Raptiva - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält eine entnehmbare Menge von 125 mg Efalizumab.

Rekonstitution mit dem Lösungsmittel ergibt eine Lösung, die 100 mg Efalizumab pro ml enthält.

Efalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der in gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Efalizumab ist ei IgG1 kappa Immunglobulin. Es enthält humane Sequenzen in den konstanten Regionen und Sequenzen in den komplementaritätsbes­timmenden Regionen der leichten und schweren Ke

Sonstige Bestandteile: 2,5 mg Polysorbat 20, 3,55 mg Histidin, 5,70 mg Histidinhydr Monohydrat, 102.7 mg Sucrose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions

Das Pulver ist eine weiße bis gebrochen weiße, feste Su Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Flüssigkeit.

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH-Wert von 5,9 – 6,5.

4.1 Anwendungsgebiete

4. KLINISCHE ANGABEN

Behandlung erwachsener P Typ, bei denen andere (siehe Abschnitt 5.1 nicht vertragen wur

ten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-che Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat und PUVA e Wirksamkeit) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die

g mit Raptiva sollte durch einen Facharzt für Dermatologie initiiert werden.

initialen Einzeldosis von 0,7 mg/kg Körpergewicht folgen wöchentliche Injektionen von /kg Körpergewicht (eine maximale Einzeldosis von 200 mg Efalizumab sollte dabei nicht hritten werden). Das zu injizierende Volumen ist folgendermaßen zu berechnen:

Die Behandlungsdauer beträgt 12 Wochen. Die Behandlung sollte nur bei den Patienten fortgeführt werden, die auf die Behandlung angesprochen haben (gute oder verbesserte PGA-Einstufung).

Hinweise zum Absetzen der Therapie siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

Raptiva wird für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren nicht empfohlen aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.

Verwendung bei älteren Menschen ( > 65 Jahre)

Für ältere Patienten gilt dieselbe Dosierung und dasselbe Verabreichungssche­ma wie für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen

Es wurden bisher keine Studien mit Patienten durchgeführt, bei denen eine Nieren- oder Leberfunktion­sstörung vorlag. Raptiva ist bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht einzusetzen.

Art der Anwendung

Raptiva ist zur subkutanen Injektion bestimmt. Die Injektionsstelle muss regelmäßig gewec werden. Hinweise zur Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Nach entsprechender Schulung bezüglich Rekonstitution der Injektionslösung und können sich die Patienten Raptiva selbst injizieren, wenn ihr Arzt dies für ange

stechnik t.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Efalizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese.

rythrodermatica oder pustulosa

Patienten mit aktiver Tuberkulose und anderen schweren In Patienten mit speziellen Formen der Psoriasis wie Psoriasis als einzige oder vorherrschende Form der Psoriasis. Patienten mit Immunschwächen.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmen für die anwendungauswirkungen auf das immunsystema) infektionenraptiva ist ein selektives im und die immunabwehr beei z.b. von tuberkulöser pneu virusinfektionen.patienten, die währe werden und je nach klinisch signifikante verwendet werden.

uppressivum, das die Wirkungsweise der T-Lymphozyten verändert en kann. Es kann das Risiko oder den Schweregrad von Infektionen, , erhöhen und latente chronische Infektionen reaktivieren, z.B. JC-

handlung mit Raptiva an einer Infektion erkranken, sollten überwacht rad der Infektion sollte Raptiva abgesetzt werden. Bei Patienten mit erenden Infektionen in der Anamnese sollte Raptiva mit Vorsicht

Die An

Pro

ng von Raptiva ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko verbunden, eine ultifokale Leukenzephalopathie (PML) zu entwickeln. Während einer

gsbeobachtung wurde bei einem Psoriasis-Patienten, der Raptiva erhielt, über eine JC-infektion berichtet, die zu einer PML führte (siehe Abschnitt 4.8).

atienten müssen in regelmäßigen Abständen auf neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder Zeichen (wie eingeschränkte Wahrnehmung, Sehstörungen, Hemiparese, veränderte seelische Befindlichkeit oder Verhaltensände­rungen) untersucht werden, die auf PML hinweisen könnten. Besteht ein Verdacht auf PML, muss die weitere Behandlung ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen worden ist. Der behandelnde Arzt sollte den Patienten daraufhin untersuchen, ob die Symptome auf eine neurologische Fehlfunktion hinweisen und, wenn dies der Fall ist, ob diese Symptome möglicherweise auf eine PML hindeuten. Besteht irgendein Zweifel, ist eine weitere Untersuchung, einschließlich Magnetresonan­ztomographie (MRT), vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquor cerebrospinalis auf JC-Virus-DNS und eine wiederholte neurologische Beurteilung in Betracht zu ziehen. Die Patienten sollten auch dazu angehalten werden, ihre Partner oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese möglicherweise Symptome bemerken, deren sich der Patient nicht bewusst ist. Wenn ein Patient PML entwickelt, muss Raptiva dauerhaft abgesetzt werden.

b) Impfungen

Es liegen bisher nur wenige Daten in Bezug auf die Auswirkungen von Impfungen bei Patienten vor. Während der Behandlung mit Raptiva können Erstimpfungen niedrigere Antikörpertiter induzieren als bei nicht behandelten Probanden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht geklärt. Den Patienten dürfen während einer Raptiva-Behandlung keine Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe appliziert werden. Die Raptiva-Behandlung sollte 8 Wochen vor einer Impfung ausgesetzt werden und kann 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

c) Maligne Tumoren und lymphoproliferative Erkrankungen

Es ist noch nicht bekannt, ob Raptiva bei Psoriasis-Patienten das Risiko der Entwicklung lymphoprolife­rativer oder anderer maligner Erkrankungen erhöhen kann. Raptiva muss a werden, wenn der Patient während der Behandlung einen bösartigen Tumor entwickel Abschnitt 4.3 und 4.8).

Raptiva wurde nicht in Kombination mit immunsuppressiven systemischen anti Arzneimitteln untersucht. Deshalb wird eine Kombinationsthe­rapie mit diese empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

ischen

itteln nicht

Immunvermittelte hämolytische Anämie

Im Rahmen der Überwachung von Nebenwirkungen nach der Zulassung wurden Einzelfälle von schwerer hämolytischer Anämie während der Behandlung mit Raptiva berichtet. In solchen Fällen muss Raptiva abgesetzt werden.

Thrombozytopenie

Während der Behandlung mit Raptiva kann ein

Anzeichen wie Ekchymosen, spontaner Hämatomb

kann. Wenn solche Symptome auftreten, mu Thrombozytenbes­timmung durchgeführt wer

ytopenie auftreten, die mit klinischen g oder mukokutanen Blutungen einhergehen

Behandlung eingeleitet werden (siehe Ab Es wird empfohlen, zu Beginn und in reg eine Bestimmung der Thrombozytenzahl

falizumab sofort abgesetzt werden, eine

und sofort eine geeignete symptomatische

nitt 4.8).

äßigen Abständen während der Behandlung mit Raptiva

durchzuführen. Zu Beginn der Behandlung ist es

empfehlenswert, Thrombozytenbes­timmungen häufiger (z.B. monatlich) durchzuführen. Im weiteren Behandlungsverlauf können Thrombozytenbes­timmungen in größeren Abständen durchgeführt werden (z.B. alle 3 Monate).

Entzündliche Poly

Im Rahmen der Rirwachung nach Zulassung wurden Fälle entzündlicher

Polyradikulone­uropathie bei mit Raptiva behandelten Patienten festgestellt (s. Abschnitt 4.8). Nach Absetzen von Raptiva erholten sich die Patienten wieder, daher sollte die Anwendung von Raptiva abgebrochen werden, wenn eine entzündliche Polyradikulone­uropathie diagnostizier­t wird.

Jberempfmdlichkeit und allergische Reaktionen

ie jedes andere rekombinante Arzneimittel ist Raptiva potenziell immunogen. Folglich ist Raptiva m Falle einer schweren Überempfindlichke­its- oder allergischen Reaktion sofort abzusetzen und eine eeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Arthritis

Während der Behandlung mit Raptiva, sowie auch nach deren Beendigung, wurden Fälle von Arthritis beobachtet. Es wird empfohlen, Raptiva abzusetzen, wenn während der Behandlung eine Arthritis auftritt.

Psoriasis

Während der Behandlung mit Raptiva wurden Exazerbationen von Psoriasis beobachtet, einschließlich pustulöser, erythrodermatischer und Guttata-Formen (siehe Abschnitt 4.8). In solchen Fällen wird empfohlen, die Behandlung mit Raptiva abzusetzen.

Ein Absetzen von Raptiva kann zu einem Wiederauftreten oder einer Exazerbation der Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ sowie zu Erythrodermie und pustulöser Psoriasis führen, besonders bei Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen. Eine stufenweise Reduktion der Dosis oder ihrer Häufigkeit erscheint nicht vorteilhaft.

Absetzen von Raptiva

Patienten, die Raptiva absetzen, müssen eng überwacht werden. Bei Wiederauftreten o­der

Exazerbation der Krankheit, sowie bei Patienten, die Raptiva absetzen, da sie nicht auf die Therapi

ansprechen, sollte der behandelnde Arzt eine andere geeignete Psoriasisbehandlung einleiten. Wenn eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Raptiva indiziert ist, gelten die gleichen Empfehlungen wie sie unter „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“ beschriebe Wiederaufnahme der Behandlung kann mit geringerem oder unzureichendem Anspre verbunden sein, verglichen mit früheren Behandlungsze­iträumen. Die Behandlung so Patienten fortgesetzt werden, die ausreichend auf die Behandlung ansprechen.

Besondere Patientenpopu­lationen

Es wurden keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und Wirksamke 65 Jahre) und jüngeren Patienten beobachtet. Da im Allgemeinen ältere

n.

aptiva den

en älteren Patienten (> schen eine höhere

Infektionsinzidenz aufweisen, ist bei ihrer Behandlung Vorsicht Raptiva wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsst deshalb bei solchen Patienten mit Vorsicht angewendet wer auf die Leberfunktion.

nicht untersucht und muss

e Abschnitt 4.8 zu Auswirkungen

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Mit Raptiva wurden bisher keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Es liegen bisher nur wenige Daten i die Raptiva erhielten.

von Impfungen bei Patienten vor,

In einer Studie wurden bei Immunreaktionen wä Auffrischimpfung m das Tetanus Toxoid

tienten mit mittelschwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ die

ach der Raptiva-Behandlung untersucht. Nach einer

Toxoid (Recall-Antigen) blieb die Fähigkeit eine Immunreaktion gegen auen bei den Patienten, die mit Raptiva behandelt wurden, erhalten. Nach 35 Tagen Behandlung mit Raptiva war der Anteil an mit Efalizumab behandelten Patienten, die im Test eine positive Hautreaktion auf Candida entwickelten, im Vergleich zur Placebogruppe signifikant geringer. Die Antikörperreaktion auf ein experimentelles Neo-Antigen (0X174) war während der Behandlung mit Raptiva reduziert. Sechs Wochen nach Absetzen der Raptiva-Behandlung begann sie sich wieder zu normalisieren und zeigte keine Toleranzinduktion. Bei der Verabreichung eines Pneumokokkenim­pfstoffs 6 Wochen nach Absetzen von Raptiva wurden normale Ergebnisse erzielt. Während der Behandlung mit Raptiva können Erstimpfungen niedrigere Antikörpertiter induzieren als bei nicht behandelten Probanden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht geklärt. Den Patienten dürfen während einer Raptiva-Behandlung keine Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe appliziert werden. (Siehe Abschnitt 4.4).

Unter Zugrundelegung des Wirkmechanismus von Efalizumab könnte seine Wirkung auf das Immunsystem durch systemische Immunsuppressiva, die üblicherweise zur Behandlung der Psoriasis eingesetzt werden, potenziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Raptiva wurde in Verbindung mit topischen Kortikosteroiden bei Psoriasis-Patienten eingesetzt, ohne dass unerwünschte Wirkungen auftraten und ohne erkennbaren signifikanten Nutzen der Kombinationsthe­rapie gegenüber der Monotherapie mit Efalizumab.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es ist bekannt, dass Immunglobuline die Placentaschranke passieren können. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Efalizumab bei Schwangeren vor. Tierversuche weisen auf eine Beeinträchtigung der Immunfunktion der Nachkommen hin (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangere Frauen sollten daher nicht mit Raptiva behandelt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine adäquate Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht untersucht, ob Raptiva in die Muttermilch übertritt. Dieses ist jedoch von Immunglobulinen zu erwarten. Darüber hinaus wurde bei Mäusen für ein Antikörper-An Efalizumab nachgewiesen, dass es in die Milch übergeht. Frauen sollten daher während d Behandlung mit Raptiva nicht stillen.

von

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

ogischen Wirkmechanismus von es Patienten oder auf seine

Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem phar Efalizumab sind jedoch keine Auswirkungen auf die Fahrtüchti Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu erwarten.

4.8 nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Raptiva-Behandlung waren dosisabhängige leichte bis mäßig schwere akute grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen. In großen placebo-kontrollierten Studien wurden diese Reaktionen bei 41% der über 12 Wochen mit Raptiva behandelten bzw. bei 24% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Im Laufe der Behandlung nahm die Häufigkeit dieser Symptome ab. Nach der dritten und den folgenden wöchentlichen Injen traten sie mit vergleichbarer Häufigkeit in der Verum- und

Placebo-Gruppe auf.

Antikörper gegen Efaliz von Patienten wurden relevanter unerwüns

urden nur bei 6% der Patienten gefunden. Bei dieser geringen Anzahl sonderheiten bezüglich Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, klinisch gnisse oder klinischer Wirksamkeit beobachtet.

Folgende Liste gibt die unerwünschten Ereignisse für die Gesamtpopulation der in klinischen Studien mit Raptiva behandelten Patienten nach Häufigkeit ihres Auftretens und gemäß der MedDRA Organklassifikation wieder. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* Nebenwirkungen, die im Rahmen der Überwachung von Nebenwirkungen nach der Zulassung festgestellt wurden

Das Sicherheitsprofil der unter Abschnitt 4.1 definierten Zielpopulation ist ähnlich dem weiter oben gezeigten Sicherheitsprofil der während der klinischen Entwicklung mit Raptiva behandelten Gesamtpopulation.

Weitere Informationen

Langzeittherapie:

Die Auswertung nach Langzeitanwendung bei einer Gruppe von 339 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, die Raptiva in einer Dosierung von 1 mg/kg/Woche erhielten, davon 166 Patienten, die mehr als 2 und bis zu 3 Jahre in Behandlung waren, ergab keine nennenswerten Unterschiede bezüglich der Häufigkeiten für das Auftreten von Nebenwirkungen verglichen mit der 12-wöchigen Raptiva-Behandlung.

Leukozytose und Lymphozytose:

In großen placebo-kontrollierten klinischen Studien und in Langzeitstudien entwickelten der Patienten während der Behandlung mit Raptiva eine anhaltende asymptomatische

mphozytose. zytenzahl nzahl der

Alle Werte lagen zwischen dem 2,5– bis 3,5-fachen des oberen Grenzwertes. Die L ging nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Eine leicht absoluten Neutrophilen und der Eosinophilen wurde nur bei einer kleineren Pat beobachtet.

Thrombozytopenie:

Bei Zulassung ergab die Auswertung zusammengefasster Sicher Raptiva behandelt wurden, neun Fälle (0,3%) einer Thromboz pro gl. Vier dieser Patienten zeigten klinische Symptome ei vorhandene Thrombozytenbes­timmungen begann die Verri 5 Patienten 8 bis 12 Wochen nach der ersten Gabe vo

ruppe

aten von 3291 Patienten, die mit e mit weniger als 52.000 Zellen mbozytopenie. Basierend auf der Thrombozytenzahl bei ei den anderen Patienten trat das

Absinken der Thrombozytenzahl später ein. Bei einem enten trat die Thrombozytopenie 3 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf. Unter Langzeittherapie bis zu drei Jahren wurde ein geringer und schrittweiser Rückgang der Thrombozytenzahl innerhalb des Normbereichs beobachtet. Im selben Kollektiv wurden zwei Fälle von schwerer Thrombozytopenie (0,6 %) beobachtet, die sich rasch entwickelten (siehe Abschnitt 4.4).

Psoriasis:

In placebo-kontrollierten klinischen Studien betrug in den ersten 12 Wochen der Anteil an Psoriasisbezogenen unerwünschten Ereignissen bei den mit Raptiva behandelten Patienten 3,2% und bei den mit Placebo behandelten Patienten 1,4%. Die Auswertung zusammengefasster Sicherheitsdaten von 3291 Patienten ergab, dass 39 Patienten eine Erythrodermie oder pustulöse Psoriasis (1,2%) entwickelten. Siebzehn dieser Ereignisse traten erst nach Absetzen von Raptiva auf, während 22 im

Lauf der Behandl meisten dieser Fä

ansprache die auf die Beh

ung auftraten. Bei den Fällen, die während der Behandlung auftraten, waren die le (16/22) bei Patienten zu beobachten, die nicht auf die Therapie mit Raptiva älle, die nach Beendigung der Behandlung auftraten, wurden sowohl bei Patienten,

ehandlung mit Raptiva angesprochen hatten, als auch bei solchen, die nicht auf die angesprochen hatten, beobachtet.

Arthritis / Psoriasis Arthritis:

In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden in den ersten 12 Wochen bei jeweils 1,8% der mit Raptiva und Placebo behandelten Patienten eine Arthritis und Exazerbationen oder Schübe einer Arthritis beobachtet. In diesen Studien war das Auftreten anderer Arthritis-bezogener unerwünschter Ereignisse in der Raptiva- und Placebo-Gruppe vergleichbar.

Grippeähnliche Symptome:

In großen placebo-kontrollierten klinischen Studien berichteten 20% mehr Verum- als Placebobehandelte Patienten über grippeähnliche Symptome, darunter Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit und Muskelschmerzen. Am häufigsten berichteten Patienten nach der ersten Injektion über grippeähnliche Symptome. Bei der zweiten Injektion verringerte sich die Häufigkeit der Symptome um mehr als 50% und bei weiteren Injektionen weiter auf einen der Placebo-Gruppe vergleichbaren Wert. Unter den grippeähnlichen Symptomen waren Kopfschmerzen vorherrschend. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und weniger als 5% wurden als schwergradig eingestuft. Insgesamt brachen weniger als 1% der Patienten die Behandlung wegen akuter grippeähnlicher Symptome ab.

Überempfindlichke­it und allergische Reaktionen:

In großen placebo-kontrollierten klinischen Studien war der Prozentsatz unerwünschter Ereignisse, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, wie Urtikaria, Hautausschlag und allergische Reaktionen in der Raptiva-Gruppe leicht höher (8%) als in der Placebo-Gruppe (7%) (siehe Abschnitt 4.4). Unter Langzeittherapie traten Nebenwirkungen, die auf eine Überempfindlichkeit zurückzuführen waren, nicht häufiger auf.

Erhöhung der alkalischen Phosphatase:

In großen placebo-kontrollierten klinischen Studien entwickelten etwa 4,5% der Patienten w der Behandlung mit Raptiva einen anhaltenden Anstieg der alkalischen Phosphatase im Verg 1% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Alle Werte lagen zwischen dem 1,5– bis 3-fach Grenzwertes und gingen nach Absetzen der Behandlung auf die Ausgangswerte zurück.

n

Erhöhung der Lebertransaminasen (ALAT):

Etwa 5,7% der Patienten entwickelten unter Raptiva-Behandlung erhöhte A zu 3,5% in der Placebo-Gruppe. Der Verlauf war in allen Fällen asympto Werte über dem 2,5-fachen des oberen Grenzwertes waren in der Rapti der Placebo-Gruppe. Nach Absetzen der Behandlung gingen alle Werte a zurück.

te im Vergleich die ALAT

e nicht häufiger als in as Ausgangsniveau

Infektionen:

Andere Behandlungen, welche die T-Lymphozytenfunktion beeinflussen, werden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer Infektionen in Z menhang gebracht. In placebokontro­llierten klinischen Studien lagen die Infektio bei den mit Raptiva behandelten Patienten bei ungefähr 27,3% gegenüber 24,0% bei den mito behandelten Patienten. Bei der Zielpopulation der Studie IMP24011 lag die Infektionsrate bei den mit Raptiva behandelten Patienten bei ungefähr 25,7% gegenüber 22,3% bei den mit Placebo behandelten Patienten. Was schwere Infektionen anbetrifft, so lag die Gesa figkeit sowohl in Studien mit als auch ohne Kontrollgruppe mit einer Dauer bis zuochen bei 2,8 pro 100 Patientenjahren bei Raptiva-behandelten Patienten im Vergleich zu 1,4 pro 100 Patientenjahren bei Placebo-behandelten Patienten. Die häufigsten schweren Infektionen waren Pneumonie, Zellulitis, nicht weiter spezifizierte Infektionen und Sepsis. Unter Langzeittherapie lag die Infektionsrate bei 1,8 pro 100 Patientenjahren (siehe Abschnitt 4.4).

Im Rahmen einer Anwendungsbeo­bachtung wurde bei einem Psoriasis-Patienten, der Raptiva erhielt, über eine JC-Virusinfektion berichtet, die zu einer PML führte (siehe Abschnitt 4.4).

Nebenwirkungen nach Organklassen ungen (gutartige und bösartige):

Tumi Beh

, die die Aktivität des Immunsystems beeinflussen, werden mit einer höheren e in Zusammenhang gebracht. In placebo-kontrollierten klinischen Studien war das

uftreten maligner Tumoren (in der Mehrzahl nicht-melanotische Hautkrebsarten) bei Raptiva- und acebo-behandelten Patienten vergleichbar. Zudem war die Häufigkeit von spezifischen Tumoren bei aptiva-behandelten Patienten vergleichbar mit der Häufigkeit in Psoriasis-Kontrollpopula­tionen.

Im zeitlichen Verlauf gab es keinen Anhaltspunkt für ein erhöhtes Risiko hinsichtlich des Auftretens eines speziellen malignen Tumors mit Ausnahme von nicht-melanotischen Hautkrebsarten (0,3 gegenüber 0,9 pro 100 Patientenjahren sowohl bei Kurz- als auch bei Langzeittherapie) (siehe Abschnitt 4.4).

Entzündliche Polyradikulone­uropathie:

Im Rahmen der Risikoüberwachung nach Zulassung wurden Einzelfälle festgestellt (siehe Abschnitt 4.4).

4.9 Überdosierung

In einer klinischen Studie, in der Patienten höhere Dosen Efalizumab erhielten (bis zu 10 mg/kg i.v.), zeigte ein Studienteilnehmer, dem 3 mg/kg i.v. verabreicht wurden, am Tag der Anwendung der Studienmedikation Hypertonie, Schüttelfrost und Fieber, was eine stationäre Aufnahme erforderlich machte. Ein anderer Studienteilnehmer, dem eine Dosis von 10 mg/kg i.v. appliziert wurde, litt nach der Verabreichung von Efalizumab an schwerem Erbrechen, was ebenfalls eine stationäre Aufnahme erforderte. Beide Symptomatiken verschwanden ohne jegliche Folgen. Dosierungen bis zu

4 mg/kg/Woche wurden subkutan über 10 Wochen verabreicht ohne dass toxische Effekte auftraten.

Es gibt kein bekanntes Antidot gegen Raptiva und keine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosis von Raptiva, außer dem Absetzen der Therapie und der medizinischen Überwachu Patienten. Im Fall einer Überdosis wird empfohlen, dass der Patient engmaschig medizinisch überwacht und unverzüglich adäquat symptomatisch behandelt wird.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Selektive Immunsuppressiva, ATC Code: L04AA21

Wirkmechanismus

Efalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklon Untereinheit des LFA-1 (lymphocyte function-associated a auf der Oberfläche von Leukozyten befindet.

örper, der speziell an die CD11a-1) bindet, einem Protein, das sich

Durch diesen Mechanismus verhindert Efalizumab die Bindung von LFA-1 an ICAM-1. Dies wiederum hemmt die Bindung von T-Lymphozyten an andere Zelltypen. LFA-1 befindet sich auf iert auf den Zellen des Gefäßendothels und den falizumab die Bindung LFA-1/ICAM inhibiert, mehrerer Schritte in der immunologischen Kaskade

aktivierten T-Lymphozyten; ICAM-1 is Keratozyten in den Psoriasisplaques. I schwächt es vermutlich durch die Hem Psoriasissympto­me ab.

Pharmakodynamische Eige

In Studien kamen Sta Anwendung. Hier re

iften

0,7 mg/kg, gefolgt von 11 wöchentlichen Dosen von 1,0 mg/kg zur falizumab die CD11a-Expression auf zirkulierenden T-Lymphozyten % der vor Verabreichung bestehenden Ausgangswerte und führt zu einer 11a Bindungsstellen auf <5% des Ausgangsstatus. Die volle Wirkung zeigte

maximal auf circa

Sättigung der frei

sich 24 bis 48 Stuen nach der ersten Dosis und blieb während der wöchentlichen Verabreichungen erhalten. erhalb von 5 bis 8 Wochen nach der zwölften und letzten Dosis Efalizumab

che) kehrten die CD11a-Spiegel mit einer Schwankungsbreite von ±25% wieder auf swerte zurück.

(1,0 m die

Ein weiterer pharmakodynamischer Marker, in Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von Efalizumab, war die steigende absolute Anzahl zirkulierender Leukozyten, die während der Efalizumab-Behandlung beobachtet wurde. Erhöhte absolute Werte traten innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis auf, blieben während der wöchentlichen Verabreichungen erhöht und gingen nach Behandlungsende auf die Ausgangswerte zurück. Der größte Anstieg trat bei der absoluten Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten auf. In klinischen Studien hatten sich die Mittelwerte der Lymphozytenzahlen bei Patienten, die 1,0 mg/kg/Woche Raptiva erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert annähernd verdoppelt. Der Anstieg betraf CD4 T-Lymphozyten, CD8 T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und natürliche Killerzellen (NK). Die Anzahl natürlicher Killerzellen und CD4-Zellen stieg jedoch im Verhältnis zu anderen Zellarten weniger an. Bei einer Dosis von 1,0 mg/kg/Woche subkutan verabreichtem Efalizumab, kehrten die Lymphozytenspiegel 8 Wochen nach der letzten Dosis mit einer Schwankungsbreite von 10% auf die Ausgangswerte zurück.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Raptiva gegenüber anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ wurde nicht in direkten Vergleichsstudien von Raptiva mit anderen systemischen Therapien untersucht. Die vorliegenden Untersuchungser­gebnisse von Raptiva gegenüber Placebo bei einer Therapiedauer von 12 Wochen an unterschiedlichen Patientenkollek­tiven zeigen hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie mit Rapitiva bei 22 bis 39 % der Patienten einen PASI 75 (siehe Tabelle 2). Basierend auf Daten aus klinischen Studien (siehe Tabelle 1) und basierend auf Langzeiterfah­rungen, wird Raptiva für die Anwendung bei Patienten empfohlen, wie sie unter Abschnitt 4.1. beschrie­ben sind.

Fehlendes Ansprechen auf vorherige systemische Therapien ist wie folgt definiert: Unzureichen Reaktion auf die systemische Therapie (PASI < 50 oder PGA-Einstufung schlechter als "gut Verschlechterung der Krankheit während der Behandlung. Beides gilt bei Patienten, die in angemessener Dosierung über einen ausreichend langen Zeitraum hinweg behandelt wur Reaktion auf alle drei systemischen Standardtherapien (soweit verfügbar) beurteilen z

eine

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raptiva bei Patienten mit mittelschwerer b vulgaris vom Plaque-Typ wurde in der empfohlenen Dosierung in fünf rando

placebo-kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen (n=1742). Es lie Vergleichsstudien von Raptiva gegen andere systemische Psoriasis-Th Studie IMP24011 (n=793) waren Patienten (n=526) eingeschlossen, die g

rer Psoriasis , doppelblinden, eine Daten aus

or. In der größten äß ihrer Anamnese durch

andelt waren, bei denen eine aben. Als primärer Endpunkt sserung des Psoriasis Area and oche nach einer 12-wöchigen Behandlung definiert. Sekundäre Endpunkte waren iniert: Anteil an Patienten, bei denen

der Schweregrad der Läsion in einer standardisier­tetungsskala (Overall Lesion Severity, OLS) durch den Arzt als „gering“ oder „nicht vorhanden“ ft wurde, Anteil an Patienten mit einer >50%igen Verbesserung des PASI-Index (PASI 50) in Relation zum Ausgangsstatus nach 12-ntualen Veränderung des PASI-Mittelwertes im der Lebensqualität im Dermatology Life Quality Index Assessment (PSA), Veränderung des Physician’s Global

zwei oder mehr systemische Psoriasis-Therapien nicht ausreiche Kontraindikation gegen diese bestand, oder die diese nicht vert aller Studien war der Anteil an Patienten mit einer >75%ig Severity Index (PASI 75) im Verhältnis zum Ausgangswer

wöchiger Behandlung, zeitlicher Verlau Vergleich zum Ausgangsstatus, Verbe (DLQI), Verbesserung im Psoriasis Assessment (PGA), Veränderun Körperoberfläche.

iltration im PASI und Veränderung der betroffenen

In allen fünf Studien zei

Endpunkt statistisch signi gleichen Ergebniss waren (siehe nachs

ie in der Raptiva-Gruppe randomisierten Patienten beim primären t bessere Ergebnisse, als die Patienten in der Placebo-Gruppe. Die

n bei Patienten bestätigt, für die andere systemische Therapien ungeeignet de Tabelle 1).

In allen fünf Studien zeigten die in der Raptiva-Gruppe randomisierten P

ohl beim

primären Endpunkt (PASI 75) (siehe nachfolgende Tabelle 2) als auch bei allen sekundären Endpunkten für die Wirksamkeit statistisch signifikant bessere Ergebnisse, als die Patienten in der Placebo-Gruppe.

In den Studien ACD2058g und IMP24011wurde die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung (definiert als >50%igen Rückgang des erreichten Effektes) bei Patienten untersucht, die nach 12 Wochen Behandlung als Responder (>75%ige Verbesserung im PASI) eingestuft waren. Die mittlere Zeitspanne bis zum Wiederauftreten lag in einem Bereich von 58 bis 74 Tagen nach der letzten Raptiva-Gabe im Rahmen der initialen Behandlung. In Studie IMP24011 erreichte ungefähr die Hälfte der Patienten (46,8 %), die teilweise auf die Behandlung angesprochen hatten (50% bis 74 % Verbesserung des PASI, entsprechend PGA-Einstufung „gut“) nach 12 Wochen Behandlung mit Raptiva in Woche 24 einen PASI von 75.

Langzeittherapie:

Daten zur Langzeittherapie (mehr als 12 Wochen) liegen von 4311 Patienten vor, die in offenen, unkontrollierten Studien behandelt worden sind. Mehr als 600 Patienten sind mehr als ein Jahr behandelt worden, davon 166 Patienten mehr als 2 und bis zu 3 Jahre lang. Mehr als die Hälfte der Patienten, die mehr als ein Jahr lang therapiert wurden, waren einem PASI 75 zuzuordnen (unter der Voraussetzung, dass alle Studienabbrecher als Non-Responders betrachtet wurden).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption:

Nach subkutaner Verabreichung von Efalizumab werden die höchsten Plasmakonzentra­tionen n 1–2 Tagen erreicht. Der Vergleich mit intravenösen Daten zeigt eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von ca. 50% bei der empfohlenen Dosierung von subkutan 1,0 mg/k

Verteilung:

Der Steady-State wurde in Woche 4 erreicht. Bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Wo Anfangsdosierung von 0,7 mg/kg in der ersten Woche), betrugen die nied Efalizumab im Mittel 11,1±7,9 pg/ml. Messungen des Verteilungsvolumi Kompartiments nach intravenöser Einzeldosis ergaben 110 ml/kg bei ein 58 ml/kg bei einer Dosis von 10 mg/kg.

ner

von alen

0,03 mg/kg und

Biotransforma­tion:

Die Metabolisierung von Efalizumab erfolgt durch Internalisie Abbau als Folge einer Bindung am Zelloberflächen­rezeptor C erwarteten Metabolite sind kleine Peptide und einzelne ausgeschieden werden. Cytochrom P450-Enzyme sowi Metabolismus von Efalizumab keine Rolle.

folgt von einem intrazellulären er durch Endozytose. Die

en, die durch glomeruläre Filtration onsreaktionen spielen beim

Elimination:

Die Clearance von Efalizumab erfolgt durch ineare Elimination aufgrund eines Sättigungseffekts (dosisabhängig). Die mittlere Clearance im Steady-State beträgt 24 ml/kg/Tag (Spanne: 5

76 ml/kg/Tag) bei subkutaner Verabreichung von 1 mg/kg/Woche.

Die Eliminationshal­bwertszeit betrug etwa 5,5–10,5 Tage bei subkutaner Verabreichung von

1 mg/kg/Woche. Tend im Steady-State beträgt 25 Tage (Spanne: 13–35 Tage). Das Gewicht ist die bedeutendste Kovariable, die die Clearance von Efalizumab beeinflusst.

Nichtlinearität:

Efalizumab zeigt ei

Bindung mit Sä Clearance vo 1 pg/ml.

sabhängige nichtlineare Pharmakokinetik, die sich durch seine spezifische er Zelloberflächen­rezeptoren CD11a erklären lässt. Die rezeptorvermittelte izumab zeigte Sättigungseffekte bei Plasmakonzentra­tionen von Efalizumab über

Bei kokinetischen Populationsanalysen zeigte sich, dass das Gewicht die Clearance von Efa beeinflusst. Kovariable wie der anfängliche PASI, die anfängliche Lymphozytenzahl und das Alter hatten einen geringen, das Geschlecht und die ethnische Abstammung hatten keinen Einfluss auf die Clearance. Die Pharmakokinetik von Efalizumab bei Kindern wurde nicht untersucht. Die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Efalizumab wurden nicht untersucht.

Nur bei ungefähr 6% der ausgewerteten Patienten wurden Antikörper gegen Efalizumab nachgewiesen. Bei dieser geringen Patientenzahl wurden keine Unterschiede pharmakokinetischer oder pharmakodynamischer Parameter beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Efalizumab zeigt keine Kreuzreaktion mit CD11a anderer Spezies als mit menschlichem CD11a oder mit dem von Schimpansen. Daher sind Daten zur Sicherheit des Arzneimittels aus konventionellen präklinischen Studien limitiert und lassen keine umfassende Beurteilung zu. Hemmende Effekte wurden bei der humoralen und T-Lymphozyten-abhängigen Immunantwort beobachtet. Bei Mäusejungen, die mit einem Antikörper-Analogon von Efalizumab behandelt wurden, wurde bis mindestens zum Alter von 11 Wochen eine Verringerung der T-Lymphozyten-abhängigen Immunität beobachtet. Erst ab einem Alter von 25 Wochen war diese Verringerung nicht mehr signifikant. Beobachtungen aus präklinischen Studien konnten zur Pharmakologie von Efalizumab in Beziehung gesetzt werden.

Nach einer 6-monatigen Behandlung mit einem Antikörper-Analogon von Efalizumab bei einer 6 Monate dauernden Studie mit p53 +/+ Wildtyp-Mäusen wurden keine Lymphome festgestellt. Es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Mäusen während der Organogenese festgestellt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:

Polysorbat 20

Histidin

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat

Sucrose

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke

dieses Arzneimittel nicht mit anderen

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurd Arzneimitteln gemischt werden.

4 Jahre.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Nach der Rekonstitution wird die sofortige Anwendung empfohlen (siehe auch Abschnitt 6.4).

6.4 Besondere Vorsi

In der Origin

Aus mik

nahmen für die Aufbewahrung

– 8°C). Nicht einfrieren.

Im Kühlschrank la

ckung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

angewe Aufbew

ogischer Sicht soll das Arzneimittel sofort nach erstmaligem Öffnen und Rekonstitution erden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die ahrungszeiten der gebrauchsfertigen Injektionslösung und für die Bedingungen vor der dung beim Anwender. Die Aufbewahrungszeit soll 24 Stunden bei 2°C – 8°C nicht

berschreiten, es sei denn die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen edingungen durchgeführt. Die physikalisch-chemische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde ei einer Temperatur von 2°C bis 8°C für 24 Stunden nachgewiesen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Pulver:

Durchstechflasche aus farblosem Typ I Glas mit einem Butylgummistopfen und mit einem gebördelten Aluminium-Verschluss unter einer abnehmbaren Plastikkappe verschlossen.

Lösungsmittel:

Fertigspritze aus Typ I Glas.

Raptiva gibt es in folgenden Packungsgrößen:

Packungen mit 1 Durchstechflasche Pulver, 1 Fertigspritze Lösungsmittel, 1 EasyMIX-Adapter für die Rekonstitution und 1 Injektionsnadel.

Packungen mit 4 Durchstechflas­chen Pulver, 4 Fertigspritzen Lösungsmittel, 4 EasyMIX-Adaptern für die Rekonstitution und 4 Injektionsnadeln.

Packungen mit 12 Durchstechflas­chen Pulver, 12 Fertigspritzen Lösungsmittel, 12 EasyMIX-Adaptern für die Rekonstitution und 12 Injektionsna­deln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Raptiva ist nur zur Einmalanwendung vorgesehen.

Das Pulver in der Durchstechflasche ist vor Anwendung mit dem beigefügten Lösungsmittel zu rekonstituieren. Die Rekonstitution des Pulvers in der Durchstechflasche mit den mitgelieferten 1,3 ml Wasser für Injektionszwecke ergibt etwa 1,5 ml Injektionslösung zur Einmalanwendung, welche 100 mg Raptiva pro ml enthält. Die maximal entnehmbare Menge ist 125 mg pro 1,25 ml Raptiva.

n. Die rekonstituierte Lösung

Das Pulver sollte sich innerhalb von 5 Minuten vollständig gel ist eine klare bis leicht opaleszierende, farblose bis blassgelbe Lösung. Sie darf nicht verwendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder nicht klar ist.

Ausführliche Anwendungshinweise sind in der

formation enthalten

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULAS

Serono Europe Ltd.

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummern

EU/1/04/291/001

EU/1/04/291/002

EU/1/04/291/003