Emtenovo® 200 mg/245 mg Filmtabletten – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Emtenovo^® 200 mg/245 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 200 mg Emtrici-tabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (ent-sprechend 300,7 mg Tenofovirdisoproxil-succinat bzw. 136 mg Tenofovir).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wir-kung

Jede Filmtablette enthält 80 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be-standteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette (Tablette).

Emtenovo Filmtabletten sind blau, oval und beidseitig nach außen gewölbt mit den Ab-messungen 20 mm x 10 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung einer HIV-1-Infektion:

Emtenovo wird in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behand-lung HIV-1-infizierter Erwachsener ange-wendet (siehe Abschnitt 5.1).

Emtenovo wird außerdem zur Behandlung HIV-1-infizierter Jugendlicher angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arz-neimitteln aufgrund einer Resistenz gegen-über NRTI oder aufgrund von Unverträg-lichkeiten ausgeschlossen ist (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Prä-Expositions-Prophylaxe (PrEP):

Emtenovo wird in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken für die Prä-Expositions-Pro-phylaxe zur Reduktion des Risikos einer se-xuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Er-wachsenen und Jugendlichen mit hohem HIV -Risiko angewendet (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Anwendung von Emtenovo sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Dosierung

Behandlung von HIV bei Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Kör-pergewicht von mindestens 35 kg: eine Tab-lette einmal täglich.

Prävention von HIV bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Kör-pergewicht von mindestens 35 kg: Eine Tab-lette einmal täglich.

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil ste-hen auch als Einzelpräparate für die Behand-lung einer HIV-1-Infektion zur Verfügung, falls ein Absetzen oder eine Dosisanpassung für einen der Wirkstoffe von Emtenovo not-wendig ist. Bitte beachten Sie in diesem Fall die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu diesen Arzneimitteln.

Falls die Einnahme von Emtenovo um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Ein-nahmezeit versäumt wird, sollte die Ein-nahme von Emtenovo so bald wie möglich nachgeholt und das gewohnte Einnah-meschema fortgesetzt werden. Falls die Ein-nahme von Emtenovo um mehr als 12 Stun-den versäumt wird und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die versäumte Dosis nicht nachgeholt, sondern einfach das ge-wohnte Einnahmeschema fortgesetzt wer-den.

Falls es innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Emtenovo zu Erbrechen kommt, sollte eine weitere Tablette einge-nommen werden. Falls es später als 1 Stunde nach der Einnahme von Emtenovo zu Erbre-chen kommt, sollte keine zweite Dosis ein-genommen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung: Emtricitabin und Tenofovir werden über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber Emtricitabin und Tenofovir steigt bei Personen mit Nie-renfunktionsstörungen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung:

Bei Personen mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) < 80 ml/min sollte Emtenovo nur dann eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko überwiegt. Siehe Tabelle 1.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen bei Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung

Kinder und Jugendliche mit Nierenfunkti-onsstörung:

Die Anwendung wird bei Personen unter 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktionsstörung: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisan-passung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Ab-schnitt 5.2).

Art der Anwendung

Orale Anwendung. Emtenovo sollte mög-lichst zu einer Mahlzeit eingenommen wer-den.

–Die Filmtablette kann in ca. 100 ml Was-ser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst und dann unverzüglich eingenommen wer-den.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Anwendung zur Prä-Expositions-Prophy-laxe bei Personen mit unbekanntem oder po-sitivem HIV-1-Status.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Die Anwendung von Emtenovo sollte bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion und nachgewiesener K65R-Mutation vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist bei der Prävention einer HIV-1-Infektion nicht im-mer wirksam. Der Zeitraum bis zum Eintre-ten des Schutzes nach Beginn der Anwen-dung von Emtenovo ist unbekannt.

Emtenovo sollte zur Prä-Expositions- Pro-phylaxe nur als Teil einer Gesamtstrategie zur Prävention einer HIV-1-Infektion im Rahmen weiterer HIV-1-Präventions-maßnahmen angewendet werden (z. B. die regelmäßige und korrekte Verwendung ei-nes Kondoms, Kenntnis des HIV-1-Status, regelmäßige Untersuchung auf andere sexu-ell übertragbare Infektionen).

Risiko einer Resistenz bei unerkannter HIV-1-Infektion:

Emtenovo sollte zur Reduktion des Risikos einer HIV-1-Ansteckung nur bei nachweis-lich HIV-negativen Personen angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Während der Anwendung von Emtenovo zur Prä-Exposi-tions-Prophylaxe sollte der HIV-negative Befund in regelmäßigen Abständen (z. B. mindestens alle 3 Monate) mit Hilfe eines Antigen-/Antikörper-Tests bestätigt werden.

Emtenovo allein stellt kein vollständiges HIV-1-Behandlungsschema dar. Bei Perso-nen mit unentdeckter HIV-1-Infektion, die nur Emtenovo einnahmen, ist es zu HIV-1-Resistenzmutationen gekommen.

Falls klinische Symptome im Sinne einer akuten Virusinfektion auftreten und eine kürzliche (< 1 Monat) Exposition gegenüber HIV-1 vermutet wird, sollte die Anwendung von Emtenovo um mindestens einen Monat verschoben und der negative HIV-1-Status erneut bestätigt werden, bevor eine Prä-Ex-positions-Prophylaxe mit Emtenovo begon-nen wird.

Bedeutung der Adhärenz:

Die Wirksamkeit von Emtenovo bezüglich der Reduktion des Risikos einer Ansteckung mit HIV-1 ist stark von der Adhärenz abhän-gig, wie anhand der messbaren Wirkstoff-konzentrationen im Blut gezeigt (siehe Ab-schnitt 5.1). Personen ohne HIV-1-Infektion sollten in regelmäßigen Abständen dahinge-hend beraten werden, dass das empfohlene tägliche Emtenovo-Dosierungsschema strikt einzuhalten ist.

Patienten mit Hepatitis-B- oder -C-Virusin-fektion

HIV-1-infizierte Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, weisen ein erhöhtes Ri-siko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letal verlaufender hepati-scher Nebenwirkungen auf. Ärzte sollten die aktuellen HIV-Behandlungsleitlinien für das Management von HIV-1-Infektionen bei Pa-tienten, die gleichzeitig mit dem Hepati-tis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert sind, beachten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtri-citabin/Tenofovirdisoproxil zur Prä-Exposi-tions-Prophylaxe bei Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion sind nicht erwiesen.

Bitte beachten Sie bei gleichzeitiger antivi-raler Therapie zur Behandlung einer Hepati-tis B oder C auch die jeweilige Zusammen-fassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der angewendeten Arz-neimittel. Siehe auch unter Anwendung mit Ledipasvir und Sofosbuvir bzw. Sofosvubir und Velpatasvir weiter unten.

Tenofovirdisoproxil ist für die Behandlung von HBV indiziert, und Emtricitabin hat in pharmakodynamischen Studien eine Aktivi-tät gegen HBV gezeigt, aber die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil bei Patienten mit einer chroni-schen HBV-Infektion sind nicht speziell er-wiesen worden.

Das Absetzen der Therapie mit Emtenovo bei Patienten mit HBV-Infektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepa-titis einhergehen. Patienten mit HBV-Infektion, die Emtenovo absetzen, sollten auch nach Beendigung der Behand-lung mit Emtenovo noch mehrere Monate lang sorgfältig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Unter Umständen kann die Wiederaufnahme einer Hepatitis-B-The-rapie angezeigt sein. Bei Patienten mit fort-geschrittener Lebererkrankung oder Zir-rhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zur hepatischen Dekom-pensation führen kann.

Lebererkrankung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtri-citabin/Tenofovirdisoproxil wurden bei Pa-tienten mit vorbestehenden signifikanten Leberfunktionsstörungen nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht. Es ist keine Dosisanpassung er-forderlich. Die Pharmakokinetik von Emtri-citabin wurde bei Patienten mit Leberfunkti-onsstörungen nicht untersucht. Aufgrund der minimalen Metabolisierung durch die Leber und des renalen Eliminationsweges von Emtricitabin ist es unwahrscheinlich, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstö-rungen eine Anpassung der Dosierung von Emtenovo erforderlich ist (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2).

Bei HIV-1-infizierten Patienten mit vorbe-stehender Leberfunktionsstörung, ein-schließlich einer chronischen aktiven Hepa-titis, kommt es unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Veränderungen der Leberfunktion. Diese Patienten müssen gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Le-bererkrankung, muss eine Therapieunterbre-chung oder ein Therapieabbruch erwogen werden.

Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen

Auswirkungen auf die Nieren

Emtricitabin und Tenofovir werden haupt-sächlich über die Nieren durch eine Kombi-nation aus glomerulärer Filtration und akti-ver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Nie-renversagen, Nierenfunktionsstörungen, er-höhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurden im Zusammen-hang mit der Anwendung von Tenofovir-disoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Überwachung der Nierenfunktion

Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie einer HIV-1-Infektion oder einer Prä-Expo-sitions-Prophylaxe mit Emtenovo bei allen Personen die Kreatinin-Clearance zu be-rechnen.

Bei Personen ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) nach 2 bis 4 Behand-lungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwa-chen.

Bei Personen mit einem Risiko für eine Nie-renfunktionsstörung ist eine häufigere Über-wachung der Nierenfunktion erforderlich.

Siehe auch unter Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln weiter unten.

Kontrolle der Nierenfunktion bei HIV-1-infizierten Patienten

Bei allen Patienten mit einem Serumphos-phatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kre-atinin-Clearance, die Emtenovo erhalten, sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzu-ckers, der Kaliumkonzentration im Blut so-wie der Glukosekonzentration im Urin erfol-gen (siehe „Proximale Tubulopathie“ in Ab-schnitt 4.8). Bei Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte eine Un-terbrechung der Therapie mit Emtenovo er-wogen werden. Für den Fall, dass die Ver-schlechterung der Nierenfunktion fort-schreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unter-brechung der Therapie mit Emtenovo erwo-gen werden.

Das renale Sicherheitsprofil von Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem Umfang bei HIV-1-infizierten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) unter-sucht. Es wird empfohlen, das Dosierungs-intervall bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min anzupassen (siehe Abschnitt 4.2). Begrenzte Daten aus klinischen Studien le-gen nahe, dass die verlängerten Dosierungs-intervalle möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenü-gender Wirksamkeit führen könnten. Dar-über hinaus zeigte sich in einer kleinen kli-nischen Studie bei einer Untergruppe von Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 50 und 60 ml/min, die alle 24 Stunden Tenofovirdisoproxil in Kombi-nation mit Emtricitabin erhielten, dass die Exposition gegenüber Tenofovir 2-4 Mal höher war und dass sich die Nierenfunktion verschlechterte (siehe Abschnitt 5.2). Des-halb ist es nötig, eine sorgfältige Nutzen-Ri-sikobewertung durchzuführen und die Nie-renfunktion engmaschig zu überwachen, wenn Emtenovo bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten < 60 ml/min angewendet wird. Außerdem sollte bei Patienten, die Emtenovo in verlängerten Dosierungsinter-vallen erhalten, das klinische Ansprechen auf die Behandlung engmaschig überwacht werden. Die Einnahme von Emtenovo wird bei Patienten mit einer schweren Nieren-funktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei dialysepflichtigen Pa-tienten nicht empfohlen, weil die erforderli-che Dosisreduktion mit der Kombinations-tablette nicht erreicht werden kann (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kontrolle der Nierenfunktion bei der Prä-Expositions-Prophylaxe:

Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nicht un-tersucht und wird daher in dieser Population nicht empfohlen. Bei allen Personen mit ei-nem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder mit einer auf < 60 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Emtenovo zur Prä-Expositi-ons-Prophylaxe erhalten, sollte die Nieren-funktion innerhalb einer Woche erneut kon-trolliert werden. Dabei sollte auch eine Be-stimmung des Blutzuckers, der Kaliumkon-zentration im Blut sowie der Glukosekon-zentration im Urin erfolgen (siehe „Proxi-male Tubulopathie“ in Abschnitt 4.8). Bei Personen, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 60 ml/min oder der Serumphosphat-spiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) ge-sunken ist, sollte eine Unterbrechung der Anwendung mit Emtenovo erwogen wer-den. Für den Fall, dass die Verschlechterung der Nierenfunktion fortschreitet, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der The-rapie mit Emtenovo erwogen werden.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteo-malazie, die sich als persistierende oder ver-schlechternde Knochenschmerzen manifes-tieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Kno-chenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Behandlung der HIV-1-Infektion

In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wo-chen wurde bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovir-disoproxil ein Absinken der Knochenmine-raldichte (BMD, bone mineral density) beo-bachtet. Diese Abnahmen der BMD besser-ten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofo-virdisoproxil im Rahmen eines Behand-lungsschemas erhielten, das einen ge-boosterten Proteasehemmer beinhaltete. An-gesichts der mit Tenofovirdisoproxil assozi-ierten Knochenanomalien und der begrenz-ten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochen-gesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Kno-chenfrakturen in der Anamnese alternative Behandlungen in Erwägung gezogen wer-den.

Emtenovo zur Prä-Expositions-Prophylaxe

In klinischen Studien mit Personen ohne HIV-1-Infektion wurde eine leichte Verrin-gerung der BMD beobachtet. In einer Studie mit 498 Männern zeigte sich bei Männern, die eine tägliche Prophylaxe mit Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil erhielten (n = 247), im Zeitraum zwischen Studienbe-ginn und Woche 24 eine mittlere Verände-rung der BMD von – 0,4 % bis – 1,0 % in Hüfte, Wirbelsäule, Oberschenkelhals und Trochanter im Vergleich zum Placebo (n = 251).

Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen

Langzeiteffekte von Tenofovirdisoproxil auf die Nieren und Knochen während der Behandlung der HIV-1-Infektion bei Kin-dern und Jugendlichen sind bislang unzu-reichend geklärt. Es liegen keine Daten zu den Langzeiteffekten von Emtricitabin/Te-nofovirdisoproxil auf die Nieren und Kno-chen vor, wenn es für die Prä-Expositi-ons-Prophylaxe bei Jugendlichen ohne In-fektion angewendet wird (siehe Ab-schnitt 5.1). Darüber hinaus ist die Nieren-toxizität nach Absetzen von Tenofovirdisop-roxil für die Behandlung von HIV-1 oder nach Absetzen von Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil für die Prä-Expositions-Prophy-laxe nicht mit völliger Sicherheit reversibel.

Ein multidisziplinärer Ansatz wird empfoh-len, um in jedem Einzelfall Nutzen und Ri-siko der Anwendung von Emtricitabin/Te-nofovirdisoproxil für die Behandlung einer HIV-1-Infektion oder zur Prä-Expositions-Prophylaxe gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Be-handlung zu bestimmen (einschließlich der Entscheidung zum Absetzen der Behand-lung) und die Notwendigkeit einer Supple-mentierung zu prüfen.

Bei der Anwendung von Emtenovo für die Prä-Expositions-Prophylaxe sollten Perso-nen bei jedem Besuch erneut dahingehend beurteilt werden, ob für sie weiterhin ein ho-hes Risiko einer HIV-1-Infektion besteht. Das Risiko einer HIV-1-Infektion ist gegen-über den möglichen Auswirkungen auf Nie-ren und Knochen bei der langfristigen An-wendung von Emtricitabin/Tenofovirdisop-roxil abzuwägen.

Auswirkungen auf die Nieren

In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Überwachung der Nierenfunktion

Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunk-tion (Kreatinin-Clearance und Serumphos-phat-Konzentration) vor Einleitung der An-wendung von Emtenovo zur Behandlung von HIV-1 oder zur Prä-Expositions-Pro-phylaxe bestimmt und während der Anwen-dung überwacht werden (siehe oben).

Kontrolle der Nierenfunktion

Bei allen mit Emtenovo behandelten pädiat-rischen Patienten mit einem bestätigten Se-rumphosphatspiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion in-nerhalb einer Woche erneut kontrolliert wer-den. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Abschnitt 4.8 Proxi-male Tubulopathie). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat eines Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Anwen-dung von Emtenovo zu entscheiden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unter-brechung der Anwendung von Emtenovo er-wogen werden.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arz-neimitteln und Risiko der Nierentoxizität

Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe Gleichzeitige Anwen-dung mit anderen Arzneimitteln weiter un-ten).

Nierenfunktionsstörung

Die Anwendung von Emtenovo bei Perso-nen im Alter von unter 18 Jahren mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfoh-len (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Emtenovo sollte bei pädiatrischen Pati-enten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht begonnen werden und bei pädiatri-schen Patienten, die während der Anwen-dung von Emtenovo eine Nierenfunktions-störung entwickeln, abgebrochen werden.

Auswirkungen auf die Knochen

Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil kann eine Verminderung der BMD verursa-chen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovir-disoproxil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Ri-siko sind zur Zeit nicht bekannt (siehe Ab-schnitt 5.1).

Werden bei pädiatrischen Patienten während der Anwendung von Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil Knochenanomalien nachge-wiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen ein-geholt werden.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein An-stieg der Blutlipid und der Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teil-weise mit dem verbesserten Gesundheitszu-stand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Be-handlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme kei-nen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und der Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Be-handlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Mitochondriale Dysfunktion nach Exposi-tion in utero

Nukleos(t)id-Analoga können die mito-chondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Sta-vudin, Didanosin und Zidovudin am stärks-ten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mi-tochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die haupt-sächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auf-tretende neurologische Störungen (Hyperto-nus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störun-gen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegen-über Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neuro-logische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Diese Er-kenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention ei-ner vertikalen HIV-Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Re-aktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entspre-chende Beispiele sind CMV-Retinitis, disse-minierte und/oder lokalisierte mykobakteri-elle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Be-handlung einzuleiten. Es liegen auch Be-richte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhe-patitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Opportunistische Infektionen

HIV-1-infizierte Patienten, die Emtenovo oder eine andere antiretrovirale Therapie er-halten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Pa-tienten mit Begleiterkrankungen einer HIV-Infektion erfahren sind, weiterhin er-forderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie an-genommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-In-dex), wurden Fälle von Osteonekrose insbe-sondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwen-dung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Ge-lenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewe-gungen den Arzt aufzusuchen.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arz-neimitteln

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen

Arzneimittel sollte die Einnahme von Em-tenovo vermieden werden (siehe Ab-schnitt 4.5). Ist die gleichzeitige Einnahme mit nephrotoxischen Wirkstoffen unver-meidbar, sollte die Nierenfunktion wöchent-lich kontrolliert werden.

Bei HIV-1-infizierten Patienten mit Risiko-faktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofo-virdisoproxil Fälle von akutem Nierenversa-gen nach Beginn der Anwendung von hoch-dosierten oder mehreren nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) berichtet. Falls Emtenovo gleichzeitig mit einem NSAR an-gewendet wird, sollte die Nierenfunktion an-gemessen kontrolliert werden.

Bei HIV-1-infizierten Patienten, die Tenofo-virdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Pro-teasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung be-richtet. Bei diesen Patienten ist eine engma-schige Überwachung der Nierenfunktion er-forderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei HIV-1-infizierten Patienten mit Risikofak-toren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofo-virdisoproxil mit einem geboosterten Pro-teasehemmer sorgfältig geprüft werden.

Emtenovo darf nicht gleichzeitig mit ande-ren Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil, Tenofo-viralafenamid oder andere Cytidin-Analoga, wie z. B. Lamivudin, enthalten (siehe Ab-schnitt 4.5). Emtenovo darf nicht gleichzei-tig mit Adefovirdipivoxil angewendet wer-den.

Anwendung mit Ledipasvir und Sofosbuvir, Sofosbuvir und Velpatasvir bzw Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Te-nofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbu-vir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbu-vir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzei-tigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisop-roxil und einen pharmakokinetischen Wir-kungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt.

In Verbindung mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir und Velpatasvir bzw. Sofosbu-vir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde die Unbedenklichkeit von Tenofovir-disoproxil nicht bestätigt. Die möglichen Ri-siken und Vorteile einer gleichzeitigen An-wendung müssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpa-tasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilap-revir zusammen mit Tenofovirdisoproxil und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, müssen im Hinblick auf mit Tenofovirdisoproxil asso-ziierte unerwünschte Ereignisse überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-disoproxil und Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir-disoproxil und Didanosin wird nicht empfoh-len (siehe Abschnitt 4.5).

Dreifach-Nukleosid-Therapie

Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovirdisoproxil plus Lamivudin und Abacavir oder plus Lamivudin und Didano-sin einmal täglich bei HIV-1-infizierten Pa-tienten kam es zu einer hohen Rate von frü-hem virologischen Versagen und Resistenz-entwicklung. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Em-tricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharma-kokinetik und Pharmakodynamik der beiden Substanzen. Daher können die gleichen Probleme auftreten, wenn Emtenovo mit ei-nem dritten Nukleosidanalogon angewendet wird.

Ältere Personen

Die Anwendung von Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil bei Personen im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da Perso-nen im Alter von über 65 Jahren häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufwei-sen, ist bei der Anwendung von Emtenovo bei älteren Personen Vorsicht geboten.

Lactose

Emtenovo enthält Lactose-Monohydrat. Pa-tienten mit der seltenen hereditären Galac-tose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Präparat nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen

Studien zur Erfassung von Wechselwirkun-gen wurden nur bei Erwachsenen durchge-führt.

Da Emtenovo Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil enthält, können alle Wechselwir-kungen, die für die einzelnen Wirkstoffe er-mittelt wurden, auch unter Emtenovo auftre-ten. Studien zur Erfassung von Wechselwir-kungen wurden nur bei Erwachsenen durch-geführt.

Das pharmakokinetische Profil von Emtrici-tabin und Tenofovir im Steady State wird nicht davon beeinflusst, ob Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gleichzeitig eingenom-men werden oder ob jedes der Präparate al-leine angewendet wird.

In-vitro-Studien und klinische pharmakoki-netische Studien zu Arzneimittelwechsel-wirkungen zeigen, dass das Risiko CYP450-vermittelter Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist.

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Emtenovo darf nicht gleichzeitig mit ande-ren Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil, Tenofo-viralafenamid oder andere Cytidin-Analoga, wie z. B. Lamivudin, enthalten (siehe Ab-schnitt 4.4). Emtenovo darf nicht gleichzei-tig mit Adefovirdipivoxil angewendet wer-den.

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Emtenovo und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Ta-belle 2).

Arzneimittel, die über die Niere ausgeschie-den werden: Da Emtricitabin und Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschie-den werden, kann die gleichzeitige Anwen-dung von Emtenovo und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z. B. Cidofovir), die Serumkonzentration von Emtricitabin, Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel er-höhen.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arznei-mitteln, wie z. B. aber nicht ausschließlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscar-net, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die An-wendung von Emtenovo vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Weitere Wechselwirkungen

Wechselwirkungen zwischen Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen ein-zelnen Wirkstoffen und anderen Arzneimit-teln sind in der nachstehenden Tabelle 2 auf-geführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Verände-rung, „b.i.d.“ zweimal täglich und „q.d.“ einmal täglich. Wenn verfügbar, sind die 90 %-Konfidenzintervalle in Klammern an-gegeben.

Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bzw. seinen einzelnen Wirkstoffen und anderen Arz-neimitteln

N/A = Nicht anwendbar.

• ¹ Die Daten stammen von einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir. Eine zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) zeigte ähnliche Ergebnisse.
• ² Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.

³ Studie, die mit zusätzlich 100 mg Voxilaprevir durchgeführt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-

Exposition zu erreichen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Still-zeit

Schwangerschaft

Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwangerschaftsaus-gänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsri-siko oder eine fetale/neonatale Toxizität in

Verbindung mit Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil hin. Tierexperimentelle Stu-dien mit Emtricitabin und Tenofovirdisop-roxil ergaben keine Hinweise auf eine Re-produktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann daher eine Anwen-dung von Emtenovo während der Schwan-gerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Emtricitabin und Te-nofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen dar-über, ob Emtricitabin und Tenofovir Aus-wirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher sollte Emtenovo während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-positive Frauen nicht stillen.

Fertilität

Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Emtricitabin/Tenofovirdisop-roxil sind nicht verfügbar. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädli-che Wirkungen von Emtricitabin oder Teno-fovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüch-tigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Personen, die Emtenovo ein-nehmen, sollten allerdings darüber infor-miert werden, dass sowohl in Zusammen-hang mit der Anwendung von Emtricitabin als auch mit der Anwendung von Tenofovir-disoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

HIV-1-Infektion: Die in einer nicht-verblin-deten, randomisierten klinischen Studie bei Erwachsenen (GS-01-934, siehe Ab-schnitt 5.1) am häufigsten gemeldeten Ne-benwirkungen, für die ein Zusammenhang mit Emtricitabin und/oder Tenofovirdisop-roxil als möglich oder wahrscheinlich erach-tet wurde, waren Übelkeit (12 %) und Diar-rhoe (7 %). Das Sicherheitsprofil von Emtri-citabin und Tenofovirdisoproxil in dieser Studie stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Prä-Expositions-Prophylaxe: In zwei rand-omisierten, placebokontrollierten Studien (iPrEx, Partners PrEP), in denen 2.830 nicht HIV-1-infizierte Erwachsene Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil einmal täglich zur Prä-Expositions-Prophylaxe erhielten, wur-den keine neuen Nebenwirkungen von Em-tricitabin/Tenofovirdisoproxil festgestellt. Der Medianwert des Nachbeobachtungszeit-raums der Studienteilnehmer lag bei 71 Wo-chen bzw. 87 Wochen. Die in der iPrEx-Stu-die in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil -Gruppe am häufigsten beobachtete Neben-wirkung war Kopfschmerz (1 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Ne-benwirkungen

Die bei HIV-1-infizierten Patienten in klini-schen Studien und aus Erfahrungen nach der Zulassung beobachteten Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Be-handlung mit Tenofovirdisoproxil und Em-tricitabin in Zusammenhang stehen, sind in Tabelle 3 nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeits-gruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegent-lich (≥ 1/1.000, < 1/100) oder selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Tabelle 3: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen aus klinischen Studien und den Erkennt-nissen seit der Markteinführung von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin in Zusammenhang stehen

• ¹ Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofo-virdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.
• ² Bei pädiatrischen Patienten, die Emtricitabin einnahmen, kam es häufig zu Anämie und sehr häufig zu einer Verfärbung der Haut (verstärkte Pigmentierung).
• ³ Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollier-ten klinischen Studien, in denen Emtricitabin bei HIV-infizierten Erwachsenen oder Kindern untersucht wurde, noch in randomisier-ten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil, noch in dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovir-disoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnun-gen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin behandelt wurden (n = 1.563) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun-gen

Nierenfunktionsstörungen: Da Emtenovo Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfoh-len (siehe Abschnitt 4.4). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen HIV-1-infizierten Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (bei-spielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstö-rung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxi-sche Arzneimittel erhalten) besteht ein er-höhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunk-tion kommt (siehe Abschnitt 4.4).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wur-den bei der Einnahme von Tenofovirdisop-roxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Pa-tienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbe-handlung eine schwere Laktatazidose zu be-kommen, einschließlich tödlicher Verläufe.

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Ge-wichtszunahme und ein Anstieg der Blutli-pid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Im-mundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Ein-leitung einer ART eine entzündliche Reak-tion auf asymptomatische oder residuale op-portunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmuner-krankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Ab-schnitt 4.4).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wur-den insbesondere bei Patienten mit allge-mein bekannten Risikofaktoren, fortge-schrittener HIV-Erkrankung oder Langzeit-anwendung einer ART berichtet. Die Häu-figkeit des Auftretens ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Emtricitabin basiert auf den Erkenntnissen aus drei pädiatrischen Studien (n = 169), in denen nicht vorbehandelte (n = 123) und vorbehandelte (n = 46) pädiatrische HIV-infizierte Patienten im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren Emtricitabin in Kombina-tion mit anderen antiretroviralen Arzneimit-teln erhielten. Zusätzlich zu den Nebenwir-kungen, die bei Erwachsenen berichtet wur-den (siehe Abschnitt 4.8 Tabellarische Zu-sammenfassung der Nebenwirkungen), wur-den folgende Nebenwirkungen häufiger bei pädiatrischen Patienten beobachtet: Anämie trat häufig (9,5 %) und Verfärbung der Haut sehr häufig (31,8 %) auf.

Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf zwei rando-misierten Studien (GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352) bei 184 HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die über 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovir-disoproxil (n = 93) oder Placebo/einem akti-ven Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhalten haben (siehe Ab-schnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten beobachtet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klini-schen Studien zu Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Ab-schnitt 4.8 Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1).

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Ab-nahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Tenofovirdisop-roxil erhielten, niedriger als die der Patien-ten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV-1-infizierten Kindern (im Alter von 2 bis 15 Jahren) waren die BMD Z-Scores der Patienten, die zu Tenofovirdisoproxil wech-selten, niedriger als die der Patienten, die ihre Stavudin- oder Zidovudin-haltige The-rapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

In der Studie GS-US-104-0352 wurden 89 HIV-1-infizierte pädiatrische Patienten mit einem medianen Alter von 7 Jahren (Alters-spanne 2 bis 15 Jahre) für einen medianen Zeitraum von 331 Wochen mit Tenofovir-disoproxil behandelt. Acht von den 89 Pati-enten (9,0 %) brachen die Studienmedika-tion aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patienten (5,6 %) wie-sen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. Sieben Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m². Darunter waren 3 Pati-enten mit einer klinisch bedeutsamen Ab-nahme der geschätzten GFR während der Behandlung, die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil verbesserte.

Sonstige besondere Populationen

Personen mit Nierenfunktionsstörungen: Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei allen Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen, die Emtenovo anwenden (siehe Ab-schnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Emtenovo wird bei Personen unter 18 Jahren mit Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Das Nebenwirkungspro-fil von Emtricitabin und Tenofovirdisop-roxil bei einer begrenzten Anzahl HIV-infizierter Patienten in Studie GS-01-934, die mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koninfiziert waren, ähnelte dem von Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, ka-men erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten, die allein mit HIV in-fiziert sind.

Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung: Bei HBV-infizierten Pati-enten traten nach Beendigung der Behand-lung klinische und laborchemische Zeichen einer Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist die Person auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Ab-schnitt 4.8) zu beobachten. Falls erforder-lich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.

Bis zu 30 % der Emtricitabin-Dosis und un-gefähr 10 % der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofo-vir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; antivi-rale Mittel zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR03

Wirkmechanismus

Bei Emtricitabin handelt es sich um ein Nukleosidanalogon von Cytidin. Tenofovir-disoproxil wird in vivo in Tenofovir umge-wandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon von Adenosinmono-phosphat. Sowohl Emtricitabin als auch Te-nofovir wirken spezifisch gegen das Hu-mane Immundefizienzvirus (HIV-1 und HIV-2) sowie gegen das Hepatitis-B-Virus.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphos-phat bzw. Tenofovir-Diphosphat phospho-ryliert. In-vitro-Studien belegen, dass eine vollständige Phosphorylierung sowohl von Emtricitabin als auch von Tenofovir in Zel-len erfolgen kann, wenn Emtricitabin und Tenofovir kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die Reverse Transkriptase von HIV-1 kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfü-gig. Es liegen keine Hinweise auf eine mito-chondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Antivirale Aktivität in vitro

Bei der Kombination von Emtricitabin und Tenofovir wurde in vitro eine synergistische antivirale Wirkung beschrieben. Additive bis synergistische Effekte wurden im Rah-men von Kombinationsstudien mit Pro-teasehemmern und mit nukleosidischen und nichtnukleosidischen Inhibitoren der Rever-sen Transkriptase von HIV beobachtet.

Resistenz

In vitro - HIV-1-Behandlung: In vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten wur-den Resistenzen beschrieben – bei Emtrici-tabin aufgrund der Entwicklung der M184V/I-Mutation oder bei Tenofovir auf-grund der Entwicklung der K65R-Mutation. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent ge-genüber Lamivudin, blieben aber empfind-lich gegenüber Didanosin, Stavudin, Teno-fovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Emp-findlichkeit gegenüber diesen Substanzen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Teno-fovirdisoproxil ist bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, zu ver-meiden. Außerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfügig verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Em-tricitabin, Lamivudin und Tenofovir führt.

HIV-1, das drei oder mehr Thymidin-Ana-loga-assoziierte-Mutationen (TAMs) expri-miert, darunter auch entweder die M41L-Mutation oder die L210W-Mutation der Reversen Transkriptase, weist eine redu-zierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofo-virdisoproxil auf.

In vivo – HIV-1-Behandlung: Im Rahmen einer nicht verblindeten klinischen Studie GS-01-934 mit antiretroviral nicht vorbe-handelten Patienten wurde bei allen Patien-ten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert > 400 Kopien/ml in Woche 48, 96 oder 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung von HIV-1 Isolaten aus dem Plasma durchgeführt. Die Ergebnisse in Woche 144:

• Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5 %) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil/Efavirenz be-handelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5 %) analysierten Virusisolaten aus der mit Lamivudin/Zidovudin/Efavirenz behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert < 0,05, Exakter Test nach Fis-her: Vergleich der Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil-Gruppe mit der Lamivu-din/Zidovudin-Gruppe bei allen Patien-ten).
• Keines der untersuchten Virusisolate zeigte die K65R-, oder die K70E-Muta-tion.

• Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68 %) Patienten der Emtricitabin. Tenofovirdisop-roxil/Efavirenz-Gruppe und bei Viren

  • von 21 von 29 (72 %) Patienten der Ver-gleichsgruppe.

In vivo – Prä-Expositions-Prophylaxe: Plas-maproben aus 2 klinischen Studien (iPrEx und Partners PrEP) mit Studienteilnehmern ohne HIV-1-Infektion wurden auf 4 HIV-1-Varianten untersucht, die Aminosäu-resubstitutionen exprimieren (d. h. K65R, K70E, M184V und M184I), welche potenzi-ell zu einer Resistenz gegen Tenofovir oder Emtricitabin führen können. In der klini-schen iPrEx-Studie wurden zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich nach der Aufnahme in die Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Bei 3 von 10 Stu-dienteilnehmern, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion hatten, wurden M184I- und M184V-Mutationen des HI-Virus nachge-wiesen. Davon betroffen waren 2 der 2 Stu-dienteilnehmer in der Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil-Gruppe und 1 von 8 Stu-dienteilnehmern in der Placebogruppe.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie wur-den zum Zeitpunkt der Serokonversion bei Studienteilnehmern, die sich während der Studie mit HIV-1 infizierten, keine HIV-1-Varianten nachgewiesen, die K65R, K70E, M184V oder M184I exprimierten. Vierzehn Personen hatten zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine akute HIV-Infektion. Bei 2 von diesen wurden Re-sistenzmutation des HI-Virus nachgewie-sen: bei 1 der 5 Teilnehmer in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil die K65R-Mutation und bei 1 der 3 Teilnehmer in der Gruppe mit Emtricitabin/Tenofovirdisop-roxil a die M184V-Mutation (verbunden mit einer Resistenz gegen Emtricitabin).

Klinische Daten

Behandlung einer HIV-1-Infektion: In einer nicht verblindeten, randomisierten klini-schen Studie (GS-01-934) erhielten antiret-roviral nicht vorbehandelte erwachsene HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Emtricitabin, Te-nofovirdisoproxil und Efavirenz (n = 255) oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin plus einmal täglich Efavirenz (n = 254). Die Patienten des Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil Be-handlungsarms erhielten von Woche 96 bis Woche 144 Emtricitabin/Tenofovirdisop-roxil und Efavirenz. Beide randomisierten Behandlungsgruppen zeigten zu Beginn ähnliche mediane HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen (5,02 und 5,00 log10 Kopien/ml) sowie CD4-Zellzahlen (233 und 241 Zellen/mm³). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in dieser Studie war das Erreichen und Bei-behalten einer bestätigten HIV-1-RNA-Konzentration von < 400 Kopien/ml über 48 Wochen. Die sekundäre Analyse der Wirksamkeit über 144 Wochen schloss den Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA-Konzentrationen < 400 oder < 50 Ko-pien/ml und Veränderungen des Ausgangs-wertes der CD4-Zellzahl mit ein.

Die primären Daten zum Endpunkt nach 48 Wochen zeigten, dass die Kombination aus Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zur Fixkombination Lamivudin und Zidovudin und Efavirenz aufwies (siehe Tabelle 4). Die Daten zu den sekundären Endpunkten nach 144 Wochen sind auch in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Daten zur Wirksamkeit nach 48 und 144 Wochen aus der Studie GS-01-934 in der Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion angewendet wurde

* Patienten, die mit Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz und von Woche 96 bis Woche 144 mit Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil und Efavirenz behandelt worden waren

** Der p-Wert basiert auf dem Cochran-Mantel-Haenszel Test stratifiziert nach der ursprünglichen CD4-Zellzahl

TLOVR = Time to Loss of Virologic Response

a: Van Elteren Test

In einer randomisierten klinischen Studie (M02-418) wurden 190 antiretroviral nicht vorbehandelte, erwachsene Patienten einmal täglich mit Emtricitabin und Tenofovir-disoproxil in Kombination mit Lopina-vir/Ritonavir einmal oder zweimal täglich behandelt. Nach 48 Wochen lagen die HIV-1-RNA-Werte bei 70 % der Patienten, die einmal täglich Lopinavir und Ritonavir er-halten hatten und bei 64 % der Patienten, die zweimal täglich Lopinavir und Ritonavir er-halten hatten, unterhalb von 50 Kopien/ml. Der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl ge-genüber dem Ausgangswert betrug +185 Zel-len/mm³ und +196 Zellen/mm³.

Begrenzte klinische Erfahrungen bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofo-virdisoproxil in Kombination mit einer an-deren antiretroviralen Kombinationsthera-pie zur Kontrolle der HIV-Infektion zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Sen-kung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe Abschnitt 4.4).

Prä-Expositions-Prophylaxe: Die iPrEx-Studie (CO-US-104-0288) untersuchte Em-tricitabin/Tenofovirdisoproxil oder Placebo bei 2.499 nicht HIV-1-infizierten Männern (oder Transgender-Frauen), die Ge-schlechtsverkehr mit Männern haben und als Personen mit einem hohen Risiko für eine HIV-Infektion angesehen wurden. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeit-raum von 4.237 Personenjahren nachver-folgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (Ungeschützter rezeptiver Analverkehr)

Die Inzidenzen einer HIV-Serokonversion insgesamt und in der Untergruppe mit be-richtetem ungeschützten rezeptiven Anal-verkehr sind in Tabelle 6 dargestellt. Die Wirksamkeit korrelierte eng mit der Adhä-renz; dies wurde in einer Fallkontrollstudie anhand des Nachweises der plasmatischen oder intrazellulären Wirkstoffspiegel be-stimmt (Tabelle 7).

Tabelle 6: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx)

^a p-Werte laut Log-Rang-Test. Die p-Werte für URAI beziehen sich auf die Nullhypothese von Unterschieden bei der Wirksamkeit zwischen den Subgruppen (URAI vs. kein URAI).

^b Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Population berechnet, basierend auf der Serokonversion-Inzidenz, d. h. nach der Baseline auftretend und im Rahmen der ersten Visite nach Behandlung (etwa 1 Monat nach der letzten Ausgabe der Studienmedikation) erfasst.

Tabelle 7: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0288 (iPrEx, gematchte Fallkontrollanalyse)

^a Die relative Risikoreduktion wurde anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) im Rahmen der doppelblinden Behandlungs-phase und während der 8-wöchigen Verlaufsbeobachtung berechnet. Es wurden nur Proben von Studienteilnehmer ausgewertet, die randomisiert Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil erhalten hatten, um die Tenofovirdisoproxil-DP-Wirkstoffspiegel im Plasma oder intra-zellulär nachzuweisen.

In der klinischen Partners-PrEP-Studie (CO-US-104-0380) wurden Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil, 245 mg Tenofo-virdisoproxil und Placebo bei 4.758 nicht HIV-1-infizierten Studienteilnehmern aus Kenia oder Uganda in serodiskordanten he-terosexuellen Partnerschaften untersucht. Die Studienteilnehmer wurden über einen Zeitraum von 7.830 Personenjahren nach-verfolgt. Die Ausgangsmerkmale sind in der Tabelle 8 zusammengefasst.

Tabelle 8: Studienpopulation der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Die Inzidenz der HIV-Serokonversion ist in Tabelle 9 dargestellt. Die Rate der HIV-1-Serokonversion bei Männern betrug 0,24/100 Personenjahren der Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil-Exposition und bei Frauen 0,95/100 Personenjahre der Em-tenovo-Exposition. Die Wirksamkeit korre-lierte eng mit der Adhärenz; dies wurde an-hand des Nachweises der plasmatischen oder intrazellulären Wirkstoffspiegel be-stimmt. Die Wirksamkeit war besser bei Teilnehmern einer Teilstudie, die eine aktive Beratung zur Adhärenz erhielten (siehe Ta-belle 10).

Tabelle 9: Wirksamkeit in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a Die relative Risikoreduktion wurde für die mITT-Kohorte anhand der Serokonversion-Inzidenz (nach Baseline) berechnet. Die Ver-gleiche für die aktiven Studiengruppen wurden vs. Placebo durchgeführt.

Tabelle 10: Wirksamkeit und Adhärenz in der Studie CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a ‚Fall‘ = HIV-Serokonverter; ‚Kohorte‘ = 100 randomisierte Studienteilnehmer aus den Gruppen mit 245 mg Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil. Nur Fall- oder Kohorte-Proben von Studienteilnehmern, die randomisiert 245 mg Tenofovirdisop-roxil oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil zugeteilt wurden, wurden auf Tenofovir-Plasmaspiegel untersucht.

^b Teilstudienteilnehmer wurden aktiv überwacht, z. B. durch unangekündigte Besuche zuhause und Überprüfung der Tablettenzahlen, und im Hinblick auf eine Verbesserung der Adhärenz beraten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtri-citabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Behandlung einer HIV-1-Infektion bei Kin-dern und Jugendlichen

Es wurden keine klinischen Studien zu Em-tricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen mit HIV-1-Infektion durchgeführt.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wurde in Studien belegt, die mit Emtrici-tabin und Tenofovirdisoproxil als Einzel-wirkstoffe durchgeführt wurden.

Studien zu Emtricitabin

Bei Kindern und Kleinkindern ab 4 Mona-ten, die Emtricitabin einnahmen, wurde die HIV-1-RNA im Plasma über 48 Wochen bei einem Großteil der Patienten unter die Nach-weisgrenze gesenkt bzw. blieb unter der Nachweisgrenze (89 % erreichten ≤ 400 Ko-pien/ml und 77 % erreichten ≤ 50 Ko-pien/ml.

Studien zu Tenofovirdisoproxil

In Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Tenofovir-disoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit einer optimierten Basis-therapie (OBR, optimised background regi-men) über 48 Wochen behandelt. Aufgrund von Einschränkungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxil gegenüber Placebo auf der Basis der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der Extra-polation der Daten von Erwachsenen und den vergleichenden pharmakokinetischen Daten ist jedoch ein Nutzen für Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Te-nofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug zu Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule -1,004 bzw. -0,809 und der mittlere Ganzkörper-BMD Z-Score -0,866 bzw. -0,584. Die durchschnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der doppelblinden Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe -0,215 bzw. -0,165 in der Placebo-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD Z-Score -0,254 bzw. -0,179. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war die mittlere Zunahme der BMD in der-Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Ju-gendlicher in der Placebo-Gruppe eine sig-nifikante Abnahme der BMD der Lenden-wirbelsäule (definiert als eine Abnahme > 4 %). Bei 28 Patienten, die eine 96-wö-chige Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, verminderte sich der BMD Z--Score der Lendenwirbelsäule um -0,341 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um -0,458.

In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler virologischer Supp-ression unter Stavudin- oder Zidovudin-hal-tigen Therapien randomisiert und entweder einem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxil (n = 48) oder ei-ner Beibehaltung der ursprünglichen Thera-pie (n = 49) über 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48 wiesen 83 % der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92 % der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf. Der Unterschied im Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Konzentration von < 400 Kopien/ml aufwie-sen, war hauptsächlich durch den höheren Anteil an Therapieabbrüchen in der Tenofo-virdisoproxil-Gruppe bedingt. Nach Aus-schluss fehlender Daten wiesen 91 % der Patienten in der Tenofovirdisop-roxil-Gruppe und 94 % der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe in Woche 48 HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf.

Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Ab-nahme der BMD beobachtet. Bei den Pati-enten, die eine Behandlung mit Tenofovir-disoproxil oder Stavudin/Zidovudin erhiel-ten, betrug der durchschnittliche BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule zu Studien-beginn -1,034 bzw. -0,498 und der durch-schnittliche Ganzkörper-BMD Z-Score -0,471 bzw. -0,386. Die durch-schnittliche Änderung in Woche 48 (Ende der randomisierten Phase) betrug für den BMD Z-Score der Lendenwirbelsäule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe 0,032 bzw. 0,087 in der Stavudin/Zidovudin-Gruppe und für den Ganzkörper-BMD Z-Score -0,184 bzw. -0,027. Die mittlere Kno-chenzunahme an der Lendenwirbelsäule war in Woche 48 zwischen der Tenofovirdisop-roxil-Gruppe und der Stavudin/Zidovu-din-Gruppe ähnlich. Die Gesamtknochenzu-nahme war in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer als in der Gruppe, die mit Stavudin oder Zidovudin behandelt worden war. Ein Patient der Tenofovirdisop-roxil-Gruppe und keiner der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (> 4 %) Ab-nahme der BMD an der Lendenwirbelsäule auf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxil erhielten, nahm der BMD Z-Score an der Lendenwirbelsäule um -0,012 und der Ganzkörper-BMD Z-Score um -0,338 ab. Die BMD Z-Scores wurden nicht nach Körpergröße und -ge-wicht adjustiert.

In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 pädiatrischen Patienten (9,0 %), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. Fünf Patien-ten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tu-bulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofo-virdisoproxil ab (mediane Exposition gegen-über Tenofovirdisoproxil: 331 Wochen).

Prä-Expositions-Prophylaxe bei Kindern und Jugendlichen

Es ist zu erwarten, dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Emtricitabin/Tenofovir-disoproxil für die Prä-Expositions-Prophy-laxe bei Jugendlichen, die ein tägliches Do-sierungsschema einhalten, der von Erwach-senen mit gleicher Adhärenz entspricht. Die möglichen Auswirkungen auf die Nieren und Knochen bei langfristiger Anwendung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil für die Prä-Expositions-Prophylaxe bei Jugend-lichen sind unklar (siehe Abschnitt 4.4).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Bioäquivalenz einer Emtricitabin/Teno-fovirdisoproxil-Filmtablette mit einer Em-tricitabin-200-mg-Hartkapsel in Kombina-tion mit einer Tenofovirdisoproxil-245-mg-Filmtablette wurde nach Anwen-dung der Einzeldosierungen bei nüchternen Probanden untersucht. Nach oraler Anwen-dung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Te-nofovirdisoproxil schnell resorbiert, und Te-nofovirdisoproxil wird in Tenofovir umge-wandelt. Die maximalen Serumkonzentrati-onen von Emtricitabin und Tenofovir wer-den bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führte die Einnahme von Emtrici-tabin/Tenofovirdisoproxil zusammen mit ei-ner fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Drei-viertelstunde bis zum Erreichen der maxi-malen Tenofovir-Konzentration und zu ei-nem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35 % und der Cmax von Tenofovir um ca. 15 %. Um die Resorption von Tenofovir zu optimieren, wird empfohlen, Emtenovo vorzugsweise zu einer Mahlzeit einzuneh-men.

Verteilung

Nach der intravenösen Anwendung lag das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir bei ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtrici-tabin oder Tenofovirdisoproxil, werden Em-tricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Bindung von Emtrici-tabin an humane Plasmaproteine lag im Kon-zentrationsbereich von 0,02-200 µg/ml in vitro konzentrationsunabhängig bei < 4 %. In vitro betrug die Proteinbindung von Teno-fovir in einem Konzentrationsbereich zwi-schen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw. 7,2 % bei Serum-proteinen.

Biotransformation

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereome-ren (ca. 9 % der Dosis) sowie die Konjuga-tion mit Glucuronsäure zum 2'-O-Glucuro-nid (ca. 4 % der Dosis). In-vitro-Untersu-chungen haben gezeigt, dass weder Tenofo-virdisoproxil noch Tenofovir ein Substrat für CYP450-Enzyme ist. Weder Emtrici-tabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoenzyme, die an der Biotransfor-mation von Arzneimitteln beteiligt sind, ver-mittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glucuronidierung verant-wortliche Enzym Uridin-5'-Diphospho-glucuronyl-Transferase.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86 %) und der Fäzes (ca. 14 %) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13 % der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemi-sche Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler An-wendung liegt die Eliminations-Halbwert-zeit bei ca. 10 Stunden.

Tenofovir wird primär über die Nieren eli-miniert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubuläre Transportsystem, wobei nach intravenöser Anwendung etwa 70–80 % der Dosis als unveränderte Sub-stanz über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir be-trug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance betrug ungefähr 210 ml/min; da-mit war diese Rate höher als die glomeruläre Filtrationsrate. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Aus-scheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Anwendung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofo-vir bei etwa 12–18 Stunden.

Ältere Patienten

Es wurden keine pharmakokinetischen Stu-dien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir (als Tenofovirdisoproxil) bei äl-teren Patienten (im Alter von über 65 Jah-ren) durchgeführt.

Geschlecht

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin und Tenofovir bei männli-chen und weiblichen Patienten sind ver-gleichbar.

Ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch signifikanten phar-makokinetischen Unterschiede auf Grund der ethnischen Zugehörigkeit für Emtrici-tabin festgestellt. Die Pharmakokinetik von Tenofovir (angewendet als Tenofovirdisop-roxil) wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine pharmakokinetischen Stu-dien mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren) durchgeführt. Die Pharma-kokinetik von Tenofovir im Steady-state wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit einem Körpergewicht ≥ 35 kg und bei 23 HIV-1-infizierten Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren untersucht. Diese Patien-ten erhielten orale Tagesdosen von 245 mg Tenofovirdisoproxil oder 6,5 mg/kg Körper-gewicht Tenofovirdisoproxil bis zu einer maximalen Dosis von 245 mg. Die hier-durch erreichte Tenofovir-Exposition war ähnlich der Exposition, die bei Erwachsenen mit einmal täglich 245 mg Tenofovirdisop-roxil erreicht wurde. Es wurden keine phar-makokinetischen Studien mit Tenofovir-disoproxil bei Kindern unter 2 Jahren durch-geführt. Im Allgemeinen ähnelt die Pharma-kokinetik von Emtricitabin bei Kleinkin-dern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Er-wachsenen.

Es wird erwartet, dass die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir (angewen-det als Tenofovirdisoproxil) bei Jugendli-chen mit HIV-1-Infektion und ohne Infek-tion gleich ist, basierend auf den ähnlichen Expositionen mit Emtricitabin und Tenofo-vir bei HIV-1-infizierten Jugendlichen und Erwachsenen und den ähnlichen Expositio-nen mit Emtricitabin und Tenofovir bei Er-wachsenen mit HIV-1-Infektion und ohne Infektion.

Nierenfunktionsstörung

Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als separate Arzneimittel oder als Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil bei Patienten mit einer Nieren-funktionsstörung vor. Die pharmakokineti-schen Parameter wurden hauptsächlich nach der Gabe von Einzeldosen Emtricitabin 200 mg bzw. Tenofovirdisoproxil 245 mg bei nicht HIV-infizierten Probanden mit un-terschiedlich schweren Nierenfunktionsstö-rungen bestimmt. Der Schweregrad der Nie-renfunktionsstörung wurde anhand der Kre-atinin-Clearance (CrCl) zu Beginn bestimmt (normale Nierenfunktion bei CrCl > 80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstö-rung bei CrCl = 50-79 ml/min, mittelgradige Nierenfunktionsstörung bei CrCl = 30-49 ml/min und schwere Nieren-funktionsstörung bei CrCl = 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% Variationskoef-fizient) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25 %) bei Probanden mit nor-maler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6 %) bei Probanden mit einer leichten, auf 25 µg•h/ml (23 %) bei Probanden mit einer mittelgradigen Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6 %) bei Probanden mit ei-ner schweren Nierenfunktionsstörung. Die mittlere Exposition (% Variationskoeffi-zient) gegenüber Tenofovir stieg von 2.185 ng•h/ml (12 %) bei Probanden mit normaler Nierenfunktion auf 3.064 ng•h/ml (30 %) bei Probanden mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6.009 ng•h/ml (42 %) bei Probanden mit einer mittelgradi-gen Nierenfunktionsstörung und auf 15.985 ng•h/ml (45 %) bei Probanden mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Do-sierungsintervall von Emtricitabin/Tenofo-virdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten mit einer mittelgradigen Nierenfunktions-störung zu höheren maximalen Plasmakon-zentrationen und niedrigeren Cmin-Werten führt als bei Patienten mit normaler Nieren-funktion. Bei hämodialysepflichtigen Pro-banden mit einer terminalen Niereninsuffi-zienz (ESRD [end stage renal disease]) kam es zwischen zwei Dialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Exposition gegenüber Emtricitabin über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19 %) und gegenüber Tenofo-vir über 48 Stunden auf 42.857 ng•h/ml (29 %).

Zur Untersuchung der Sicherheit, antivira-len Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwi-schen 50 und 60 ml/min, die eine einmal täglich Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4 fachen Anstieg der Exposition gegenüber Tenofovir und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir (angewendet als Tenofovirdisop-roxil) wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung nicht unter-sucht. Es sind keine Daten zu Dosierungs-empfehlungen verfügbar (siehe Ab-schnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil wur-den nicht bei Patienten mit einer Leberfunk-tionsstörung geprüft.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizi-enz nicht untersucht. Im Allgemeinen ent-sprach die Pharmakokinetik von Emtrici-tabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Pro-banden mit unterschiedlich stark ausgepräg-ten Leberfunktionsstörungen (Definition ge-mäß Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Te-nofovir war bei Patienten mit einer Leber-funktionsstörung nicht wesentlich verän-dert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Für Tenofovir betrug der durchschnittliche Cmax-Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Pro-banden 223 (34,8 %) ng/ml, die AUC0-∞ be-trug 2.050 (50,8 %) ng•h/ml. Bei Probanden mit einer mittelgradigen Leberfunktionsstö-rung lag Cmax bei 289 (46,0 %) ng/ml und die AUC bei 2.310 (43,5 %) ng•h/ml. Bei Probanden mit einer schweren Leberfunkti-onsstörung lag Cmax bei 305 (24,8 %) ng/ml, die AUC lag bei 2.740 (44,0 %) ng•h/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Emtricitabin: Basierend auf den konventio-nellen Studien zur Sicherheitspharmakolo-gie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro-duktions- und Entwicklungstoxizität, Ge-notoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten zu Emtrici-tabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tenofovirdisoproxil: Präklinische Studien zur Sicherheitspharmakologie von Tenofo-virdisoproxil lassen keine besonderen Ge-fahren für den Menschen erkennen. Daten aus Studien an Ratten, Hunden und Affen zur Toxizität bei wiederholter Gabe nach Exposition über oder im humantherapeuti-schen Bereich, die als möglicherweise rele-vant für die klinische Anwendung zu bewer-ten sind, schließen Nieren- und Knochento-xizität sowie eine Abnahme der Serumphos-phat-Konzentration ein. Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter BMD (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Zu einer Knochentoxizität bei jungen erwachsenen Ratten und Hunden kam es bei Expositionen, die der ≥ 5-fachen Exposition von jugendlichen oder erwachse-nen Patienten entsprachen. Zu einer Kno-chentoxizität bei jugendlichen infizierten Affen kam es bei sehr hohen Expositionen nach subkutaner Dosis (≥ der 40-fachen Ex-position von Patienten). Die Ergebnisse aus den Studien an Ratten und Affen deuten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der in-testinalen Phosphatresorption mit möglicher sekundärer Verringerung der BMD hin.

Genotoxizitätsstudien zeigten positive Er-gebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-As-say, keine eindeutigen Ergebnisse bei einem der Stämme, die im Ames-Test verwendet wurden, und schwach positive Ergebnisse bei einem UDS-Test an primären Ratten-Hepatozyten. Jedoch war das Ergebnis in ei-nem In-vivo-Mikronukleus-Test am Kno-chenmark von Mäusen negativ.

Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäu-sen bei oraler Gabe zeigten nur eine geringe Inzidenz von Duodenal-Tumoren bei extrem hohen Dosen an Mäusen. Es ist unwahr-scheinlich, dass dies für den Menschen rele-vant ist.

Studien zur Reproduktionstoxizität an Rat-ten und Kaninchen zeigten keine Auswir-kungen auf Fortpflanzungs-, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In peri- und postnatalen Toxizitätsstudien mit Tenofovirdisoproxil allerdings waren in ma-ternaltoxischen Dosierungen die Lebensfä-higkeit und das Gewicht der Jungtiere ver-ringert.

Kombination von Emtricitabin und Tenofo-virdisoproxil: In einmonatigen oder kürze-ren Studien zur Genotoxizität und zur Toxi-zität bei wiederholter Gabe der Kombination dieser beiden Wirkstoffe wurden keine ver-mehrten toxischen Effekte im Vergleich zu Studien mit den einzelnen Wirkstoffen fest-gestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Vorverkleisterte Stärke

Croscarmellose-Natrium

Lactose-Monohydrat

Mikrokristalline Cellulose

Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)

Stearinsäure [pflanzlich]

Tablettenfilm:

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 8000

Indigocarmin-Aluminiumsalz

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Für Blisterpackungen:

3 Jahre

Für HDPE-Flaschen:

3 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch der Flasche: 2 Monate.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Blisterpackung

Nicht über 30°C lagern.

In der Original-Blisterpackung aufbewah-ren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.

HDPE-Flasche

Nicht über 30°C lagern.

Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schüt-zen.

Zu Aufbewahrungshinweisen nach Anbruch des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen

OPA/Al/PE+DES/ - Aluminiumblisterpa-ckung.

Packungsgrößen: 7, 14, 28, 35, 56 und 84 Filmtabletten in einer Faltschachtel und 7x1, 14x1, 28x1, 35x1, 56x1 und 84x1 Filmtab-letten in einer OPA/Al/PE+DES/- Alumini-umpackung mit perforierten Einzeldosen in einer Faltschachtel.

HDPE-Flaschen

Flasche aus Niederdruckpolyethylen (HDPE) mit einem kindersicheren Origina-litätspolypropylenverschluss mit einem inte-grierten Silicagel-Trockenmittel.

Packungsgrößen: 30 Filmtabletten (1 x 30) und 90 Filmtabletten (3 x 30).

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

TAD Pharma GmbH

Heinz-Lohmann-Straße 5

27472 Cuxhaven

Tel.: (04721) 606 0

Fax: (04721) 606 333

E-Mail: info@tad.de

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

97659.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Mai 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 01. Februar 2022

10. STAND DER INFORMATION

April 2024

1. 11. VERKAUSFABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig