Kayshild – Fachinformation (SmPC) für Ärzte und Apotheker

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Kayshild 0,25 mg Injektionslösung im Fertigpen

Kayshild 0,5 mg Injektionslösung im Fertigpen

Kayshild 1 mg Injektionslösung im Fertigpen

Kayshild 1,7 mg Injektionslösung im Fertigpen

Kayshild 2,4 mg Injektionslösung im Fertigpen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Kayshild 0,25 mg Injektionslösung

Jeder Fertigpen enthält 1 mg Semaglutid* in 1,5 ml Lösung. 1 ml Lösung enthält 0,68 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 4 Dosen zu 0,25 mg.

Kayshild 0,5 mg Injektionslösung

Jeder Fertigpen enthält 2 mg Semaglutid* in 3 ml Lösung. 1 ml Lösung enthält 0,68 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 4 Dosen zu 0,5 mg.

Kayshild 1 mg Injektionslösung

Jeder Fertigpen enthält 4 mg Semaglutid* in 3 ml Lösung. 1 ml Lösung enthält 1,34 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 4 Dosen zu 1 mg.

Kayshild 1,7 mg Injektionslösung

Jeder Fertigpen enthält 6,8 mg Semaglutid* in 3 ml Lösung. 1 ml Lösung enthält 2,27 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 4 Dosen zu 1,7 mg.

Kayshild 2,4 mg Injektionslösung

Jeder Fertigpen enthält 9,6 mg Semaglutid* in 3 ml Lösung. 1 ml Lösung enthält 3,2 mg Semaglutid*. Ein Fertigpen enthält 4 Dosen zu 2,4 mg.

*Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durch rekombinante DNS-Technologie in Saccharomyces cerevisiae.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion) [FlexTouch]

Klare und farblose isotonische Lösung; pH = 7,4

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kayshild wird angewendet in Verbindung mit Ernährungsumstellung und Bewegung zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht-zirrhotischer, metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis (MASH) mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Erhaltungsdosis von 2,4 mg Semaglutid einmal wöchentlich wird ausgehend von einer Anfangsdosis von 0,25 mg erreicht. Um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Symptomen zu verringern, sollte die Dosis über einen Zeitraum von 16 Wochen auf eine Erhaltungsdosis von 2,4 mg einmal wöchentlich erhöht werden (siehe Tabelle 1). Bei erheblichen gastrointestinalen Symptomen ist eine Verzögerung der Dosiseskalation oder eine Senkung auf die vorherige Dosis zu erwägen, bis sich die Symptome gebessert haben. Wenn sich die Symptome gebessert haben, sollte versucht werden, die Dosis wieder zu erhöhen.

Tabelle 1 Dosiseskalationsschema

Höhere wöchentliche Dosen als 2,4 mg werden nicht empfohlen.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Wenn die Behandlung mit Semaglutid bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 begonnen wird, sollte eine Dosisreduktion von gleichzeitig angewendetem Insulin oder Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe) erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern, siehe Abschnitt 4.4.

Ausgelassene Dosis

Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5 Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, geplanten Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschließend ihr regelmäßiges, einmal wöchentliches Dosierungsschema wieder aufnehmen. Werden mehrere Dosen ausgelassen, sollte eine Verringerung der Anfangsdosis für die Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich. Bei Patienten ≥ 75 Jahre sind die therapeutischen Erfahrungen begrenzt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzt Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor. Semaglutid wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²), einschließlich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, empfohlen (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutid bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) vor. Die Anwendung von Semaglutid wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen und sollte bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4. und 5.2). Bei Patienten mit MASH und erhaltener Leberfunktion ist das Sicherheitsprofil gut belegt (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit MASH und F4c (Child-Pugh A) liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, jedoch mit vergleichbaren Sicherheitsergebnissen wie in Studien bei Patienten mit erhaltener Leberfunktion. Bei Patienten mit MASH und mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kayshild bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung.

Kayshild wird einmal wöchentlich zu einem beliebigen Zeitpunkt zu oder unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.

Es wird subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert. Die Injektionsstelle kann gewechselt werden. Es darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeit zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage (> 72 Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Die Patienten sollten angewiesen werden, vor der Anwendung des Arzneimittels sorgfältig die in der Packungsbeilage enthaltene Bedienungsanleitung zu lesen.

Für weitere Informationen vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Aspiration in Verbindung mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von Aspirationspneumonie berichtet. Daher sollte das erhöhte Risiko von verbliebenen Resten von Mageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung (siehe Abschnitt 4.8) bedacht werden vor der Durchführung von Eingriffen mit Vollnarkose oder tiefer Sedierung.

Wirkungen auf den Gastrointestinaltrakt und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit gastrointestinalen Nebenwirkungen verbunden sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion berücksichtigt werden, da Übelkeit, Erbrechen und Durchfall zu Dehydrierung führen können, die in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden, sollten auf das potenzielle Risiko einer Dehydrierung im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorsichtsmaßnahmen treffen, um einen Flüssigkeitsverlust zu vermeiden.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Semaglutid abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Semaglutid nicht wieder aufzunehmen. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Wenn keine anderen Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis vorliegen, sind erhöhte Pankreasenzymwerte allein nicht aussagekräftig für eine akute Pankreatitis.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Semaglutid darf nicht als Ersatz für Insulin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verwendet werden.

Semaglutid darf nicht in Kombination mit einem anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden, da dies nicht untersucht wurde und ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung als wahrscheinlich angesehen wird.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Es ist bekannt, dass Insulin und Sulfonylharnstoff Hypoglykämien hervorrufen können. Patienten, die mit Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis zu Beginn der Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten gesenkt werden. Die zusätzliche Anwendung von Kayshild bei Patienten, die mit Insulin behandelt werden, wurde nicht untersucht.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Semaglutid behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Komplikationen der diabetischen Retinopathie beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle war mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert, jedoch können andere Mechanismen nicht ausgeschlossen werden. Patienten mit diabetischer Retinopathie, die Semaglutid erhalten, sind engmaschig zu überwachen und gemäß klinischer Leitlinien zu behandeln.

Es liegen keine Erfahrungen mit Kayshild bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor. Die Behandlung mit Kayshild wird für diese Patienten nicht empfohlen.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutid hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutid abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt werden und an Gastroparese leiden, kann es zu schwereren oder schwerwiegenderen gastrointestinalen Nebenwirkungen kommen. Semaglutid sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden und bei einer schweren Gastroparese wird Semaglutid nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Nicht untersuchte Populationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kayshild wurden nicht untersucht bei Patienten:

• mit Diabetes mellitus Typ 1,
• mit schwerer Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2),

• mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion und MASH (siehe

  Abschnitt 4.2),

• mit Herzinsuffizienz des New York Heart Association (NYHA)-Stadium IV. Eine Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Kayshild bei Patienten vor:

• im Alter von mindestens 75 Jahren oder älter (siehe Abschnitt 4.2),
• mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2),
• mit entzündlicher Darmerkrankung,
• MASH und BMI < 25 kg/m² (oder BMI < 23 kg/m² für die asiatische Population). Eine Anwendung bei diesen Patienten muss mit Vorsicht erfolgen.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Semaglutid verzögert die Magenentleerung und kann möglicherweise die Resorption von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln beeinflussen. Bei 2,4 mg Semaglutid wurde jedoch keine klinisch relevante Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Semaglutid sollte bei Patienten unter oralen Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendet werden.

Warfarin und andere Cumarin-Derivate

Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Warfarin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die C_max von R- und S-Warfarin nicht und die pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin wurden, gemessen am INR-Wert (International Normalised Ratio), nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst. Dennoch wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutid Fälle von INR-Senkungen berichtet. Bei Patienten, die mit Warfarin oder anderen Cumarin-Derivaten behandelt werden, wird zu Beginn der Behandlung mit Semaglutid eine häufige Überwachung der INR empfohlen.

Paracetamol

Semaglutid verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC_0–60min und C_max von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutid um 27 % bzw. 23 % vermindert. Die Gesamtexposition gegenüber Paracetamol (AUC_0–5h) blieb unverändert. Bei Semaglutid wurde keine klinisch relevante Wirkung auf Paracetamol beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutid angewendet wird.

Orale Kontrazeptiva

Eine verminderte Wirkung oraler Kontrazeptiva durch Semaglutid wird nicht erwartet. Semaglutid veränderte die Gesamtexposition gegenüber Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Maß, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0,03 mg Ethinylestradiol/0,15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutid angewendet wurde. Die Exposition gegenüber Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; bei der Exposition gegenüber Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die C_max wurde bei keinem der Wirkstoffe beeinflusst.

Atorvastatin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Atorvastatin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition gegenüber Atorvastatin nicht. Die C_max von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant eingestuft.

Digoxin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die C_max von Digoxin nicht.

Metformin

Bei Gabe von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3,5 Tage veränderte Semaglutid die Gesamtexposition oder die C_max von Metformin nicht.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutid eine Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen nur begrenzte Daten aus der Anwendung von Semaglutid bei Schwangeren vor. Daher darf Semaglutid während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, muss Semaglutid abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe Abschnitt 5.2) muss Semaglutid mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde Semaglutid in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für ein gestilltes Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Semaglutid darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutid eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutid beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von

Maschinen

Semaglutid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindel kann jedoch vor allem im Zeitraum der Dosiseskalation auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen sollten mit Vorsicht ausgeübt werden, wenn Schwindel auftritt.

Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Wird Semaglutid in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet, sollten die Patienten angewiesen werden, Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen zu treffen (siehe Abschnitt 4.4).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Semaglutid in der klinischen Phase-3-Studie zu MASH (ESSENCE, siehe Abschnitt 5.1) waren gastrointestinale Störungen wie Übelkeit (36,1 %), Durchfall (26,8 %), Obstipation (22,1 %) und Erbrechen (18,5 %) sowie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen mit Semaglutid aufgeführt. Die angegebenen Häufigkeiten entsprechen jeweils den höchsten Werten, sofern Unterschiede in den Meldungen zwischen der klinischen Phase-3-Studie zu MASH (ESSENCE, siehe Abschnitt 5.1), den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung (STEP 1–4) und Meldungen nach der Markteinführung beobachtet wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere geordnet.

Tabelle 2 Nebenwirkungen

1. a) Siehe „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“ unten
2. b) Hauptsächlich während der Dosiseskalation beobachtet
3. c) Gruppierte bevorzugte Bezeichnungen
4. d) Aus Meldungen nach der Markteinführung von anderen vermarkteten Semaglutid-Produkten
5. e) Gruppierte Bezeichnung, die die bevorzugten Begriffe Darmverschluss, Ileus, Dünndarmverschluss umfasst

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die Ereignisse wurden am häufigsten während der Dosiseskalation berichtet. In ESSENCE traten unter der Behandlung mit Semaglutid bei 36,1 % der Patienten Übelkeit (12,4 % unter Placebo), bei 26,8 % Durchfall (12,2 % unter Placebo) und bei 18,5 % Erbrechen (5,6 % unter Placebo) auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Obstipation trat bei 22,1 % der mit Semaglutid behandelten Patienten auf (7,8 % unter Placebo) und war leicht bis mittelschwer und von längerer Dauer.

In ESSENCE führten die gastrointestinalen Ereignisse bei 1,6 % der mit Semaglutid behandelten Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.

In den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid traten im Verlauf des 68-wöchigen Studienzeitraums unter der Behandlung mit Semaglutid bei 43,9 % der Patienten Übelkeit (16,1 % unter Placebo), bei 29,7 % Durchfall (15,9 % unter Placebo) und bei 24,5 % Erbrechen (6,3 % unter Placebo) auf. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Obstipation trat bei 24,2 % der mit Semaglutid behandelten Patienten auf (11,1 % bei Placebo) und war leicht bis mittelschwer und von längerer Dauer. Bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, betrug die mittlere Dauer der Übelkeit 8 Tage, des Erbrechens 2 Tage, des Durchfalls 3 Tage und der Obstipation 47 Tage.

Gemäß den Daten aus den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg können bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion (eGFR ≥ 30 bis < 60 ml/min/1,73 m²⁾ unter der Behandlung mit Semaglutid vermehrt gastrointestinale Beschwerden auftreten.

Bei Patienten mit Gastroparese können unter der Behandlung mit Semaglutid schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten.

Akute Pankreatitis

Die Häufigkeit akuter Pankreatitis betrug in der ESSENCE-Studie 0,4 % für Semaglutid und 0,5 % für Placebo.

Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg gemeldet wurden, lag bei 0,2 % für Semaglutid beziehungsweise < 0,1 % für Placebo. In SELECT, der kardiovaskulären Endpunktstudie, betrug die Häufigkeit für unabhängig bestätigte akute Pankreatitis 0,2 % für Semaglutid und 0,3 % für Placebo.

Akute Gallensteinerkrankung/Cholelithiasis

In ESSENCE wurde Cholelithiasis bei 1,4 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg wurde unter Behandlung mit Semaglutid Cholelithiasis bei 1,6 % der Patienten gemeldet, und sie führte bei 0,6 % der Patienten zu Cholezystitis. Cholelithiasis und Cholezystitis wurden bei 1,1 % beziehungsweise 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Kopfschmerzen

In ESSENCE wurden Kopfschmerzen bei 8 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 6,3 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid wurden Kopfschmerzen bei 12,8 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 8,7 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.

Haarausfall

In ESSENCE wurde Haarausfall bei 1,6 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid wurde Haarausfall bei 2,5 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und bei 1 % der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet. Die Ereignisse waren überwiegend von geringem Schweregrad und bildeten sich bei den meisten Patienten bei fortgesetzter Behandlung zurück. Haarausfall wurde häufiger bei Patienten mit einer größeren Gewichtsabnahme (≥ 20 %) gemeldet.

Erhöhte Herzfrequenz

In ESSENCE wurde bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, in Woche 72 ein mittlerer Anstieg von 2 Schlägen pro Minute (bpm) gegenüber einem Ausgangswert von 75 bpm beobachtet. Der Anteil der Teilnehmer mit einem maximalen Anstieg um ≥ 10 bpm gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums betrug 43,3 % unter Semaglutid 2,4 mg gegenüber 50,4 % in der Placebogruppe.

In den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit 2,4 mg Semaglutid wurde bei Patienten, die mit Semaglutid behandelt wurden, ein mittlerer Anstieg von 3 bpm gegenüber einem Ausgangswert von 72 bpm beobachtet. Der Anteil der Teilnehmer mit einem Anstieg des Pulses um ≥ 10 bpm gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums betrug 67 % in der Semaglutid-Gruppe gegenüber 50,1 % in der Placebogruppe.

Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Semaglutid Antikörper bilden. In ESSENCE war der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, gering (0,4 %). In den Studien der Phase 3a zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg war der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutid gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, gering (2,9 %), und kein Patient hatte am Ende der Studien neutralisierende Antikörper gegen Semaglutid oder Antikörper gegen Semaglutid mit endogener, GLP-1 neutralisierender Wirkung. Während der Behandlung könnte eine hohe Konzentration von Semaglutid möglicherweise die Sensitivität der Tests verringert haben, daher kann das Risiko falsch negativer Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden. Bei Teilnehmern, deren Test auf Antikörper während und nach der Behandlung positiv ausfiel, war das Vorhandensein von Antikörpern allerdings vorübergehend und hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit.

Dysästhesie

In ESSENCE wurden Ereignisse im Zusammenhang mit einem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung wie Parästhesie, Hyperästhesie, Hautschmerzen, empfindliche Haut, Dysästhesie und brennendes Hautgefühl bei 2,9 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und 1,5 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

In den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung mit Semaglutid 2,4 mg wurden Ereignisse im Zusammenhang mit einem Krankheitsbild einer veränderten Hautempfindung bei 2,1 % der mit Semaglutid 2,4 mg behandelten Patienten und 1,2 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. In beiden klinischen Entwicklungsprogrammen waren die Ereignisse leicht bis mittelschwer und die meisten Patienten erholten sich während der fortgesetzten Behandlung.

Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In ESSENCE wurde bei 6,1 % (0,068 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Semaglutid behandelten Patienten eine klinisch signifikante Hypoglykämie (< 3,0 mmol/l) beobachtet gegenüber 5 % (0,12 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Patienten. Schwere Hypoglykämie (bei der die Betroffenen auf Fremdhilfe angewiesen sind) wurde unter Semaglutid bei 2,2 % der Patienten (0,015 Ereignisse/Patientenjahr) und unter Placebo bei 0,5 % der Patienten

(0,003 Ereignisse/Patientenjahr) berichtet.

In einer Studie der Phase 3a bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 (STEP 2) wurde bei 6,2 % (0,1 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Semaglutid behandelten Teilnehmer eine klinisch signifikante Hypoglykämie beobachtet gegenüber 2,5 % (0,03 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo behandelten Teilnehmer. Bei der Behandlung mit Semaglutid wurde eine Hypoglykämie sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Anwendung von Sulfonylharnstoff beobachtet. Eine Episode (0,2 % der Patienten, 0,002 Ereignisse/Patientenjahr) wurde bei einem Teilnehmer, der nicht gleichzeitig mit einem Sulfonylharnstoff behandelt wurde, als schwerwiegend gemeldet. Das Risiko einer Hypoglykämie war erhöht, wenn Semaglutid zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

In einer 2-jährigen klinischen Studie wurden 0,5 mg und 1 mg Semaglutid bei 3 297 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit hohem kardiovaskulären Risiko, langer Diabetesdauer und schlecht eingestelltem Blutzucker im Vergleich zu Placebo untersucht. In dieser Studie traten adjudizierte Ereignisse einer Komplikation bei diabetischer Retinopathie bei mehr Patienten unter der Behandlung mit Semaglutid (3 %) als unter Placebo (1,8 %) auf. Dies wurde bei mit Insulin behandelten Patienten mit bekannter diabetischer Retinopathie beobachtet. Der Behandlungsunterschied trat früh auf und blieb während der Studie bestehen.

In ESSENCE wurden Netzhauterkrankungen von 3,1 % der mit Semaglutid behandelten Patienten und von 4,1 % der Patienten berichtet, die Placebo erhielten. Nur wenige Patienten berichteten von diabetischer Retinopathie (1,1 % bzw. 1,4 %).

In einer Phase-3a-Studie bei Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 (STEP 2) wurden Netzhauterkrankungen von 6,9 % der mit 2,4 mg Semaglutid behandelten Patienten, 6,2 % der mit 1 mg Semaglutid behandelten Patienten und 4,2 % der Patienten berichtet, die Placebo erhielten. Die Mehrheit der Ereignisse wurde als diabetische Retinopathie (4 %, 2,7 % bzw. 2,7 %) und als nichtproliferative Retinopathie (0,7 %, 0 % bzw. 0 %) gemeldet.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Die Ergebnisse mehrerer großer epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutid bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Kinder und Jugendliche

Semaglutid wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit MASH nicht untersucht.

In einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung erhielten 133 Patienten Semaglutid. Die Dauer der Studie betrug 68 Wochen.

Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Jugendlichen vergleichbar mit denen, die bei der erwachsenen Bevölkerung beobachtetet wurden. Cholelithiasis wurde bei 3,8 % der mit Semaglutid und bei 0 % der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Es wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre Entwicklung nach 68 Behandlungswochen festgestellt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine Überdosierung mit Semaglutid kann mit gastrointestinalen Beschwerden verbunden sein, die zu Dehydrierung führen könnten. Im Fall einer Überdosierung ist eine angemessene unterstützende Behandlung entsprechend den klinischen Symptomen des Patienten einzuleiten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidiabetika, Glucagon-like-peptide-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten, ATC-Code: A10BJ06

Wirkmechanismus

Semaglutid ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutid wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert. GLP-1-Rezeptoren sind weit verbreitet im Körper (z. B. Bauchspeicheldrüse, Niere, Gehirn, Herz, Gefäßsystem, Immunsystem und Lunge); sie wurden jedoch nicht auf Leberzellen nachgewiesen.

Der leberspezifische Wirkmechanismus ist multifaktoriell und wird vermutlich durch eine Verbesserung von Stoffwechselfaktoren, einschließlich Gewichtsverlust, verbesserter Glucose- und Lipidstoffwechsel und reduzierte Entzündung, vermittelt. Semaglutid wirkt sich auf die genetischen Signalwege sowohl der Entzündung als auch der Fibrose aus und führt dadurch zu einer günstigen Veränderung des proteomischen Musters einer Person mit MASH. Darüber hinaus senkt Semaglutid die Fettablagerung in der Leber.

Semaglutid reduziert das Körpergewicht durch verminderten Appetit und eine dadurch verringerte Energieaufnahme. Zusätzlich reduziert Semaglutid die Vorliebe für stark fetthaltige Nahrungsmittel.

Außerdem senkt Semaglutid den Blutzuckerspiegel glukoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutid die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

Semaglutid hat eine positive Auswirkung auf die Blutfettwerte und führt zu einem niedrigeren systolischen Blutdruck und einer Verringerung von Entzündungen. Darüber hinaus haben Tierstudien gezeigt, dass Semaglutid die Entwicklung von Atherosklerose abmildert und eine entzündungshemmende Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System hat.

Pharmakodynamische Wirkungen

MASH-Krankheitsaktivität

Semaglutid verbessert Aspekte der MASH-Krankheitsaktivität, indem es Steatose, Entzündungen und Ballonierung gemäß histologischer Beurteilung reduziert. Darüber hinaus verringert Semaglutid die Lebersteatose, gemessen mittels transienter Elastographie (TE) unter Verwendung des Controlled Attenuation Parameter (CAP) und Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF).

Verbesserungen der Alanin-Transaminase (ALT)- und Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel wurden ebenfalls beobachtet.

Leberfibrose

Semaglutid verringert die Lebersteifigkeit, gemessen mittels TE und reduziert den Enhanced Liver Fibrosis (ELF)-Wert, sowie die Werte des Propeptids des Typ-III-Kollagen-Biomarkers (Pro-C3).

Nüchternlipide

Semaglutid senkte im Vergleich zu Placebo die Konzentration der Triglyceride um 17 % im Nüchternzustand und verbesserte die HDL-Konzentration um 4,7 %.

Glukose- und Insulinsensitivität

Bei Patienten mit MASH und Diabetes mellitus Typ 2 reduzierte Semaglutid den HbA_1c-Wert um 1,1 % im Vergleich zu Placebo (0 %).

Bei Patienten mit MASH ohne Diabetes mellitus Typ 2 war die geschätzte Reduktion des Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR)-Werts unter Semaglutid (-32,5 %) größer als unter Placebo (-0,5 %).

Glukoseabhängige Sekretion von Insulin und Glucagon

Semaglutid senkt hohe Blutglukosewerte durch eine glukoseabhängige Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion. Unter Semaglutid war die Insulinsekretionsrate bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar mit der von gesunden Probanden. Während einer induzierten Hypoglykämie änderte Semaglutid im Vergleich zu Placebo nicht die gegenregulierenden Reaktionen einer erhöhten Glucagonfreisetzung und beeinträchtigte das Absinken des C-Peptids bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nicht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutid wurden in einer Phase-3-Studie (ESSENCE) bei erwachsenen Patienten mit MASH und F2- oder F3-Fibrose untersucht.

ESSENCE ist eine 240-wöchige, randomisierte, multizentrische, doppelverblindete Parallelgruppenstudie. Die teilnehmenden Patienten hatten kurz zuvor oder zu Beginn der Studie eine Leberbiopsie, die eine klinisch signifikante metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung (MASLD) belegte, definiert als MASH mit F2- oder F3-Fibrose und einem nichtalkoholischen Fettlebererkrankungsaktivitätsscore (non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS) ≥ 4 mit einem Wert von 1 oder mehr für Steatose, lobuläre Entzündung und Hepatozytenballonierung. Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte auf der Wirkung von Semaglutid auf die Rückbildung der Steatohepatitis (definiert als NAS von 0–1 für Entzündungen, 0 für Ballonierung, und jeglichem Wert für Steatose (nach NASH-CRN)) ohne Verschlechterung der Leberfibrose (Fibrose wird auf der NASH-CRN-Fibroseskala von 0 bis 4 eingestuft) sowie auf einer Verbesserung der Leberfibrose um mindestens eine Stufe (definiert als ≥ 1 Grad Verbesserung auf der NASH-CRN-Fibroseskala) ohne Verschlechterung der Steatohepatitis (definiert als kein Anstieg des NAS-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Ballonierung, Entzündung oder Steatose), basierend auf Leberbiopsien nach Behandlungsbeginn, die nach 72 Wochen entnommen wurden. Insgesamt 800 Patienten, die im Verhältnis 2 zu 1 auf Semaglutid (534 Patienten) oder Placebo (266 Patienten) randomisiert wurden, wurden in die Interimsanalyse in Woche 72 aufgenommen. Von diesen hatten gemäß Beurteilung zu Behandlungsbeginn 31,3 % MASH und F2-Fibrose, und 68,8 % hatten MASH und F3-Fibrose. Das Durchschnittsalter betrug 56 Jahre und 25,3 % waren über 65 Jahre alt. 57,1 % waren weiblich. Der mittlere BMI betrug 34,6 kg/m², 6,6 % hatten einen BMI < 25, 72,8 % einen BMI ≥ 30 und 55,9 % hatten Diabetes mellitus Typ 2. Der Ausgangswert für Lebersteifigkeit gemäß TE (geom. Mittelwert) betrug 11,5 kPa, für den ELF-Score (Median) 9,9, für FIB-4 (Median) 1,6, für ALT (geom. Mittelwert) 56,8 Einheiten/l und für AST (geom. Mittelwert) 46,6 Einheiten/l.

In Woche 72 war Semaglutid gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Rückbildung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Leberfibrose, der Verbesserung der Leberfibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis sowie der Rückbildung der Steatohepatitis mit Verbesserung der Leberfibrose (siehe Tabelle 3). Die Behandlung mit Semaglutid führte auch zu einer größeren und anhaltenden Gewichtsabnahme und Verbesserungen in nichtinvasiven leberbezogenen Tests im Vergleich zu Placebo in Woche 72 (siehe Tabelle 3).

Die Wirksamkeit wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit sowie Fibrosestadium zu Behandlungsbeginn, Leberfunktion, BMI, Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ 2 und Grad der Nierenfunktion beobachtet.

Tabelle 3 ESSENCE: Ergebnisse in Woche 72

ALT: Alanin-Transaminase, AST: Aspartat-Aminotransferase, ELF: Enhanced Liver Fibrosis, TE: transiente Elastographie

* p < 0,0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

¹ Die Rückbildung der Steatohepatitis ist definiert als ein Aktivitätsscore (NAS) der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) von 0–1 für Entzündungen, 0 für Ballonierung und jeglicher Wert für Steatose (gemäß des Clinical Research Network für nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH CRN)). Die Fibrose wird auf der NASH-CRN-Fibroseskala von 0 bis 4 eingestuft.

² Fehlende Beobachtungen wurden mittels multipler Imputation (MI) auf der Grundlage einer bedingungslosen Referenz imputiert.

³ Geschätzt mit einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Diabetesstatus und Fibrosestatus vor Behandlungsbeginn.

⁴ Eine Verbesserung der Fibrose ist definiert als Verbesserung um ≥ 1 Grad auf der NASH-CRN-Fibroseskala. Keine Verschlechterung der Steatohepatitis ist definiert als kein Anstieg des NAS-Scores gegenüber dem Ausgangswert für Ballonierung, Entzündung oder Steatose.

⁵ Die Rückbildung der Steatohepatitis ist definiert als ein NAS von 0–1 für Entzündung, 0 für Ballonierung und jeglicher Wert für Steatose (gemäß NASH CRN). Eine Verbesserung der Fibrose ist definiert als eine Verbesserung um ≥ 1 Grad auf der NASH-CRN-Fibroseskala.

⁶ Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells unter Verwendung multipler Imputation auf der Grundlage einer bedingungslosen Referenz.

⁷ Patienten aus Prüfzentren mit verfügbarer Ausrüstung

⁸ Geometrischer Mittelwert

Kardiovaskuläre Sicherheit

Basierend auf den Ergebnissen der randomisierten, doppelverblindeten, Placebo-kontrollierten, ereignisgesteuerten SELECT Studie, an der 17 604 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und BMI ≥ 27 kg/m² teilnahmen, zeigte sich kein Hinweis auf ein nachteiliges kardiovaskuläres Sicherheitsrisiko mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,80 [0,72; 0,90] [95 % KI] für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE), definiert als ein kombinierter Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod (einschließlich ungeklärter Todesursache), nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall. Jede Komponente trug zur Reduktion von MACE bei.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kayshild eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von MASH gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutid eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutid gegen den Abbau durch das Enzym DPP-4 stabilisiert.

Resorption

Die durchschnittliche Semaglutid-Konzentration im Steady State nach subkutaner Verabreichung der Semaglutid-Erhaltungsdosis betrug etwa 80 nmol/l bei Patienten mit MASH und F2- oder F3-Fibrose, basierend auf Daten aus Phase-3a-Studien, in denen 90 % der Patienten durchschnittliche Konzentrationen zwischen 52 nmol/l und 122 nmol/l aufwiesen. Die Semaglutid-Exposition im Steady State stieg proportional mit Dosen von 0,25 mg bis zu 2,4 mg einmal wöchentlich an. Die Exposition im Steady State wurde über die Zeit bis Woche 72 gemessen und war stabil. Mit einer subkutanen Verabreichung von Semaglutid in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm wurde eine ähnliche Exposition erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutid betrug 89 %.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutid nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit MASH und F2- oder F3-Fibrose betrug ungefähr 13,7 l. Semaglutid war stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).

Biotransformation

Vor der Ausscheidung wird Semaglutid durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) wurde als eines der aktiven Stoffwechselenzyme identifiziert.

Elimination

Die primären Ausscheidungswege für Semaglutid-verwandte Materialien verlaufen über Urin und Fäzes. Etwa 3 % der resorbierten Dosis wurden als intaktes Semaglutid über den Urin ausgeschieden. Die Semaglutid-Clearance betrug bei Patienten mit MASH und F2 oder F3 etwa 0,05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutid noch ungefähr 7 Wochen nach der letzten 2,4-mg-Dosis in der Blutbahn vorhanden sein.

Spezielle Populationen

Ältere Patienten

Das Alter hatte gemäß den Daten aus den Phase-2- und Phase-3-Studien mit Patienten im Alter von 18–80 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutid.

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht (494 weiblich, 326 männlich) und ethnische Zugehörigkeit (weiß und andere (641 Patienten), asiatisch (179 Patienten), hispanisch oder lateinamerikanisch (137 Patienten), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (683 Patienten)) hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutid, basierend auf Daten aus Phase-2- und Phase-3-Studien.

Körpergewicht

Das Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutid-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht war mit einer geringeren Exposition verbunden. Ein Unterschied von 20 % zwischen dem Gewicht der Personen führt zu einem Expositionsunterschied von ungefähr 19 %. Die wöchentliche Dosis von 2,4 mg Semaglutid sorgte für eine adäquate systemische Exposition über den Gewichtsbereich von 42,7–206 kg.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht in klinisch relevantem Maße. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Anhand der Daten aus den Phase-2- und Phase-3-Studien wurde dies auch für Patienten mit MASH und leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nachgewiesen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutid wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Semaglutid bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht (Child-Pugh A), mittelschwer (Child-Pugh B), schwer (Child-Pugh C)) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.

Leberfibrose

Das Stadium der Leberfibrose (F1 bis F4c) hatte gemäß den Daten aus den Phase-2- und Phase-3-Studien keine Auswirkung auf die Semaglutid-Exposition.

Diabetes-Status

Diabetes mellitus Typ 2 hatte gemäß den Daten aus den Phase-2- und Phase-3-Studien keinen Einfluss auf die Semaglutid-Exposition.

Immunogenität

Zur Entwicklung von Anti-Semaglutid-Antikörpern kam es unter der Behandlung mit Semaglutid nur selten (siehe Abschnitt 4.8), und die Reaktion schien die Pharmakokinetik von Semaglutid nicht zu beeinflussen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutid bei Kindern und Jugendlichen mit MASH unter 18 Jahren wurden nicht untersucht.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften für Semaglutid wurden in einer klinischen Studie bei jugendlichen Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung im Alter von 12 bis < 18 Jahren (124 Patienten, Körpergewicht 61,6–211,9 kg) bewertet. Die Semaglutid-Exposition bei Jugendlichen war ähnlich der bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Nagetieren beobachtete, nicht-letale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-Jahres-Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte Semaglutid bei klinisch relevanten Expositionen C-Zelltumoren der Schilddrüse. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren beobachtet. Die C-Zelltumoren bei Nagetieren werden durch einen nicht-genotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen wird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.

In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutid das Deckverhalten oder die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem maternalen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.

In embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutid Embryotoxizität bei Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutid verursachte deutliche Reduktionen des maternalen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstums von Embryonen. Bei Föten wurden schwere skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet, darunter Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefäße und Hirnventrikel. Mechanistische Auswertungen deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität eine durch den GLP-1-Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos über den Dottersack der Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des Dottersacks zwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im Dottersack nicht-menschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutid auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden.

In Entwicklungstoxizitätsstudien an Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die Ergebnisse fallen mit deutlichem maternalem Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Ob diese Effekte mit der verminderten maternalen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1 zusammenhängen, ist unbekannt.

Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf.

Bei juvenilen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutid eine verzögerte Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen, eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat (Ph.Eur.)

Propylenglycol

Phenol

Salzsäure (zur Einstellung des pH-Wertes)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Vor der ersten Anwendung: 3 Jahre.

Nach Anbruch: 6 Wochen. Nicht über 30 °C lagern, oder im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C). Vom Kühlelement fernhalten.

Nicht einfrieren.

Die Penkappe aufgesetzt lassen, wenn der Pen nicht in Gebrauch ist, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels sind in Abschnitt 6.3 aufgeführt.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1,5 ml oder 3 ml Patrone aus Glas (Glasart I), die an einem Ende mit einem Gummikolben (Chlorbutyl) und am anderen Ende mit einer Kappe aus Aluminium mit einem eingesetzten, laminierten Gummiplättchen (Brombutyl/Polyisopren) verschlossen ist. Die Patrone ist in einen Einweg-Fertigpen aus Polypropylen, Polyoxymethylen, Polycarbonat und Acrylnitril-Butadien-Styrol eingesetzt.

Packungsgröße: 1 Fertigpen und 4 NovoFine Plus Einweg-Nadeln.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung

Kayshild darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos erscheint. Ein einmal gefrorener Pen darf nicht mehr verwendet werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Der Pen ist zum Mehrfachgebrauch bestimmt. Er enthält vier (4) Dosen. Nachdem die 4 Dosen injiziert wurden, kann trotz korrekter Verabreichung noch Lösung im Pen verbleiben. Jegliche verbleibende Lösung reicht nicht für eine Dosis aus und der Pen sollte entsorgt werden.

Der Patient ist anzuweisen, die Injektionsnadel nach jeder Injektion entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen und den Kayshild Pen ohne aufgesetzte Injektionsnadel aufzubewahren. Dies kann dazu beitragen, verstopfte Nadeln, Verunreinigungen, Infektionen, das Auslaufen von Lösung und ungenaue Dosierungen zu vermeiden.

Der Pen darf nur von einer Person verwendet werden.

Kayshild kann mit 30G, 31G und 32G Einweg-Nadeln mit einer Länge von bis zu 8 mm verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Novo Nordisk A/S

Novo Alle 1

DK-2880 Bagsvaerd

Dänemark

8. ZULASSUNGSNUMMERN

EU/1/26/2019/001

EU/1/26/2019/002

EU/1/26/2019/003

EU/1/26/2019/004

EU/1/26/2019/005

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.europa.eu verfügbar.