Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Kesimpta
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Jede Fertigspritze enthält 20 mg Ofatumumab in 0,4 ml Lösung (50 mg/ml).
Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen
Jeder Fertigpen enthält 20 mg Ofatumumab in 0,4 ml Lösung (50 mg/ml).
Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der mithilfe rekombinanter DNATechnologie in einer Mauszelllinie (NS0) produziert wird.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Injektionslösung (Injektion)
Injektionslösung (Injektion) im Fertigpen (Sensoready Pen)
Die Lösung ist klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht bräunlich-gelb.
4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete
Kesimpta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmig verlaufender multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung (siehe Abschnitt 5.1).
4.2 dosierung und art der anwendung
Die Behandlung ist durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung neurologischer Erkrankungen einzuleiten.
Dosierung
Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg Ofatumumab als subkutane Injektion mit:
Initialdosen in den Wochen 0, 1 und 2, gefolgt von anschließenden monatlichen Dosen beginnend ab Woche 4.Ausgelassene Dosen
Wird eine Injektion ausgelassen, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt und nicht bis zur nächsten vorgesehenen Gabe gewartet werden. Die nachfolgenden Dosen sollten in den empfohlenen Zeitintervallen verabreicht werden.
Besondere Patientengruppen
Erwachsene über 55 Jahre
Es wurden keine Studien mit MS-Patienten über 55 Jahre durchgeführt. Basierend auf den begrenzt verfügbaren Daten ist bei Patienten über 55 Jahre keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist die Notwendigkeit einer Dosisanpassung nicht zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kesimpta bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Dieses Arzneimittel ist zur Selbstverabreichung durch den Patienten mittels subkutaner Injektion vorgesehen.
Die üblichen Bereiche für subkutane Injektionen sind Bauch, Oberschenkel und die Außenseiten der Oberarme.
Die erste Injektion sollte unter Anleitung von medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stark immungeschwächte Patienten (siehe Abschnitt 4.4).
Schwere aktive Infektion, bis diese abgeklungen ist (siehe Abschnitt 4.4).
Bekannte aktive maligne Erkrankung.
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Injektionsbedingte Reaktionen
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass (systemische) injektionsbedingte Reaktionen im Allgemeinen innerhalb von 24 Stunden und überwiegend nach der ersten Injektion auftreten könnten (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien zur RMS wurde nur ein begrenzter Nutzen einer Prämedikation mit Steroiden beobachtet. Sollten injektionsbedingte Reaktionen auftreten, können diese symptomatisch behandelt werden. Der Einsatz von Prämedikation ist daher nicht erforderlich.
In klinischen Studien beobachtete Symptome bei (lokalen) injektionsbedingten Reaktionen waren Erythem, Schwellung, Juckreiz und Schmerzen (siehe Abschnitt 4.8).
Die erste Injektion sollte von entsprechend geschultem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Infektionen
Es wird empfohlen, vor Beginn der Therapie den Immunstatus des Patienten zu bestimmen.
Ausgehend von seinem Wirkmechanismus und den vorliegenden klinischen Erfahrungen kann Ofatumumab das Risiko für Infektionen erhöhen (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit einer aktiven Infektion sollte die Verabreichung verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist.
Stark immungeschwächte Patienten (z. B. ausgeprägte Neutropenie oder Lymphopenie) dürfen nicht mit Ofatumumab behandelt werden.
Progressive multi fokale Leukenzephalopathie
Bei Patienten, die Antikörper gegen CD20, andere MS-Therapien und Ofatumumab in erheblich höheren Dosen in onkologischen Indikationen erhalten haben, wurden Fälle von Infektionen mit dem John-Cunningham-Virus (JCV) beobachtet, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) führte. Ärzte sollten daher auf anamnestische Hinweise auf das Vorliegen einer PML, sowie auf klinische Symptome oder MRT-Befunde achten, die auf eine PML hindeuten. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer PML sollte die Behandlung mit Ofatumumab unterbrochen werden, bis eine PML ausgeschlossen ist.
Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit Antikörpern gegen CD20 behandelt wurden, kam es zu Reaktivierungen des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis, Leberversagen und Tod geführt haben.
Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit Ofatumumab behandelt werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ofatumumab sollten alle Patienten auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Mindestanforderungen an solche Untersuchungen sind Tests auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAk). Diese Tests können je nach den lokal geltenden Leitlinien durch andere geeignete Marker ergänzt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (entweder HBsAg oder HBcAk) sollten vor Behandlungsbeginn einen Hepatologen aufsuchen und gemäß der lokalen Standardversorgung überwacht und behandelt werden, um eine Reaktivierung der Hepatitis B zu verhindern.
Behandlung stark immungeschwächter Patienten
Stark immungeschwächte Patienten dürfen bis zum Abklingen der Immunsuppression nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Mit Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Schubtherapie wird nicht empfohlen, andere Immunsuppressiva zusammen mit Ofatumumab anzuwenden.
Impfungen
Alle Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollten gemäß Impfplan mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ofatumumab und Impfungen mit inaktivierten Impfstoffen möglichst mindestens 2 Wochen vor der ersten Gabe von Ofatumumab durchgeführt werden.
Ofatumumab kann die Wirksamkeit inaktivierter Impfstoffe beeinflussen.
Die Sicherheit der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach der Behandlung mit Ofatumumab wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen wird während und nach dem Absetzen der Behandlung bis zur B-Zell-Repletion nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die mediane Zeit bis zu Wiedererreichen des unteren Normwerts (LLN, definiert als 40 Zeilen/^!) oder des Ausgangswerts der B-Zellen beträgt, basierend auf Daten aus Phase-III-Studien (siehe Abschnitt 5.1), 24,6 Wochen nach Absetzen der Behandlung.
Impfung von Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandelt wurden
Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandelt wurden, sollten keine Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten, bis die Normalisierung des B-Zell-Spiegels bestätigt wurde. Die B-Zell-Depletion bei diesen Säuglingen kann die mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen verbundenen Risiken erhöhen.
Inaktivierte Impfstoffe können gemäß Indikation vor B-Zell-Repletion verabreicht werden, es sollte jedoch erwogen werden, die Immunantwort auf den Impfstoff unter Einbeziehung eines qualifizierten Facharztes auszuwerten, um zu bestimmen, ob eine schützende Immunantwort ausgelöst wurde (siehe Abschnitt 4.6).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Da keine Wechselwirkungen zu erwarten sind, die über Cytochrom-P450-Enzyme, andere Stoffwechselenzyme oder Transporter vermittelt werden, wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Impfungen
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen, attenuierten Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen während der Behandlung mit Ofatumumab sowie deren Fähigkeit, eine primäre oder sekundäre (Gedächtnis-)Immunantwort hervorzurufen, wurden nicht untersucht. Die Immunantwort auf einen Impfstoff könnte unter Depletion von B-Zellen beeinträchtigt sein. Es wird empfohlen, dass Patienten Impfungen vor Beginn der Therapie mit Ofatumumab abschließen (siehe Abschnitt 4.4).
Andere immunsupprimierende oder immunmodulierende Therapien
Bei gleichzeitiger Anwendung anderer immunsupprimierender Therapien mit Ofatumumab ist das Risiko für additive Wirkungen auf das Immunsystem zu berücksichtigen.
Bei Beginn der Behandlung mit Ofatumumab nach einer anderen immunsupprimierenden Therapie mit langfristigen Auswirkungen auf das Immunsystem oder Beginn der Behandlung mit einer solchen Therapie nach einer Behandlung mit Ofatumumab sind aufgrund möglicher additiver immunsupprimierender Wirkungen die Wirkdauer und der Wirkmechanismus dieser Arzneimittel zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 5.1).
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis 6 Monate nach der letzten Gabe von Kesimpta eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, bei denen die Schwangerschaftsrate bei unter 1 % liegt).
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ofatumumab bei Schwangeren vor. Ausgehend von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann Ofatumumab die Plazentaschranke passieren und eine fetale B-Zell-Depletion verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Nach intravenöser Gabe von Ofatumumab an trächtige Affen während der Organogenese wurde keine Teratogenität beobachtet.
Bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber anderen Anti-CD20-Antikörpern exponiert waren, wurde eine vorübergehende periphere B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Säuglingen, die in utero Ofatumumab ausgesetzt waren, sowie die Auswirkungen der B-Zell-Depletion auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen sind nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die Anwendung von Ofatumumab sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Zur Unterstützung bei der Beurteilung der Auswirkungen von Ofatumumab bei schwangeren Frauen wird das medizinischem Fachpersonal aufgefordert, alle Schwangerschaften und Schwangerschaftskomplikationen während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Anwendung von Ofatumumab dem örtlichen Vertreter des Inhabers der Genehmigung für das Inverkehrbringen zu melden, um eine Überwachung dieser Patientinnen mithilfe des PRIMProgramms (PRegnancy Outcomes Intensive Monitoring Programme) zu ermöglichen. Darüber hinaus sollten alle unerwünschten Schwangerschaftsereignisse über das inaufgeführte nationale Meldesystem angezeigt werden.
Stillzeit
Die Anwendung von Ofatumumab bei Frauen während der Stillzeit wurde nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen werden in den ersten Tagen nach der Geburt IgG-Antikörper in die Muttermilch ausgeschieden, deren Konzentration kurz darauf auf niedrige Werte abfällt. Folglich kann ein Risiko für das gestillte Kind in diesem kurzen Zeitraum nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Ofatumumab während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Wurde die Patientin jedoch bis zu den letzten Monaten der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandelt, kann unmittelbar nach der Geburt gestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ofatumumab auf die Fertilität beim Menschen vor.
Ausgehend von den in Affen beurteilten männlichen und weiblichen Fertilitätsparametern ergaben präklinische Daten keine Hinweise auf mögliche Gefahren beim Menschen.
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen
Kesimpta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die wichtigsten und am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (39,4 %), systemische injektionsbedingte Reaktionen (20,6 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (10,9 %) und Harnwegsinfektionen (11,9 %) (weitere Einzelheiten siehe Abschnitt 4.4 und den nachfolgenden Unterabschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die bei der Anwendung von Ofatumumab in den klinischen Zulassungsstudien zur RMS berichteten Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach absteigender Häufigkeit angegeben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus werden bei der Angabe der Häufigkeiten für die einzelnen Nebenwirkungen die folgenden Kategorien verwendet: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr häufig | Infektionen der oberen Atemwege1 Harnwegsinfektionen2 |
| Häufig | Lippenherpes |
| Allgemeine Erkrankun | gen und Beschwerden am Verabreichungsort |
| Sehr häufig | Reaktionen an der Injektionsstelle (lokal) |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | |
| Sehr häufig | Injektionsbedingte Reaktionen (systemisch) |
| Untersuchungen | |
| Häufig | Abnahme von Immunoglobulin M im Blut |
| 1 Die Gruppierung von bevorzugten Begriffen (PTs) wurde für die Bestimmung der ADR-Häufigkeit berücksichtigt und umfasst Folgendes: Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, virale Infektion der oberen Atemwege, Tonsillitis, akute Sinusitis, Pharyngotonsillitis, Laryngitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Rhinitis, bakterielle Sinusitis, bakterielle Tonsillitis, virale Pharyngitis, virale Tonsillitis, chronische Sinusitis, Nasenherpes, Tracheitis. 2 Die Gruppierung von bevorzugten Begriffen (PTs) wurde für die Bestimmung der ADR-Häufigkeit berücksichtigt und umfasst Folgendes: Harnwegsinfektion, Zystitis, Escherichia-Harnwegsinfektion, asymptomatische Bakteriurie, Bakteriurie. | |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Infektionen
In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS war die Gesamtrate der Infektionen und schwerwiegenden Infektionen der mit Ofatumumab behandelten Patienten ähnlich wie bei Patienten, die mit Teriflunomid behandelt wurden (51,6 % gegenüber 52,7 % bzw. 2,5 % gegenüber 1,8 %). Zwei Patienten (0,2 %) brachen die Behandlung ab und 11 Patienten (1,2 %) unterbrachen die Studienbehandlung vorübergehend aufgrund einer schwerwiegenden Infektion.
Infektionen der oberen Atemwege
In diesen Studien trat bei 39,4 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten eine Infektion der oberen Atemwege auf, verglichen mit 37,8 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten. Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt und meistens handelte es sich um eine Nasopharyngitis, eine Infektion der oberen Atemwege und eine Influenza.
Injektionsbedingte Reaktionen
In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurden (systemische) injektionsbedingte Reaktionen bei 20,6 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten berichtet.
Die Häufigkeit injektionsbedingter Reaktionen war bei der ersten Injektion am größten (14,4 %) und nahm bei den nachfolgenden Injektionen signifikant ab (4,4 % bei der zweiten, < 3 % ab der dritten Injektion). Die injektionsbedingten Reaktionen waren überwiegend (99,8 %) von leichter bis mittelschwerer Ausprägung. Schwerwiegende, aber nicht lebensbedrohliche injektionsbedingte Reaktionen wurden von zwei (0,2 %) der mit Ofatumumab behandelten MS-Patienten berichtet. Die am häufigsten gemeldeten Symptome (> 2 %) waren Fieber, Kopfschmerzen, Myalgie, Schüttelfrost und Müdigkeit.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In den klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurden (lokale) Reaktionen an der Injektionsstelle bei 10,9 % der mit Ofatumumab behandelten Patienten berichtet.
Sehr häufig traten lokale Reaktionen an der Verabreichungsstelle auf. Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren alle von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und waren nichtschwerwiegender Art. Die am häufigsten gemeldeten Symptome (> 2 %) waren Erythem, Schmerzen, Juckreiz und Schwellung.
Auffällige Laborwerte
Immunglobuline
Im Verlauf der klinischen Phase-III-Studien zur RMS wurde eine Abnahme der mittleren Werte für Immunglobulin M (IgM) (Abnahme um 30,9 % nach 48 Wochen und 38,8 % nach 96 Wochen) beobachtet. Es wurde kein Zusammenhang mit einem Infektionsrisiko einschließlich schwerwiegender Infektionen gezeigt.
Bei 14,3 % der Patienten führte die Behandlung mit Ofatumumab zu einer Abnahme der IgM-Werte auf weniger als 0,34 g/l.
Ofatumumab war mit einer vorübergehenden Abnahme der mittleren Spiegel von Immunglobulin G (IgG) um 4,3 % nach 48 Wochen assoziiert, aber mit einem Anstieg um 2,2 % nach 96 Wochen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
4.9 überdosierung
In klinischen Studien mit MS-Patienten wurden Dosen von bis zu 700 mg verabreicht, ohne dass dabei dosislimitierende Toxizitäten auftraten. Bei einer Überdosis wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und ggf. eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.
Ofatumumab wurde zuvor in Anwendungsgebieten zur chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) angewendet, bei denen Dosen von bis zu 2.000 mg als intravenöse Infusion gegeben wurden. Die Gabe von Ofatumumab als subkutane Injektion wurde für diese Anwendungsgebiete nicht untersucht und nicht zugelassen, und darf nicht zur Behandlung in onkologischen Anwendungsgebieten eingesetzt werden.
5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA52
Wirkmechanismus
Ofatumumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulinklasse G1 (IgG1) gegen CD20. Das CD20-Molekül ist ein transmembranes Phosphoprotein, das von B-Lymphozyten vom Prä-B- bis zum reifen B-Lymphozytenstadium exprimiert wird. Das CD20-Molekül wird auch von einer kleinen Gruppe aktivierter T-Zellen exprimiert.
Die Bindung von Ofatumumab an CD20 führt hauptsächlich mittels komplementabhängiger Zytolyse (Complement-dependent Cytotoxicity, CDC), in geringerem Umfang aber auch über die antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC) zur Lyse CD20-positiver B-Zellen. Weiterhin wurde für Ofatumumab gezeigt, dass es eine Lyse sowohl von Zellen mit hoher als auch niedriger CD20-Expression induziert. CD20 exprimierende T-Zellen werden ebenfalls von Ofatumumab zerstört.
Pharmakodynamische Wirkungen
B-Zell-Depletion
In den klinischen Studien zur RMS führte die Gabe von Ofatumumab 20 mg alle 4 Wochen nach einer Initialbehandlung mit 20 mg an den Tagen 1, 7 und 14 zu einer raschen und anhaltenden Abnahme der B-Zellen auf weniger als LLN (definiert mit 40 Zellen/^l) bereits zwei Wochen nach Behandlungsbeginn. Vor Einleitung der Erhaltungsphase ab Woche 4 wurden bei 94 % der Patienten Gesamt-B-Zellspiegel < 10 Zellen/^l erreicht. Dieser Wert stieg bis Woche 12 auf 98 % der Patienten an und wurde über bis zu 120 Wochen aufrechterhalten (d. h. während der Studienbehandlung).
B-Zell-Repletion
Daten aus den klinischen Phase-III-Studien zur RMS deuten auf eine mediane Zeit von 24,6 Wochen bis zur Normalisierung der B-Zell-Spiegel auf den LLN oder Ausgangswert nach Absetzen der Behandlung hin. Ein pharmakokinetisches B-Zell-Modell und eine Simulation der B-Zell-Repletion unterstützen diese Daten und sagen eine mediane Dauer von 23 Wochen bis zur Repletion der B-ZellSpiegel auf den LLN nach Absetzen der Behandlung voraus.
Immunogenität
In den Phase-III-Studien zur RMS war die Gesamtinzidenz von behandlungsbedingten Anti-Drug-Antikörpern (ADA) 0,2 % (2 von 914) bei mit Ofatumumab behandelten Patienten, und bei keinem der Patienten wurden behandlungsverstärkende oder neutralisierende ADA festgestellt. Der Einfluss positiver ADA-Titer auf die Pharmakokinetik, das Sicherheitsprofil oder die B-Zell-Kinetik kann aufgrund der geringen Inzidenz von ADA in Verbindung mit Ofatumumab nicht beurteilt werden.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ofatumumab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Zulassungsstudien der Phase III mit identischem Design (Studie 1 [ASCLEPIOS I] und Studie 2 [ASCLEPIOS II]) bei Patienten mit einer schubförmig verlaufenden Form der multiplen Sklerose (RMS) im Alter von 18 bis 55 Jahren, einem Behinderungsgrad gemäß EDSS (Expanded Disability Status Scale) Score zwischen 0 und 5,5 bei Voruntersuchung und mit mindestens einem dokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahren oder einer positiven, Gadolinium(Gd)-anreichernden MRT-Aufnahme im vorangegangenen Jahr, untersucht. Sowohl neu diagnostizierte Patienten als auch Patienten, die von ihrer derzeitigen Behandlung wechselten, wurden eingeschlossen.
In den beiden Studien wurden 927 bzw. 955 Patienten mit RMS im Verhältnis 1:1 auf eine Behandlung mit 20 mg Ofatumumab als subkutane Injektion alle 4 Wochen ab Woche 4 nach einer Initialbehandlung mit drei wöchentlichen Dosen zu 20 mg in den ersten 14 Tagen (an den Tagen 1, 7 und 14) oder Teriflunomid 14 mg Kapseln zum Einnehmen einmal täglich randomisiert. Die Patienten erhielten zudem ein passendes Placebo, das dem anderen Behandlungsarm entsprach, um die Verblindung zu gewährleisten (Double-Dummy-Design).
Die Behandlungsdauer der einzelnen Patienten war unterschiedlich und abhängig davon, wann die Kriterien für das Studienende erreicht wurden. Über beide Studien hinweg betrug die mediane Behandlungsdauer 85 Wochen. 33,0 % der Patienten in der Ofatumumab-Gruppe und 23,2 % der Patienten in der Teriflunomid-Gruppe wurden mehr als 96 Wochen lang behandelt.
Die Demografie und die Ausgangsmerkmale waren über die Behandlungsarme und die beiden Studien hinweg ausgeglichen verteilt (siehe Tabelle 2). Das mittlere Alter betrug 38 Jahre, die mittlere Krankheitsdauer war 8,2 Jahre seit dem ersten Auftreten von Symptomen, und der mittlere EDSS-Score betrug 2,9; 40 % der Patienten hatten zuvor keine krankheitsmodifizierende Therapie (Diseasemodifying Therapy, DMT) erhalten und 40 % wiesen auf der MRT-Aufnahme zu Studienbeginn Gadolinium(Gd)-anreichernde T1-Läsionen auf.
Primärer Endpunkt in beiden Studien war die jährliche Schubrate (Annualised Rate of Confirmed Relapses, ARR) laut EDSS. Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit bis zur Verschlechterung der Behinderung auf der EDSS-Skala (bestätigt nach 3 Monaten und 6 Monaten), definiert als Anstieg des EDSS-Scores um > 1,5, > 1 bzw. > 0,5 bei Patienten mit EDSS-Ausgangswerten von 0, 1 bis 5 bzw. > 5,5. Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Anzahl an Gd-anreichernden T1-Läsionen pro MRT-Aufnahme und die jährliche Rate neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen. Behinderungsbezogene wichtige sekundäre Endpunkte wurden in einer Metaanalyse der kombinierten Daten der ASCLEPIOS-Studien 1 und 2 wie in den Prüfplänen definiert untersucht.
Tabelle 2 Demografie und Ausgangsmerkmale
| Merkmale | Studie 1 (ASCLEPIOS I) | Studie 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Ofatumumab (N = 465) | Teriflunomid (N = 462) | Ofatumumab (N = 481) | Teriflunomid (N = 474) | |
| Alter (Mittelwert ± Standardabweichung; Jahre) | 39 ± 9 | 38 ± 9 | 38 ± 9 | 38 ± 9 |
| Geschlecht (weiblich; %) | 68,4 | 68,6 | 66,3 | 67,3 |
| Dauer der MS seit Diagnose (Mittelwert/Median; Jahre) | 5,77/3,94 | 5,64/3,49 | 5,59/3,15 | 5,48/3,10 |
| Vorherige DMT (%) | 58,9 | 60,6 | 59,5 | 61,8 |
| Anzahl Schübe in den letzten 12 Monaten | 1,2 | 1,3 | 1,3 | 1,3 |
| EDSS-Score (Mittelwert/Median) | 2,97/3,00 | 2,94/3,00 | 2,90/3,00 | 2,86/2,50 |
| Mittleres Gesamtvolumen der T2– Läsionen (cm3) | 13,2 | 13,1 | 14,3 | 12,0 |
| Patienten mit Gd+ Tl-Läsionen (%) | 37,4 | 36,6 | 43,9 | 38,6 |
| Anzahl an Gd+ Tl-Läsionen (Mittelwert) | 1,7 | 1,2 | 1,6 | 1,5 |
Die Wirksamkeitsergebnisse für beide Studien sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 zusammengefasst.
In beiden Phase-III-Studien zeigte Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate um 50,5 % bzw. 58,5 %.
Die vorab festgelegte Metaanalyse der kombinierten Daten zeigte, dass Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid das Risiko für eine nach 3 Monaten bestätigte Behinderungsprogression (Confirmed Disability Progression, CDP) um 34,4 % und für eine nach 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression um 32,5 % signifikant senkte (siehe Abbildung 1).
Ofatumumab führte im Vergleich zu Teriflunomid zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl an Gd-anreichernden T1-Läsionen um 95,9 % und der Rate neuer oder sich vergrößernder T2-Läsionen um 83,5 % (die Werte bedeuten mittlere Reduktionen für die kombinierten Studien).
Ein ähnlicher Effekt von Ofatumumab in den wichtigsten Wirksamkeitsparametern im Vergleich zu Teriflunomid wurde in den beiden Phase-III-Studien in explorativen Untergruppen beobachtet, die nach Geschlecht, Alter, Körpergewicht, vorheriger nicht-steroidaler MS-Therapie sowie Behinderung und Krankheitsaktivität bei Baseline definiert waren.
Tabelle 3 Übersicht über die wichtigsten Ergebnisse der Phase-III-Studien zur RMS
| Endpunkte | Studie 1 (ASCLEPIOS I) | Studie 2 (ASCLEPIOS II) | ||
| Ofatumumab 20 mg (N = 465) | Teriflunomid 14 mg (N = 462) | Ofatumumab 20 mg (N = 481) | Teriflunomid 14 mg (N = 474) | |
| Endpunkte auf Basis der einzelnen Studien | ||||
| Jährliche Schubrate (ARR) (primärer Endpunkt)1 | 0,11 | 0,22 | 0,10 | 0,25 |
| Senkung der Schubrate | 50,5 % (p < 0,001) | 58,5 % (p < 0,001) | ||
| Mittlere Anzahl an Gd-anreichernden Tl-Läsionen pro MRT-Aufnahme Relative Reduktion | 0,0115 | 0,4523 | 0,0317 | 0,5141 |
| 97,5 % (p < 0,001) | 93,8 % (p < 0,001) | |||
| Anzahl an neuen oder sich vergrößernden T2-Läsionen pro Jahr | 0,72 | 4,00 | 0,64 | 4,15 |
| Relative Reduktion | 81,9 % (p < 0,001) | 84,5 % (p < 0,001) | ||
| Endpunkte auf Basis der vorab festgelegten Metaanalysen | ||||
| Anteil der Patienten mit nach 3 Monaten bestätigter Behinderungsprogression2 Risikoreduktion | 10,9 % Ofatumumab vs. 15,0 % Teriflunomid 34,4 % (p = 0,002) | |||
| Anteil der Patienten mit nach 6 Monaten bestätigter Behinderungsprogression2 Risikoreduktion | 8,1 % Ofatumumab vs. 12,0 % Teriflunomid 32,5 % (p = 0,012) | |||
| 1 Bestätigte Schübe (begleitet von einer klinisch relevanten Veränderung des EDSS-Scores). 2 Kaplan-Meier-Schätzer in Monat 24. Die nach 3 und 6 Monaten bestätigte Behinderungsprogression wurde auf Basis einer prospektiv geplanten Analyse der kombinierten Daten der beiden Phase-III-Studien beurteilt und definiert als klinisch relevanter Anstieg des EDSS-Scores, der über mindestens 3 bzw. 6 Monate aufrechterhalten wurde. Ein klinisch relevanter Anstieg des EDSS-Scores war definiert als Anstieg um mindestens 1,5 Punkte bei einem EDSS-Ausgangswert von 0, ein Anstieg um mindestens 1,0 Punkte bei einem EDSS-Ausgangswert von 1,0–5,0 Punkten und ein Anstieg um mindestens 0,5 Punkte bei einem EDSS-Ausgangswert von 5,5 Punkten oder höher. | ||||
Abbildung 1 Zeit bis zur ersten nach 3 Monaten bestätigten Behinderungsprogression
(ASCLEPIOS-Studie 1 und -Studie 2 kombiniert, vollständiger Analysesatz)
Studienmonat
Anzahl der Patienten unter Risiko Ofatumumab 944 908 878
844 810 784 534 319 176 49
804 756 718 478 298 146 41
Teriflunomid 932 901 841
1 Die Angaben auf den Kurven sind Kaplan-Meier-Schätzer für das Risiko des Ereignisses zu Monat 24 (angezeigt durch die senkrechte gestrichelte Linie).
In den Phase-III-Studien war der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UE) (83,6 % vs. 84,2 %) und zu einem Behandlungsabbruch führenden UE (5,7 % vs. 5,2 %) in den Gruppen unter Ofatumumab und Teriflunomid ähnlich.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Kesimpta eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der multiplen Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Eine monatliche subkutane Dosis von 20 mg führt zu einer mittleren AUCtau von 483 ^g*h/ml und einer mittleren Cmax von 1,43 ^g/ml im Steady State.
Es wird angenommen, dass Ofatumumab nach subkutaner Anwendung ähnlich wie andere therapeutische monoklonale Antikörper hauptsächlich über das Lymphsystem resorbiert wird.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen im Steady State nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Ofatumumab in einer Dosis von 20 mg wurde auf 5,42 Liter geschätzt.
Biotransformation
Ofatumumab ist ein Protein, für das der zu erwartende Stoffwechselweg im Abbau zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren durch ubiquitär vorkommende proteolytische Enzyme besteht.
Elimination
Ofatumumab wird auf zweierlei Wegen eliminiert: einem zielvermittelten Weg, der in Zusammenhang mit der Bindung an B-Zellen steht, und einem zielunabhängigen Weg mit unspezifischer Endozytose und nachfolgendem intrazellulärem Abbau wie bei anderen IgG-Molekülen. Die zu Behandlungsbeginn vorhandenen B-Zellen führen zu einem größeren Anteil der zielvermittelten Clearance von Ofatumumab bei Einleitung der Therapie. Die Gabe von Ofatumumab bedingt eine wirksame Depletion der B-Zellen, was zu einer verminderten Gesamtclearance führt.
Die Halbwertszeit im Steady State nach wiederholter subkutaner Verabreichung von Ofatumumab in einer Dosis von 20 mg wurde auf ca. 16 Tage geschätzt.
Linearität/Nicht-Linearität
Da die Clearance mit der Zeit abnimmt, zeigt Ofatumumab eine nicht-lineare Pharmakokinetik.
Besondere Patientengruppen
Erwachsene über 55 Jahre
Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrungen liegen keine spezifischen pharmakokinetischen Studien zu Ofatumumab bei Patienten über 55 Jahre vor (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ofatumumab bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.
Geschlecht
In einer Populationsanalyse über die Studien hinweg hatte das Geschlecht einen mäßigen (12 %) Einfluss auf das zentrale Verteilungsvolumen von Ofatumumab, wobei höhere Cmax- und AUC-Werte bei weiblichen Patienten beobachtet wurden (in dieser Analyse waren 48 % der Patienten männlich und 52 % weiblich); diese Effekte wurden als klinisch nicht relevant eingestuft, eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen.
Körpergewicht
Basierend auf den Ergebnissen einer Kreuzstudien-Populationsanalyse wurde das Körpergewicht als Kovariante der Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ofatumumab bei RMS-Probanden identifiziert. Das Körpergewicht hatte jedoch keinen Einfluss auf die in den klinischen Studien bewerteten Sicherheits- und Wirksamkeitsmaßnahmen. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen Studien zu Ofatumumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt.
In den klinischen Studien waren Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung eingeschlossen. Es gibt keine Erfahrungen zu Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung. Da Ofatumumab jedoch nicht über die Nieren ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Leberfunktionsstörung
Es wurden keine Studien zu Ofatumumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
Da der hepatische Stoffwechsel monoklonaler Antikörper wie Ofatumumab vernachlässigbar ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Ofatumumab beeinträchtigt. Daher ist nicht davon auszugehen, dass bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung erforderlich ist.
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Konventionelle präklinische Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe einschließlich sicherheitspharmakologischer Endpunkte lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Es wurden keine Untersuchungen zur Karzinogenität oder Mutagenität von Ofatumumab durchgeführt. Da es sich bei Ofatumumab um einen Antikörper handelt, ist eine direkte Einwirkung auf die DNA nicht zu erwarten.
Die Studien zur embryofetalen Entwicklung (Embryo-foetal Development, EFD) und zur erweiterten prä- und postnatalen Entwicklung (Enhanced Pre/Post-natal Development, ePPND) an Affen haben gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Ofatumumab nach intravenöser Gabe während der Trächtigkeit keine maternale Toxizität, keine Teratogenität und keine unerwünschten Wirkungen auf die embryofetale sowie die prä- und postnatale Entwicklung verursachte.
In diesen Studien wurde Ofatumumab im Blut der Feten und Neugeborenen nachgewiesen, was die Passage über die Plazentaschranke belegt und zeigt, dass die fetale Exposition gegenüber Ofatumumab über die Geburt hinaus anhält (lange Halbwertszeit des monoklonalen Antikörpers). Die Exposition gegenüber Ofatumumab während der Trächtigkeit führte zur erwarteten Depletion CD20-positiver B-Zellen in den Muttertieren und deren Feten und Nachkommen sowie zu einem verminderten Milzgewicht (ohne histologische Korrelation) in den Feten und bei hohen Dosen einer verminderten humoralen Immunantwort auf das Schneckenprotein KLH bei Jungtieren. Alle diese Veränderungen waren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt reversibel. Bei Jungtieren wurde bei einer Dosis, die dem 160-Fachen der therapeutischen Dosis (auf Basis der AUC) entsprach, eine frühe postnatale Mortalität festgestellt, die vermutlich auf mögliche Infektionen infolge der Immunmodulation zurückzuführen war. Der NOAEL der pharmakologischen Aktivität von Ofatumumab bei den Jungtieren der ePPND-Studie bedeutet einen AUC-basierten Sicherheitsbereich von mindestens dem Faktor 22, wenn die maternale Exposition beim NOAEL mit der Exposition beim Menschen nach der therapeutischen Dosis von 20 mg monatlich verglichen wird.
In einer Studie zur Fertilität bei Affen waren die männlichen und weiblichen Fertilitätsendpunkte unbeeinflusst.
6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile
L-Arginin
Natriumacetat-Trihydrat
Natriumchlorid
Polysorbat 80
Dinatriumedetat-Dihydrat
Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Falls erforderlich, kann Kesimpta einmalig bis zu 7 Tage lang ungekühlt bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wird Kesimpta während dieses Zeitraums nicht verwendet, kann es anschließend für maximal 7 Tage wieder in den Kühlschrank zurückgegeben werden.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Falls erforderlich, kann Kesimpta einmalig bis zu 7 Tage lang ungekühlt bei Raumtemperatur (nicht über 30 °C) gelagert werden. Wird Kesimpta während dieses Zeitraums nicht verwendet, kann es anschließend für maximal 7 Tage wieder in den Kühlschrank zurückgegeben werden.
Den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 art und inhalt des behältnisses
Kesimpta 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Kesimpta wird in einer Glasspritze zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt, die mit einer Edelstahlkanüle, einem Kolbenstopfen und einem starren Nadelschutz ausgestattet ist. Die Spritze umfasst einen Kolben und ein Nadelschutzsystem.
Kesimpta ist erhältlich in Einzelpackungen mit 1 Fertigspritze und in Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen zu je 1) Fertigspritzen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Kesimpta 20 mg Injektionslösung im Fertigpen
Kesimpta wird in einer Glasspritze zum einmaligen Gebrauch bereitgestellt, die mit einer Edelstahlkanüle, einem Kolbenstopfen und einem starren Nadelschutz ausgestattet ist. Die Spritze ist in einen Autoinjektor integriert.
Kesimpta ist erhältlich in Einzelpackungen mit 1 Fertigpen und in Bündelpackungen mit 3 (3 Packungen zu je 1) Fertigpens.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung
Hinweise zur Handhabung der Fertigspritze
Die Fertigspritze sollte ungefähr 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annimmt. Die Fertigspritze sollte bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahrt und die Nadelschutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion entfernt werden. Die Lösung sollte vor Gebrauch optisch im Sichtfenster geprüft werden. Die Fertigspritze darf nicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält oder trübe erscheint.
Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.
Hinweise zur Handhabung des Fertigpens
Der Fertigpen sollte ungefähr 15 bis 30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur annimmt. Der Fertigpen sollte bis zum Gebrauch in der Originalverpackung aufbewahrt und die Nadelschutzkappe erst unmittelbar vor der Injektion entfernt werden. Die Lösung sollte vor Gebrauch optisch im Sichtfenster geprüft werden. Der Fertigpen darf nicht verwendet werden, wenn die Flüssigkeit sichtbare Partikel enthält oder trübe erscheint.
Ausführliche Anwendungshinweise finden sich in der Packungsbeilage.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. inhaber der zulassung
Novartis Ireland Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Ballsbridge
Dublin 4
Irland
8. zulassungsnummer(n)
EU/1/21/1532/001–004
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
26. März 2021