Es wurden zwei Studien bei Patienten durchgeführt, die mit HIV und HCV co-infiziert waren. Das Ansprechen auf die Behandlung in beiden Studien ist in Tabelle 13 dargestellt. Studie 1 (RIBAVIC; P01017) war eine randomisierte Multizenter-Studie, die 412 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder ViraferonPeg (1,5 gg/kg/Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) und Ribavirin (800 mg/Tag) über 48 Wochen zu erhalten mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten. Studie 2 (P02080) war eine randomisierte, monozentrische Studie, die 95 nicht vorbehandelte erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C einschloss, die mit HIV co-infiziert waren. Die Patienten wurden randomisiert, entweder ViraferonPeg (100 oder 150 gg /Woche gewichtsbasiert) und Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) oder Interferon alfa-2b (3 Mio I.E. dreimal in der Woche) und Ribavirin (800–1.200 mg/Tag gewichtsbasiert) zu erhalten. Die Therapiedauer betrug 48 Wochen mit einer Nachbeobachtun­gszeit von 6 Monaten, außer für Patienten, die mit Genotyp 2 oder 3 infiziert waren und eine Viruslast von < 800.000 I.E./ml (Amplicor) hatten, die über 24 Wochen mit einer 6-monatigen Nachbeobachtun­gszeit therapiert wurden.

Tabelle 13 Anhaltendes virologisches Ansprechen basierend auf dem Genotyp nach

ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin bei HCV/HIV-co-infizierten Patienten

Mio I.E. = Millionen internationale Einheiten; TIW = dreimal in der Woche.

a: p-Wert basierend auf Cochran-Mantel Haenszel Chi Quadrat-Test.

b: p-Wert basierend auf Chi-Quadrat-Test.

c: Patienten < 75 kg erhielten 100 gg/Woche ViraferonPeg und Patienten > 75 kg erhielten 150 gg/Woche ViraferonPeg.

d: Die Ribavirin-Dosis betrug 800 mg bei Patienten < 60 kg, 1.000 mg bei Patienten 60–75 kg und 1.200 mg bei Patienten > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839–2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologisches Ansprechen: Leberbiopsien wurden vor und nach der Behandlung in Studie 1 durchgeführt und waren für 210 von 412 Patienten (51 %) verfügbar. Sowohl der Metavir-Score als auch der Ishak-Grad verminderte sich bei den Patienten, die mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt worden waren. Diese Abnahme war signifikant bei den Respondern (-0,3 bei Metavir und –1,2 bei Ishak) und stabil (-0,1 bei Metavir und –0,2 bei Ishak) bei den Non-Respondern. In Bezug auf die Aktivität zeigte ca. ein Drittel der Patienten mit anhaltendem Ansprechen eine Verbesserung – kein Patient zeigte eine Verschlechterung. Keine Verbesserung wurde in dieser Studie bei der Fibrose beobachtet. Die Steatose war signifikant verbessert bei Patienten, die mit HCV Genotyp 3 infiziert waren.

Re-Therapie mit ViraferonPeg/Ri­bavirin bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie In einer nicht vergleichenden Studie wurden 2.293 Patienten mit mäßiger bis schwerer Fibrose, die auf eine vorangegangene Kombinationsthe­rapie mit alfa Interferon/Ri­bavirin nicht angesprochen hatten, mit 1,5 Mikrogramm/kg ViraferonPeg subkutan einmal in der Woche und mit gewichtsadaptierten Dosen von Ribavirin einer Re-Therapie unterzogen. Das Versagen auf eine vorangegangene Therapie wurde als Rückfall (Relapse) oder als Nichtansprechen (Non-Response) definiert (HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase).

Patienten, die in Behandlungswoche 12 HCV-RNA-negativ waren, setzten die Therapie bis Woche 48 fort und wurden für einen Zeitraum von 24 Wochen nach Therapieende nachbeobachtet. Das Ansprechen in Woche 12 wurde als nicht nachweisbare HCV-RNA nach 12 Wochen Behandlung definiert. Anhaltendes virologisches Ansprechen (Sustained Virologic Response, SVR) ist als nicht nachweisbare HCV-RNA in Woche 24 nach Therapieende definiert (Tabelle 14 ).

Tabelle 14 Ansprechraten bei Re-Therapie nach vorangegangenem Therapieversagen

NR: Non-Responder sind definiert als Serum/Plasma HCV-RNA-positiv am Ende einer mindestens 12wöchigen Therapiephase.

Plasma-HCV-RNA wird mittels eines zu Forschungszwecken bestimmten quantitativen Polymerase Kettenreaktion (PCR) Assays in einem Zentrallabor bestimmt.

*Die Intent-to-treat-Population beinhaltet 7 Patienten, für die eine mindestens 12wöchige, vorangegangene Therapie nicht bestätigt werden konnte.

Insgesamt hatten annähernd 36 % (821/2.286) der Patienten nicht nachweisbare Plasma HCV-RNA-Spiegel in Behandlungswoche 12 (Detektionsgrenze im Testsystem 125 I.E./ml). In dieser Untergruppe gab es eine 56 %ige (463/823) anhaltende virologische Ansprechrate (SVR). Bei Patienten mit vorausgegangener erfolgloser Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon oder pegyliertem Interferon, die unter der erneuten Behandlung in Woche 12 HCV-RNA negativ waren, betrugen die anhaltenden Ansprechraten (SVR) 59 % bzw. 50 %. Von 480 Patienten mit einem Abfall der Viruslast von mehr als 2 log Stufen, jedoch nachweisbarem Virus in Woche 12, setzten insgesamt 188 Patienten die Therapie fort. Bei diesen Patienten betrug die SVR 12 %.

Bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin war es weniger wahrscheinlich, in Woche 12 ein Ansprechen auf eine Re-Therapie zu erreichen als bei Non-Respondern auf eine vorangegangene Therapie mit nicht-pegyliertem Interferon alfa/Ribavirin (12,4 % vs. 28,6 %). Wenn jedoch ein Ansprechen in Woche 12 erreicht wurde, bestand nur ein geringer Unterschied in der SVR, unabhängig von der vorangegangenen Therapie oder vorangegangenem Ansprechen.

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Erwachsene

Eine große Langzeit-Follow-Up-Studie schloss 567 Patienten ein, die in einer vorhergehenden Studie mit ViraferonPeg (mit oder ohne Ribavirin) behandelt worden waren. Der Zweck der Studie war, die Dauerhaftigkeit des virologischen Langzeitansprechens (SVR) zu untersuchen und die klinische Auswirkung einer fortwährenden viralen Negativität abzuschätzen. 327 Patienten wurden mindestens 5 Jahre nachbeobachtet und nur 3 von 366 Patienten mit Langzeitansprechen zeigten im Laufe der Studie einen Rückfall.

Die Kaplan-Meier Schätzung für ein anhaltendes Langzeitansprechen über 5 Jahre beträgt für alle Patienten 99 % (95 % CI: 98–100 %). Das virologische Langzeitansprechen (SVR) nach einer Behandlung der chronischen Hepatitis C mit ViraferonPeg (mit oder ohne Ribavirin) führt zu einer anhaltenden Virusclearance mit resultierendem Rückgang der Leberinfektion und klinischer „Heilung“ der chronischen Hepatitis C. Dies schließt jedoch nicht das Auftreten von hepatischen Ereignissen (einschließlich Leberzellkarzinom) bei Patienten mit Zirrhose aus.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit – Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche im Alter von 3 bis 17 Jahren mit kompensierter chronischer Hepatitis C und nachweisbarer HCV-RNA wurden in eine multizentrische Studie rekrutiert und – je nach HCV-Genotyp und Viruslast bei Studienbeginn – über 24 oder 48 Wochen mit Ribavirin 15 mg/kg pro Tag und ViraferonPeg 60 ^g/m2 einmal wöchentlich behandelt. Alle Patienten wurden nach Behandlungsende über 24 Wochen nachbeobachtet. Insgesamt wurden 107 Patienten behandelt, davon 52 % Mädchen, 89 % Kaukasier, 67 % mit dem HCV-Genotyp 1 und 63 % im Alter von < 12 Jahren. Das Patientenkollektiv umfasste hauptsächlich Kinder mit leichter bis mittelschwerer Hepatitis C. Aufgrund fehlender Daten zu Kindern mit schwer fortgeschrittener Erkrankung und aufgrund des Potenzials für unerwünschte Wirkungen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Kombinationsthe­rapie mit ViraferonPeg und Ribavirin bei diesem Patientenkollektiv sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 4.8). Die Studienergebnisse sind in Tabelle 15 zusammenge­fasst.

Tabelle 15 Rate des virologischen Langzeitansprechens (na,b [%]) bei zuvor unbehandelten

Kindern und Jugendlichen, sortiert nach Genotyp und Therapiedauer – Alle Patienten n = 107

a: Als Responder galten Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Behandlungsen­de. Untere

Nachweisgrenze: 125 I.E./ml.

b: n = Anzahl der Responder/Anzahl der Patienten mit einem bestimmten Genotyp und der entsprechend zugewiesenen Behandlungsdauer.

c: Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer niedrigen Viruslast (< 600.000 I.E./ml) lag die geplante Behandlungsdauer

bei 24 Wochen. Für Patienten mit dem Genotyp 3 und einer hohen Viruslast (> 600.000 I.E./ml) lag die geplante behandlungsdauer bei 48 wochen.

Langfristige Wirksamkeitsdaten – Kinder und Jugendliche

Insgesamt 94 pädiatrische Patienten mit chronischer Hepatitis C, die zuvor im Rahmen einer multizentrischen Studie behandelt worden waren, wurden in eine 5-jährige empirische LangzeitNachbe­obachtungsstu­die rekrutiert. Hiervon zeigten 63 ein Langzeitansprechen. Das Ziel der Studie war die jährliche Evaluierung des Anhaltens des virologischen Langzeitansprechens (SVR) sowie die Beurteilung der Auswirkungen einer kontinierlichen viralen Negativität auf den klinischen Verlauf bei Patienten, die 24 Wochen nach Beendigung einer 24– oder 48-wöchigen Behandlung mit Peginterferon alfa-2b und Ribavirin ein Langzeitansprechen aufgewiesen hatten.

Nach 5 Jahren schlossen 85 % (80/94) aller rekrutierten Patienten und 86 % (54/63) aller Patienten mit Langzeitansprechen die Studie ab. Keiner der pädiatrischen Patienten mit SVR erlitt einen Rückfall innerhalb der 5-jährigen Nachbeobachtung.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

ViraferonPeg ist ein gut beschriebenes, mit Polyethylenglycol modifiziertes („pegyliertes“) Derivat von Interferon alfa-2b und ist überwiegend aus monopegylierten Abkömmlingen zusammengesetzt. Die Plasmahalbwertzeit von ViraferonPeg ist im Vergleich zu nicht-pegyliertem Interferon alfa-2b verlängert. ViraferonPeg hat die Fähigkeit zu freiem Interferon alfa-2b zu depegylieren. Die biologische Aktivität der pegylierten Isomere ist qualitativ ähnlich, aber schwächer als bei freiem Interferon alfa-2b.

Maximale Serumkonzentra­tionen treten zwischen 15 und 44 Stunden nach subkutaner Verabreichung der Dosis auf und halten bis zu 48–72 Stunden nach Verabreichung der Dosis an.

ViraferonPeg Cmax und AUC-Werte steigen dosisabhängig an. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0,99 l/kg.

Bei mehrfacher Applikation tritt eine Akkumulation an immunoreaktiven Interferonen auf. Jedoch gibt es nur einen mäßigen Anstieg an biologischer Aktivität, wie durch ein Bioassay bestimmt wurde.

Die mittlere ViraferonPeg Eliminationshal­bwertzeit ist annähernd 40 Stunden (Standardabwe­ichung: 13,3 Stunden) mit einer scheinbaren Clearance von 22,0 ml/h/kg. Die an der Clearance des Interferons beteiligten Mechanismen beim Menschen sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Die renale Elimination scheint jedoch nur einen geringen Anteil (annähernd 30 %) an der scheinbaren Clearance von ViraferonPeg zu haben.

Nierenfunktion­sstörung

Die renale Clearance scheint einen Anteil von 30 % an der Gesamtclearance von ViraferonPeg zu haben. In einer Einzel-Dosis-Studie (1,0 Mikrogramm/kg) bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion stiegen Cmax, AUC und die Halbwertszeit in Abhängigkeit vom Grad der Nierenschädigun­g an.

Nach der mehrfachen Applikation von ViraferonPeg (einmal wöchentlich 1,0 ^g/kg subkutan über vier Wochen verabreicht) ist die Clearance von ViraferonPeg im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 30–49 ml/min) im Durchschnitt um 17 % und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min) im Durchschnitt um 44 % verringert. Die Clearance war, basierend auf Daten einer Einmalapplikation, ähnlich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung, die nicht dialysiert wurden, und bei dialysepflichtigen Patienten. Die Dosis von ViraferonPeg für eine Monotherapie sollte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung verringert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dürfen nicht mit ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin behandelt werden (duale Therapie oder 3-fach-Kombinationsthe­rapie) (siehe Abschnitt 4.3).

Aufgrund der erheblichen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Interferon wird empfohlen, dass Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung während der Behandlung mit ViraferonPeg engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von ViraferonPeg bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen ist nicht untersucht worden.

Ältere Patienten > 65 Jahre

Die Pharmakokinetik einer subkutan verabreichten Einzeldosis von ViraferonPeg in einer Dosis von 1,0 Mikrogramm/kg wurde durch das Alter nicht beeinflusst. Die Daten zeigen, dass eine Anpassung der ViraferonPeg-Dosis mit fortschreitendem Alter nicht notwendig ist.

Pädiatrische Patienten

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von ViraferonPeg und Ribavirin (Kapseln oder Lösung zum Einnehmen) nach Mehrfachdosierung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit chronischer Hepatitis C wurden im Rahmen einer klinischen Studie geprüft. Bei Kindern und jugendlichen Patienten, die ViraferonPeg in einer an die Körperoberfläche angepassten Dosierung von 60 ^ig/nr/Woche erhalten, liegt das geschätzte log-transformierte Expositionsver­hältnis während des Applikationsin­tervalls um 58 % (90 %-CI: 141–177 %) höher als bei Erwachsenen, die eine Dosierung von 1,5 ^g/kg/Woche erhalten.

Interferon neutralisierende Faktoren

Bestimmungen auf Interferon neutralisierende Faktoren wurden an Serumproben von Patienten durchgeführt, die ViraferonPeg in der klinischen Studie erhielten. Interferon neutralisierende Faktoren sind Antikörper, die die antivirale Aktivität von Interferon neutralisieren. Die klinische Inzidenz an neutralisierenden Faktoren bei Patienten, die ViraferonPeg in einer Dosis von 0,5 Mikrogramm/kg erhielten, betrug 1,1 %.

Übergang in die Samenflüssigkeit

Der Übergang von Ribavirin in den Samen wurde untersucht. Die Ribavirin-Konzentration in der Samenflüssigkeit im Vergleich zum Serum ist etwa doppelt so hoch. Allerdings ist die systemische Exposition von Ribavirin bei einer Partnerin eines unter Behandlung stehenden Patienten nach Sexualkontakt bewertet worden und bleibt im Vergleich zu den therapeutischen Plasmaspiegeln von Ribavirin extrem begrenzt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

ViraferonPeg

Nebenwirkungen, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, traten auch nicht in Toxizitätsstudien an Affen auf. Diese Studien waren aufgrund des Auftretens von Anti-InterferonAntikörpern bei den meisten Affen auf vier Wochen begrenzt.

Reproduktionsstu­dien mit ViraferonPeg wurden nicht durchgeführt. Interferon alfa-2b zeigte an Primaten abortive Wirkungen. ViraferonPeg wird wahrscheinlich diese Wirkung ebenfalls entfalten. Auswirkungen auf die Fertilität wurden nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Bestandteile dieses Arzneimittels in die Muttermilch von Versuchstieren oder Menschen übergehen (siehe auch Abschnitt 4.6 für wichtige Daten zur Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen). ViraferonPeg zeigte kein genotoxisches Potential.

Die relative Nicht-Toxizität von Monomethoxy-Polyethylenglycol (mPEG), das in vivo aus ViraferonPeg durch Metabolisierung freigesetzt wird, wurde in präklinischen Studien auf akute und subchronische Toxizität an Nagern und Affen, standardisierten embryofetalen Entwicklungsstudien und in in vitro Mutagenitäts-Tests gezeigt.

ViraferonPeg und Ribavirin

Bei der kombinierten Anwendung mit Ribavirin verursachte ViraferonPeg keine Nebenwirkungen, die nicht vorher bei jedem der arzneilich wirksamen Bestandteile allein aufgetreten sind. Die häufigste, behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mäßig ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad größer war als der, der durch jeden der arzneilich wirksamen Bestandteile allein verursacht wurde.

Es wurden keine Studien an Jungtieren durchgeführt, um die Wirkungen der Therapie von ViraferonPeg auf das Wachstum, Entwicklung, Geschlechtsreifung und Verhalten zu untersuchen. Präklinische Toxizitätsstudien an neugeborenen Ratten zeigten nach Verabreichung von Ribavirin eine geringfügige, dosisabhängige Abnahme des Gesamtwachstums (siehe Abschnitt 5.3 der Fachinformation zu Rebetol falls ViraferonPeg in Kombination mit Ribavirin angewendet wird).

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver

Dinatriumhydro­genphosphat

Natriumdihydro­genphosphat-Dihydrat

Sucrose

Polysorbat 80

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel hergestellt werden

(siehe Abschnitt 6.6). Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Vor der Zubereitung

3 Jahre.

Nach der Zubereitung

Chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 24 Stunden bei 2°C-8°C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Arzneimittel sofort zu verwenden. Wird es nicht sofort angewendet, liegen die Aufbrauchfristen und die Aufbewahrungsbe­dingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2°C-8°C sein.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).

Lagerungsbedin­gungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Das Pulver ist in einer 2 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Flintglas) abgefüllt, die mit einem Butylgummistopfen und einer Aluminium-Flip-off-Dichtung mit Schnappdeckel aus Polypropylen verschlossen ist. Das Lösungsmittel ist in einer 2 ml-Ampulle (Typ-I-Flintglas) abgefüllt.

ViraferonPeg wird wie folgt angeboten:

– 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 1 Ampulle mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia;

– 1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 1 Ampulle mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia, 1 Injektionssprit­ze, 2 Injektionsnadeln und 1 Reinigungstupfer;

– 4 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 4 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia;

– 4 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 4 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia, 4 Injektionssprit­zen, 8 Injektionsnadeln und 4 Reinigungstupfer;

– 6 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung und 6 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia;

– 12 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung, 12 Ampullen mit

Lösungsmittel zur Herstellung von Parenteralia, 12 Injektionssprit­zen, 24 Injektionsnadeln und 12 Reinigungstup­fer.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

ViraferonPeg 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von ViraferonPeg zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede

Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und ViraferonPeg-Pulver, um eine Verabreichung der auf den Packmitteln erwähnten Dosis an ViraferonPeg Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 50 Mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von ViraferonPeg zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und ViraferonPeg-Pulver, um eine Verabreichung der auf den Packmitteln erwähnten Dosis an ViraferonPeg Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 80 Mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von ViraferonPeg zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und ViraferonPeg-Pulver, um eine Verabreichung der auf den Packmitteln erwähnten Dosis an ViraferonPeg Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 100 Mikrogram­m/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von ViraferonPeg zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und ViraferonPeg-Pulver, um eine Verabreichung der auf den Packmitteln erwähnten Dosis an ViraferonPeg Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 120 Mikrogram­m/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Jede Durchstechflasche muss mit 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke versetzt werden, um bis zu 0,5 ml der Lösung verabreichen zu können. Eine geringe Menge geht während der Herstellung von ViraferonPeg zur Injektion verloren, wenn die Dosis abgemessen und injiziert wird. Daher enthält jede Durchstechflasche einen Überschuss an Lösungsmittel und ViraferonPeg-Pulver, um eine Verabreichung der auf den Packmitteln erwähnten Dosis an ViraferonPeg Injektionslösung in 0,5 ml zu gewährleisten. Die hergestellte Lösung hat eine Konzentration von 150 Mikrogram­m/0,5 ml.

Unter Verwendung einer sterilen Injektionsspritze und Injektionsnadel sind in die ViraferonPeg-Durchstechflasche 0,7 ml Wasser für Injektionszwecke zu spritzen. Durch vorsichtiges Schütteln wird das Pulver vollständig gelöst. Die entsprechende Dosis kann dann mit einer sterilen Injektionsspritze entnommen und injiziert werden. Detaillierte Anwendungshinweise werden im Anhang der Gebrauchsinfor­mation bereitgestellt.

Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln ist die zubereitete Lösung vor der Applikation visuell zu prüfen. Die zubereitete Lösung sollte klar und farblos sein. Bei Verfärbungen oder Vorliegen von Partikeln darf die Lösung nicht verwendet werden. Etwaige nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

7. inhaber der zulassung

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Niederlande

8. zulassungsnummern

ViraferonPeg 50 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 Mikrogramm Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 29. Mai 2000

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29. Mai 2010