Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Mycophenolsäure HEXAL 180 mg magensaftresistente Tabletten

Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten

2.    qualitative und quantitative zusammensetzung

Mycophenolsäure HEXAL 180 mg magensaftresistente Tabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 180 mg Mycophenolsäure (als Natriummycophe­nolat).

Jede magensaftresistente Tablette enthält 12,93 mg Natrium (als Natriummycophe­nolat) und 45 mg Lactose.

Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten

Jede magensaftresistente Tablette enthält 360 mg Mycophenolsäure (als Natriummycophe­nolat).

Jede magensaftresistente Tablette enthält 25,9 mg Natrium (als Natriummycophe­nolat) und 90 mg Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    darreichungsform

Magensaftresistente Tablette

Mycophenolsäure HEXAL 180 mg magensaftresistente Tabletten

Hellgrüne, runde Tabletten mit abgeschrägten Kanten, mit einem Film überzogen und der Prägung „C” auf einer Seite. Abmessungen: ca. 10,4 × 4,2 mm

Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten

Hellorangefarbene, ovale Tabletten, mit einem Film überzogen und der Prägung „CT” auf einer Seite.

Abmessungen: ca. 17,6 × 7,2 × 6,3 mm

4.   klinische angaben

4.1   anwendungsgebiete

Mycophenolsäure HEXAL ist in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden zur Prophylaxe der akuten Transplantatab­stoßung nach allogener Nierentransplan­tation bei erwachsenen Patienten angezeigt.

4.2    dosierung und art der anwendung

Die Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL soll nur von Ärzten mit hinreichender Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie nach Organtransplan­tationen eingeleitet und fortgeführt werden.

Die empfohlene Dosierung beträgt 720 mg zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 1.440 mg). Diese Dosis an Natriummycophenolat entspricht 1 g Mycophenolatmofetil zweimal täglich (Tagesgesamtdosis 2 g), bezogen auf Mycophenolsäu­re (MPA).

Für weitere Informationen zu sich entsprechenden therapeutischen Dosen an Natriummycophenolat und Mycophenolatmofetil siehe Abschnitte 4.4 und 5.2.

Bei De-novo- Patienten sollte die Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation begonnen werden.

Mycophenolsäure HEXAL kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Patienten können eine der beiden Möglichkeiten auswählen, sollten diese dann jedoch beibehalten (siehe Abschnitt 5.2).

Um die Unversehrtheit des magensaftresis­tenten Tablettenüberzuges zu erhalten, sollte Mycophenolsäure HEXAL nicht zerstoßen werden. Falls das Zerstoßen von Mycophenolsäure HEXAL Tabletten nötig ist, ist die Aufnahme des Pulvers

durch Inhalation oder direkten Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut zu vermeiden. Sollte es dennoch zu einem Kontakt kommen, ist die entsprechende Stelle gründlich mit Wasser und Seife zu reinigen; die Augen sind mit klarem Wasser zu spülen. Dies ist wegen der teratogenen Effekte von Mycophenolat notwendig.

Kinder und Jugendliche

Es liegen nicht genügend Daten vor, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Natriummycophenolat bei Kindern und Jugendlichen zu belegen. In begrenztem Umfang sind für pädiatrische Patienten nach Nierentransplan­tation pharmakokinetische Daten verfügbar (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Menschen

Die empfohlene Dosis bei älteren Patienten ist 2-mal täglich 720 mg.

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml x min-1 × 1,73 m-2) sollten sorgfältig überwacht werden und die tägliche Dosis von Mycophenolsäure HEXAL sollte 1.440 mg nicht überschreiten.

Leberfunktion­sstörung

Bei nierentransplan­tierten Patienten mit schweren Leberschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich.

Behandlung während einer Abstoßungsreaktion

Renale Transplantat-Abstoßungsreak­tionen führten zu keiner Änderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA); eine Änderung der Dosierung oder Unterbrechung der Anwendung von Mycophenolsäure HEXAL ist nicht erforderlich.

4.3    gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Natriummycophe­nolat, Mycophenolsäure oder Mycophenolatmofetil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Mycophenolsäure HEXAL darf von Frauen im gebärfähigen Alter, die keine hochwirksamen Verhütungsmethoden verwenden, nicht angewendet werden.

Zudem darf eine Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Vorlage eines Schwangerschaf­tstestergebnis­ses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während einer Schwangerschaft auszuschließen (siehe Abschnitt 4.6).

Mycophenolsäure HEXAL darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatab­stoßung zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.6).

Mycophenolsäure HEXAL darf von stillenden Müttern nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

4.4    besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie mit Immunsuppressiva inklusive Mycophenolsäure HEXAL erhalten, sind einem erhöhten Risiko an Lymphomen oder Malignomen, insbesondere der Haut, zu erkranken, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8). Das Risiko hierfür scheint eher von der Intensität und Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Arzneimittels abzuhängen. Um das Hautkrebsrisiko auf ein Minimum zu reduzieren, sollten die Patienten sich nur begrenzt dem Sonnen- und UV-Licht aussetzen, schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor benutzen.

Patienten, die mit Mycophenolsäure HEXAL behandelt werden, sollten angewiesen werden, sofort über jedes Anzeichen einer Infektion, ohne erkennbare Ursache auftretende Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationen einer Suppression des Knochenmarks zu berichten.

Patienten, die mit Immunsuppressiva, Mycophenolsäure HEXAL eingeschlossen, behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (bakterielle, Pilz-, virale und Protozoen-Infektionen), tödliche Infektionen und Sepsis (siehe Abschnitt 4.8). Zu den opportunistischen Infektionen zählen die BK-Virus-assoziierte Nephropathie und die JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML). Diese Infektionen stehen oft in Zusammenhang mit einer hohen immunsuppressiven Belastung und können zu schwerwiegenden Zuständen oder

Todesfällen führen. Dies sollten Ärzte bei der Differenzialdi­agnose von immunsupprimierten Patienten mit einer Verschlechterung der renalen Funktion oder mit neurologischer Symptomatik berücksichtigen. Mycophenolsäure hat eine zytostatische Wirkung auf B- und T-Lymphozyten, daher kann COVID-19 mit höheren Schweregraden auftreten, und geeignete klinische Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.

Es wurde über Fälle von Hypogammaglobu­linämien in Verbindung mit rezidivierenden Infektionen bei Patienten, die Mycophenolsäure HEXAL in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten, berichtet. Die Umstellung von MPA-Derivaten auf ein alternatives Immunsuppressivum führte in einigen dieser Fälle dazu, dass sich die Serum-IgG-Spiegel wieder normalisierten. Patienten, die mit Mycophenolsäure HEXAL therapiert werden und rezidivierende Infektionen entwickeln, sollten ihre Serum-Immunglobulin-Spiegel messen lassen. In Fällen von anhaltenden, klinisch relevanten Hypogammaglobu­linämien sollten unter Berücksichtigung der möglichen zytostatischen Effekte, welche Mycophenolsäure auf T- und B-Lymphozyten hat, geeignete klinische Maßnahmen in Betracht gezogen werden.

Es wurden Fälle von Bronchiektasen bei Patienten, die Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten, berichtet. Die Umstellung von MPA-Derivaten auf ein anderes Immunsuppressivum bewirkte in einigen dieser Fälle eine Verbesserung der respiratorischen Symptome. Das Risiko von Bronchiektasen kann mit Hypogammaglobu­linämie oder mit einem direkten Effekt auf die Lunge zusammenhängen. Es wurden auch isolierte Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, dass Patienten, die anhaltende pulmonale Symptome wie Husten und Atemnot entwickeln, auf jegliche Hinweise einer zugrundeliegenden interstitiellen Lungenerkrankung untersucht werden.

Eine Reaktivierung von Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Immunsuppressiva, einschließlich den Mycophenolsäure (MPA)-Derivaten Mycophenolsäure HEXAL und Mycophenolatmofetil (MMF), behandelt wurden. Die Überwachung von infizierten Patienten auf klinische und labortechnische Anzeichen einer aktiven HBV- oder HCV-Infektion wird empfohlen.

Fälle von Erythroblastopenien (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) wurden bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten (einschließlich Mycophenolatmofetil und Natriummycophe­nolat) in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Der Mechanismus, durch den MPA-Derivate PRCA induzieren können, ist nicht bekannt.

Möglicherweise hat eine Dosisreduktion bzw. der Abbruch der Therapie einen Rückgang der PRCA zur Folge. Eine Änderung der Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL darf jedoch nur unter geeigneter Kontrolle des Transplantatem­pfängers vorgenommen werden, um das Risiko einer Organabstoßung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten, die mit Mycophenolsäure HEXAL behandelt werden, sollten bezüglich des Auftretens von Blutkrankheiten (z. B. einer Neutropenie oder Anämie – siehe Abschnitt 4.8) überwacht werden, die auf MPA selbst, die Begleitmedikation, virale Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückgeführt werden könnten. Von Patienten, die Mycophenolsäure HEXAL einnehmen, sollte regelmäßig ein komplettes Blutbild erstellt werden: im ersten Monat wöchentlich, im zweiten und dritten Monat 14-tägig und danach monatlich während des ersten Behandlungsjahres. Sollten Bluterkrankungen auftreten (z. B. Neutropenie mit einer absoluten Neutrophilenzahl < 1,5 × 103/μl oder Anämie), muss die Therapie mit Mycophenolsäure HEXAL möglicherweise unterbrochen oder beendet werden.

Die Patienten sollen informiert werden, dass Impfungen während der Behandlung mit MPA weniger wirksam sein können und dass die Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden sollte (siehe Abschnitt 4.5). Eine Grippeschutzimpfung könnte vorteilhaft sein. Der verschreibende Arzt soll sich an die nationalen Richtlinien zur Grippeschutzimpfung halten.

Da Derivate von MPA mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt – einschließlich seltenen Fällen von gastrointestinalen Ulzera, Blutungen und Perforation – in Verbindung gebracht wurden, sollte Mycophenolsäure HEXAL Patienten mit aktiven, schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungstraktes nur zurückhaltend verabreicht werden.

Es wird empfohlen, Mycophenolsäure HEXAL nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige Anwendung beider Arzneimittel nicht untersucht wurde.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) und Mycophenolatmofetil dürfen aufgrund ihres unterschiedlichen pharmakokinetischen Profils nicht wahllos ausgetauscht oder ersetzt werden.

Natriummycophenolat wurde in Kombination mit Kortikosteroiden und Ciclosporin angewendet.

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit der zusätzlichen Anwendung einer Induktionstherapie, wie z. B. mit Anti-T-Lymphozyten-Globulin oder Basiliximab.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva (z. B. Tacrolimus) wurde nicht untersucht.

Die gleichzeitige Anwendung von Mycophenolsäure HEXAL und Arzneimitteln, die den enterohepatischen Kreislauf störend beeinflussen, z. B. Colestyramin oder Aktivkohle, kann zu einer sub-therapeutischen systemischen Exposition und verminderten Wirksamkeit von MPA führen.

Natriummycophenolat ist ein IMPDH (Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase)-Inhibitor. Deshalb sollte die Anwendung von Mycophenolsäure HEXAL bei Patienten mit einem seltenen hereditären Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (HGPRT), wie Lesch-Nyhan- und Kelley-Seegmiller-Syndrom, vermieden werden.

Die Therapie mit Mycophenolsäure HEXAL darf nur begonnen werden, wenn ein negativer Schwangerschaf­tstest vorliegt. Vor Beginn, während und 6 Wochen nach Beendigung der Therapie mit Mycophenolsäure HEXAL muss eine wirksame Schwangerschaf­tsverhütung gegeben sein (siehe Abschnitt 4.6).

Teratogene Wirkungen

Mycophenolat wirkt beim Menschen stark teratogen. Spontane Fehlgeburten (Rate 45 bis 49 %) und kongenitale Missbildungen (geschätzte Rate 23 bis 27 %) wurden nach Mycophenolatmofetil-Exposition in der Schwangerschaft berichtet. Daher ist Mycophenolsäure HEXAL in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn keine geeignete alternative Behandlung zur Verfügung steht, um eine Transplantatab­stoßung zu verhindern. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen über die Risiken aufgeklärt werden und vor, während und nach der Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL die Empfehlungen in Abschnitt 4.6 (z. B. Verhütungsmethoden, Schwangerschaf­tstests) befolgen. Ärzte sollen sicherstellen, dass Frauen, die Mycophenolat anwenden, die Risiken einer Schädigung des Babys, die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung und die Notwendigkeit, der sofortigen Benachrichtigung ihres Arztes im Fall einer möglichen Schwangerschaft, verstehen.

Verhütung (siehe Abschnitt 4.6)

Belastbare klinische Daten zeigen ein hohes Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen bei Anwendung von Mycophenolatmofetil während der Schwangerschaft, sodass eine Schwangerschaft während der Behandlung unbedingt zu vermeiden ist. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL mindestens eine zuverlässige Form der Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeption gleichzeitig anzuwenden, um das Risiko für ein Versagen der Verhütung und eine ungewollte Schwangerschaft zu minimieren.

Hinweise zur Verhütung für Männer, siehe Abschnitt 4.6.

Schulungsmate­rialien

Der Zulassungsinhaber stellt Angehörigen der Gesundheitsberufe Schulungsmate­rialien zur Verfügung, um Patienten dabei zu unterstützen, eine fetale Exposition mit Mycophenolat zu vermeiden, und um auf weitere wichtige Sicherheitsin­formationen hinzuweisen. Die Schulungsmate­rialien werden die Warnhinweise zur Teratogenität von Mycophenolat verdeutlichen, über Schwangerschaf­tsverhütung vor Therapiebeginn aufklären und die Notwendigkeit von Schwangerschaf­tstests erläutern. Der Arzt soll Frauen im gebärfähigen Alter und, soweit erforderlich, männlichen Patienten vollumfängliche Informationen über das teratogene Risiko und die Maßnahmen zur Schwangerschaf­tsverhütung zur Verfügung stellen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen

Während der Behandlung und für mindestens 6 Wochen nach Abschluss einer Behandlung mit Mycophenolat sollten Patienten kein Blut spenden.

Männliche Patienten sollen während der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Mycophenolat keinen Samen spenden.

Mycophenolsäure HEXAL enthält Natrium und Lactose

Mycophenolsäure HEXAL 180 mg magensaftresistente Tabletten

Dieses Arzneimittel enthält 12,93 mg Natrium pro magensaftresistente Tablette, entsprechend 0,65 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten

Dieses Arzneimittel enthält 25,9 mg Natrium pro magensaftresistente Tablette, entsprechend 1,3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-GalactoseMalab­sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5    wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Die folgenden Interaktionen zwischen Mycophenolsäure (MPA) und anderen Arzneimitteln wurden berichtet.

Aciclovir und Ganciclovir

Das Gefährdungspo­tenzial für eine Myelosuppression bei Patienten, die sowohl Natriummycophenolat als auch Aciclovir oder Ganciclovir erhalten, wurde nicht untersucht. Gesteigerte Spiegel von Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) und Aciclovir/Gan­ciclovir können auftreten, wenn Aciclovir/Gan­ciclovir und Natriummycophenolat gemeinsam verabreicht werden; möglicherweise ist dies das Ergebnis einer Konkurrenz der Substanzen bei der tubulären Sekretion. Die Änderungen der MPAG-Pharmakokinetik sind bei Patienten mit adäquater Nierenfunktion wahrscheinlich nicht klinisch signifikant. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen besteht allerdings die Möglichkeit der Erhöhung der MPAG- und Aciclovir/Gan­ciclovir-Konzentrationen; die Dosierungsempfeh­lungen für Aciclovir/Gan­ciclovir sollten eingehalten und die Patienten sorgfältig beobachtet werden.

Gastroprotektive Arzneimittel

Magnesium- und Aluminium-haltige Antazida

Es wurde beobachtet, dass die AUC und Cmax von MPA um etwa 37 % bzw. 25 % verringert sind, wenn eine einzige Dosis von Magnesium-Aluminium-haltigen Antazida zusammen mit Natriummycophenolat verabreicht wird. Magnesium-Aluminium-haltige Antazida können intermittierend für die Behandlung einer gelegentlich auftretenden Dyspepsie eingenommen werden. Die tägliche chronische Anwendung von Mycophenolsäure HEXAL und Magnesium-Aluminium-haltigen Antazida wird wegen der Gefahr einer verringerten MPA-Exposition und Wirksamkeit nicht empfohlen.

Protonenpumpen-Inhibitoren

Bei gesunden Probanden konnte nach 4-tägiger gleichzeitiger Gabe von Mycophenolsäure und 2-mal täglich 40 mg Pantoprazol keine Änderung der Pharmakokinetik von MPA beobachtet werden. Es gibt keine Daten zu anderen Protonenpumpen-Inhibitoren in hoher Dosierung.

Orale Kontrazeptiva

Interaktionsstudien zwischen MMF und oralen Kontrazeptiva zeigten keine Interaktionen. Aufgrund des metabolischen Profils von MPA werden auch keine Interaktionen zwischen oralen Kontrazeptiva und Mycophenolsäure HEXAL erwartet.

Colestyramin und Gallensäuren-bindende Arzneimittel

Arzneimittel oder Therapien, die Gallensäuren binden können, wie zum Beispiel Gallensäuren-Sequestrate oder oral verabreichte Aktivkohle, sollten wegen einer möglicherweise reduzierten MPA-Exposition und damit verringerten Wirksamkeit von Mycophenolsäure HEXAL nur mit Vorsicht gleichzeitig angewendet oder durchgeführt werden.

Ciclosporin

Bei stabilen Nieren-Transplantati­onspatienten wurde die Pharmakokinetik von Ciclosporin durch die wiederholte Gabe von Natriummycophenolat nicht beeinflusst. Die gemeinsame Gabe von Ciclosporin und Mycophenolatmofetil führt jedoch zu einer verringerten MPA-Exposition. Bei gemeinsamer Anwendung von Ciclosporin und Mycophenolsäure HEXAL kann Ciclosporin die Konzentration von MPA ebenfalls senken (um ungefähr 20 %, wie aus Daten zu Mycophenolatmofetil extrapoliert wurde), das genaue Ausmaß dieser Senkung wurde jedoch nicht ermittelt, da diese Interaktion nicht untersucht wurde. Die Studien zur Wirksamkeit wurden jedoch in Kombination mit Ciclosporin

durchgeführt, sodass diese Interaktion keinen Einfluss auf die Dosierungsempfeh­lung für Mycophenolsäure HEXAL hat. Für den Fall einer Unterbrechung oder Beendigung der Ciclosporin-Einnahme sollte die Dosierung von Mycophenolsäure HEXAL in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Protokoll insgesamt überprüft werden.

Tacrolimus

In einer Calcineurin-Cross-over- Studie an Patienten mit stabilem Nierentransplantat wurde die Steady-state- Pharmakokinetik von Natriummycophenolat bei gleichzeitiger Behandlung mit Ciclosporin oder Tacrolimus gemessen. Bei einer Tacrolimus-Behandlung lag die mittlere AUC von MPA 19 % (90 % CI: –3, +47) höher, die mittlere AUC von MPAG hingegen ca. 30 % (90 % CI: 16, 42) niedriger im Vergleich zu einer Behandlung mit Ciclosporin. Zusätzlich verdoppelte sich beim Wechsel von Ciclosporin zu Tacrolimus die intraindividuelle Variabilität der AUC von MPA. Kliniker sollten diese Erhöhung der AUC und der Variabilität von MPA berücksichtigen und abhängig von der klinischen Situation die Dosierung von Mycophenolsäure HEXAL anpassen. Eine engmaschige klinische Überwachung sollte erfolgen, wenn ein Wechsel von einem Calcineurin-Inhibitor zu einem anderen Calcineurin-Inhibitor geplant ist.

Attenuierte Lebendimpfstoffe

Lebendimpfstoffe sollten bei Patienten mit verminderter Immunantwort nicht angewendet werden. Bei anderen Impfstoffen kann die Antikörperbildung verringert sein.

4.6    fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Eine Schwangerschaft während der Anwendung von Mycophenolat ist unbedingt zu vermeiden. Daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung sowie noch für 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL mindestens eine zuverlässige Form der Kontrazeption (siehe Abschnitt 4.3) anwenden, es sei denn, Abstinenz wird als Verhütungsmethode gewählt. Vorzugsweise sind zwei ergänzende Formen der Kontrazeption gleichzeitig anzuwenden.

Schwangerschaft

Mycophenolsäure HEXAL ist in der Schwangerschaft kontraindiziert, außer wenn es keine geeignete alternative Behandlung zur Verhinderung einer Transplantatab­stoßung gibt. Eine Behandlung darf ohne Vorlage eines negativen Schwangerschaf­tstestergebnis­ses nicht begonnen werden, um eine unbeabsichtigte Anwendung während der Schwangerschaft auszuschließen.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zu Beginn der Behandlung über das erhöhte Risiko für Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen aufgeklärt und zu Schwangerschaf­tsverhütung und -planung beraten werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Mycophenolsäure HEXAL müssen Frauen im gebärfähigen Alter zwei negative Serum- oder Urin-Schwangerschaf­tstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml vorweisen, um eine unbeabsichtigte Exposition des Embryos gegenüber Mycophenolat auszuschließen.

Es wird empfohlen, 8–10 Tage nach dem ersten Test den zweiten Test durchzuführen. Wenn es bei Transplantaten verstorbener Spender nicht möglich ist, zwei Tests im Abstand von 8–10 Tagen vor Behandlungsbeginn durchzuführen (aufgrund der zeitlich nicht planbaren Verfügbarkeit eines Transplantats), muss ein Schwangerschaf­tstest unmittelbar vor Behandlungsbeginn und ein weiterer Test 8–10 Tage danach durchgeführt werden. Schwangerschaf­tstests sollen wiederholt werden, falls klinisch indiziert (z. B. nachdem eine Verhütungslücke berichtet wurde). Die Ergebnisse aller Schwangerschaf­tstests sollen mit den Patientinnen besprochen werden. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, im Falle einer Schwangerschaft umgehend ihren Arzt zu benachrichtigen.

Mycophenolat wirkt beim Menschen stark teratogen, mit einem erhöhten Risiko für spontane Fehlgeburten und kongenitale Missbildungen bei Anwendung während einer Schwangerschaft:

Transplantatem­pfängern solider Organe, die mit anderen Immunsuppressiva als Mycophenolatmofetil behandelt wurden).

Zusätzlich gab es vereinzelte Berichte über folgende Missbildungen:

Tierstudien zeigten eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Begrenzte Daten zeigen, dass Mycophenolsäure in die menschliche Muttermilch übergeht. Aufgrund des Risikos schwerer Nebenwirkungen beim gestillten Säugling ist Mycophenolsäure HEXAL für stillende Mütter kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Es wurden keine spezifischen Studien zur Auswirkung von Natriummycophenolat auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. In einer Tierstudie zur Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten konnten bis zu einer Dosis von 40 mg/kg bzw. 20 mg/kg keine Auswirkungen festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Männer

Begrenzte klinische Daten deuten nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Mycophenolatmofetil-Exposition des Vaters besteht.

MPA ist ein stark wirksames Teratogen. Es ist nicht bekannt, ob MPA in den Samen gelangt. Berechnungen anhand von tierexperimentellen Daten zeigen, dass die Höchstmenge MPA, die möglicherweise auf Frauen übertragen werden könnte, so gering ist, dass sie wahrscheinlich keine Auswirkung haben würde. In Tierversuchen war Mycophenolat in Konzentrationen genotoxisch, die nur geringfügig über der therapeutischen Exposition beim Menschen liegen, sodass das Risiko genotoxischer Effekte auf Spermazellen nicht völlig ausgeschlossen werden kann.

Deswegen werden folgende Vorsichtsmaßnahmen empfohlen: Sexuell aktive männliche Patienten oder ihre Partnerinnen sollen während der Behandlung des Patienten und für mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Mycophenolat eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Fortpflanzungsfähi­ge männliche Patienten sollen von einem qualifizierten Angehörigen der Gesundheitsberufe über die möglichen Risiken ein Kind zu zeugen informiert und entsprechend beraten werden.

4.7    auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Wirkungsweise, das pharmakodynamische Profil und die beobachteten Nebenwirkungen lassen erwarten, dass ein Einfluss unwahrscheinlich is­t.

4.8    nebenwirkungen

Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen umfassen Nebenwirkungen, die während klinischer Studien beobachtet wurden.

Maligne Erkrankungen

Patienten, die unter Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimitteln einschließlich Mycophenolsäure (MPA) erhalten, sind einem erhöhten Risiko an Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, zu erkranken, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4). Lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome entwickelten 2 (0,9 %) der De-novo- Patienten und 2 (1,3 %) der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation, die bis zu einem Jahr Natriummycophenolat erhielten. Nicht Melanom-artige Hautkarzinome traten bei 0,9 % der De-novo- Patienten und 1,8 % der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation auf, die Natriummycophenolat bis zu einem Jahr einnahmen; andere maligne Veränderungen wurden bei 0,5 % der De-novo- Patienten und 0,6 % der Patienten mit länger zurückliegender Transplantation beobachtet.

Opportunistische Infektionen

Alle Transplantati­onspatienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen ausgesetzt; das Risiko steigt mit der Gesamtbelastung durch die immunsuppressive Medikation (siehe Abschnitt 4.4). Die häufigsten opportunistischen Infektionen bei Patienten nach De-novo- Nierentransplan­tation, die Natriummycophenolat zusammen mit anderen Immunsuppressiva in kontrollierten klinischen Studien mit einem Jahr Nachbeobachtung erhielten, waren Cytomegalievirus (CMV), Candidiasis und Herpes simplex. CMV-Infektionen (Serologie, Virämie oder klinisches Bild) wurden bei 21,6 % der De-novo -Transplantierten und bei 1,9 % der vorbehandelten Patienten beobachtet.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten kann grundsätzlich ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen einer Immunsuppression bestehen.

Tabelle 1 enthält Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf Natriummycophenolat zurückzuführen sind und während kontrollierter klinischer Studien bei nierentransplan­tierten Patienten auftraten, denen Natriummycophenolat zusammen mit Ciclosporin-Mikroemulsion und Kortikosteroiden in einer Dosierung von 1.440 mg täglich für 12 Monate verabreicht wurde. Die Angaben sind nach den MedDRA-Organklassen zusammengestellt.

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet: Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Tabelle 1

Der Fall trat nur bei einem einzigen Patienten (von 372 Patienten) auf.

Bemerkung: Nieren-Transplantati­onspatienten wurden bis zu einem Jahr mit 1.440 mg Mycophenolsäure (als Natriumsalz) täglich behandelt. Bei der De-novo – und der vorbehandelten Population trat ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil auf, wenngleich die Häufigkeiten bei Patienten mit länger zurückliegender Transplantation tendenziell niedriger waren.

Aus Erfahrungen seit der Markteinführung ist bekannt, dass Hautausschlag und Agranulozytose Arzneimittelne­benwirkungen sein können.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen werden mit MPA-Derivaten als einem Klassen-Effekt in Zusammenhang gebracht:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Schwere, lebensbedrohliche Infektionen einschließlich Meningitis, infektiöser Endokarditis, Tuberkulose und atypischer mykobakterieller Infektionen. Bei mit Immunsuppressiva behandelten Patienten, Natriummycophenolat eingeschlossen, wurden sowohl Fälle von BK-Virus assoziierter Nephropathie als auch von JC-Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalo­pathie (PML) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie, Panzytopenie.

Es wurden Fälle von Erythroblastopenie (Pure Red Cell Aplasia [PRCA]) bei Patienten berichtet, die mit MPA-Derivaten behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Immunsystems

Hypogammaglobu­linämien wurden bei Patienten berichtet, die Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva einnehmen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Vereinzelt wurde über interstitielle Lungenerkrankungen bei Patienten berichtet, die mit Natriummycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden. Es wurden Fälle von Bronchiektasien in Kombination mit anderen Immunsuppressiva berichtet.

Vereinzelt wurden bei Patienten, die mit MPA-Derivaten behandelt wurden, morphologische Veränderungen der Neutrophilen, einschließlich der Pelger-Huet-Anomalie, beobachtet. Diese Veränderungen gehen nicht mit einer eingeschränkten Funktion der Neutrophilen einher. Vielmehr lassen hämatologische Untersuchungen auf eine „Linksverschiebung“ der Neutrophilen und deren Reifungsmuster schließen, was fälschlicherweise als Anzeichen einer Infektion bei immunsupprimierten Patienten – wie unter Natriummycophenolat-Therapie – interpretiert werden kann.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Kolitis, CMV-Gastritis, intestinale Perforation, Magenulcera, Duodenalulcera.

Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen

Fälle von spontanen Fehlgeburten wurden bei Patientinnen, vor allem während des ersten Schwangerschaf­tstrimesters, nach Mycophenolat-Exposition berichtet (siehe Abschnitt 4.6).

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nach Markteinführung wurden bei Kindern von mit Mycophenolat in Kombination mit anderen Immunsuppressiva behandelten Patientinnen kongenitale Missbildungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.6).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn

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anzuzeigen.

4.9    überdosierung

Es gibt Berichte über absichtliche und unbeabsichtigte Fälle einer Überdosierung mit Natriummycophe­nolat, bei denen jedoch nicht alle Patienten hierauf bezogene Nebenwirkungen hatten. In den Fällen, in welchen eine Nebenwirkung berichtet worden ist, deckt sich das Ereignis mit dem bekannten Sicherheitsprofil der Klasse (vor allem Blutbildverände­rungen, Sepsis…) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Obwohl eine Dialyse zur Entfernung des inaktiven Metaboliten MPAG eingesetzt werden könnte, ist nicht zu erwarten, dass klinisch signifikante Mengen des aktiven Bestandteils MPA entfernt werden können. Dies liegt vor allem an der sehr hohen Plasmaprotein­bindung von MPA von 97 %. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin können die systemische MPA-Exposition reduzieren, indem sie in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen.

5.

5.1    pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, selektive Immunsupressiva, ATC-Code: L04AA06

MPA ist ein potenter, selektiver, nicht kompetitiver und reversibler Inhibitor der Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase und hemmt daher den De-novo- Syntheseweg von Guanosin-Nukleotiden, ohne dabei in die DNA inkorporiert zu werden. Da die Proliferation von T- und B-Lymphozyten entscheidend von der De-novo -Synthese von Purinen abhängig ist, wohingegen andere Zelltypen einen Salvage-Pathway nutzen können, hat MPA einen stärkeren zytostatischen Effekt auf Lymphozyten als auf andere Zellen.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Anwendung wird Natriummycophenolat nahezu vollständig resorbiert. Entsprechend der magensaftresis­tenten Formulierung betrug die Zeit bis zur maximalen MPA-Konzentration (tmax) etwa 1,5–2 Stunden. Ungefähr 10 % aller morgens ermittelten pharmakokinetischen Profile zeigten ein verzögertes tmax, manchmal bis zu einigen Stunden, ohne einen erwarteten Einfluss auf die MPA-Exposition über 24 Stunden bzw. pro Tag.

Bei stabilen nierentransplan­tierten Patienten, die Ciclosporin als Basis-Immunsuppression erhielten, betrug die gastrointestinale Resorption von MPA 93 % und die absolute Bioverfügbarkeit 72 %. Die Pharmakokinetik von Natriummycophenolat verhält sich dosisproportional und linear über den untersuchten Dosisbereich von 180 bis 2.160 mg.

Im Vergleich zu Nüchtern-Bedingungen hatte die Verabreichung einer einzelnen Dosis von 720 mg Natriummycophenolat mit einer fettreichen Mahlzeit (55 g Fett, 1.000 Kalorien) keinen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von MPA (AUC), dem für die Wirksamkeit relevantesten pharmakokinetischen Parameter. Es kam jedoch zu einem Abfall der maximalen MPA-Konzentration (cmax) um 33 %. Zusätzlich waren tlag und tmax durchschnittlich 3 bis 5 Stunden verzögert, wobei einige Patienten ein tmax von > 15 Stunden aufwiesen. Der Einfluss von Nahrung führt möglicherweise zu einer Überlappung der Resorption von einem zum nächsten Dosisintervall von Natriummycophe­nolat. Es wurde allerdings nicht gezeigt, dass dieser Effekt klinisch signifikant ist.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von MPA im Steady State beträgt 50 Liter. Sowohl MPA als auch Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) werden in hohem Maß an Proteine gebunden (97 % bzw. 82 %). Die Konzentration von freier MPA kann unter Bedingungen mit reduzierten Proteinbindun­gsstellen ansteigen (Urämie, Leberversagen, Hypoalbuminämie, gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten mit hoher Proteinbindung). Dies kann bei Patienten das Risiko von MPA-abhängigen Nebenwirkungen erhöhen.

Biotransformation

MPA wird hauptsächlich durch die Glucuronyltran­sferase metabolisiert, die das phenolische Glucuronid von MPA, Mycophenolsäure-Glucuronid (MPAG) bildet. MPAG ist der Hauptmetabolit von MPA und zeigt keine biologische Aktivität. Bei stabilen nierentransplan­tierten Patienten, die Ciclosporin als Basis-Immunsuppression erhalten, werden ungefähr 28 % der oralen Natriummycophenolat-Dosis präsystemisch zu MPAG umgewandelt. Die Halbwertszeit von MPAG ist länger als die von MPA, sie beträgt ungefähr 16 Stunden, die Clearance liegt bei 0,45 l/Stunde.

Elimination

Die Halbwertszeit von MPA beträgt etwa 12 Stunden, die Clearance liegt bei 8,6 l/Stunde. Obwohl vernachlässigbare Mengen von MPA im Urin vorhanden sind (< 1,0 %), wird der Großteil von MPA über den Urin als MPAG ausgeschieden. Über die Galle ausgeschiedenes MPAG wird durch die Darmflora dekonjugiert. MPA, die durch diese Dekonjugation entsteht, kann dann reabsorbiert werden. Etwa 6–8 Stunden nach Verabreichung einer Natriummycophenolat-Dosis kann in Übereinstimmung mit der Reabsorption von dekonjugierter MPA eine zweite Spitzenkonzen­tration von MPA gemessen werden. Typisch für die verschiedenen MPA-Präparate ist die große Variabilität der MPA-Tal-Blutspiegel. Ungefähr bei 2 % der mit Natriummycophenolat behandelten Patienten wurden hohe morgendliche Tal-Blutspiegel (C0 > 10 µg/ml) beobachtet. Über die Studien hinweg zeigte die AUC im SteadyState (0–12 Stunden), die als Indikator für die Gesamtexposition gilt, eine geringere Variabilität als die entsprechenden Tal-Blutspiegel (Ctrough).

Pharmakokinetik bei nierentransplan­tierten Patienten unter Ciclosporin-Basis-Immunsuppression

In Tabelle 2 werden mittlere pharmakokinetische Parameter von MPA nach Natriummycophenolat-Verabreichung aufgeführt.

In der frühen Posttransplan­tationsperiode betrugen die mittlere AUC von MPA und die mittlere Cmax von MPA ungefähr die Hälfte derjenigen Werte, die 6 Monate nach der Transplantation gemessen wurden.

Tabelle 2

Mittlere (SD) pharmakokinetische Parameter von MPA nach oraler Gabe von Natriummycophenolat an nierentransplan­tierte Patienten unter Ciclosporin-Basisimmunsup­pression

* Median

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von MPA war über das Spektrum der normalen Nierenfunktion bis hin zur völligen Niereninsuffizienz unverändert. Im Gegensatz dazu stieg die MPAG-Exposition mit abnehmender Nierenfunktion an; die MPAG-Exposition war bei Anurie etwa 8-mal höher. Die Clearance von MPA und MPAG wird durch Hämodialyse nicht beeinflusst. Die Konzentration an freier MPA kann bei Niereninsuffizienz signifikant ansteigen. Dies könnte durch die verminderte Plasmaprotein­bindung von MPA aufgrund von hohen Harnstoff-Konzentrationen im Blut verursacht werden.

Leberfunktion­sstörung

Bei Probanden mit Alkohol-bedingter Zirrhose blieb die hepatische MPA-Glukuronidierung durch die Leberparenchym-Erkrankung relativ unbeeinflusst. Die Auswirkungen einer Lebererkrankung auf diesen Prozess hängen wahrscheinlich von der speziellen Erkrankung ab. Lebererkrankungen mit vorwiegend biliärer Schädigung, wie z. B. primär biliäre Zirrhose, können einen anderen Effekt haben.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Natriummycophenolat bei Kindern und Jugendlichen stehen limitierte Daten zur Verfügung. In Tabelle 2 werden die mittleren (SD) pharmakokinetischen Parameter von MPA bei stabilen pädiatrischen nierentransplan­tierten Patienten (Alter: 5 bis 16 Jahre) unter Immunsuppression mit Ciclosporin dargestellt. Die mittlere AUC von MPA bei einer Dosis von 450 mg/m2 war vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen unter einer Dosis von 720 mg Natriummycophe­nolat. Die mittlere Clearance von MPA betrug ungefähr 6,7 l/h/m2.

Geschlecht

Es gibt keine signifikanten geschlechtsspe­zifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Natriummycophe­nolat.

Ältere Menschen

Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten wurde formal nicht untersucht. Die MPA-Exposition scheint mit dem Alter nicht klinisch signifikant zu variieren.

5.3    präklinische daten zur sicherheit

Die in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen mit Natriummycophenolat an Ratten und Mäusen primär betroffenen Organe waren das hämatopoetische und lymphoide System. Aplastische, regenerative Anämie wurde als dosislimitierende Toxizität bei Nagern, denen MPA verabreicht wurde, identifiziert. Die Auswertung von Myelogrammen zeigte eine deutliche Abnahme der Erythrozyten (polychromatische Erythroblasten und Normoblasten), eine dosisabhängige Vergrößerung der Milz und einen Anstieg der extramedullären Hämatopoese. Diese Effekte traten bei einer systemischen Exposition auf, die gleich oder niedriger als die klinische Exposition bei der empfohlenen Dosis von 1,44 g Mycophenolsäure (als Natriumsalz)/Tag für Patienten nach einer Nierentransplan­tation lag.

An Hunden wurden gastrointestinale Effekte bei einer systemischen Exposition beobachtet, die gleich oder niedriger als die klinische Exposition bei der empfohlenen Dosis lag.

Das nicht klinische Toxizitätsprofil von Mycophenolsäure (als Natriumsalz) stimmt offenbar mit den Nebenwirkungen überein, die beim Menschen in klinischen Studien beobachtet wurden, die derzeit die relevanteren Daten zur Arzneimittelsicher­heit bei Patienten darstellen (siehe Abschnitt 4.8).

Drei Assays zur Genotoxizität (in vitro Maus-Lymphoma-Assay, Mikronukleus-Test in V79 Chinesischen Hamsterzellen und in vivo Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Test) zeigten, dass Mycophenolsäure das Potenzial zur Verursachung von chromosomalen Aberrationen hat. Diese Effekte können in Verbindung zur pharmakodynamischen Wirkungsweise, d. h. Inhibierung der Nukleotidsynthese in anfälligen Zellen, stehen. Andere In-vitro- Tests zur Detektion von Genmutationen zeigten keine genotoxische Aktivität.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) war nicht tumorigen in Ratten und Mäusen. Die höchste Dosis, die bei Kanzerogenitätsstu­dien in Tieren getestet wurde, führte zu einer ca. 0,6– bis 5-mal höheren systemischen Exposition (AUC oder Cmax) als die, die bei Nieren-Transplantati­onspatienten bei der empfohlenen Dosis von 1,44 g/Tag beobachtet wurde.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) hatte keinen Effekt auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten bei Dosen bis zu Konzentrationen, bei denen eine allgemeine Toxizität und Embryotoxizität beobachtet wurde.

In einer Studie mit Mycophenolsäure (als Natriumsalz) zur Teratogenität an Ratten wurden bei einer Dosierung von nur 1 mg/kg Missbildungen der Nachkommen, einschließlich Anophthalmie, Exencephalie und Hernia umbilicalis, beobachtet. Die systemische Exposition bei dieser Dosierung entspricht dem 0,05-fachen der klinischen Exposition von 1,44 g Mycophenolsäure (als Natriumsalz)/Tag (siehe Abschnitt 4.6).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten verursachte Mycophenolsäure (als Natriumsalz) bei Behandlung mit der Höchstdosis von 3 mg/kg Entwicklungsver­zögerungen (abnorme Pupillenreflexe bei weiblichen und „preputial separation“ bei männlichen Tieren) einschließlich Missbildungen.

Mycophenolsäure (als Natriumsalz) zeigte phototoxisches Potenzial in einem in vitro 3T3 NRU Phototoxizitätstes­t.

6.   pharmazeutische angaben

6.1   liste der sonstigen bestandteile

Tablettenüberzug

Mycophenolsäure HEXAL 180 mg magensaftresistente Tabletten

Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten

6.2    inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    dauer der haltbarkeit

36 Monate

6.4    besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    art und inhalt des behältnisses

Polyamid/Alumi­nium/PVC-Aluminium-Blisterpackungen

Packungsgrößen

100, 250 magensaftre­sistente Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Um die Unversehrtheit des magensaftresis­tenten Tablettenüberzuges zu erhalten, sollten die Tabletten nicht zerstoßen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurde gezeigt, dass Mycophenolsäure einen teratogenen Effekt hat (siehe Abschnitt 4.6). Falls das Zerstoßen von Mycophenolsäure HEXAL Tabletten nötig ist, ist die Aufnahme des Pulvers durch Inhalation oder direkten Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut zu vermeiden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7.    inhaber der zulassungen

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908–0

Telefax: (08024) 908–1290

E-Mail:

8.    zulassungsnummern

Mycophenolsäure HEXAL 180 mg magensaftresistente Tabletten

96426.00.00

Mycophenolsäure HEXAL 360 mg magensaftresistente Tabletten

96427.00.00

9.    datum der erteilung der zulassungen/verlängerung der zulassungen

Datum der Erteilung der Zulassungen 03.04.2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen

21.03.2022

10.    stand der information

April 2024