Bicalutamid Bluefish 50 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Bicalutamid Bluefish 50 mg Filmtabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 50 mg Bicalutamid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Tablette enthält 62,7 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit einem Durchmesser von 6,5 mm.

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Zur Behandlung eines fortgeschrittenen Prostatakarzinoms in Kombination mit einer Therapie mit einem LHRH (Luteinizing Hormone Releasing Hormone)-Analog oder chirurgischer Kastration.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer, einschließlich älterer Männer: Eine Tablette (50 mg) einmal pro Tag

Die Behandlung mit Bicalutamid sollte mindestens 3 Tage vor Beginn der Behandlung mit einem LHRH-Analog oder gleichzeitig mit der chirurgischen Kastration begonnen werden.

Nierenfunktion­sstörung : Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörung : Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine erhöhte Kumulation des Arzneimittels kann bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Bicalutamid ist bei Kindern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Art der Anwendung:

Zum Einnehmen.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Bicalutamid ist bei Frauen, Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.6). Die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid mit Bicalutamid ist kontraindiziert. (siehe Abschnitt 4.5)

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die Einleitung der Behandlung sollte unter der direkten Aufsicht eines Facharztes erfolgen. Bicalutamid wird extensiv in der Leber metabolisiert. Vorliegende Daten weisen darauf hin, dass die Eliminierung bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung gegebenenfalls verlangsamt sein kann und dass dies zu einer verstärkten Akkumulation von Bicalutamid führen kann. Bicalutamid sollte daher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktion­sstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Da die Möglichkeit von Leberveränderungen besteht, sollten periodische Leberfunktionstests durchgeführt werden. Der Großteil dieser Veränderungen ist innerhalb der ersten 6 Monate einer Bicalutamid-Therapie zu erwarten.

Schwere Leberveränderungen und Leberversagen wurden unter Bicalutamid selten beobachtet, es wurden Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Therapie mit Bicalutamid ist abzusetzen, wenn die Veränderungen schwerwiegend sind.

Bei männlichen Patienten, die LHRH Agonisten erhalten, wurde eine Verminderung der Glukosetoleranz beobachtet. Dies kann sich als Diabetes oder Verlust der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes manifestieren. Daher sollte bei Patienten, die Bicalutamid in Kombination mit LHRH Agonisten erhalten, eine Überwachung des Blutzuckerspiegels in Betracht gezogen werden.

Es wurde gezeigt, dass Bicalutamid Cytochrom P450 (CYP 3A4) hemmt, daher sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP 3A4 metabolisiert werden, Vorsicht geübt werden, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Androgendepri­vationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5), sollte der Arzt das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Risikos für Torsade de Pointes vor Beginn der Behandlung mit Bicalutamid bewerten.

Bicalutamid Bluefish 50 mg enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären GalactoseInto­leranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Eine Behandlung mit Antiandrogenen kann morphologische Veränderungen der Spermatozoen verursachen. Obwohl die Wirkung von Bicalutamid auf die

Spermienmorphologie nicht untersucht wurde und keine derartigen Veränderungen bei Patienten, die Bicalutamid erhielten, berichtet wurden, sollten Patienten und/oder deren Partner während und 130 Tage nach der Bicalutamid Behandlung eine geeignete Verhütungsmethode anwenden.

Eine Potenzierung der Effekte blutgerinnungshem­mender Arzneimittel vom Cumarintyp bei Patienten, die gleichzeitig Bicalutamid erhalten, kann zu einer Erhöhung der Prothrombinzeit (PT) und der International Normalised Ratio (INR) führen. Einige solcher Fälle waren mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Daher wird eine engmaschige Überwachung der PT/INR empfohlen, und eine Dosisanpassung des blutgerinnungshem­menden Arzneimittels sollte in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Es liegen keine Hinweise auf pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Bicalutamid und LHRH-Analoga vor.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass R-Bicalutamid ein Inhibitor von CYP 3A4 ist mit geringeren inhibitorischen Wirkungen auf die CYP 2C9-, 2C19– und 2D6-Aktivität.

Obwohl in klinischen Studien in Kombination mit Antipyrin als Marker für die Cytochrom P450 (CYP)–Aktivität ein Arzneimittelwechsel­wirkungspoten­tial mit Bicalutamid nicht nachgewiesen werden konnte, war die mittlere Midazolam–Exposition (AUC) jedoch nach einer 28-tägigen gleichzeitigen Verabreichung mit Bicalutamid um bis zu 80% erhöht. Für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite könnte eine solche Erhöhung relevant sein. Deswegen ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin, Astemizol und Cisaprid kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) und bei der gleichzeitigen Anwendung von Bicalutamid mit Präparaten wie Ciclosporin und Kalziumkanalbloc­kern ist Vorsicht geboten. Bei diesen Arzneimitteln kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, insbesondere dann, wenn Hinweise auf eine verstärkte oder unerwünschte Arzneimittelwirkung vorliegen. Bei Ciclosporin wird empfohlen, dass die Plasmakonzentra­tionen und die klinische Verfassung nach Einleitung oder Beendigung einer Therapie mit Bicalutamid engmaschig überwacht werden.

Wenn Bicalutamid mit anderen Arzneimitteln verschrieben wird, die die Arzneimittelo­xidation hemmen könnten, z. B. Cimetidin und Ketoconazol, ist Vorsicht geboten. Dies könnte theoretisch erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Bicalutamid zur Folge haben, was zu einem Anstieg von Nebenwirkungen führen könnte.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Bicalutamid das Cumarin-Antikoagulans Warfarin von seinen Proteinbindun­gsstellen verdrängen kann. Es gibt Berichte über eine erhöhte Wirkung von Warfarin und anderen Cumarin-Antikoagulanzien bei gleichzeitiger Anwendung mit Bicalutamid. Es wird daher empfohlen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Bicalutamid bei Patienten, die Cumarin-Antikoagulanzien erhalten, die PT/INR engmaschig überwacht und die Anpassung der Antikoagulanti­endosis in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Da eine Androgendepri­vationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, soll die gleichzeitige Anwendung von Bicalutamid mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern

oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes auslösen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bicalutamid ist bei Frauen kontraindiziert und darf Schwangeren nicht verabreicht werden.

Stillzeit

Bicalutamid ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Fertilität

Eine reversible Beeinträchtigung der männlichen Fertilität wurde in Tierstudien beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Beim Mann sollte eine Periode von Subfertilität oder Unfruchtbarkeit angenommen werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Bicalutamid die Verkehrstüchtigkeit von Patienten und ihre Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Es sollte jedoch beachtet werden, dass gelegentlich Schläfrigkeit auftreten kann. Alle betroffenen Patienten sollten Vorsicht walten lassen.

4.8    nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Häufigkeit der Nebenwirkungen

Leberveränderungen sind selten schwerwiegend und waren häufig vorübergehend, verschwanden

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oder besserten sich trotz fortgesetzter Therapie bzw. nach Therapieende (siehe Abschnitt 4.4). Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsre­aktion angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von Leberversagen, welche im Zuge der Behandlung von Patienten mit Bicalutamid 150 mg im open-label Zweig der EPC Studien als Nebenwirkungen berichtet wurden.

Kann durch gleichzeitige Kastration vermindert werden.

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5

Wurde in einer pharmako-epidemiologischen Studie mit LHRH-Agonisten und Antiandrogenen zur Behandlung von Prostatakrebs beobachtet. Das Risiko erschien erhöht bei der Verwendung von Bicalutamid 50 mg in Kombination mit LHRH-Agonisten, es gab allerdings kein erhöhtes Risiko bei einer Monotherapie von Prostatakrebs mit Bicalutamid 150 mg.

Wurde nach Begutachtung von Daten nach der Markteinführung als Nebenwirkungsre­aktion angeführt. Die Häufigkeit wurde bestimmt durch das Auftreten von interstitiellen Lungenentzündungen, welche während der randomisierten Behandlungsperiode mit 150 mg in den EPC Studien als Nebenwirkungen berichtet wurden.

Erhöhte PT/INR: Nach Markteinführung wurden über Interaktionen von CumarinAntiko­agulantien mit Bicalutamid berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Hinsichtlich Überdosierung gibt es keine Erfahrungen beim Menschen. Es gibt kein spezifisches Antidot; die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht hilfreich, da Bicalutamid in hohem Maß proteingebunden ist und nicht unverändert im Urin wiedergefunden wird. Es sind allgemein unterstützende Maßnahmen einschließlich häufiger Kontrolle der Vitalzeichen angezeigt.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiandrogene,

ATC-Code: L02BB03

Wirkmechanismus

Bicalutamid ist ein nicht-steroidales Anti-Androgen ohne sonstige endokrine Aktivität. Es bindet an Androgenrezeptoren ohne die Genexpression zu aktivieren und hemmt somit den Androgen-Stimulus. Aus dieser Hemmung resultiert eine Regression von Prostatatumoren. Klinisch kann das Absetzen von Bicalutamid bei einem Teil der Patienten zu einem Antiandrogen-Entzugssyndrom führen.

Bicalutamid ist ein Racemat, dessen antiandrogene Aktivität fast ausschließlich vom ®-Enantiomer ausgeht.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Bicalutamid wird nach der Einnahme gut absorbiert. Es gibt keinen Nachweis einer klinisch relevanten Auswirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit.

Verteilung

Bicalutamid wird in hohem Maße an Protein gebunden (das Racemat zu 96%, das ®-Bicalutamid zu > 99%) und weitgehend metabolisiert (über Oxidation und Glukuronidierung): seine Metaboliten werden zu annähernd gleichen Teilen über die Nieren und die Galle ausgeschieden.

Biotransformation

Das (S)-Enantiomer wird relativ zum ®-Enantiomer rasch ausgeschieden, wobei letzteres eine Plasmaelimina­tionshalbwertsze­it von etwa 1 Woche besitzt.

Bei täglicher Verabreichung von Bicalutamid kommt es zu einer etwa zehnfach höheren Konzentration des ®-Enantiomers im Plasma, was auf seine lange Halbwertszeit zurückzuführen ist. Steady-State-Plasmakonzentra­tionen des ®-Enantiomers von ca. 9 μg/ml werden bei täglicher Dosierung von 50 mg Bicalutamid erreicht. Im Steady State macht das ®-Enantiomer, welches den dominierenden Anteil am therapeutischen Effekt hat, 99 % der gesamten Enantiomere im Plasma aus.

Elimination

In einer klinischen Studie lag die mittlere ®-Bicalutamid-Konzentration im Sperma von Männern, die 150 mg Bicalutamid erhielten, bei 4,9 μg/ml. Die Menge an Bicalutamid, die beim Geschlechtsverkehr potentiell auf den weiblichen Partner übertragen wird, ist gering und entspricht etwa 0,3 μg/kg. Dies liegt unter der Menge, die bei Labortieren erforderlich ist, um Änderungen in der Nachkommenschaft hervorzurufen.

Spezielle Patientengruppen

Die Pharmakokinetik des ®-Enantiomers wird durch das Alter, eine Nierenfunktion­sstörung oder durch leichte bis mittelstarke Leberfunktion­sstörung nicht beeinflusst. Es gibt Hinweise darauf, dass das ®-Enantiomer bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung langsamer aus dem Plasma entfernt wird.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Bicalutamid ist ein hochwirksames Antiandrogen und ein Enzym-Induktor von mischfunktionellen Oxidasen bei Tieren. Veränderungen an den Zielorganen, einschließlich Tumorinduktion bei Tieren, sind auf diese Wirkung zurückzuführen. Eine Atrophie der Hodenkanälchen ist ein vorhersehbarer Klasseneffekt der Antiandrogene und wurde bei allen untersuchten Spezies (Ratte und Hund) beobachtet. Hodenatrophien waren 24 Wochen nach einer 12-monatigen Toxizitätsunter­suchung bei wiederholter Verabreichung an Ratten vollständig reversibel, wobei die Wiederherstellung der Funktion in Reproduktionsstu­dien 7 Wochen nach 11-wöchiger Behandlungsdauer offensichtlich war.

Die Veränderungen sind bei Dosen erkennbar, die klinischen Dosen ähneln (0,6– bis 2-fach höhere Dosen bei Ratten und 3 bis 7-fach höhere bei Hunden). Ein Zeitraum verminderter Fruchtbarkeit bzw. Unfruchtbarkeit beim Mann ist anzunehmen. Beim Menschen wurde keine Enzyminduktion beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Povidon (K- 25)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)(Ph.Eur.)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmbeschichtung:

Opadry OY-S-9622 bestehend aus:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Propylenglycol

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

5 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackung

30 und 90 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassung

Bluefish Pharmaceuticals AB

P.O. Box 49013

100 28 Stockholm

Schweden

Mitvertrieb

Bluefish Pharma GmbH

Im Leuschnerpark 4

64347 Griesheim

Gratis-Info-Telefon: 0800 6648412

8.    zulassungsnummer

72044.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

04. September 2009/22. September 2014