Mycophenolatmofetil Ascend 250 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1.    bezeichnung des arzneimittels

Mycophenolatmofetil Ascend 250 mg Hartkapseln

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Kapsel enthält 250 mg Mycophenolatmofetil (Ph.Eur.).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Hartkapsel

Kapseln aus Hartgelatine der Größe „1", blaues Ober- und braunes Unterteil, die in schwarzer Farbe den Aufdruck „266" tragen. Sie sind gefüllt mit weißem bis gelblichem Granulat.

4.    klinische angaben

4.1     anwendungsgebiete

Mycophenolatmofetil ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe akuter Transplantatab­stoßung bei Patienten mit allogener Nieren-, Herz- oder

Lebertransplan­tation angezeigt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Mycophenolatmofetil Ascend soll von entsprechend qualifizierten Transplantati­onsspezialisten eingeleitet und fortgeführt werden.

Anwendung bei Nierentransplan­tation

Erwachsene

Eine orale Therapie mit Mycophenolatmofetil Ascend sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis für Nierentransplan­tationspatien­ten beträgt zweimal täglich 1 g (Tagesdosis: 2 g).

Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 18 Jahren

Die empfohlene Dosis Mycophenolatmofetil beträgt 600 mg/m2 zweimal täglich oral verabreicht (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 2 g). Mycophenolatmofetil Ascend Hartkapseln sollten nur Patienten mit einer Körperoberfläche von mindestens 1,25 m2 verordnet werden. Patienten mit einer Körperoberfläche von 1,25 bis 1,5 m2 können Mycophenolatmofetil Ascend Hartkapseln in einer Dosis von zweimal täglich 750 mg (Tagesdosis: 1,5 g) verordnet bekommen. Patienten mit einer Körperoberfläche von mehr als 1,5 m2 können Mycophenolatmofetil Ascend Hartkapseln in einer Dosis von zweimal täglich 1 g verordnet bekommen (Tagesdosis: 2 g). Da im Vergleich zu Erwachsenen in dieser Altersgruppe einige der Nebenwirkungen häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.8), kann eine vorübergehende Herabsetzung der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung notwendig sein; hierbei müssen relevante klinische Faktoren wie die Stärke der Reaktion berücksichtigt werden.

Kinder< 2 Jahre

Für Kinder unter 2 Jahren liegen begrenzte Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten vor. Sie reichen nicht aus, um Dosierungsvor­schläge zu machen, und daher wird eine Anwendung in dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Anwendung bei Herztransplan­tation

Erwachsene

Eine orale Therapie mit Mycophenolatmofetil Ascend sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis für Herztransplan­tationspatien­ten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Herztransplan­tationspatien­ten liegen keine Daten vor.

Anwendung bei Lebertransplan­tation

Erwachsene

Mycophenolatmofetil sollte nach einer Lebertransplan­tation für die ersten 4 Tage i. v. verabreicht werden, dann, sobald eine solche vertragen wird, soll die orale Gabe von Mycophenolatmofetil Ascend begonnen werden. Bei Lebertransplan­tationspatien­ten beträgt die empfohlene orale Dosis zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g).

Kinder und Jugendliche

Für pädiatrische Lebertransplan­tationspatien­ten liegen keine Daten vor.

Anwendung bei besonderen Patientengruppen

,–i"ltere Menschen

Bei äl tffen Menschen erweist sich die empfohlene Dosis von zweimal tägl ich 1 g für nierentransplan­tierte Patienten und von zweimal tägl ich 1,5 g für Herz- oder Lebertransplan­tierte als geeignet.

Niereninsuffi­zienz

Bei Nierentransplan­tationspatien­ten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml /rrin/1,73 m2) sind außerhalb der unmittelbaren postoperativen Periode Dosen von mehr als 1 g zweimal täglich zu vermeiden. Diese Patienten sollen zudem sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Zu Herzoder Lebertransplan­tationspatien­ten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Schwere Leberinsuffizienz

Bei nierentransplan­tierten Patienten mit schweren Leberparenchym­schäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Zu herztransplan­tierten Patienten mit schweren Leberparenchym­schäden 1 ieg!n keine Daten vor.

Behandlung während einer Abstoßungsreaktion

Mycophenolsäure (MPA) ist der aktive Metabolit von Mycophenolatmo­fetil. Eine renale Transplantatab­stoßungsreakti­on führt nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von MPA; eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung von Mycophenolatmofetil Ascend ist nicht erforderlich. Es liegt kein Grund für eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil Ascend nach Herztransplan­tatabstoßung vor. Pharmakokinetische Daten bei Lebertransplan­tatabstoßung 1 ieg!n nicht vor.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Behandlung einer ersten oder refraktären Abstoßungsreaktion bei pädiatrischen Transplantati­onspatienten vor.

Zum Einnehmen.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung gezeigt hat, soll tm die Kapseln von Mycophenolatmofetil Ascend nicht geöffnet oder zerdrückt werden, um die Inhalation des in den Kapseln enthaltenen Pulvers oder einen direkten Kontakt mit Haut

oder Schleimhäuten zu vermeiden.Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser waschen; Augen mit klarem Wasser spülen.

4.3    gegenanzeigen

Mycophenolatmofetil Ascend darf bei Patienten, die überempfindlich gegen Mycophenolatmo­fetil, Mycophenolsäure oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile sind, nicht angewendet werden.Überem­pfindlichkeit­sreaktionen gegen Mycophenolatmofetil wurden beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Mycophenolatmofetil Ascend darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden, nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Eine Mycophenolatmofetil Ascend Behandlung darf bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines Schwangerschaf­tstestergebnis­ses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

Mycophenolatmofetil Ascend darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatab­stoßung zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.6).

Mycophenolatmofetil Ascend darf von stillenden Frauen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Neoplasien

Patienten, die unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimitteln, einschließlich Mycophenolatmofetil Ascend, erhalten, sind einem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8).Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen.

Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, wird grundsätzlich geraten, sich nur begrenzt und mit schützender Kleidung dem Sonnen- und UV-Licht auszusetzen und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor zu benutzen.

Infektionen

Patienten, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmofetil Ascend, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische (durch Bakterien, Pilze, Viren und Protozoen verursachte) Infektionen, tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Derartige Infektionen schließen latente virale Reaktivierung, wie z.B.Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Reaktivierung und durch Polyomaviren hervorgerufene Infektionen (BK-Virus-Nephropathie, JC-Virus verbundene progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie [PML]) ein.Fälle von Hepatitis durch Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Reaktivierung sind bei Virusträgern unter Anwendung von Immunsuppressiva berichtet worden.Diese Infektionen sind häufig mit einer hohen immunsuppressiven Gesamtexposition verbunden und können zu einer schwerwiegenden oder tödlichen Erkrankung führen, die Ärzte bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen differentialdi­agnostisch in Betracht ziehen müssen.

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist über Hypogammaglobu­linämie in Verbindung mit wiederkehrenden Infektionen berichtet worden. In einigen dieser Fälle führte die Umstellung von Mycophenolatmofetil auf ein alternatives Immunsuppressivum zu einer Normalisierung der Serum-IgG-Werte. Bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen, die mit Mycophenolatmofetil behandelt werden, sollten die Serum-Immunglobuline gemessen werden. In Fällen von anhaltender, klinisch relevanter Hypogammaglobu­linämie sollten geeignete klinische Maßnahmen, unter Beachtung der starken zytostatischen Wirkung, die Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten hat, in Betracht gezogen werden.

Bei Erwachsenen und Kindern, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, sind Fälle von Bronchiektasie berichtet worden. In einigen dieser Fälle führte die Umstellung von Mycophenolatmofetil auf ein anderes Immunsuppressivum zu einer Verbesserung der Atemwegsbeschwer­den. Das Risiko einer Bronchiektasie kann mit einer Hypogammaglobu­linämie assoziiert oder eine direkte Auswirkung aufdie Lunge sein. In Einzelfällen wurden auch interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose berichtet, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten, die anhaltende pulmonale Symptome, wie Husten oder Dyspnoe entwickeln, umgehend ärztlich zu untersuchen.

Blut und Immunsystem

Patienten, die mit Mycophenolatmofetil Ascend behandelt werden, sind bezüglich des Auftretens einer Neutropenie zu überwachen, die aufMycophenolat­mofetil Ascend selbst, auf die Begleitmedikation, virale Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückzuführen sein kann. Bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil Ascend behandelt werden, soll ein komplettes Blutbild während des ersten Monats der Behandlung wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats der Behandlung zweimal pro Monat und dann monatlich für die restlichen 9 Monate des ersten Behandlungsjahres erhoben werden. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt (absolute Neutrophilen-Zahl < 1,3 × 103/µ1), könnte es angebracht sein, die Behandlung abzubrechen oder zu unterbrechen.

Fälle von Erythroblastopenien [pure red cell aplasia (PRCA)] wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden, berichtet. Der Mechanismus einer durch Mycophenolatmofetil induzierten PRCA ist unbekannt. Eine PRCA kann nach einer Dosisreduktion oder einem Abbruch der Therapie mit Mycophenolatmofetil Ascend reversibel sein. Bei Transplantati­onspatienten sollte eine Änderung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil nur unter geeigneter Kontrolle vorgenommen werden, um das Risiko einer Abstoßungsreaktion so gering wie möglich zu halten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Mycophenolatmofetil Ascend behandelt werden, sollen angewiesen werden, sofort über jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationen einer Knochenmarkin­suffizienz zu berichten.

Die Patienten sollen informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit Mycophenolatmofetil Ascend weniger wirksam sein können, und die Anwendung von attenuierten Lebend-Impfstoffen vermieden werden soll (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeimpfung könnte vorteilhaft sein. Der verschreibende Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien zur Grippeimpfung halten.

Verdauungstrakt

Mycophenolatmofetil ist mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt – einschließlich seltener Fälle von gastrointestinalen Ulcera,Blutungen und Perforationen -in Zusammenhang gebracht worden. Mycophenolatmofetil Ascend sollte bei Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungstraktes nur zurückhaltend verabreicht werden.

Mycophenolatmofetil Ascend ist ein Inhibitor der IMPDH (Inosinmonophos­phatdehydroge­nase). Aus diesem Grund soll das Präparat bei Patienten mit seltener erblicher Defizienz der Hypoxanthin-Guanin-phosphoribosyl­transferase (HGPRT) wie dem Lesch-Nyhan- und dem Kelley-Seegmiller-Syndrom nicht angewandt werden.

Wechselwirkungen

Vorsicht ist geboten bei der Umstellung von Kombinationsthe­rapien, die Immunsuppressiva enthalten, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen, z.B. Ciclosporin, auf andere Kombinationsthe­rapien, die keine solchen Auswirkungen haben, z.B. Tacrolimus, Sirolimus,Bela­tacept, oder umgekehrt, da dies zu Veränderungen der MPA-Exposition führen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von MPA beeinflussen (z.B. Colestyramin, Antibiotika) sollten mit Vorsicht angewendet werden, da hierdurch die Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil verringert werden können (siehe auch Abschnitt 4.5). Ein therapeutisches Arzneimittelmo­nitoring von MPA kann bei einer Umstellung von Kombinationsthe­rapien angebracht sein (z.B. Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt) oder zur Sicherstellung einer adäquaten Immunsuppression bei Patienten mit großem immunologischem Risiko (z.B. Abstoßungsrisi­ko,Behandlung mit Antibiotika, zusätzliche Gabe oder Absetzen eines interagierenden Arzneimittels).

Es wird empfohlen, Mycophenolatmofetil Ascend nicht zusammen mit Azathioprin zu geben, da die gleichzeitige Anwendung nicht untersucht worden ist.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Sirolimus wurde noch nicht untersucht (siehe auch Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Bei älteren Patienten kann das Risiko für Nebenwirkungen im Vergleich zu jüngeren erhöht sein; dazu zählen bestimmte Infektionen (einschließlich invasiver Gewebebefall durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise gastrointesti­naleBlutungen und Lungenödem (siehe Abschnitt 4.8).

Teratogene Wirkungen

Mycophenolat wirkt beim Menschen stark teratogen. Fehlgeburten (Rate 45% – 49 %) und kongenitale Missbildungen (geschätzte Rate 23 % – 27 %) sind nach MMF-Exposition in der Schwangerschaft berichtet worden. Daher ist Mycophenolatmofetil Ascend in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete alternativeBe­handlung zur Verfügung steht, um eine Transplantatab­stoßung zu verhindern.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und vor, während und nachBehandlung mit Mycophenolatmofetil Ascend die Empfehlungen in

Abschnitt 4.6 befolgen (z.B. Verhütungsmethoden, Schwangerschaf­tstests). Ärzte sollen sicherstellen, dass Frauen, die Mycophenolat anwenden, die Risiken einer Schädigung des Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit im Fall einer möglichen Schwangerschaft ihren Arzt sofort zu benachrichtigen, verstehen.

Verhütung (siehe Abschnitt 4.6)

Belastbare klinische Daten zeigen ein hohes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen bei Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft, sodass eine Schwangerschaft während derBehandlung unbedingt zu vermeiden ist. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vorBeginn derBehandlung, während derBehandlung sowie noch für 6 Wochen nachBeendigung derBehandlung mit Mycophenolatmofetil Ascend mindestens eine zuverlässige Form der Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden; es sei denn, Abstinenz wird als Kontrazeption­smethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeption gleichzeitig anzuwenden, um das Risiko für ein Versagen der Verhütung und eine ungewollte Schwangerschaft zu minimieren.

Empfehlungen zur Verhütung für Männer, siehe Abschnitt 4.6.

Schulungsmate­rialien

Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen stellt Angehörigen der Gesundheitsberufe Schulungsmate­rialien zur Verfügung, um Patienten zu unterstützen, eine Exposition des Fetus gegenüber Mycophenolat zu vermeiden, und um weitere wichtige Sicherheitsin­formationen bereitzustellen. Die Schulungsmate­rialien werden die Warnhinweise zur Teratogenität von Mycophenolat stützen, Ratschläge zur Verhütung vorBeginn der Therapie und Anweisungen über die Notwendigkeit von Schwangerschaf­tstests geben. Der Arzt soll Frauen im gebärfähigen Alter und, soweit erforderlich, den männlichen Patienten vollumfängliche Patienteninfor­mationen über das teratogene Risiko und die Schwangerschaf­tsverhütungsmaßnah­men geben.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Patienten dürfen während und für mindestens 6 Wochen nach Abbruch einerBehandlung mit Mycophenolat keinBlut spenden. Männer dürfen während und für 90 Tage nach Abbruch einer Behandlung mit Mycophenolat keinen Samen spenden.

Mycophenolatmofetil Ascend enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei".

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Aciclovir

Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Aciclovir wurden höhere Plasmakonzentra­tionen von Aciclovir beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil und Aciclovir zusammen verabreicht wurden. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von MPAG (dem phenolischen Glucuronid von MPA) waren minimal (MPAG-Anstieg um 8 %) und werden als klinisch nicht signifikant betrachtet. Da die Plasmakonzentra­tionen von MPAG und von Aciclovir bei Niereninsuffizienz

erhöht sind, besteht die Möglichkeit, dass Mycophenolatmofetil und Aciclovir oder deren Prodrugs, z.B. Valaciclovir, um die tubuläre Sekretion konkurrieren und es zu einem weiteren Konzentration­sanstieg der beiden Substanzen kommen kann.

Antazida und Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI)

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Mycophenolatmofetil mit Antazida, wie z.B. Magnesium- und Aluminiumhydroxid, und Protonenpumpe­ninhibitoren, einschließlich Lansoprazol und Pantoprazol, wurde eine verringerte MPA-Exposition beobachtet. Ein Vergleich der Häufigkeit des Auftretens von Transplantatab­stoßungen oder Transplantatver­lusten zwischen Patienten, die mit Mycophenolatmofetil und Protonenpumpe­ninhibitoren und Patienten, die mit Mycophenolatmofetil ohne Protonenpumpe­ninhibitoren behandelt wurden, ergab keine signifikanten Unterschiede. Diese Daten stützen die Extrapolation dieses Ergebnisses aufalle Antazida, da die Verringerung der Exposition bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Magnesium- und Aluminiumhydroxid weitaus geringer war als bei gleichzeitiger Anwendung von Mycophenolatmofetil mit Protonenpumpe­ninhibitoren.

Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislaufbeein­flussen (z.B. Colestyramin, Ciclosporin A, Antibiotika)

Vorsicht ist aufgrund ihres Potentials, die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil zu reduzieren, bei Arzneimitteln geboten, die den enterohepatischen Kreislaufbeein­flussen.

Colestyramin

Nach Gabe einer Einzeldosis von 1,5 g Mycophenolatmofetil an gesunde Probanden, die vier Tage lang mit dreimal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, ging die AUC von MPA um 40 % zurück (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 5.2). Aufgrund des Potentials, die Wirksamkeit von Mycophenolatmofetil Ascend zu reduzieren, ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

Ciclosporin A

Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A (CsA) wird durch Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst. Im Gegensatz dazu ist ein Anstieg der AUC von MPA um ca. 30 % zu erwarten, wenn dieBegleitbehan­dlung mit Ciclosporin abgebrochen wird. CsA beeinflusst den enterohepatischen Kreislaufvon MPA, was bei Nierentransplan­tationspatien­ten, die mit Mycophenolatmofetil und CsA behandelt werden, im Vergleich zu Patienten, die Sirolimus oderBelatacept und vergleichbare Dosen von Mycophenolatmofetil erhielten, zu einem Abfall der MPA-Exposition um 30 – 50 % führte (siehe auch Abschnitt 4.4). Umgekehrt sind Veränderungen in der MPA-Exposition zu erwarten, wenn Patienten von CsA aufein Immunsuppressivum umgestellt werden, das den enterohepatischen Kreislaufvon MPA nicht beeinflusst.

Antibiotika, die ß-Glucuronidase-bildendeBakterien im Darm eliminieren (z.B. Antibiotika aus den Klassen der Aminoglykoside, Cephalosporine, Fluorchinolone und Penicilline), können den enterohepatischen Kreislaufvon MPAG/MPA beeinflussen und dadurch die systemische MPA-Exposition verringern. Zu folgenden Antibiotika liegen Informationen vor:

Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure

In den ersten Tagen nachBeginn einer oralen Therapie mit Ciprofloxacin oder Amoxicillin plus Clavulansäure wurde bei Nierentransplan­tationspatien­ten eine Reduktion der MPA-Talspiegel

um ca. 50 % berichtet. Dieser Effekt tendierte während einer andauernden Antibiotikagabe dazu, sich abzuschwächen und innerhalb weniger Tage nach dem antibiotischen Absetzen wegzufallen. Die Veränderung der Talspiegel könnte mögl icherneise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt widerspiegeln. Daher sollte normalerweise und solange keine kl insche Evidenz einer Dysfunktion des transplantierten Organs vorliegt, eine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetil Ascend nicht notwendig sein. Während der Kombinationsthe­rapie und für kurze Zeit nach der Antibiotikabe­handlung sollte jedoch eine intensive kl insche Kontrol le a:folgen.

Norfloxacin und Metronidazol

Bei gesunden Freiwilligen wurde keine signifikante Interaktion beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil zusammen mit Norfloxacin oder Metronidazol zeit! eh getrennt verabreicht wurde. Die kombinierte Gabe von Norfloxacin und Metronidazol reduzierte jedoch die MPA-Exposition nach einer Einzeldosis von Mycophenolatmofetil um ca. 30 %.

Trimethoprim/Sul­famethoxazol

Es wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von MPA beobachtet.

Arzneimittel mit Einfluss auf die GI u:uronidierung (z. B. Isavuconazol, Telmisartan)

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Gl u:uronidierung von MPA beeinflussen, kann zu einer Veränderung der MPA-Exposition führen. Daher sollte die Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Mycophenolatmofetil Ascend mit Vorsicht erfolgen.

Isavuconazol

Bei gleichzeitiger Gabe von Isavuconazol wurde ein Anstieg der AUCo-oo von MPA um 35 % beobachtet.

Telmisartan

Die gleichzeitige Anwendung von Telmisartan und Mycophenolatmofetil führte zu einer Verringerung der MPA-Konzentrationen von ungefähr 30 %. Telmisartan beeinflusst die Ausscheidung von MPA durch eine Verstärkung der PPAR-Gamma-Expression (Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren Gamma), was wiederum zu einer verstärkten UGT1A9-Expression und -Aktivität führt. Bei einem Vergleich der Transplantatab­stoßungsraten, Transplantatverl u;traten oder Nebenwirkungspro­filen zwischen Mycophenolatmofetil Patienten mit und ohne gleichzeitige Anwendung von Telmisartan wurden keine kl irischen Konsequenzen der pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln beobachtet.

Ganciclovir

Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosisstudie mit der empfohlenen Dosis von oral verabreichtem Mycophenolatmofetil uni intravenös verabreichtem Ganciclovir, sowie den bekannten Effekten einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil (siehe Abschnitt 4.2) und Ganciclovir wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe (die um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren) in erhöhten Konzentrationen von MPAG und Ganciclovir resultieren wird. Es wird keine wesentl iche Veränderung der MPA-Pharmakokinetik erwartet, demzufolge ist eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil Ascend nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, denen Mycophenolatmofetil Ascend und Ganciclovir oder ihre Prodrugs, z.

B. Valganciclovir, gleichzeitig verabreicht werden, sind die Dosierungsempfeh­lungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden.

Orale Kontrazeptiva

Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik oraler Kontrazeptiva wurde durch gleichzeitige Verabreichung von Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst (siehe auch Abschnitt 5.2).

Rifampicin

Bei Patienten, die kein Ciclosporin einnehmen, führte die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolatmofetil und Rifampicin zu einem Abfall der MPA-Exposition (AUC0---12 h) um 18 – 70 %. Es wird empfohlen, die MPA-Exposition zu überwachen und die Dosis von Mycophenolatmofetil Ascend entsprechend anzupassen, um die klinische Wirksamkeit aufrechtzuerhalten, wenn gleichzeitig Rifampicin verabreicht wird.

Sevelamer

Ein Abfall der Cmax und der AUC0---12h von MPA um 30 bzw. 25 % wurde beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil zusammen mit Sevelamer verabreicht wurde, dies hatte jedoch keine klinischen Konsequenzen (d. h. Transplantatab­stoßungsreakti­on). Es ist dennoch empfehlenswert, Mycophenolatmofetil Ascend mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach der Einnahme von Sevelamer zu verabreichen, um die Auswirkungen auf die Resorption von MPA so gering wie möglich zu halten. Zur Kombination von Mycophenolatmofetil mit anderen Phosphatbindern als Sevelamer liegen keine Daten vor.

Tacrolimus

Bei Lebertransplan­tationspatien­ten, die von Anfang an Mycophenolatmofetil und Tacrolimus erhielten, wurden die AUC und die Cinax von MPA, dem aktiven Metaboliten von Mycophenolatmofetil Ascend, durch gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus nicht signifikant beeinflusst. Im Gegensatz dazu kam es bei wiederholter Gabe von Mycophenolatmofetil (1,5 g zweimal täglich) an Lebertransplan­tationspatien­ten, die gleichzeitig mit Tacrolimus behandelt wurden, zu einer Erhöhung der Tacrolimus-AUC um ca. 20 %. Bei Nierentransplan­tationspatien­ten scheint Mycophenolatmofetil die Konzentration von Tacrolimus jedoch nicht zu verändern (siehe auch Abschnitt 4.4).

Lebendimpfstoffe

Patienten mit einer geschwächten Immunantwort sollen nicht mit Lebendimpfstoffen immunisiert werden. Die Bildung von Antikörpern auf andere Impfstoffe könnte abgeschwächt sein (siehe auch Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Potentielle Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolatmofetil an Affen bewirkt einen dreifachen Anstieg der AUC von MPAG. Daher können andere Substanzen, die bekanntermaßen in den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten,

wodurch es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von MPAG oder der anderen Substanz, die der tubulären Sekretion unterworfen ist, kommen kann.

4.6      

Frauen im gebärfähigen Alter

Eine Schwangerschaft während der Anwendung von Mycophenolat ist unbedingt zu vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil Ascend mindestens eine zuverlässige Form der Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeption gleichzeitig anzuwenden.

Schwangerschaft

Mycophenolatmofetil Ascend ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn es keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatab­stoßung gibt. Eine Behandlung darf ohne Vorlage eines negativen Schwangerschaf­tstestergebnis­ses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zu Beginn der Behandlung über das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen informiert werden und zu Schwangerschaf­tsverhütung und -planung beraten werden.

Vor Beginn einer Mycophenolatmofetil Ascend Behandlung müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaf­tstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschließen. Es wird empfohlen, 8 – 10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8 – 10 Tagen vor Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines Transplantats), muss ein Schwangerschaf­tstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer Test 8 – 10 Tage danach durchgeführt werden. Schwangerschaf­tstests sollen wiederholt werden, falls klinisch indiziert (z. B. nachdem eine Verhütungslücke berichtet wurde). Die Ergebnisse aller Schwangerschaf­tstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind.

Mycophenolat ist ein beim Menschen stark wirksames Teratogen, bei dem bei Exposition in der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen besteht.

Kl Fehlgeburten wurden bei 45 % bis 49 % der schwangeren Frauen berichtet, die Mycophenolatmofetil angewendet haben, verglichen mit einer berichteten Rate von 12 % bis 33 % bei Patienten mit solider Organtransplan­tation, die mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolatmofetil behandelt wurden.

Kl Nach Berichten in der Literatur traten Missbildungen bei 23 % bis 27 % der Lebendgeburten bei Frauen auf, die Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft angewendet hatten (verglichen mit 2 % bis3 % bei Lebendgeburten in der Allgemeinpopulation und ungefähr 4 % bis 5 % bei Lebendgeburten bei soliden Organ-Transplantati­onsempfängern, die mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolatmofetil behandelt wurden).

Nach der Markteinführung wurde bei Kindern von mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva während der Schwangerschaft behandelten Patienten, über angeborene Missbildungen, einschließlich multipler Missbildungen, berichtet. Die folgenden Missbildungen wurden am häufigsten berichtet:

o Missbildungen der Ohren (z. B. anormal geformtes oder fehlendes Außenohr), Atresie des äußeren Gehörgangs (Mittelohr)

o Missbildungen im Gesicht, wie z. B. Lippenspalte, Gaumenspalte, Mikrognathie und Hypertelorismus der Augenhöhlen

o Anomalien der Augen (z. B. Kolobom)

o Kongenitale Herzerkrankungen, wie z. B. atriale und ventrikuläre Septumdefekte

o Missbildungen der Finger (z. B. Polydaktylie, Syndaktylie)

o Tracheoösop­hageale Missbildungen (z. B. ösophageale Atresie)

o Missbildungen des Nervensystems, wie z. B. Spina bifida o Anomalien der Niere

Kl Zusätzlich gab es einzelne Berichte über folgende Missbildungen:

o Mikrophthalmie

o Kongenitale Plexus choroideus-Zysten

o Agenesie des Septum pellucidum

o Agenesie des olfaktorischen Nervs

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es hat sich gezeigt, dass Mycophenolatmofetil in die Muttermilch von laktierenden Ratten übertritt. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des Risikos schwerer Nebenwirkungen von Mycophenolatmofetil beim gestillten Kind ist Mycophenolatmofetil Ascend bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Männer

Begrenzte klinische Daten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Mycophenolatmofetil-Exposition des Vaters besteht.

MPA ist ein stark wirksames Teratogen. Es ist nicht bekannt, ob MPA in den Samen gelangt. Berechnungen anhand von tierexperimentellen Daten zeigen, dass die Höchstmenge MPA, die möglicherweise auf Frauen übertragen werden könnte, so gering ist, dass sie wahrscheinlich keine Auswirkung haben würde. In Tierversuchen war Mycophenolat in Konzentrationen genotoxisch, die nur geringfügig über der therapeutischen Exposition beim Menschen liegen, sodass das Risiko genotoxischer Effekte auf Spermazellen nicht völlig ausgeschlossen werden kann.

Deswegen werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen: Sexuell aktive männliche Patienten oder ihre Partnerinnen sollen während der Behandlung des Patienten und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolatmofetil eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Fortpflanzungsfähi­ge männliche Patienten sollen von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal über die möglichen Risiken, ein Kind zu zeugen, informiert und entsprechend beraten werden.

4.7

Mycophenolatmofetil hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Mycophenolatmofetil kann Schläfrigkeit, Verwirrtheit, Schwindel, Tremor oder Hypotonie verursachen. Deshalb werden Patienten darauf hingewiesen, vorsichtig zu sein, wenn Sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.

4.8    nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Insgesamt erhielten geschätzt 1557 Patienten in fünf klinischen Studien Mycophenolatmofetil zur Prävention einer akuten Organabstoßung. Davon waren 991 in den drei Nierenstudien, 277 in einer Leberstudie und 289 in eine Herzstudie eingeschlossen. In der Leber- und Herzstudie und in zwei der Nierenstudien wurde Azathioprin als Vergleichstherapie angewendet. Die dritte Nierenstudie war placebokontro­lliert. In allen Studienarmen erhielten die Patienten auch Ciclosporin und Kortikosteroide. Die Nebenwirkungen, über die nach der Markteinführung von Mycophenolatmofetil berichtet wurde, gleichen denen, die in den kontrollierten Nieren-, Herz-und Lebertransplan­tationsstudien beobachtet wurden.

Diarrhö, Leukopenie, Sepsis und Erbrechen gehörten zu den häufigsten und/oder schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Mycophenolatmofetil in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden in Zusammenhang standen. Zudem ist erwiesen, daß bestimmte Infektionsarten häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung sind in Tabelle 1 nach Systemorganklasse (SOC) des MedDRA-Systems zusammen mit ihrer Häufigkeit aufgeführt. Die entsprechende Häufigkeitska­tegorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung basiert auf folgender Konvention: sehr häufig (2::1/10), häufig (2::1/100, <1/10), gelegentlich (2::1/1.000, <1/100), selten (2::1/10.000, <1/1.000) und sehr selten (<1/10.000).

Aufgrund der beobachteten großen Unterschiede in der Häufigkeit bestimmter Nebenwirkungen in den unterschiedlichen Transplantati­onsindikationen ist die Häufigkeit für Patienten mit Nieren-, Leber- und Herztransplantation separat aufgeführt.

Tabelle 1: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, berichtet aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung

^ieren-^ransplantat n=991

Leber-transplanat n=277

Herztransplantat n = 289

!Häufigkeit

Häufigkeit

!Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Bakterielle Infektion

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Pilzinfektion

!Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Protozoeninfektion

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich

Virale Infektionen

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gutartige Hautneoplasmen

[Häufig

Häufig

[Häufig

Lymphom

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich

Lymphoproliferative Erkrankung

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich

Neoplasien

!Häufig

Häufig

!Häufig

Hautkrebs

[Häufig

Gelegentlich

[Häufig

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Erythroblastopenie

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich

Knochenmarkin­suffizienz

Gelegentlich

Gelegentlich

Gelegentlich

Ekchymose

!Häufig

Häufig

Sehr häufig

Leukozytose

!Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Leukopenie

Sehr häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Panzytopenie

!Häufig

Häufig

Gelegentlich

Pseudolymphom

Gelegentlich

Gelegentlich

[Häufig

Thrombozytopenie

!Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Azidose

!Häufig

Häufig

Sehr häufig

Hypercholeste­rinämie

Sehr häufig

Häufig

Sehr häufig

Hyperglykämie

!Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Hyperkaliämie

!Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Hyperlipidämie

!Häufig

Häufig

Sehr häufig

Hypokalzämie

[Häufig

Sehr häufig

[Häufig

Hypokaliämie

[Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Hypomagnesiämie

!Häufig

Sehr häufig

Sehr häufig

Hypophosphatämie

Sehr häufig

Sehr häufig

!Häufig

Hyperurikämie

!Häufig

Häufig

Sehr häufig

Gicht

[Häufig

Häufig

Sehr häufig

Anmerkung: 991 (2 g /3 g Mycophenolatmofetil täglich), 289 (3 g Mycophenolatmofetil täglich) und 277 (2 g i. v. / 3 g Mycophenolatmofetil oral täglich) Patienten wurden in Phase-III-Studien zur Prävention von Abstoßungsreak­tionen bei Nieren-, Herz- und Lebertransplan­tationen behandelt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Malignome

Patienten, die unter Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimitteln, einschließlich Mycophenolatmofetil Ascend, erhalten, sind einem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4). Sicherheitsdaten über 3 Jahre ergaben bei Nieren- und Herztransplan­tationspatien­ten im Vergleich zu den 1-Jahresdaten keine unerwarteten Veränderungen bei der Malignominzidenz. Lebertransplan­tationspatien­ten wurden mindestens 1 Jahr, aber weniger als 3 Jahre nachbeobachtet.

Infektionen

Alle Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle, virale und Pilzinfektionen (von denen einige tödlich verlaufen können), einschließlich solcher, die durch opportunistische Erreger und latente virale Reaktivierung verursacht werden. Das Risiko steigt mit der Gesamtbelastung durch immunsuppressive Medikationen (siehe Abschnitt 4.4). Die schwerwiegendsten Infektionen waren Sepsis, Peritonitis, Meningitis, Endokarditis, Tuberkulose und atypische mykobakterielle Infektionen. Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten, die Mycophenolatmofetil (2 g oder 3 g täglich) zusammen mit anderen Immunsuppressiva in kontrollierten klinischen Studien mit Nieren-, Herz- und Lebertransplan­tationspatien­ten erhielten, die mindestens 1 Jahr nachbeobachtet wurden, waren mukotane Candidose, CMV-Virämie/Syndrom und Herpes simplex. Der Anteil der Patienten mit CMV-Virämie/Syndrom betrug 13,5 %. Fälle von BK-Virus-assoziierter Nephropathie sowie Fälle von JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalo­pathie (PML) wurden bei Patienten berichtet, die mit Immunsuppressiva, einschließlich Mycophenolatmo­fetil, behandelt wurden.

Erkrankungen des Blutes und des Lymph sys tems

Zytopenien, einschließlich Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, sind bekannte Risiken, die mit Mycophenolatmofetil in Verbindung stehen und zum Auftreten von Infektionen und Blutungen führen oder dazu beitragen können (siehe Abschnitt 4.4). Es wurde über Agranulozytose und Neutropenie berichtet; daher wird eine regelmäßige Überwachung von Patienten, die Mycophenolatmofetil einnehmen, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Es gab Berichte über aplastische Anämie und Knochenmarksver­sagen bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, von denen einige tödlich verliefen. Fälle von Erythroblastopenien (PRCA) wurden bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die mit Mycophenolatmofetil behandelt wurden, wurden isolierte Fälle von abnormaler Morphologie der Neutrophilen, einschließlich der erworbenen Pelger-Huet-Anomalie, beobachtet. Diese Veränderungen sind nicht mit einer beeinträchtigten Neutrophilenfun­ktion assoziiert. Diese Veränderungen können auf eine „Linksverschiebung“ in der Reife der Neutrophilen in hämatologischen Untersuchungen hindeuten, was fälschlicherweise als Zeichen einer Infektion bei immunsupprimierten Patienten wie jenen, die Mycophenolatmofetil erhalten, interpretiert werden kann.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Die schwerwiegendsten gastrointestinalen Erkrankungen waren Ulzerationen und Blutungen, die bekannte Risiken im Zusammenhang mit Mycophenolatmofetil darstellen. Mund-, Speiseröhren-, Magen-, Zwölffingerdarm- und Darmgeschwüre, die häufig mit Blutungen als Komplikation verbunden sind, sowie Hämatemesis, Melena und hämorrhagische Formen von Gastritis und Colitis wurden in den pivotalen klinischen Studien häufig berichtet. Die häufigsten gastrointestinalen Beschwerden waren jedoch Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Bei der endoskopischen Untersuchung von Patienten mit Mycophenolatmofetil-assoziierter Diarrhö wurden vereinzelte Fälle von intestinaler villöser Atrophie festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlich feit

Es wurden Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich angioneurotischem Ödem und anaphylaktischer Reaktionen, gemeldet.

Sch wange-schaft, Wach mbett und perinatale Erkrankungen

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil angewendet haben, wurden Fälle von Fehlgeburten berichtet, die hauptsächlich im ersten Trimenon auftraten, siehe Abschnitt 4.6.

Kongenitale Erkrankungen

Nach der Markteinführung wurden bei Kindern von mit Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelten Patienten kongenitale Missbildungen beobachtet, siehe Abschnitt 4.6.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bei Patienten, die eine Kombinationsbe­handlung von Mycophenolatmofetil mit anderen Immunsuppressiva erhielten, gab es Einzelfallberichte über interstitielle Lungenerkrankungen und Lungenfibrosen, von denen einige einen tödlichen Ausgang hatten. Bei Kindern und Erwachsenen ist auch Bronchiektasie berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).

Erkrankungen des Immunsystems

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhielten, ist Hypogammaglobu­linämie berichtet worden (Häufigkeit nicht bekannt).

Allgemeine Erkrankungen und Besch werdm am Verabreich ungort

Ödeme, einschließlich peripherer Ödeme, Gesichts- und Skrotalödeme, wurden in den Zulassungsstudien sehr häufig berichtet. Muskel- und Skelettschmerzen wie Myalgie sowie Nacken- und Rückenschmerzen wurden ebenfalls sehr häufig berichtet.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen bei 92 in eine klinische Studie eingeschlossenen pädiatrischen Patienten im Al tcr von 2 bis 18 Jahren, denen oral zweimal täglich 600 mg/m2 Mycophenolatmofetil verabreicht wurde, ähnelten im Al 1 [!\:meinen denen, die bei erwachsenen Patienten, welche Mycophenolatmofetil in einer Dosis von zweimal täglich 1 g erhielten, beobachtet wurden. Die folgenden therapieabhängigen Nebenwirkungen tratenjedoch in der pädiatrischen Population, und dort vor al 1 embei Kindern unter 6 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen häufiger auf: Diarrhö, Sepsis, Leukopenie, Anämie und Infektionen.

A."itere Menschen

Ältere Patienten (?:. 65 Jahre) können grundsätzlich einem höheren Risiko für Nebenwirkungen aufgrund von Immunsuppression unterliegen. Für ältere Patienten, die Mycophenolatmofetil Ascend als Teil einer immunsuppressiven Kombinationsthe­rapie erhalten, kann im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermögl ichteine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhäl trisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert,jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigil an:z; Kurt-Georg-Kiesinger-Al 1 ee3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Berichte zu Überdosierungen von Mycophenolatmofetil gngen während klinischer Prüfungen und nach der Markteinführung ein. In vielen dieser Fälle wurden keine Nebenwirkungen gemeldet. In den Fällen von Überdosierung, in denen Nebenwirkungen gemeldet wurden, fall a:i die Ereignisse in das bekannte Sicherheitsprofil d:s Arzneimittels.

Es ist zu erwarten, dass eine Überdosis Mycophenolatmofetil nngl ichcrweise zu einer übermäßigen Unterdrückung des Immunsystems führt und die Infektionsanfällig­keit und die Suppression des Knochenmarks erhöht (siehe Abschnitt 4.4). Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, muss die Verabreichung von Mycophenolatmofetil Ascend unterbrochen oder die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es ist nicht zu erwarten, dass durch Hämodialyse kl ini;ch signifikante Mengen MPA oder MPAG eliminiert werden können. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können MPA durch eine Verminderung der Wiederaufnahme des Arzneimittels in den enterohepatischen Kreislauf eliminieren (siehe Abschnitt 5.2).

5.    pharmakologische eigenschaften

5.1     pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA06

Wirkmechanismus

Mycophenolatmofetil ist der 2-Morpholinoethy­lester von MPA. MPA ist ein hoch wirksamer, selektiver, nicht kompetitiver und reversibler Hemmer der Inosinmonophos­phatDehydroge­nase und hemmt daher den De-novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die De-novo-Synthese von Purinen unerlässlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertun­gsstoffwechsel benutzen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolatmofetil schnell und zu einem großen Teil resorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wie durch die Suppression der akuten Abstoßungsreaktion nach Nierentransplan­tation gezeigt werden konnte, korreliert die immunsuppressive Wirkung von Mycophenolatmofetil mit der MPA-Konzentration. Die mittlere Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mycophenolatmo­fetil, basierend auf der AUC von MPA, beträgt 94 % im Vergleich zu i. v. verabreichtem Mycophenolatmo­fetil. Der Resorptionsgrad (MPA-AUC) von Mycophenolatmofetil wurde durch Nahrung nicht beeinflusst, wenn das Präparat in Dosen von zweimal täglich 1,5 g an Nierentransplan­tationspatien­ten verabreicht wurde. Hingegen nahm die Cmax von MPA in Gegenwart von Nahrung um 40 % ab. Mycophenolatmofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht messbar.

Verteilung

Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im Allgemeinen 6 – 12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Die AUC von MPA geht um ca. 40 % zurück, wenn Mycophenolatmofetil gleichzeitig mit Colestyramin (4 g dreimal täglich) verabreicht wird, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist.

In klinisch relevanten Konzentrationen ist Mycophenolsäure zu 97 % an Plasmaalbumin gebunden.

Biotransformation

MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltran­sferase (Isoform UGT1A9) in inaktives phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt. In vivo wird MPAG über den enterohepatischen Kreislauf wieder in freies MPA umgewandelt. Acylglucuronid (AcMPAG) wird ebenfalls geringfügig gebildet. AcMPAG ist pharmakologisch wirksam und steht im

Verdacht, für einige der Nebenwirkungen von MMF verantwortlich zu sein (Diarrhö, Leukopenie).

Elimination

Vernachlässigbare Mengen der Substanz werden als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Mycophenolatmofetil wurde die verabreichte Dosis vollständig ausgeschieden, wobei 93 % der verabreichten Dosis mit dem Urin und 6 % mit den Fäzes eliminiert wurden. Der größte Teil (ca. 87 %) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden.

Bei den üblichen klinischen Konzentrationen werden MPA und MPAG nicht durch Dialyse entfernt. Bei hohen MPAG-Plasmak:onzen­trationen (> 100 µg/ml) werden jedoch geringe Mengen MPAG entfernt. Durch die Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs des Wirkstoffes verringern gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin die MPA-AUC (siehe Abschnitt 4.9).

Die Verteilung von MPA ist von verschiedenen Transportern abhängig. Organo-Anion-Transporter-Polypeptide (OATPs) und das multidrug resistance associated protein 2 (MRP2) sind an der MPA-Verteilung beteiligt; OATP-Isoformen, MRP2 und breast cancer resistance protein (BCRP) sind Transporter, die mit der Gallenausscheidung der Glucuronide in Verbindung gebracht werden. Das multidrug resistance protein 1 (MDRI) kann auch MPA transportieren, aber dessen Einfluss scheint auf den Resorptionsprozess beschränkt zu sein. In der Niere interagieren MPA und deren Metabolite wirksam mit den Organo-Anion-Transportern der Niere.

In der frühen Posttransplan­tationsphase (< 40 Tage nach Transplantation) lag die mittlere MPA-AUC der Nieren-, Herz- und Lebertransplan­tationspatien­ten um ca. 30 %, und die Cmax um ca. 40 % unter den entsprechenden Werten der späten Posttransplan­tationsphase (3 – 6 Monate nach Transplantation).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffi­zienz

In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden/Grup­pe) waren die mittleren AUC von MPA im Plasma bei Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m2) um 28 – 75 % höher als die mittleren AUC gesunder Personen oder von Patienten mit Niereninsuffizienz geringeren Schweregrades. Jedoch war die mittlere MPAG-AUC nach Einzeldosen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3– bis 6-mal größer als bei solchen mit leichter Nierenfunktion­sstörung oder gesunden Probanden, was mit der bekannten renalen Elimination von MPAG in Einklang steht. Die Verabreichung von Mycophenolatmofetil in Mehrfachdosen an Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktion­sstörungen ist nicht untersucht worden. Für herz- oder lebertransplan­tierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Verzögerte renale Transplantaifun­ktion

Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfun­ktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0–12 h vergleichbar mit derjenigen von Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögert einsetzte. Die durchschnittliche Plasma-MPAG-

AUCo.-12 h war 2– bis 3-mal größer als bei Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögert war. Bei Patienten mit verzögerter renaler Transplantatfun­ktion kann ein vorübergehender Anstieg des freien MPA und der MPA-Plasmakonzentration auftreten. Eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil erscheint nicht erforderlich.

Beeinträchtigte Leberfunktion

Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glucuronidierun­gsprozesse von MPA in der Leber durch die Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluss der Lebererkrankung auf diesen Prozess hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Lebererkrankungen mit vorwiegender Schädigung der Galle, wie zum Beispiel die primäre biliäre Zirrhose, können sich jedoch anders auswirken.

Kinder und Jugendliche

Bei 49 pädiatrischen Nierentransplan­tationspatien­ten(im Alter von 2 bis 18 Jahren), denen oral zweimal täglich 600 mg/m2 Mycophenolatmofetil verabreicht wurde, wurden die pharmakokinetischen Parameter ausgewertet. Mit dieser Dosis wurden ähnliche MPA-AUC-Werte erreicht wie bei erwachsenen Nierentransplan­tationspatien­ten, welche Mycophenolatmofetil in einer Dosis von zweimal täglich 1 g in der frühen und späten Posttransplan­tationsphase erhielten. Die MPA-AUC-Werte waren in der frühen und späten Posttransplan­tationsphase in allen Altersgruppen ähnlich.

A_'l t!re Menschen

In der Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil und dessen Metaboliten wurde bei älteren Patienten(^ 65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Transplantatpa­tienten keine Veränderung festgestellt.

Patienten, die orale Kontrazeptiva einnehmen

Eine Studie, in der gleichzeitig Mycophenolatmo­fetil(zweimal täglich 1 g) und orale Kontrazeptiva, welche Ethinylestradi­ol(0,02 bis 0,04 mg) und Levonorgestrel(0,05 bis 0,15 mg), Desogestrel(0,15 mg) oder Gestoden(0,05 bis 0,10 mg) enthalten, verabreicht wurden und welche bei 18 Frauen ohne Transplantat(die keine anderen Immunsuppressiva einnahmen) während 3 aufeinander­folgenden Menstruationszyklen durchgeführt wurde, zeigte keinen klinisch relevanten Einfluss von Mycophenolatmofetil auf die ovulationshemmende Wirkung von oralen Kontrazeptiva. Die Serumspiegel von LH, FSH und Progesteron wurden nicht signifikant beeinflusst. Die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva wurde durch gleichzeitige Anwendung von Mycophenolatmofetil nicht beeinflusst(siehe Abschnitt 4.5).

5.3    präklinische daten zur sicherheit

In experimentellen Modellen war Mycophenolatmofetil nicht tumorerzeugend. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2– bis 3fache systemische Verfügbarkeit(AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplan­tationspatien­ten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag bzw. die 1,3– bis 2-fache systemische Verfügbarkeit(AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplan­tationspatien­ten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag gefunden wurde.

Zwei Genotoxizitätsun­tersuchungen (der In-vitro-Maus-Lymphom-Test und der In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronucleustest) deuteten darauf hin, dass Mycophenolatmofetil ein Potential aufweist, chromosomale Aberrationen zu bewirken. Diese Effekte können mit der pharmakodynamischen Wirkungsweise in Verbindung gebracht werden, d. h. mit der Inhibition der Nucleotidsynthese in sensitiven Zellen. Andere In-vitro-Untersuchungen zur Detektion von Genmutationen ergaben keinen Hinweis auf Genotoxizität.

Mycophenolatmofetil beeinflusste in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität männlicher Ratten nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem 2– bis 3Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplan­tationspatien­ten bzw. der 1,3– bis 2-fachen empfohlenen kl irischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplan­tationspatien­ten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Generation Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus) auf, ohne dass beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5-Fachen der empfohlenen kl irischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplan­tationspatien­ten und ungefähr dem 0,3-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplan­tationspatien­ten.Bei den behandelten Weibchen sowie bei den Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungspa­rameter festgestell t.

In teratologischen Studien bei Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Resorption und zu Missbildungen (einschließlich Anophthalmie, Agnathie und Hydrocephalus [bei Ratten] bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hemia diaphragmatica und Hemia umbil i:alis [bei Kaninchen]), ohne dass beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosen entspricht ungefähr dem 0,5-Fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplan­tationspatien­ten und ungefähr dem 0,3-Fachen der empfohlenen klinischen Dosis von 3 g/Tag für Herztransplan­tationspatien­ten (siehe Abschnitt 4.6).

Das blutbil d:mde System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolatmofetil rei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen kl inischen Dosis von 2 g/Tag für Nierentransplan­tationspatien­ten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen kl irischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale Nebenwirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der kl irischen Dosis bzw. war größer). Das präkl irische Toxizitätsprofil von Mycophenolatmofetil scheint mit den Nebenwirkungen übereinzustimmen, die bei kl irischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Sicherheit vor (siehe Abschnitt 4.8).

6.    pharmazeutische angaben

6.1    liste der sonstigen bestandteile

Kapsel-Inhalt:

Croscarmellose-Natrium

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Povidon (K90)

Magnesiumstearat (Ph.Bur.) [pflanzlich]

Kapselhülle (Oberteil):

Gelatine

Gereinigtes Wasser

Natriumdodecyl­sulfat

Titandioxid (E171)

lndigocarmin (E132)

Kapselhülle (Unterteil):

Gelatine

Gereinigtes Wasser

Natriumdodecyl­sulfat

Eisen(III)-oxid (E 172)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H20 (El 72)

Titandioxid (E171)

Schwarze Druckerfarbe

bestehend aus:

Schellack

Eisen(II,III)-oxid (El 72)

Kaliumhydroxid

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3     dauer der haltbarkeit

48 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5     art und inhalt des behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen. Eine Packung enthält 100 oder 300 Kapseln (in Blisterpackungen zu 10 Stück).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7.    inhaber der zulassung

AscendGmbH

Pollux Business CenterGmbH

Sebastian-Kneipp-Straße 41

60439 Frankfurt am Main

Telefon (gebührenfrei): 0800 9929299

8.    zulassungsnummer

2203999.00.00

9.    datum der erteilung der zulassung

29 Januar 2021

10.    stand der information

Februar 2021