Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Itraconazol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Kapsel enthält 179 mg Saccharose

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel

Längliche, rote, blickdichte Hartgelatinekapsel (Größe 0)

4.    klinische angaben

4.1    anwendungsgebiete

Oberflächliche Mykosen

Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln sind – wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist – zur Behandlung folgender Pilzinfektionen angezeigt:

– Vulvovaginale Candidose

– Orale Candidose

– Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus)

– Pityriasis versicolor

– durch Dermatophyten und/oder Hefen verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel, die mit Onycholysis und/oder Hyperkeratose einhergehen

– mykotische Keratitis durch Aspergillus spp., Hefen (Candida ), Fusarium spp.

Systemische Mykosen

Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln sind zur Behandlung von systemischen Mykosen angezeigt:

– Candidose

– Aspergillose

– Nicht-meningealer Kryptokokkose (bei immunsupprimierten Patienten mit Kryptokokkose und allen Patienten mit Kryptokokkose des zentralen Nervensystems sind Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln nur angezeigt, wenn die Therapien der ersten Wahl ungeeignet erscheinen oder unwirksam sind)

– Histoplasmose

– Sporotrichose

– Paracoccidioi­domykose

– Blastomykose

– andere selten auftretende systemische oder tropische Mykosen

Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln können zur Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis angewendet werden bei Patienten,

– die auf Amphotericin B/Flucytosin nicht ansprechen

– oder bei denen Amphotericin B/Flucytosin auf Grund einer Nierenschädigung oder aus anderen Unverträglichke­itsgründen kontraindizier­t sind.

4.2    dosierung und art der anwendung

Dosierung

Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut und in den Nägeln als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2–4 Wochen, bei Pilzerkrankungen der Nägel 6–9 Monate nach Absetzen von Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln erreicht.

1 Die Behandlungsdauer sollte in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen angepasst werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Sicherheitsdaten sind nur begrenzt verfügbar und liegen für die Lösung zum Einnehmen bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Nagelmykosen sollten Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren vorerst von der Behandlung ausgeschlossen werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.

Ältere Patienten

Für die Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten liegen nur unzureichende Daten vor, so dass der Gebrauch nicht empfohlen werden kann, außer der mögliche Nutzen überwiegt die Risiken. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).

Leberinsuffizienz

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffi­zienz

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein und große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann, nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit, in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln sind zum Einnehmen.

Die Hartkapseln sollten direkt nach dem Essen mit ausreichend Flüssigkeit (1 Glas Wasser) eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erreichen.

Die Hartkapseln sollten unzerkaut geschluckt werden.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Itraconazol darf Patienten mit Zeichen einer ventrikulären Dysfunktion, wie dekompensierter Herzinsuffizienz oder anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz, außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder anderer schwerer Infektionen, nicht verordnet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Itraconazol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (außer in lebensbedrohlichen Fällen) (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraconazol einnehmen, sollten eine verlässliche Verhütungsmethode anwenden. Die wirksame Verhütungsmethode sollte bis zur ersten Menstruation nach Abschluss der Behandlung mit Itraconazol fortgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit einer Reihe von CYP3A4-Substraten ist kontraindiziert, wie z. B. unten aufgeführt (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5):

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität

Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.

Kreuzüberempfin­dlichkeit

Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichke­it zwischen Itraconazol und anderen Antimykotika vom Azol-Typ vor. Bei der Verordnung von Itraconazol an Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole ist Vorsicht geboten.

Kardiale Wirkungen

Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte, diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.

Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über dekompensierte Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.

Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt.

In die jeweilige Nutzen-/Risikobewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Indikation, Dosierungsschema (z. B. Gesamttagesdosen) und die individuellen Risikofaktoren für eine dekompensierte Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit und/oder Herzklappener­krankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung sollte auf Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz geachtet werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol abgebrochen werden.

Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol den Metabolismus von Kalziumkanalbloc­kern hemmen. Deshalb sollte die gemeinsame Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalbloc­kern (siehe Abschnitt 4.5) wegen des erhöhten Risikos für dekompensierte Herzinsuffizienz vorsichtig erfolgen.

Wirkungen auf die Leber

Nach Einnahme von Itraconazol sind sehr seltene Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein. Einige Patienten wiesen keine eindeutigen Risikofaktoren für eine Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats beobachtet, einige davon innerhalb der ersten Woche der Behandlung. Bei Patienten, die Itraconazol erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.

Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden.

Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen, bestehender Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen eine hepatotoxische Lebererkrankung nach Anwendung anderer Arzneimittel aufgetreten ist, sollte die Behandlung nur begonnen werden, wenn der erwartete Nutzen größer ist als das Risiko einer Leberschädigung. In diesen Fällen ist eine Überwachung der Leberenzyme notwendig.

Erniedrigte Azidität des Magens

Bei erniedrigter Azidität des Magens wird die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln beeinträchtigt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit säureneutrali­sierenden Arzneimitteln (z. B. Aluminiumhydroxid) sollten diese mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach der Einnahme von Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln eingenommen werden. Patienten mit Achlorhydrie, bestimmte AIDS-Patienten oder Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion (z. B. H2-Antagonisten, Inhibitoren der Protonenpumpe) einnehmen, sollten Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln mit einem nichtdiätetischen Cola-Getränk einnehmen. Der Serumspiegel von Itraconazol sollte überwacht und die Itraconazol-Dosis bei Bedarf gesteigert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die klinischen Daten zur Anwendung von Itraconazol bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt. Itraconazol sollte bei pädiatrischen Patienten nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Ältere Patienten

Die klinischen Daten zur Anwendung von Itraconazol bei älteren Patienten sind begrenzt. Itraconazol sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimittelthe­rapien zu berücksichtigen.

Beeinträchtigung der Leberfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2). Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshal­bwertzeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol Kapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.

Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver Lebererkrankung oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Itraconazol dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktion­swerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bezüglich der Anwendung von oral zugeführtem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind nur wenige Daten verfügbar. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Kapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). In dieser Patientengruppe ist das Arzneimittel mit Vorsicht anzuwenden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.

Hörverlust

Bei Patienten, welche eine Itraconazolbe­handlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren.

Immunsupprimierte Patienten

Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. bei Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplan­tationen) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.

Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen

Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.

Patienten mit AIDS

Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt

wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.

Zystische Fibrose

Bei Patienten mit zystischer Fibrose zeigte sich eine Variabilität bei den therapeutischen Konzentrationen von Itraconazol, wenn die Lösung zum Einnehmen in einer Steady-state-Dosierung von 2,5 mg/kg zweimal täglich verabreicht wurde. Etwa 50 % der Studienteilnehmer über 16 Jahren erreichten Steady-state-Konzentrationen von > 250 ng/ml, jedoch keiner der Patienten unter 16 Jahren. Falls ein Patient nicht auf Itraconazol-Kapseln anspricht, ist ein Wechsel auf eine andere Therapie zu erwägen.

Neuropathie

Falls das Auftreten einer Neuropathie auf Itraconazol zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Kreuzresistenz

Falls bei einer systemischen Candidose Fluconazol-resistente Stämme von Candida- Spezies vermutet werden, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese gegen Itraconazol empfindlich sind. Folglich muss ihre Empfindlichkeit vor Beginn der Behandlung mit Itraconazol getestet werden.

Wechselwirkun­gspotenzial

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel mit Itraconazol kann zu Änderungen der Wirksamkeit oder Sicherheit von Itraconazol und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Zum Beispiel kann die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen zu subtherapeutischen Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol und damit zu Therapieversagen führen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit einigen Substraten von CYP3A4 zum Anstieg der Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel sowie zu schwerwiegenden und/oder potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen, wie z. B. zu QT-Verlängerung und ventrikulären Tachyarrhythmien einschließlich des Auftretens von Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Arrhythmie. Weitere Informationen hinsichtlich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, die bei erhöhter Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels auftreten können, sollten der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels entnommen werden. Für Hinweise, die die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln betreffen, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert, nicht empfohlen oder mit Vorsicht anzuwenden sind, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.

Austauschbarkeit

Es wird nicht empfohlen, Itraconazol-Kapseln und Itraconazol als Lösung zum Einnehmen gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arzneimittelex­position bei Einnahme der oralen Lösung größer ist als bei Einnahme der Kapseln.

Sonstige Bestandteile

Saccharose

Patienten mit der seltenen hereditären Fruktose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Itraconazol wird hauptsächlich über Cytochrom-P450–3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Andere Substanzen, die entweder den gleichen metabolischen Abbauweg nutzen oder die CYP3A4-Aktivität verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Itraconazol ist

ein starker CYP3A4-Inhibitor, ein P-Glykoprotein-Inhibitor und auch ein Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor.

Itraconazol kann die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinflussen, die ebenfalls diesen metabolischen Abbau- oder Protein-Transporter-Weg haben.

In der nachfolgenden Tabelle 1 sind, nach Arzneimittelklassen geordnet, Beispiele von Arzneimitteln aufgeführt, die die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können. Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol beeinflusst werden können, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt. Aufgrund der Anzahl an Wechselwirkungen sind die potenziellen Veränderungen hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit der interagierenden Arzneimittel dort nicht enthalten. Die Aufzählung der Beispiele interagierender Arzneimittel in den folgenden Tabellen ist nicht vollständig. Deshalb sollte die Fachinformation jedes Arzneimittels, welches zusammen mit Itraconazol angewendet wird, auf Stoffwechselwege, Wechselwirkungen, potenzielle Risiken und spezifische Maßnahmen zur gleichzeitigen Anwendung geprüft werden.

Die in diesen Tabellen beschriebenen Wechselwirkungen werden unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Konzentration­sanstiegs und des Sicherheitsprofils des interagierenden Arzneimittels als „Kontraindiziert“, „Nicht empfohlen“ oder „Mit Vorsicht anzuwenden“ kategorisiert (für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4). Das Wechselwirkun­gspotenzial der aufgeführten Arzneimittel wurde im Rahmen von pharmakokinetischen Studien am Menschen mit Itraconazol und/oder pharmakokinetischen Studien am Menschen mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) und/oder von in-vitro -Daten beurteilt:

Kontraindiziert: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen gleichzeitig mit Itraconazol und bis zu zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Itraconazol gegeben werden.

Nicht empfohlen: Die Anwendung des Arzneimittels während und bis zu zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Itraconazol sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die potenziell erhöhten Nebenwirkungsri­siken. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, wird eine klinische Überwachung auf Anzeichen oder Symptome für verstärkte oder verlängerte Wirkungen oder Nebenwirkungen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels empfohlen.

Erforderlichenfalls ist die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung zu unterbrechen. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu bestimmen.

Mit Vorsicht anwenden: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Itraconazol wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Anzeichen oder Symptome für verstärkte oder verlängerte Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen. Erforderlichenfalls ist dessen Dosis zu reduzieren. Gegebenenfalls empfiehlt es sich, die Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu bestimmen.

Die in diesen Tabellen aufgeführten Wechselwirkungen wurden in Studien beschrieben, die mit den empfohlenen Dosen von Itraconazol durchgeführt wurden. Allerdings kann das Ausmaß der Wechselwirkung von der angewendeten Itraconazol-Dosis abhängen. Bei einer höheren Dosis oder einem kürzeren Dosierungsintervall kann es zu einer stärkeren Wechselwirkung kommen. Eine Extrapolation der Beobachtungen im Hinblick auf andere Dosierungsszenarien oder andere Arzneimittel sollte mit Bedacht erfolgen.

Sobald die Behandlung beendet wird, sinkt die Plasmakonzentration von Itraconazol in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf eine fast nicht nachweisbare Konzentration. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder Personen, die CYP3A4–

Inhibitoren erhalten, kann die Abnahme der Plasmakonzentration noch langsamer verlaufen. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus von Itraconazol beeinflusst wird, wichtig (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 1: Beispiele für Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können, geordnet nach Arzneimittelklassen

Tabelle 2: Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentra­tionen durch Itraconazol beeinflusst werden können, geordnet nach Arzneimittelklassen

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter, die Itraconazol einnehmen, sollten eine verlässliche Verhütungsmethode anwenden. Die wirksame Verhütungsmethode sollte bis zur ersten Menstruation nach Abschluss der Behandlung mit Itraconazol fortgesetzt werden.

Schwangerschaft

Itraconazol darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, ausgenommen in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der potenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko einer möglichen Schädigung des Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).

In tierexperimentellen Studien hat Itraconazol Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Über die Anwendung von Itraconazol während der Schwangerschaft liegen nur in begrenztem Umfang Informationen vor. Während der Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltrakts, des kardiovaskulären Systems, des Auges, der Chromosomen sowie multiple Missbildungen. Ein kausaler Zusammenhang mit Itraconazol wurde nicht nachgewiesen.

Epidemiologische Daten hinsichtlich der Einnahme von Itraconazol während des ersten Trimesters der Schwangerschaft – meistens von Patientinnen, die eine kurzfristige Therapie wegen vulvovaginaler Candidose erhielten – zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe, die

keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt war, kein erhöhtes Missbildungsrisiko. In einem Ratten-Modell wurde gezeigt, dass Itraconazol die Plazentaschranke passiert.

Stillzeit

Itraconazol, der aktive Wirkstoff von Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln , geht in die Muttermilch über. Der erwartete Nutzen der Therapie mit Itraconazol AbZ 100 mg Hartkapseln sollte daher gegen das mögliche Risiko des Stillens abgewogen werden. Im Zweifelsfall sollte die Patientin nicht stillen.

Fertilität

Bei der Ratte hatte Itraconazol keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen, die Anzeichen einer allgemeinen Toxizität aufwiesen (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirkung beim Menschen ist nicht bekannt.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen sind mögliche Nebenwirkungen wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, zu berücksichtigen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Behandlung mit Itraconazol-Kapseln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten identifiziert wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kon­gestive Herzinsuffizi­enz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Hepatotoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen.

Hinsichtlich Häufigkeiten und anderer beobachteter Nebenwirkungen siehe den Unterabschnitt Tabellarische Liste der Nebenwirkungen. Für zusätzliche Informationen zu anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 (Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen in der folgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol Kapseln, in denen 8.499 Patienten gegen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.

Die Tabelle stellt Nebenwirkungen nach Systemorganklassen dar. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit entsprechend folgender Konvention angegeben:

Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Arthralgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege: eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz

Generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost

Untersuchungen: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Gamma-Glutamyltransfe­rase, erhöhte Leberenzymwerte, auffällige Harnanalyse

Kinder und Jugendliche

Itraconazol-Kapseln

Die Sicherheit von Itraconazol-Kapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 doppelblinde, placebokontro­llierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit einer offenen Phase gefolgt von einer doppelblinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol-Kapseln zur Behandlung von Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopfschmerzen (3,0 %), Erbrechen (3,0 %), Abdominalschmerz (2,4 %), Diarrhö (2,4 %), anomale Leberfunktion (1,2 %), Hypotonie (1,2 %), Übelkeit (1,2 %) und Urtikaria (1,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Itraconazol als Lösung zum Einnehmen

Die Sicherheit von Itraconazol als Lösung zum Einnehmen wurde anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an fünf offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten wenigstens eine Dosis Itraconazol als Lösung zum Einnehmen (10 mg/ml) zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.

Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0%), Fieber (30,8%), Diarrhö (28,4%), Schleimhauten­tzündung (23,2%), Hautausschlag (22,8%), Bauchschmerzen (17,2%), Übelkeit (15,6%), Hypertonie (14,0%) und Husten (11,2%). Die Natur der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Symptome

Im Allgemeinen stimmen die Symptome einer Überdosierung mit den Nebenwirkungen überein (siehe Abschnitt 4.8).

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Itraconazol kann nicht durch Hämodialyse entfernt werden. Es gibt kein spezifisches Antidot.

Es wird geraten, die Giftzentrale für die aktuellen Empfehlungen zum Management einer Überdosierung zu kontaktieren.

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-und Tetrazol-Derivate

ATC-Code: J02AC02

Wirkmechanismus

Itraconazol hemmt die 14-alpha-Demethylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.

PK/PD-Beziehung

Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.

Resistenzmecha­nismen

Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:

den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)

EUCAST-Grenzwerte [ (Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing wurden die folgenden Grenzwerte der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für Antimykotika) festgelegt]:

Es gibt zurzeit keine ausreichenden Belege, um klinische Grenzwerte für Candida glabrata3 , C. krusei3 , C. guilliermondi3 , Cryptococcus neoformans und nicht-artbezogene Grenzwerte für Candida festzulegen.

Es gibt zurzeit keine ausreichenden Belege, um klinische Grenzwerte für Aspergillus niger4,5 und nicht-artbezogene Grenzwerte für Aspergillus spp.5 festzulegen.

1 Es wird empfohlen, die Azol-Talspiegel bei Patienten, die wegen einer Pilzinfektion behandelt werden, zu überwachen.

2 Der Bereich der technischen Unsicherheit (Area of technical uncertainty ATU ) liegt bei 2 mg/l. Dieser wird als R mit folgendem Kommentar berichtet: „In einigen klinischen Situationen (nicht invasive infektiöse Formen) kann Itraconazol angewendet werden, sofern eine ausreichende Exposition sichergestellt werden kann.“

3 Die epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFFs) für diese Arten sind im Allgemeinen höher als für C. albicans.

4 Die epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFFs) für diese Arten sind im Allgemeinen um eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.

5 Die MHK-Werte für Isolate von A. niger und A. versicolor sind im Allgemeinen höher als die für A. fumigatus. Es ist nicht bekannt, ob zu einem schlechteren klinischen Ansprechen führt.

Diese Daten wurden zum Teil im Rahmen von ECDC-Dienstleistun­gsverträgen erstellt und von EUCAST kostenlos zur Verfügung gestellt und können auf der EUCAST-Website

. abgerufen werden. Die EUCAST-Empfehlungen werden häufig aktualisiert; die neuesten Versionen sind unter oder abrufbar.

Mit Methoden des CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts, 2. Edition, 2020), wurden bisher keine interpretierbaren Grenzwerte von Itraconazol für Candida -Arten und Schlauchpilze etabliert.

Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.

Die in-vitro -Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstem­peratur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzen­tration (MHK) von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK 90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro -Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp. (einschließlich H. capsulatum)

Malassezia (früher Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis 1

Talaromyces (früher Penicillium) marneffei 1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten

Candida glabrata 3

Candida krusei

Candida tropicalis 3

Von Natur aus resistente Spezies

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Diese Organismen können bei Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.

2 Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet.

3 Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.

Kinder und Jugendliche

Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78%) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anomale Leberfunktion und Bauchschmerzen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die maximalen Itraconazol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2–5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. In Konsequenz einer nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachgabe. Im Allgemeinen werden Steady-state-Konzentrationen innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 µg/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 µg/ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 µg/ml erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentra­tionen von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Behandlung. Die mittlere Itraconazol-Plasma-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 278 ml/Min. Aufgrund eines gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung.

Resorption

Nach oraler Einnahme wird Itraconazol schnell resorbiert. Spitzenplasma­konzentrationen des unveränderten Wirkstoffes werden innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme einer Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn die Kapseln direkt nach einer vollständigen Mahlzeit eingenommen werden.

Die Resorption von Itraconazol-Kapseln ist bei Patienten mit erniedrigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B. H2-Rezeptorantago­nisten, Protonenpumpe­ninhibitoren) oder bei Patienten mit Achlorhydrie verursacht durch bestimmte Erkrankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itraconazol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itraconazol-Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk, wie einem nicht-diätetischen Cola-Getränk, eingenommen werden. Als Itraconazol-Kapseln als 200 mg Einzelgabe nüchtern mit einer nichtdiätetischen Cola nach Ranitidin-Vorbehandlung (einem H2-Rezeptorantago­nisten) eingenommen wurden, war die Itraconazol-Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itraconazol-Kapseln (siehe Abschnitt 4.5).

Die Itraconazol-Exposition ist bei der Kapselformulierung niedriger als bei der Lösung zum Einnehmen, wenn die gleiche Dosierung des Arzneistoffes gegeben wird (siehe Abschnitt 4.4).

Verteilung

Der Großteil von Itraconazol wird an Plasmaproteine gebunden (99,8 %) mit Albumin als Hauptbindungspro­tein (99,6 % für den Hydroxymetabo­liten). Es hat zudem eine ausgeprägte Affinität zu Lipiden. Itraconazol liegt nur zu 0,2 % als freie Substanz im Plasma vor. Itraconazol

hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen (> 700 l), was eine extensive Gewebeverteilung vermuten lässt.

Die gefundenen Konzentrationen in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln waren zwei- bis dreimal höher als die entsprechenden Plasmakonzentra­tionen und die Aufnahme in keratinöses Gewebe, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Konzentrationen in der Zerebrospinal­flüssigkeit sind um einiges niedriger als im Plasma, aber die Wirksamkeit gegenüber Infektionen in der Zerebrospinal­flüssigkeit konnte gezeigt werden.

Biotransformation

Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In-vitro- Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Haupt-Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in vitro eine vergleichbare antimykotische Aktivität wie Itraconazol besitzt. Die Talplasmakonzen­trationen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.

Elimination

Itraconazol wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten über den Urin (35 %) und mit den Fäzes (54 %) innerhalb einer Woche nach Gabe einer Dosis der oralen itraconazolhaltigen Lösung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten HydroxyItraconazol beträgt weniger als 1 % einer intravenösen Dosis. Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Dosis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18 % der Dosis.

Da die Rückverteilung von Itraconazol aus keratinösem Gewebe vernachlässigbar zu sein scheint, ist die Elimination von Itraconazol aus diesen Geweben von der Epidermis-Regeneration abhängig. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Konzentration in der Haut für 2 bis 4 Wochen nach Absetzen einer 4-wöchigen Behandlung und im Keratin des Nagels, in dem Itraconazol frühestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden kann, für mindestens 6 Monate nach Ende einer 3-montigen Behandlungszeit bestehen.

Besondere Patientengruppen

Leberschädigungen

Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zirrhotischen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itraconazol in Form einer Kapsel gegeben wurde. Bei den zirrhotischen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren Cmax (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshal­bwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol beobachtet. Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC, war jedoch bei zirrhotischen Patienten und gesunden Probanden gleich. Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenschädigun­gen:

Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor.

Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200-mg-Einzeldosis Itraconazol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m2 war die Exposition, gemessen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig reduziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax

und AUC0–8h). Die Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Gruppen eine große interindividuelle Variabilität.

Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50–79 ml/min), mäßiger (in dieser Studie definiert als CrCl 20–49 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42–49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC war bei Patienten mit mäßiger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30 % bzw. 40 % vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt Daten vor. Klinische pharmakokinetische Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren wurden mit Itraconazol-Kapseln, Lösung zum Einnehmen und intravenöser Formulierung durchgeführt. Die individuelle Dosierung der Kapsel und der Lösung zum Einnehmen variiert zwischen 1,5 und 12,5 mg/kg KG/Tag, einmal oder zweimal täglich angewendet. Die intravenöse Formulierung wurde entweder als 2,5 mg/kg KG Einzelinfusion oder als 2,5 mg/kg KG Infusion, einmal oder zweimal täglich angewendet. Bei gleicher täglicher Dosis waren bei zweimal täglicher Dosierung verglichen mit einmal täglicher Dosierung die Spitzen- und Talkonzentrationen mit denen der Erwachsenen bei einmal täglicher Dosierung vergleichbar. Es wurde keine signifikante Altersabhängigkeit für die Itraconazol-AUC sowie die gesamte Körperclearance beobachtet, wohingegen schwache Assoziationen zwischen Alter und ItraconazolVer­teilungsvolumen, Cmax und terminaler Eliminationsrate bemerkt wurden. Die apparente Itraconazol-Clearance und das Verteilungsvolumen scheinen vom Körpergewicht abhängig zu sein.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Itraconazol ist kein primäres Karzinogen bei Ratten bei bis zu 13 mg/kg KG/Tag (männlich) und 52 mg/kg KG/Tag (weiblich) oder bei Mäusen bei bis zu 80 mg/kg KG/Tag (dem 1-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag).

Präklinische Daten zu Itraconazol ließen keine besonderen Hinweise bezüglich Gentoxizität, primärer Kanzerogenität oder Beeinträchtigung der Fertilität erkennen. Bei hohen Dosen (40 und 80 mg/kg KG/Tag bei Ratten [dem 1– bis 2-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag]) wurden Wirkungen in Nebennierenrinde, Leber und dem mononukleären Phagozytensystem beobachtet, scheinen jedoch nur von geringer Relevanz für die vorgegebene klinische Anwendung zu sein.

Nach Langzeitgabe wurde bei jungen Hunden eine insgesamt verminderte Knochenmineral­dichte beobachtet (bei bis zu 20 mg/kg KG/Tag [dem 2-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag] wurde keine Toxizität beobachtet) und bei Ratten eine verringerte Aktivität der Knochenplatte, eine Verdünnung der Zona compacta der großen Knochen sowie eine erhöhte Knochenbrüchigkeit.

Reproduktionsto­xizität

Es hat sich gezeigt, dass Itraconazol bei Ratten ab 40 mg/kg KG/Tag und bei Mäusen ab 80 mg/kg KG/Tag (jeweils dem 1-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag) einen dosisabhängigen Anstieg der maternalen Toxizität, Embryotoxizität und

Teratogenität verursachte. Bei Ratten zeigte sich die Teratogenität in Form von größeren Skelettdefekten und bei Mäusen in Form von Enzephalozele und Makroglossie. Bei Kaninchen wurden in einer Dosis von bis zu 80 mg/kg KG/Tag (dem 4-Fachen der maximal empfohlenen Dosis für den Menschen basierend auf mg/m2/Tag) keine teratogenen Auswirkungen beobachtet.

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapselinhalt:

Zucker-Stärke-Pellets (Saccharose, Maisstärke)

Maisstärke

Hypromellose

Sorbitanstearat

Hochdisperses Siliciumdioxid

Hartgelatinekapsel:

Ober-/Unterteil

Gelatine

Eisen(III)-oxid (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    dauer der haltbarkeit

4 Jahre

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25 ºC lagern.

6.5    art und inhalt des behältnisses

PVC/PVdC/Alumi­niumblisterpac­kungen

Die Blister enthalten 14 und 28 Hartkapseln pro Streifen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7.    inhaber der zulassung

A bZ -Pharma GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8.    zulassungsnummer

62634.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Oktober 2005

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 22. Februar 2011

10.    stand der information

Februar 2024