Ristempa - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzungchfolgender

Jede Fertigspritze enthält 6 mg Pegfilgrastim* in 0,6 ml Injektionslösung. Basierend auf de Proteinanteil, beträgt die Konzentration 10 mg/ml**.

Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Escherichia Konjugation mit Polyethylenglykol (PEG) hergestellt.

* Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wi

icht-pegylierter nitt 5.1 für weitere

Die Stärke dieses Produktes sollte nicht mit der Stärke anderer pegylie Proteine der gleichen therapeutischen Klasse verglichen werden. Sie Informationen.

iehe Abschnitt 4.4).

Abschnitt 6.1.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wirkung: Jede Fertigspritze enthält 30 mg Sorbitol (E 420). Jede Fertigspritze enthält weniger als 1 mmol (23

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandtei

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung.

Klare, farblose Injektionslös

BEN

4. KLINISCH

4.1 Anwen

Zur Verk Fiebe

ebiete

4.2

der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen achsenen Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer

therapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronisch-myeloischer Leukämie und ysplastischem Syndrom).

Eine Behandlung mit Ristempa sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Pro Chemotherapiezyklus wird eine 6 mg Dosis (eine einzelne Fertigspritze) Ristempa empfohlen, die frühestens 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet wird.

Art der Anwendung

Ristempa wird subkutan injiziert. Die Injektionen sollten in den Oberschenkel, die Bauchregion oder in den Oberarm erfolgen. Hinweise zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ristempa bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten mit Funktionsstörungen der Niere

Eine Dosisänderung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschließlich terminale Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen B

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für di

Bei Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie sprec egrenzte klinische Daten für eine

vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim auf d it bis zur Erholung von der

schweren Neutropenie (siehe Abschnitt 5.1). Die Langzeitwirkungen von Ristempa sind jedoch bei akuter myeloischer Leukämie noch nicht ausreichend untersucht; daher sollte Ristempa bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Granulozyten-koloniestimuli­erende Faktoren können das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern und ähnliche Effekte könnten bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro gesehen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Syndrom, chronisch-myeloischer Le

Leukämie (AML) nicht unters werden. Besondere Vorsicht chronisch-myeloischen Leuk

a wurden bei Patienten mit Myelodysplastischem ämie und bei Patienten mit sekundärer akuter myeloischer er sollte Ristempa bei solchen Patienten nicht angewendet

ichtlich der Differentialdi­agnose einer Blastentransfor­mation einer und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Die Sicherheit und Jahren mit einer t(

keit von Ristempa wurden bei de novo AML Patienten im Alter von < 55 ;17) als zytogenetischen Befund nicht gezeigt.

Die Sicherhei Wirksamkeit von Ristempa wurden bei Patienten, die eine

Hochdosischemot­herapie erhalten, nicht untersucht. Dieses Arzneimittel darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über etablierte Dosierungsregime hinaus zu erhöhen.

Pulmonale unerwünschte Ereignisse

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) wurde nach der Anwendung von G-CSFs über pulmonale Nebenwirkungen, insbesondere interstitielle Pneumonie, berichtet. Das Risiko kann für Patienten mit einer kurz zurückliegenden Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie höher sein (siehe Abschnitt 4.8).

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein akutes Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS) sein. In solchen Fällen sollte Ristempa nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Glomerulonephri­tis

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhalten hatten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen Ereignisse von Glomerulonephritis nach Dosisreduktion oder nach Absetzen von Filgrastim bzw. Pegfilgrastim ab. Die Überwachung des Urinstatus wird empfohlen.

Kapillarlecksyn­drom

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimuli­erenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyn (capillary leak syndrome) berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyn­droms sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehan­dlung erhal

.8).

ln, ie

Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschließen kann (siehe Abs

Splenomegalie und Milzruptur

megalien, die im uren, die in einigen

größe sorgfältig

Gelegentlich wurde nach der Anwendung von Pegfilgrastim über Fälle vo Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und über gelegentliche Fälle v Fällen tödlich verliefen, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte überwacht werden (z. B. klinische Untersuchung, Ultraschall). Die Dia ose einer Milzruptur sollte für Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitiger­bauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Thrombozytopenie und Anämie

Die Behandlung mit Ristempa allein schließt das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie nicht aus, da die volle Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie gemäß vorgesehenem

lmäßige Überwachung der Thrombozytenzahl und des

Dosierungsschema beibehalten wird. Die Hämatokrits wird empfohlen. Besonder kombinierten Chemotherapeutika bes auszulösen.

orsicht muss bei der Anwendung von einzelnen oder elche dafür bekannt sind, schwere Thrombozytopenie

Sichelzellanämie

Bei Patienten mit Sichel

ige oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der

Anwendung von Pegfi Ristempa bei Patienten

geeignete klim zwischen diese

ilgrastim in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Ärzte sollten daher n mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben, irameter und Laborwerte überwachen und einen möglichen Zusammenhang

rzneimittel und Milzvergrößerung sowie vasookklusiven Krisen beachten.

Leuk d der Behandlung mit Ristempa wurde bei weniger als 1% der Patienten eine Anzahl weißer en von 100 × 109/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende unerwünschte Wirkungen sind nicht berichtet worden. Eine solche Erhöhung der Anzahl weißer Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Anwendung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungen dieses Arzneimittels. Entsprechend der klinischen Effekte und des Potentials zur Leukozytose muss die Anzahl weißer Blutzellen während der Therapie in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Wenn die Anzahl der Leukozyten nach dem erwarteten Nadir 50 × 109/l übersteigt, muss dieses Arzneimittel umgehend abgesetzt werden.

Überempfindlichke­it

Überempfindlichke­it, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, die während der initialen oder einer nachfolgenden Behandlung auftritt, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Ristempa behandelt wurden. Bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit muss Ristempa dauerhaft abgesetzt werden. Wenden Sie Ristempa nicht bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim an. Wenn eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Die Entstehungsrate von Antikörpern gegen Pegfilgrastim ist generell niedrig. Es treten, wie be Biologika erwartet, bindende Antikörper auf. Allerdings sind diese bisher nicht mit einer neutralisierenden Aktivität assoziiert.

atexderivat), der

rsucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ristempa zur Mobilisierung von hämatopoeti Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurde nicht ausreiche

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschu allergische Reaktionen verursachen kann.

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Be mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bil

Ristempa enthält Sorbitol. Patienten mit der selte nicht anwenden.

ort auf eine Therapie mit

in den Darstellungen der Knochen te bei der Interpretation der Verfahren berücksichtigt werden.

ditären Fructose-Intoleranz sollten Ristempa

Ristempa enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 6 mg Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Um die Rückverfolgbarkeit von Granulozyten-koloniestimuli­erenden Faktoren (G-CSFs) zu

verbessern, soll der Handels dokumentiert werden.

es angewendeten Produktes eindeutig in der Patientenakte

4.5 Wechselwirk

Aufgrund der einer zytotoxi

zytotoxi einer einem

öglichen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber Chemotherapie sollte Ristempa mindestens 24 Stunden nach Gabe einer

emotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Ristempa 14 Tage vor

motherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Ristempa mit otherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte bei

itiger Anwendung von Ristempa mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliten e­ine

gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen wurden in klinischen Studien nicht gezielt untersucht.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass eine solche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ristempa bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die mit einer verzögerten Myelosuppression einhergeht, z. B. mit Nitrosoharnstof­fverbindungen, wurde nicht untersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierun­gsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergaben klinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Ristempa mit anderen Arzneimitteln.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pegfilgrastim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Ristempa während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Frauen, die während der Ristempa-Behandlung schwanger werden, sollen angehalten werden, am Schwangerschaf­tsbeobachtungspro­gramm von Amgen teilzunehmen. Kontaktinforma­tionen befinden sich in Abschnitt 6 der Packungsbeilage.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Ristempa / M übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob da

die Behandlung mit Ristempa verzichtet werden soll / die ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das K Frau berücksichtigt werden.

h

s

in die Muttermilch chlossen werden.

zu unterbrechen ist oder ob auf

lung mit Ristempa zu unterbrechen ch der Nutzen der Therapie für die

Frauen, die während der Ristempa-Behandlun Beobachtungspro­gramm zur Anwendung Kontaktinforma­tionen befinden sich in

tillen, sollen angehalten werden, am lzeit von Amgen teilzunehmen.

itt 6 der Packungsbeilage.

Fertilität

Pegfilgrastim zeigte keinen E weiblicher Ratten, die ci Körperoberfläche) als k

auf die Reproduktionsfähig­keit oder Fertilität männlicher und

–9 fache der humantherapeu­tischen Dosis (basierend auf rte wöchentliche Dosis erhielten (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinenristemp fähiinen oder einen zu vernachlässigenden einfluss auf die verkehrstüchtigkeit und die bedienen von maschinen.ebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Knochenschmerzen (sehr häufig [> 1/10]) und muskuloskelettale Schmerzen (häufig). Die Knochenschmerzen waren im Allgemeinen leicht bis mäßig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patienten mit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.

Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Erytheme, Hautrötung und Hypotonie wurden bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit Ristempa (gelegentlich [> 1/1.000, < 1/100]) berichtet. Schwerwiegende allergische Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie können bei Patienten auftreten, die Ristempa erhalten (gelegentlich) (siehe Abschnitt 4.4).

Kapillarlecksyn­drom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit Granulozyten-koloniestimuli­erenden Faktoren unterzogen haben, gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100) berichtet; siehe Abschnitt 4.4 und unten stehenden Abschnitt „Beschreibung von bestimmten Nebenwirkungen“.

Splenomegalie, im Allgemeinen asymptomatisch, tritt gelegentlich auf.

Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, werden gelegentlich nach der Behandlun Pegfilgrastim berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentliche pulmonale Nebenwirkungen einschließlich interstitieller Pneumonie, Lun Lungeninfiltrate und Lungenfibrose wurden berichtet. Gelegentlich resultierten einige der berichteten Fälle in respiratorischem Versagen oder akutem Atemnotsyndrom (ARDS), welc lich enden

können (siehe Abschnitt 4.4).

Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzell-Anlage oder Sichelzellkrankheit über Fälle von Sichelzellkrisen (gelegentlich bei Sichelzellpati­enten) berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Daten in der untenstehenden Tabelle beschreiben die Neb ngen, die in klinischen

Prüfungen und bei Spontanmeldungen berichtet wurden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigendem Schweregrad dargestellt.

Sehr häufig (> 1/10)

♦

< Häufig '

(>1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Thrombozytopenie1;

Leukozytose1

Sichelzellkrisen2;

Splenomegalie2;

Milzruptur2

Erkrankungen des

Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen; Anaphylaxie

Stoffwechsel- und. Ernährungsstö-*. X rungen

Erhöhung des

Harnsäurewertes

Erkrankungendes

Nervensystems

Kopfschmerzen1

Gefäßerkrankungen

Kapillarlecksyn­drom1

Erkrankungen der

Atemwege, des Brustraums und

Mediastinums

Akutes Atemnotsyndrom 2;

Pulmonale Nebenwirkungen (interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate und Lungenfibrose)

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Übelkeit1

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sweet-Syndrom (Akute febrile Dermatose)1,2; Kutane Vaskulitis1,2

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Knochenschmerzen

Muskuloskelettale Schmerzen (Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, Muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen an der Injektionsstelle1; Nicht vom Herzen ausgehende Schmerzen im Brustkorb

Reaktionen an derzA Inj ektionsstelle2

Untersuchungen

* 'S

♦

Erhöhung der Werte wnLaktatde-nydrogenase und alkalischer Phosphatase1;

Vorübergehende Erhöhung der Werte von ALAT (Alanin-Aminotransferase) und ASAT (As-partat-Amino-transferase) bei der Kontrolle der Leberfunktion­swerte1

Erkrankungcnde^C

Nieren und

HarnwegeC X

Glomerulonephritis2

1 Siehe unten stehenden Abschnitt „Beschreibung von bestimmten Nebenwirkungen“.

2 Diese Nebenwirkung wurde in der Phase nach der Zulassung beobachtet, nicht aber in randomisierten,

kontrollierten, klinischen Studien bei Erwachsenen. Die Häufigkeit wurde anhand einer statistischen Berechnung abgeschätzt, die auf den Daten von 1576 Patienten basiert, die Ristempa in neun randomisierten klinischen Studien erhalten haben.

Beschreibung von bestimmten Nebenwirkungen

Gelegentliche Fälle von Sweet-Syndrom wurden berichtet, wobei in einigen Fällen die zugrundeliegenden hämatologischen Malignitäten eine Rolle spielen können.

Gelegentliche Fälle von kutaner Vaskulitis wurden bei Patienten berichtet, die mit Ristempa behandelt wurden. Der Mechanismus der Vaskulitis bei Patienten, die mit Ristempa behandelt wurden, ist unbekannt.

Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Rötungen im Bereich der Injektionsstelle (gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)) sowie Schmerzen an der Injektionsstelle (häufig (> 1/100, < 1/10)) sind bei erstmaliger und wiederholter Behandlung mit Ristempa aufgetreten.

Häufige Fälle (> 1/100, < 1/10) von Leukozytose (Anzahl der weißen Blutzellen > 100 × 109/l) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Reversible, leichte bis mäßige Erhöhungen der Werte von Harnsäure und alkalischer Phosphatase, ohne damit verbundene klinische Wirkungen, traten gelegentlich auf; reversible, leichte bis mäßige Erhöhungen der Werte von Laktatdehydro­genase, ohne damit verbundene klinische Wirkungen, traten gelegentlich bei Patienten auf, die Ristempa nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten haben.

Übelkeit und Kopfschmerzen wurden sehr häufig bei Patienten beobachtet, die Chemotherapie erhalten.

Gelegentliche Erhöhungen der Werte von ALAT (Alanin-Aminotransferase) und ASAT (Aspartat-Aminotransferase) wurden bei Untersuchungen der Leberfunktionswerte von Patienten beobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhalten hatten. Diese Erhöhungen sind vorübergehend und gehen auf das Ausgangsniveau zurück.

Häufig wurde über Fälle von Thrombozytopenie berichtet.

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimuli­erenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten oder sich einer Apharese unterzogen haben (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6–11 Jahren (80%), 12–21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0–5 Jahren (92%) eine größere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung waren Knochenschmerzen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Einzeldosen von 300 ^g/kg konnten ohne schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei einer begrenzten Anzahl von gesunden Probanden und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs subkutan angewendet werden. Die Nebenwirkungen waren den Nebenwirkungen ähnlich, die bei Patienten auftraten, die niedrigere Dosierungen Pegfilgrastim erhielten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunstimulanzien, koloniestimuli­erender Faktor; ATC-Code:

L03AA13

Der humane Granulozyten-koloniestimuli­erende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert. Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) mit einem einzelnen 20 kDa Polyethylenglykol (PEG)-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mit verlängerter Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht. Pegfilgrastim und Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, fü innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten.

philen

Filgrastim verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildete

Granulozyten über eine normale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuch chemotaktischen und phagozytischen Funktion gezeigt werden konnte. Wie and Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitro stimulierende Eigenschaften auf mens gezeigt. G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen, einschließlich maligner ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beob

matopoetische

Endothelzellen len, in vitro fördern, erden.

In zwei randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudien mit Hochrisiko-Brustkrebspatienten in den Stadien II-IV, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten, bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich). Es wurde berichtet, dass dieses

Behandlungsschema ohne Wachstumsfaktorgabe zu

4. Grades von 5–7 Tagen und zu einer 30–40 einer Studie (n=157), in welcher eine feste D durchschnittliche Dauer der Neutropenie Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim

die gesamte Studie gesehen, lag die R behandelten Patienten, hingegen bei 2

er durchschnittlichen Dauer einer Neutropenie denz von neutropenischem Fieber führte. In mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag die

in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im e (Unterschied: 0,23 Tage, 95% KI –0,15; 0,63). Über eutropenisches Fieber bei 13% bei mit Pegfilgrastim

bei mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7%,

in der Pegfilgrastim-G Tage, 95% KI –0,36; 0, mit Pegfilgrastim be (Unterschied: 9%,

In einer Pegfilgr

95% KI –19%; 5%). In einer z (100 ^g/kg) eingesetzt wurde,

o

iten Studie (n=310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis die durchschnittliche Dauer für Neutropenie 4. Grades bei 1,7 Tagen ergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,03

ie Gesamtrate für das Auftreten neutropenischen Fiebers lag bei 9% der en Patienten und bei 18% der mit Filgrastim behandelten Patienten

I –16,8%; –1,1%).

ntrollierten, doppelblinden Studie bei Brustkrebspatienten wurde die Wirkung von f die Inzidenz neutropenischen Fiebers nach Anwendung eines Chemotherapie­regimes 0 mg/m2 alle 3 Wochen für 4 Zyklen) untersucht, das mit einer Rate febriler Neutropenie

–20% in Verbindung gebracht wurde. 928 Patienten wurden randomisiert und erhielten tunden (Tag 2) nach Chemotherapie in jedem Zyklus entweder eine Einzeldosis Pegfilgrastim r Placebo. Bei randomisierten Patienten, welche Pegfilgrastim erhielten, war die Inzidenz neutropenischen Fiebers niedriger als bei Patienten, welche Placebo erhielten (1% versus 17%, p<0,001). Die Inzidenz von Krankenhausau­fenthalten und der Gabe von intravenös angewendeten Antiinfektiva, verbunden mit einer klinischen Diagnose neutropenischen Fiebers, war bei Patienten in der Pegfilgrastim-Gruppe niedriger als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (1% versus 14%, p<0,001; und 2% versus 10%, p<0,001).

In einer kleinen (n=83) randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mit de novo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg) und Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die mediane Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tage geschätzt. Die Langzeit-Behandlungser­gebnisse wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n=37) bei pädiatrischen SarkomPatienten, die 100 ^g/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0–5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile < 0,5 × 109) beobachtet (8,9 Tage) als bei älteren Kindern im Alter von 6–11 Jahren (6 Tage), 12–21 Jahren (3,7 Tage) und Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindern im Alter von 0–5 Jahren beobachtet (75%) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6–11 und 12–21 Jahren (70% bzw. 33%) sowie Erwachsenen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

ntration r

-linear; die

eint

Nach Anwendung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale Serumkonzentration von Pegfilgrastim nach 16 bis 120 Stunden erreicht und die Seru von Pegfilgrastim bleibt nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während d Neutropenie erhalten. Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosi Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim hauptsächlich über eine Neutrophilen-vermittelte Clearance eliminiert zu werde

Dosierungen eine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clear sinkt die Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die erholen beginnen (siehe Abbildung 1).

welche bei höheren nismus entsprechend

hilen Granulozyten zu

Abbildung 1. Profil der medianen Pegfilgrastim-Serumkonzentration und der absoluten Zahl neutrophiler Granulozyten (ANZ) nach Injektion einer 6 mg Einzeldosis bei chemotherapeutisch behandelten Pati

N

E

1000 q

f 100

o

Q

N O

0

3

6

CD

o

9 12 15 18 21

Studientag

Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Niere oder der Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n=31) hatten Nierenfunktion­sstörungen unterschiedlichen Grades, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.

Ältere Personen

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten (> 65 Jahre) der bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurde bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomen untersucht, die 100 ^g/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhalten hatten. Die jüngste Altersgruppe (0–5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit Pegfilgrastim (AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 |ag^h/ml) als ältere Kinder im Alter von 6–11 und 12–21 Jahren (22,0 ± 13,1 ^g^h/ml bzw. 29,3 ± 23,2 ^g^h/ml) (siehe Abschnitt 5.1). Mit Ausnahme der jüngsten Altersgruppe (0–5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium

II-IV, die 100 ^g/kg Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Do­cetaxel erhalten hatten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die pharmakologischen Wirkungen. Diese schließen Erhöhungen der Leukozytenzahl, Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergröße

Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielt unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, kumulierten Dosen, die circa dem 4-fachen der empfohlenen humant entsprachen, eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursa

. Dies wurde bei trächtigen

den keine

egfilgrastim bei ischen Dosis

Kaninchen, die die empfohlene humantherapeutische Dosis erhi Ratten wurde gezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren eine subkutane Anwendung von Pegfilgrastim keine Auswirkun

Fertilität, Sexualzyklus, Zeitraum zwischen Paarung u Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nic

nt.

lten, nicht beobachtet. In Studien an ann. Studien an Ratten zeigten, dass en auf Reproduktionsle­istung, und intrauterines Überleben hatte. Die

6. PHARMAZEUTISCHE ANGAB

6.1 Liste der sonstigen Bestandtei

Dauer der Haltbarkeit

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Ristempa kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 30°C) gelagert werden. Ristempa, das länger als 72 Stunden bei Raumtemperatur gelagert wurde, muss verworfen werden.

Nicht einfrieren. Sollte Ristempa versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als 24 Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige Auswirkung auf die Stabilität von Ristempa.

Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Fertigspritze (Glas Typ I) mit einem Gummistopfen und einer Injektionsnadel aus rostfreiem Stahl mit oder ohne automatischem Nadelschutz.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze enthält getrockneten Naturkautschuk (ein Latexderivat Abschnitt 4.4).

Jede Fertigspritze enthält 0,6 ml Injektionslösung. Packungsgröße mit einer verblistert unverblisterten Fertigspritze.

Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Handel gebracht.

eise zur

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige handhabung

Vor der Anwendung muss die Ristempa-Lösung optisch auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von

, so dass es biologisch inaktiv wird.

r erreichen.

NGSNUMMER(N)

Die Fertigspritze sollte vor der Injektion Raumte

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ve entsorgen.

aterial ist gemäß nationaler Anforderungen zu

7. INHABER DER ZUL

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Niederlande

8.

/996/001 (1-er Packung, verblisterte Spritze)

/996/002 (1-er Packung, unverblisterte Spritze)

/996/003 (1-er Packung, verblisterte Spritze mit Nadelschutz)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: April 2015