Stelara - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

STELARA 130 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche enthält 130 mg Ustekinumab in 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1K-Antikörper gegen Interleukin (IL)-12/23, der unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie in einer murinen Myelomzelllinie produziert wird.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. darreichungsform

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Morbus Crohn

STELARA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder einen der Tumornekrosefaktor-alpha (TNFa)-Antagonisten unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen.

Colitis ulcerosa

STELARA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die entweder auf eine konventionelle Therapie oder auf ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine entsprechende Behandlung aufweisen (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist für die Anwendung unter der Leitung und Überwachung eines in Diagnose und Behandlung des Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa erfahrenen Arztes vorgesehen. STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur für die intravenöse Induktionsdosis verwendet werden.

Dosierung

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Die Behandlung mit STELARA ist mit einer auf dem Körpergewicht basierenden intravenösen Einzeldosis einzuleiten. Die Infusionslösung wird aus der in Tabelle 1 angegebenen Anzahl an Durchstechflaschen mit STELARA 130 mg zusammengestellt (zur Zubereitung siehe Abschnitt 6.6).

Tabelle 1 Initiale intravenöse Dosierung von STELARA

Körpergewicht des Patienten zum Zeitpunkt der Dosierung	Empfohlene Dosisa	Anzahl der 130 mg STELARA-Durchstechflasche
<55 kg	260 mg	2
> 55 kg bis < 85 kg	390 mg	3
>85 kg	520 mg	4

aEtwa 6 mg/kg

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Zum anschließenden subkutanen Dosierungsschema siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen

STELARA wurde bisher in diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA zur Behandlung des Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

STELARA 130 mg ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Es ist über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde zu verabreichen. Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose; siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionen reaktivieren. In klinischen Studien wurden bei Patienten, die STELARA erhielten, schwerwiegende bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Opportunistische Infektionen wurden bei mit Ustekinumab behandelten Patienten gemeldet.

Bei Patienten mit einer chronischen Infektion oder einer rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte soll STELARA mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Vor Beginn der Behandlung mit STELARA sollen Patienten auf eine Tuberkulosein­fektion untersucht werden. STELARA darf Patienten mit aktiver Tuberkulose nicht verabreicht werden (siehe

Abschnitt 4.3). Die Behandlung einer latenten Tuberkulosein­fektion muss vor Beginn der Behandlung mit STELARA eingeleitet werden. Eine Anti-Tuberkulosetherapie soll auch bei Patienten mit einer latenten oder aktiven Tuberkulose in der Vorgeschichte, bei denen ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann, vor Behandlungsbeginn von STELARA in Betracht gezogen werden. Patienten, die STELARA erhalten, müssen während und nach der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven Tuberkulose überwacht werden.

Patienten sollen angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Infektion hinweisen. Wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, muss der Patient engmaschig überwacht werden und STELARA darf vor Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden.

Maligne Tumoren

Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zu erhöhen. Einige Patienten, die STELARA in klinischen Studien erhielten, entwickelten kutane und nicht kutane maligne Tumoren (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit malignen Tumoren in der Vorgeschichte eingeschlossen waren oder in denen die Behandlung bei Patienten fortgesetzt wurde, die einen malignen Tumor entwickelten, während sie STELARA erhielten. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn eine Anwendung von STELARA bei diesen Patienten in Erwägung gezogen wird.

Alle Patienten, besonders diejenigen über 60 Jahre sowie Patienten mit einer längeren immunsuppressiven Therapie oder PUVA-Behandlung in der Anamnese, sollten hinsichtlich des Auftretens von nicht-melanozytärem Hautkrebs überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Systemische und respiratorische Überempfindlichke­itsreaktionen

Systemisch

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf. Wenn eine anaphylaktische oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktion auftritt, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und die Verabreichung von STELARA abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen auf die Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet. Wenn eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktion beobachtet wird, soll eine geeignete Therapie eingeleitet und Ustekinumab abgesetzt werden.

Respiratorisch

Nach Markteinführung wurden Fälle allergischer Alveolitis, eosinophiler Pneumonie und nichtinfektiöser organisierender Pneumonie während der Anwendung von Ustekinumab berichtet. Klinische Bilder umfassten Husten, Dyspnoe und interstitielle Infiltrate nach der Anwendung von einer bis drei Dosen. Zu den schwerwiegenden Folgen gehörten respiratorische Insuffizienz und Verlängerung des Krankenhausau­fenthalts. Besserung wurde nach Absetzen von Ustekinumab und in einigen Fällen auch nach Verabreichung von Corticosteroiden berichtet. Wenn eine Infektion ausgeschlossen und die Diagnose bestätigt wurde, sollte Ustekinumab abgesetzt und die entsprechende Behandlung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Impfungen

Es wird nicht empfohlen, Lebendvirus- oder Lebendbakteri­enimpfstoffe (wie Bacillus Calmette Guerin (BCG)) gleichzeitig mit STELARA zu verabreichen. Mit Patienten, die kurz vorher Lebendvirus- oder Lebendbakteri­enimpfstoffe erhalten hatten, wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Zur sekundären Infektionsüber­tragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die STELARA erhalten, liegen keine Daten vor. Vor einer Impfung mit Lebendviren oder lebenden Bakterien muss die Behandlung mit STELARA nach der letzten Dosis für mindestens 15 Wochen unterbrochen gewesen sein und kann frühestens 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden. Zur weiteren Information und Anleitung bezüglich der gleichzeitigen Anwendung von Immunsuppressiva nach der Impfung sollen die verordnenden Ärzte die Fachinformationen der spezifischen Impfstoffe hinzuziehen.

Patienten, die STELARA erhalten, können gleichzeitig Impfungen mit inaktivierten oder Totimpfstoffen erhalten.

Eine Langzeitbehandlung mit STELARA unterdrückt nicht die humorale Immunantwort auf Pneumokokken-Polysaccharid- oder Tetanusimpfstoffe (siehe Abschnitt 5.1).

Gleichzeitige Therapie mit Immunsuppressiva

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen. Wird die gleichzeitige Anwendung von anderen Immunsuppressiva und STELARA oder ein Wechsel von anderen biologischen Immunsuppressiva in Erwägung gezogen, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Immuntherapie

STELARA wurde nicht bei Patienten untersucht, die sich einer Immuntherapie gegen eine Allergie unterzogen haben. Ob STELARA einen Einfluss auf eine Allergie-Immuntherapie hat, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende Hautreaktionen

Bei Patienten mit Psoriasis wurde nach Behandlung mit Ustekinumab das Auftreten einer exfoliativen Dermatitis (Erythrodermie) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis kann sich im Rahmen des natürlichen Verlaufs der Erkrankung eine erythrodermische Psoriasis entwickeln, deren Symptome sich klinisch möglicherweise nicht von denen einer exfoliativen Dermatitis unterscheiden. Im Rahmen der Psoriasis-Kontrollunter­suchungen müssen die Ärzte bei den Patienten auf Symptome einer erythrodermischen Psoriasis bzw. exfoliativen Dermatitis achten. Wenn entsprechende Symptome auftreten, muss eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelre­aktion muss STELARA abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Bei Patienten ab 65 Jahren, die STELARA erhielten, wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten in klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen keine Unterschiede in Bezug auf Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet. Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahren ist jedoch nicht ausreichend, um feststellen zu können, ob sie im Vergleich zu jüngeren Patienten anders reagieren. Da es in der älteren Bevölkerung generell eine höhere Inzidenz von Infektionen gibt, ist bei der Behandlung von älteren Patienten Vorsicht geboten.

Natriumgehalt

STELARA enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Für die Infusion wird STELARA aber mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung verdünnt. Dies ist bei Patienten unter natriumkontro­llierter Diät zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 6.6).

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit STELARA gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen am Menschen durchgeführt. In den populationsphar­makokinetischen Analysen der Phase-3-Studien wurden die Auswirkungen der am häufigsten gleichzeitig bei Patienten mit Psoriasis angewendeten Arzneimittel (einschließlich Paracetamol, Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Metformin, Atorvastatin, Levothyroxin) auf die Pharmakokinetik von Ustekinumab untersucht. Es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung mit diesen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln. Grundlage dieser Analyse war, dass mindestens 100 Patienten (> 5 % der untersuchten Population) über mindestens 90 % der Studiendauer gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt wurden. Die Pharmakokinetik von Ustekinumab wurde nicht beeinflusst durch die gleichzeitige Anwendung von MTX, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs), 6-Mercaptopurin, Azathioprin und oralen Corticosteroiden bei Patienten mit psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Weiterhin wurde die Pharmakokinetik von Ustekinumab nicht beeinflusst durch eine vorherige TNFa-Antagonisten-Exposition bei Patienten mit psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn, oder eine vorherige Biologika-Exposition (z.B. TNFa-Antagonisten und/oder Vedolizumab) bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Die Ergebnisse einer In-vitro -Studie deuten nicht darauf hin, dass bei Patienten, die gleichzeitig CYP450-Substrate erhalten, eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

In den Psoriasis-Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von STELARA in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie, nicht untersucht. In den Studien zur psoriatischen Arthritis schien die gleichzeitige Anwendung von MTX die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen. In den Studien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa schien die gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva oder Corticosteroiden die Sicherheit oder Wirksamkeit von STELARA nicht zu beeinflussen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 15 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ustekinumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung von STELARA während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Stillzeit

Begrenzte Daten aus der veröffentlichten Literatur deuten darauf hin, dass Ustekinumab beim Menschen in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit STELARA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der STELARA-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Ustekinumab auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

STELARA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5 %) in den kontrollierten Phasen der klinischen Studien mit Ustekinumab zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen waren Nasopharyngitis und Kopfschmerzen. Die meisten wurden als leicht eingestuft und erforderten keinen Abbruch der Studienmedikation. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen, die unter STELARA berichtet wurden, waren schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4). Das Gesamtsicherhe­itsprofil war bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die im Folgenden beschriebenen Daten zur Sicherheit geben die Ustekinumab-Exposition bei Erwachsenen in 14 Phase-2– und Phase-3-Studien mit 6.709 Patienten (4.135 mit Psoriasis und/oder psoriatischer Arthritis, 1.749 mit Morbus Crohn und 825 mit Colitis ulcerosa) wieder. Diese umfassen STELARA-Expositionen in den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien über mindestens 6 Monate oder 1 Jahr (4.577 bzw. 3.253 Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa) und Expositionen über mindestens 4 oder 5 Jahre (1.482 bzw. 838 Patienten mit Psoriasis).

Tabelle 2 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa bei Erwachsenen sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Anwendung der folgenden Kategorien klassifiziert: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100 bis < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2 Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit: Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis Gelegentlich: Cellulitis, dentale Infektionen, Herpes zoster, Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der oberen Atemwege, vulvovaginale Pilzinfektion
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich: Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich Hautausschlag, Urtikaria) Selten: Schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie, Angioödem)
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich: Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen Gelegentlich: Facialisparese
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Häufig: Oropharyngeale Schmerzen Gelegentlich: Verstopfte Nase Selten: Allergische Alveolitis, eosinophile Pneumonie Sehr selten: Organisierende Pneumonie*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig: Diarrhö, Nausea, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig: Pruritus Gelegentlich: Pustulöse Psoriasis, Exfoliation der Haut, Akne Selten: Exfoliative Dermatitis (Erythrodermie), Hypersensitivitätsvas­kulitis Sehr selten: Bullöses Pemphigoid
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig: Müdigkeit, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Hämorrhagie, Hämatom, Verhärtung, Schwellung und Pruritus), Asthenie

* Siehe Abschnitt 4.4, Systemische und respiratorische Überempfindlichke­itsreaktionen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen

In den placebokontro­llierten Studien mit Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa waren die Infektionsrate und Rate schwerwiegender Infektionen bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. In der placebokontro­llierten Phase dieser klinischen Studien betrug die Infektionsrate 1,36 pro Patientenbeobachtun­gsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten und 1,34 bei den mit Placebo behandelten Patienten. Schwerwiegende Infektionen traten mit einer Rate von 0,03 pro Patientenbeobachtun­gsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (30 schwerwiegende Infektionen in 930 Patienten­beobachtungsjah­ren) und 0,03 bei den mit Placebo behandelten Patienten (15 schwerwiegende Infektionen in 434 Patienten­beobachtungsjah­ren) auf (siehe Abschnitt 4.4).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 11.581 Exposi­tionsjahren bei 6.709 Patienten entsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,0 Jahre: 1,1 Jahre für die Studien zu psoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre für die Studien zu Morbus Crohn und 1,0 Jahre für die Studien zu Colitis ulcerosa. Die Infektionsrate betrug 0,91 pro Patientenbeobachtun­gsjahr und die Rate schwerwiegender Infektionen 0,02 pro Patientenbeobachtun­gsjahr bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (199 schwerwiegende Infektionen in 11.581 Patien­tenbeobachtun­gsjahren). Die berichteten schwerwiegenden Infektionen umfassten Pneumonie, Analabszess, Cellulitis, Divertikulitis, Gastroenteritis und Virusinfektionen.

In klinischen Studien entwickelten Patienten mit latenter Tuberkulose, die gleichzeitig mit Isoniazid behandelt wurden, keine Tuberkulose.

Maligne Tumoren

In der placebokontro­llierten Phase der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa betrug die Inzidenz maligner Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, 0,11 pro 100 Patienten­beobachtungsjah­re bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (1 Patient in 929 Patienten­beobachtungsjah­ren) im Vergleich zu 0,23 bei den mit Placebo behandelten Patienten (1 Patient in 434 Patienten­beobachtungsjah­ren). Die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs betrug 0,43 pro 100 Patienten­beobachtungsjah­re bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten (4 Patienten in 929 Patienten­beobachtungsjah­ren) im Vergleich zu 0,46 bei den mit Placebo behandelten Patienten (2 Patienten in 433 Patienten­beobachtungsjah­ren).

In den kontrollierten und nicht-kontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, die 11.561 Exposi­tionsjahren bei 6.709 Patienten entsprachen, betrug die mediane Beobachtungszeit 1,0 Jahre: 1,1 Jahre bei den Studien zu psoriatischen Erkrankungen, 0,6 Jahre bei den Studien zu Morbus Crohn und 1,0 Jahre bei den Studien zu Colitis ulcerosa. Maligne Tumore, ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs, wurden bei 62 Patienten in 11.561 Patien­tenbeobachtun­gsjahren berichtet (Inzidenz von 0,54 pro

100 Patienten­beobachtungsjah­re bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten). Die Inzidenz der malignen Tumore, die bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten erfasst wurden, war mit der Inzidenz vergleichbar, die in der Normalbevölkerung erwartet wird (standardisiertes Inzidenzverhältnis = 0,93 [95 %-Konfidenzintervall: 0,71; 1,20], um Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit bereinigt). Die am häufigsten beobachteten malignen Tumore, nicht-melanozytärer Hautkrebs ausgenommen, waren Prostatakrebs, Kolorektalkrebs, Melanom und Brustkrebs. Bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten betrug die Inzidenz von nicht-melanozytärem Hautkrebs 0,49 pro 100 Patienten­beobachtungsjah­re (56 Patienten in 11.545 Patien­tenbeobachtun­gsjahren). Das Verhältnis von Patienten mit Basalzell- zu Plattenepithel­karzinomen (3:1) ist mit dem in der Normalbevölkerung erwarteten Verhältnis vergleichbar (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichke­its- und Infusionsreak­tionen

In den intravenösen Induktionsstudien zu Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurden keine Fälle von Anaphylaxie oder anderen schwerwiegenden Infusionsreaktionen nach der intravenösen Einzeldosis berichtet. In diesen Studien wurden bei 2,2 % der 785 mit Placebo behandelten Patienten und bei 1,9 % der 790 mit Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandelten Patienten Nebenwirkungen berichtet, die während oder innerhalb einer Stunde nach der Infusion auftraten. Schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen auf die Infusion, wurden in der Zeit nach der Markteinführung gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Kinder und Jugendliche ab 6 Jahren mit Plaque-Psoriasis

Die Sicherheit von Ustekinumab wurde in zwei Phase-3-Studien mit Kindern mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis untersucht. In der ersten Studie wurden 110 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bis zu 60 Wochen lang und in der zweiten Studie wurden 44 Patienten zwischen 6 und 11 Jahren für bis zu 56 Wochen behandelt. Die berichteten unerwünschten Ereignisse in diesen beiden Studien mit Sicherheitsdaten für einen Zeitraum von bis zu einem Jahr waren im Allgemeinen denjenigen ähnlich, die in vorangegangenen Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis beobachtet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 6 mg/kg intravenös ohne dosislimitierende Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf jegliche Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und gegebenenfalls umgehend eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AC05.

Wirkmechanismus

Ustekinumab ist ein rein humaner monoklonaler IgG1K-Antikörper, der spezifisch an die gemeinsame p40-Protein-Untereinheit der humanen Zytokine Interleukin (IL)-12 und IL-23 bindet. Ustekinumab hemmt die Bioaktivität von humanem IL-12 und IL-23, indem es p40 daran hindert, an das IL-12Rß1-Rezeptorprotein, das auf der Oberfläche von Immunzellen exprimiert wird, zu binden. Ustekinumab kann nicht an IL-12 oder IL-23 binden, das bereits an IL-12Rß1-Zelloberflächen­rezeptoren gebunden ist. Daher trägt Ustekinumab wahrscheinlich nicht zur Komplement- oder Antikörper-vermittelten Zytotoxizität der Zellen mit IL-12– und/oder IL-23-Rezeptoren bei. IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, sezerniert werden. Beide Zytokine wirken an Immunfunktionen mit: IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zum Phänotyp T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17(Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12– und IL-23-Regulierung wurde mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert.

Es wird angenommen, dass Ustekinumab durch Bindung an die gemeinsame p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 seine klinischen Wirkungen bei Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa durch Unterbrechung der Th1– und Th17-Zytokinpfade entfaltet, die beide eine zentrale Rolle in der Pathologie dieser Krankheiten spielen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn führte die Behandlung mit Ustekinumab während der Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern einschließlich C-reaktivem Protein (CRP) und fäkalem Calprotectin, die während der gesamten Erhaltungsphase aufrechterhalten wurde. CRP wurde während der Studienverlängerung bestimmt und die während der Erhaltungsphase beobachteten Reduktionen blieben im Allgemeinen bis Woche 252 erhalten.

Bei Patienten mit Colitis ulcerosa führte die Behandlung mit Ustekinumab während der Induktionsphase zu einer Abnahme von Entzündungsmarkern, einschließlich CRP und fäkalem Calprotectin, die während der Erhaltungsphase und der Studienverlängerung bis Woche 92 anhielt.

Immunisierung

Während der Verlängerungsphase der Psoriasis-Studie 2 (PHOENIX 2) zeigten die über mindestens 3,5 Jahre mit STELARA behandelten erwachsenen Patienten eine ähnliche Antikörperantwort auf Pneumokokken-Polysaccharide und Tetanus-Impfstoffe wie die nicht systemisch behandelten Psoriasispatienten in der Kontrollgruppe. Bei den mit STELARA behandelten erwachsenen Patienten und der Kontrollgruppe war der Anteil der Patienten, der protektive Antipneumokokken- und Antitetanus-Antikörper entwickelte, vergleichbar. Auch die Antikörpertiter waren bei den mit STELARA behandelten und der Kontrollgruppe vergleichbar.

Klinische Wirksamkeit

Morbus Crohn

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktiven Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index [CDAI]-Score von > 220 und < 450) untersucht. Das klinische Entwicklungspro­gramm bestand aus zwei 8-wöchigen Studien zur intravenösen Induktion (UNITI-1 und UNITI-2), gefolgt von einer 44-wöchigen randomisierten Studie zur subkutanen Erhaltungstherapie (IM-UNITI; randomized withdrawal maintenance study ), was insgesamt einer Therapiedauer von 52 Wochen entspricht.

In die Induktionsstudien waren 1.409 Patienten eingeschlossen (UNITI-1, n = 769; UNITI-2, n = 640). Der primäre Endpunkt in beiden Induktionsstudien war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen (definiert als Abnahme des CDAI-Scores um > 100 Punkte) in Woche 6. Daten zur Wirksamkeit wurden von beiden Studien bis einschließlich Woche 8 erfasst und ausgewertet. Gleichzeitige Gaben von oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren, Aminosalicylaten und Antibiotika waren erlaubt und 75 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eine dieser Medikationen. In beiden Studien erhielten die Patienten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), eine Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Die Patienten in UNITI-1 hatten auf eine oder mehrere vorherige Anti-TNFa-Therapien nicht angesprochen oder diese nicht vertragen. Etwa 48 % der Patienten hatten auf 1 vorherige Anti-

TNFa-Therapie und 52 % auf 2 oder 3 vorherige Anti-TNFa-Therapien nicht angesprochen. 29,1 % der Patienten dieser Studie hatten dabei initial unzureichend angesprochen (primäre Non-Responder); 69,4 % hatten ein Ansprechen, das jedoch verloren ging (sekundäre Non-Responder) und 36,4 % hatten die Anti-TNFa-Therapien nicht vertragen.

Die Patienten in UNITI-2 hatten auf mindestens eine konventionelle Therapie, einschließlich Corticosteroiden und Immunmodulatoren, nicht angesprochen und waren entweder Anti-TNFa-naiv (68,6 %) oder hatten vorher eine Anti-TNFa-Therapie erhalten und auf diese auch angesprochen (31,4 %).

Sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 war der Anteil der Patienten mit klinischem Ansprechen und Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant größer (Tabelle 3). Klinisches Ansprechen und Remission waren in den mit Ustekinumab behandelten Patienten bereits in Woche 3 signifikant und nahmen bis einschließlich Woche 8 weiter zu. In diesen Induktionsstudien war die Wirksamkeit in der Gruppe mit der auf dem Körpergewicht basierenden Dosis größer und länger anhaltend als in der Gruppe mit der 130-mg-Dosis. Deshalb ist die auf dem Körpergewicht basierende Dosis die empfohlene Dosis für die intravenöse Induktion.

Tabelle 3 Induktion von klinischem Ansprechen und Remission in UNITI-1 und UNITI-2

	UNITI-1		UNI!	n-2
	Placebo n = 247	Empfohlene Ustekinumab -dosis n = 249	Placebo n = 209	Empfohlene Ustekinumab -dosis n = 209
Klinische Remission, Woche 8	18 (7,3%)	52 (20,9 %)a	41 (19,6%)	84 (40,2 %)a
Klinisches Ansprechen (100 Punkte), Woche 6	53 (21,5 %)	84 (33,7 %)b	60 (28,7 %)	116 (55,5 %)a
Klinisches Ansprechen (100 Punkte), Woche 8	50 (20,2 %)	94 (37,8 %)a	67 (32,1 %)	121 (57,9 %)a
70-Punkte-Ansprechen, Woche 3	67 (27,1 %)	101 (40,6 %)b	66 (31,6%)	106 (50,7 %)a
70-Punkte-Ansprechen, Woche 6	75 (30,4 %)	109 (43,8 %)b	81 (38,8%)	135 (64,6 %)a

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150. Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

70-Punkte-Ansprechen ist definiert als Abnahme des CDAI-Scores um mindestens 70 Punkte

Anti-TNFa-Therapieversagen

Versagen der konventionellen Therapien

p<0,001 p<0,01

In der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) wurden 388 Patienten untersucht, die in den Studien UNITI-1 und UNITI-2 in Woche 8 der Induktion mit Ustekinumab ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI-Score um mindestens 100 Punkte) erreicht hatten. Die Patienten erhielten 44 Wochen lang randomisiert ein subkutanes Erhaltungsregime von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo (zur empfohlenen Erhaltungsdosi­erung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze).

In Woche 44 war der Anteil der Patienten mit anhaltendem klinischem Ansprechen und Remission in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe signifikant größer als in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Aufrechterhaltung von klinischem Ansprechen und Remission in IM-UNITI (Woche 44;

___________ 52 Wochen nach Einleitung mit der Induktionsdosis)

	Placebo* n = 131 ^	90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen n = 128t	90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen n = 129t
Klinische Remission	36%	53 %a	49 %b
Klinisches Ansprechen	44%	59 %b	58 %b
Corticosteroidfreie klinische Remission	30%	47 %a	43 %c
Klinische Remission bei Patienten,
die zu Beginn der Erhaltungstherapie in Remission waren	46 % (36/79)	67 % (52/78)a	56 % (44/78)
aus Studie CRD3002 (UNITI-2)§	44 % (31/70)	63 % (45/72)c	57 % (41/72)
die Anti-TNFa-naiv sind	49 % (25/51)	65 % (34/52)c	57 % (30/53)
aus Studie CRD3001 (UNITI-1)'	26 % (16/61)	41 % (23/56)	39 % (22/57)

Klinische Remission ist definiert als CDAI-Score < 150. Klinisches Ansprechen ist definiert als Abnahme des

CDAI-Scores um mindestens 100 Punkte oder als in klinischer Remission befindlich

Die Placebo-Gruppe bestand aus Patienten, die auf Ustekinumab angesprochen und zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert Placebo erhalten hatten.

t

§

1

a

b

c

patienten mit klinischem 100-punkte-ansprechen auf ustekinumab zu beginn der erhaltungstherapie

Patienten, die nicht auf die konventionelle Therapie, aber auf die Anti-TNFa-Therapie ansprachen

Patienten, die Anti-TNFa-refraktär waren/es nicht vertrugen

p<0,01

p<0,05

nominell signifikant (p < 0,05)

In IM-UNITI konnte bei 29 von 129 Patienten das Ansprechen auf Ustekinumab bei einer Behandlung alle 12 Wochen nicht aufrechterhalten werden, sodass erlaubt wurde, die Dosis so anzupassen, dass sie Ustekinumab alle 8 Wochen erhielten. Ein Verlust des Ansprechens war als ein CDAI-Score > 220 Punkte und ein Anstieg des CDAI-Score um >100 Punkte gegenüber Studienbeginn definiert. 41,4 % dieser Patienten erreichten 16 Wochen nach der Dosisanpassung eine klinische Remission.

Patienten, die in den UNITI-1– und UNITI-2-Induktionsstudien in Woche 8 auf die Ustekinumab-Induktion klinisch nicht ansprachen (476 Patienten), wurden in den nicht randomisierten Teil der Erhaltungsstudie (IM-UNITI) aufgenommen und erhielten zu diesem Zeitpunkt eine subkutane Injektion mit 90 mg Ustekinumab. Acht Wochen später sprachen 50,5 % dieser Patienten klinisch an und erhielten die Erhaltungsdosen alle 8 Wochen weiter. Von den Patienten mit fortgeführter Erhaltungsdosierung sprach die Mehrzahl in Woche 44 weiterhin an (68,1 %) bzw. erreichte eine Remission (50,2 %). Dies ist vergleichbar mit derjenigen Patientenanzahl, die initial auf die Ustekinumab-Induktion angesprochen hatte.

Von den 131 Patienten, die auf die Ustekinumab-Induktion ansprachen und zu Beginn der Erhaltungsstudie in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, ging bei 51 in der Folge das Ansprechen verloren und sie erhielten alle 8 Wochen 90 mg Ustekinumab subkutan. Die Mehrzahl der Patienten, bei denen das Ansprechen verloren ging, nahm die Behandlung mit Ustekinumab innerhalb von 24 Wochen nach der Induktionsinfusion wieder auf. Von diesen 51 Patienten erreichten 70,6 % 16 Wochen nach Erhalt der ersten subkutanen Ustekinumabdosis ein klinisches Ansprechen und 39,2 % eine klinische Remission.

In der IM-UNITI-Studie durften Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 718 Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und behandelt wurden, wurden klinische Remission und Ansprechen bis einschließlich Woche 252 sowohl bei einem TNF-Therapieversagen als auch bei einem Versagen der konventionellen Systemtherapien im Allgemeinen aufrechterhalten.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 5 Jahren Behandlung bei Patienten mit Morbus Crohn festgestellt.

Endoskopie

In einer Substudie wurde das endoskopische Erscheinungsbild der Mukosa in 252 Patienten mit einer zu Studienbeginn vorliegenden endoskopischen Bestimmung der Krankheitsaktivität untersucht. Der primäre Endpunkt war die Änderung des Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD) von Studienbeginn an – einem zusammengesetzten Score aus dem Vorliegen/der Größe der Ulzerationen, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der mit Ulzerationen bedeckt ist, dem Anteil der Mukosaoberfläche, der durch andere Läsionen betroffen ist und dem Vorliegen/der Art von Verengungen/Strik­turen über 5 Ileo-Kolonsegmente hinweg. In Woche 8 war die Änderung des SES-CD-Scores nach einer einzigen intravenösen Induktionsdosis in der Ustekinumabgruppe größer (n= 155, mittlere Änderung = –2,8) als in der Placebo-Gruppe (n = 97, mittlere Änderung = –0,7; p = 0,012).

Fistel-Ansprechen

In einer Patientensubgruppe mit sezernierenden Fisteln bei Studienbeginn (8,8 %; n= 26) erreichten 12/15 (80 %) der mit Ustekinumab behandelten Patienten im Verlauf von 44 Wochen ein FistelAnsprechen (definiert als > 50 %ige Abnahme der Anzahl der sezernierenden Fisteln gegenüber Studienbeginn in der Induktionsstudie im Vergleich zu 5/11 (45,5 %) bei den Placebo-exponierten Patienten.

Gesundheitsbe­zogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und dem SF-36-Fragebogen bewertet. In Woche 8 zeigten Patienten, die Ustekinumab erhielten, sowohl in UNITI-1 als auch UNITI-2 im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere und klinisch bedeutende Verbesserungen im IBDQ-Gesamtscore und im Gesamtscore der mentalen Komponente des SF-36 sowie im Gesamtscore der körperlichen Komponente des SF-36 in UNITI-2. Diese Verbesserungen wurden im Allgemeinen im Vergleich zu Placebo in der IM-UNITI-Studie bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten bis einschließlich Woche 44 besser aufrechterhalten. Die Verbesserung der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität wurde während der Verlängerung der Studie bis einschließlich Woche 252 generell aufrechterhalten.

Colitis ulcerosa

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ustekinumab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontro­llierten, multizentrischen Studien mit erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa untersucht (Mayo-Score 6 bis 12; Endoskopie-Subscore > 2). Das klinische Entwicklungspro­gramm bestand aus einer intravenösen Induktionsstudie (UNIFI-I) mit einer Behandlungsdauer von bis zu 16 Wochen, gefolgt von einer 44-wöchigen subkutanen randomisierten Studie zu Erhaltungstherapie (UNIFI-M, randomized withdrawal maintenance study ) mit einer Behandlungsdauer von mindestens 52 Wochen.

Die für die Studien UNIFI-I und UNIFI-M vorgestellten Wirksamkeitser­gebnisse basierten auf der zentralen Überprüfung von Endoskopien.

In die Induktionsstudie (UNIFI-I) wurden 961 Patienten eingeschlossen. Der primäre Endpunkt der Induktionsstudie war der Anteil der Patienten in klinischer Remission in Woche 8. Die Patienten erhielten in Woche 0 randomisiert eine einmalige intravenöse Gabe entweder entsprechend der empfohlenen auf dem Körpergewicht basierenden Dosis von etwa 6 mg/kg (siehe Tabelle 1, Abschnitt 4.2), einer Fixdosis von 130 mg Ustekinumab oder Placebo.

Begleittherapien mit oralen Corticosteroiden, Immunmodulatoren und Aminosalicylaten waren erlaubt, und 90 % der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Bei den eingeschlossenen Patienten musste eine konventionelle Therapie (Corticosteroide oder Immunmodulatoren) oder mindestens ein Biologikum (TNFa-Antagonist und/oder Vedolizumab) versagt haben. Bei 49 % der Patienten hat eine konventionelle Therapie versagt (von denen 94 % Biologika-naiv waren), nicht hingegen ein Biologikum. Bei 51 % der Patienten hat eine Therapie mit einem Biologikum versagt oder diese wurde nicht vertragen. Bei etwa 50 % der Patienten hat mindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFa-Antagonisten (davon 48 % primäre Non-Responder) und bei 17 % mindestens eine vorherige Therapie mit einem TNFa-Antagonisten und Vedolizumab versagt.

In der UNIFI-I-Studie war ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der mit Ustekinumab behandelten Gruppe in klinischer Remission im Vergleich zu Placebo in Woche 8 (Tabelle 5). Bereits in Woche 2, dem frühesten geplanten Studienbesuch, und bei jedem weiteren Besuch hatte ein größerer Anteil der mit Ustekinumab behandelten Patienten keine rektale Blutung oder erreichte eine normale Stuhlfrequenz im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Signifikante Unterschiede im partiellen Mayo-Score und in der symptomatischen Remission wurden bereits in Woche 2 zwischen Ustekinumab und Placebo beobachtet.

Die Wirksamkeit war in der auf dem Körpergewicht basierenden Dosisgruppe (6 mg/kg) höher als in der 130 mg Fixdosisgruppe in ausgewählten Endpunkten. Daher ist die auf dem Körpergewicht basierende Dosierung die empfohlene intravenöse Induktionsdosis.

Tabelle 5: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsen­dpunkte in der UNIFI-I-Studie __________ (Woche 8)

	Placebo n = 319	Empfohlene Ustekinumabdosis £ n = 322
Klinische Remission bei Patienten,	5 %	16 %a
bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum	9 % (15/158)	19 % (29/156)c
bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥	1 % (2/161)	13 % (21/166)b
bei denen eine Therapie mit TNFa-Antagonist und Vedolizumab versagt hat	0 % (0/47)	10 % (6/58)c
Klinisches Ansprechen§ bei Patienten,	31 %	62 %a
bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum	35 % (56/158)	67 % (104/156)b
bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥	27 % (44/161)	57 % (95/166)b
bei denen eine Therapie mit TNFa-Antagonist und Vedolizumab versagt hat	28 % (13/47)	52 % (30/58)c
Mukosaheilung' bei Patienten,	14%	27 %a
bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum	21 % (33/158)	33 % (52/156)c
bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat	7 % (11/161)	21 % (35/166)b
Symptomatische Remission*	23 %	45 %b
Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung*	8 %	21 %b

£ Infusionsdosis von Ustekinumab unter Verwendung des in Tabelle 1 angegebenen gewichtsbasierten Dosierungsschemas.

* Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score <2 Punkte, ohne individuellen Subscore >1.

§ Klinisches Ansprechen ist definiert als eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um >30 % und >3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im rektalen Blutungs-Subscore >1 oder einem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNFa-Antagonist und/oder Vedolizumab.

f Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.

J Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0.

.;. Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein

rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.

a p < 0,001

b Nominell signifikant (p < 0,001)

c Nominell signifikant (p < 0,05)

In der UNIFI-M-Studie wurden 523 Patienten evaluiert, die klinisches Ansprechen mit einer einmaligen intravenösen Gabe von Ustekinumab in der UNIFI-I-Studie erreichten. Die Patienten wurden randomisiert, um eine subkutane Erhaltungstherapie von entweder 90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen, 90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen oder Placebo für 44 Wochen zu erhalten (für die empfohlene Erhaltungsdosi­erung, siehe Abschnitt 4.2 der Fachinformation der STELARA Injektionslösung (Durchstechflasche) und Injektionslösung in einer Fertigspritze).

Signifikant größere Anteile der Patienten waren in klinischer Remission in beiden mit Ustekinumab behandelten Gruppen im Vergleich zur Placebo-Gruppe in Woche 44 (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsen­dpunkte in der UNIFI-M-Studie ___________ (Woche 44; 52 Wochen ab Beginn der Induktionsthe­rapie)

	Placebo* n = 175	90 mg Ustekinumab alle 8 Wochen n = 176	90 mg Ustekinumab alle 12 Wochen n = 172
Klinische Remission**in Patienten,	24%	44 %a	38 %b
bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum	31 % (27/87)	48 % (41/85)d	49% (50/102) d
bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥	17 % (15/88)	40% (36/91)c	23 % (16/70)d
bei denen eine Therapie mit TNFa-Antagonist und Vedolizumab versagt hat	15 %(4/27)	33 % (7/21)e	23 % (5/22)e
Erhaltung des klinischen Ansprechens bis Woche 44§ in Patienten,	45 %	71 %a	68 %a
bei denen eine konventionelle Therapie versagt hat, nicht hingegen ein Biologikum	51 % (44/87)	78 % (66/85)c	77 % (78/102) c
bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hat¥	39 % (34/88)	65 % (59/91)c	56% (39/70)d
bei denen eine Therapie mit TNFa-Antagonist und Vedolizumab versagt hat	41 % (11/27)	67 % (14/21)e	50 % (11/22)e
Mukosaheilung	29%	51 %a	44 %b
Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44£	38 % (17/45)	58 % (22/38)	65 % (26/40)c
Corticosteroidfreie klinische Remission€	23 %	42 %a	38 %b
Dauerhafte Remission1	35 %	57 %c	48 %d
Symptomatische Remission	45 %	68 %c	62 %d
Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung*	28 %	48 %c	41 %d

* Nach Ansprechen auf Ustekinumab (intravenöse Gabe).

* * Klinische Remission ist definiert als Mayo-Score <2 Punkte, ohne individuellen Subscore >1.

§ Klinisches Ansprechen ist definiert als ein Rückgang gegenüber dem Ausgangswert im Mayo-Score um >30 % und >3 Punkte, entweder mit einer Abnahme gegenüber dem Ausgangwert im rektalen Blutungs-Subscore >1 oder einem rektalen Blutungs-Subscore von 0 oder 1.

¥ Ein TNF a-Antagonist und/oder Vedolizumab.

f Mukosaheilung ist definiert als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 oder 1.

£ Erhaltung der klinischen Remission bis Woche 44 ist definiert als klinische Remission bis Woche 44 bei Patienten, die bereits zu Beginn der Erhaltungstherapie in klinischer Remission waren.

€ Die corticosteroidfreie klinische Remission ist definiert als Patienten in klinischer Remission, die nicht mit

Corticosteroiden in Woche 44 behandelt wurden.

I Dauerhafte Remission ist definiert als partielle Mayo-Remission bei >80 % aller Besuche vor Woche 44 und in partieller Mayo-Remission beim letzten Besuch (Woche 44).

J Symptomatische Remission ist definiert als ein Mayo-Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1 und ein rektaler Blutungs-Subscore von 0.

| Kombinierte symptomatische Remission und Mukosaheilung ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore von 0 oder 1, ein rektaler Blutungs-Subscore von 0 und ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1.

a p < 0,001

b p < 0,05

c Nominell signifikant (p < 0,001)

d Nominell signifikant (p < 0,05) e Nicht statistisch signifikant

Der positive Effekt von Ustekinumab auf das klinische Ansprechen, die Mukosaheilung und die klinische Remission wurde in der Induktions- und in der Erhaltungsphase sowohl bei Patienten beobachtet, bei denen eine konventionelle Therapie, nicht hingegen ein Biologikum, versagt hat, als auch bei Patienten, bei denen mindestens eine frühere Therapie mit TNFa-Antagonisten und/oder Vedolizumab versagt hat, einschließlich primärer Non-Responder auf eine Therapie mit TNFa-Antagonisten. Ein positiver Effekt wurde auch in der Induktionstherapie bei Patienten beobachtet, bei denen mindestens eine vorherige Therapie mit TNFa-Antagonisten und Vedolizumab versagt hat, jedoch war die Anzahl der Patienten in dieser Untergruppe zu gering, um endgültige Rückschlüsse auf die positive Wirkung in dieser Gruppe während der Erhaltungstherapie zu ziehen.

Woche 16 Responder auf Ustekinumab-Induktionsdosis

Die mit Ustekinumab behandelten Patienten, die in Woche 8 der UNIFI-I-Studie kein Ansprechen gezeigt haben, erhielten in Woche 8 eine Gabe von Ustekinumab 90 mg subkutan (36 % der Patienten). Von diesen erreichten 9 % der Patienten, die initial auf die empfohlene Induktionsdosis randomisiert wurden, eine klinische Remission und 58 % ein klinisches Ansprechen in Woche 16.

Die Patienten, die zwar in Woche 8 der UNIFI-I-Studie auf die Ustekinumab-Induktionsdosis nicht klinisch angesprochen haben, aber in Woche 16 (157 Patienten) ein klinisches Ansprechen zeigten, wurden in den nicht-randomisierten Teil der UNIFI-M-Studie aufgenommen und erhielten weiterhin alle 8 Wochen eine Erhaltungsdosis; unter diesen Patienten konnte eine Mehrheit (62 %) das Ansprechen aufrecht erhalten und 30 % erreichten eine Remission in Woche 44.

Studienverlänge­rung

In der UNIFI-Studie konnten Patienten, die bis Woche 44 an der Studie teilgenommen hatten, die Behandlung in einer Verlängerung der Studie fortsetzen. Bei den 588 Patienten, die an der Studienverlängerung teilnahmen und behandelt wurden, wurde die symptomatische Remission im Allgemeinen bis Woche 92 aufrechter­halten, und zwar sowohl bei Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie (nicht hingegen ein Biologikum) versagt hatte, als auch bei Patienten, bei denen eine Therapie mit einem Biologikum versagt hatte, einschließlich der Patienten, bei denen sowohl die Therapie mit Anti-TNF als auch mit Vedolizumab versagt hatte.

Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei der Fortführung dieser Studie mit bis zu 2 Jahren Behandlung bei Patienten mit Colitis ulcerosa festgestellt.

Endoskopische Normalisierung

Die endoskopische Normalisierung wurde als ein endoskopischer Mayo-Subscore von 0 definiert und wurde bereits in Woche 8 der UNIFI-I-Studie beobachtet. In Woche 44 der UNIFI-M-Studie wurde sie bei 24 % und 29 % der mit Ustekinumab alle 12 bzw. 8 Wochen behandelten Patienten erreicht, verglichen mit 18 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Die histologische Heilung (definiert als neutrophile Infiltration in < 5 % der Krypten, keine Kryptenzerstörung und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsin­filtrate) wurde in Woche 8 der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der UNIFI-M-Studie bewertet. In Woche 8, nach einer einmaligen intravenösen Induktionsdosis, erreichten signifikant größere Anteile der Patienten in der empfohlenen Dosisgruppe eine histologische Heilung (36 %) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (22 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten in der histologischen Heilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (54 %) und alle 8 Wochen (59 %) im Vergleich zu Placebo (33 %) beobachtet.

Ein kombinierter Endpunkt der histo-endoskopischen Mukosaheilung, definiert als Patienten mit Mukosaheilung und histologischer Heilung, wurde in Woche 8 der UNIFI-I-Studie und Woche 44 der UNIFI-M-Studie bewertet. Patienten, die mit Ustekinumab in der empfohlenen Dosis behandelt wurden, zeigten signifikante Verbesserungen hinsichtlich des Endpunktes der histo-endoskopischen Mukosaheilung in Woche 8 in der Ustekinumab-Gruppe (18 %) im Vergleich zur Placebo-Gruppe (9 %). In Woche 44 wurde die Erhaltung dieses Effekts bei signifikant mehr Patienten mit histo-endoskopischer Mukosaheilung in den Ustekinumab-Gruppen alle 12 Wochen (39 %) und alle 8 Wochen (46 %) im Vergleich zu Placebo (24 %) beobachtet.

Gesundheitsbe­zogene Lebensqualität

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit dem Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) und den Fragebögen SF-36 und EuroQoL-5D (EQ-5D) beurteilt.

In Woche 8 der UNIFI-I-Studie zeigten Patienten, die mit Ustekinumab behandelt wurden, signifikant größere und klinisch bedeutsamere Verbesserungen in dem IBDQ-Gesamtergebnis, EQ-5D und EQ-5D VAS sowie dem SF-36 Mental Component Summary Score und dem SF-36 Physical Component Summary Score im Vergleich zu Placebo. Diese Verbesserungen wurden bei den mit Ustekinumab behandelten Patienten in der UNIFI-M-Studie bis Woche 44 erhalten. Die Verbesserung der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, gemessen mit dem IBDQ und dem SF-36, blieb im Allgemeinen während der Verlängerung bis Woche 92 erhalten.

Die Patienten, die Ustekinumab erhielten, verglichen mit Placebo, erfuhren signifikant mehr Verbesserungen in der Arbeitsproduk­tivität beurteilt durch eine stärkere Verringerung der allgemeinen Arbeitsbeeinträchti­gung und der Aktivitätsbee­inträchtigung, bewertet anhand des WPAI-GH-Fragebogens.

Krankenhausau­fenthalte und mit Colitis ulcerosa assoziierte Operationen

Bis Woche 8 der UNIFI-I-Studie waren die Anteile der Patienten mit Colitis ulcerosa-krankheitsasso­ziierten Krankenhausau­fenthalten in der empfohlenen Dosisgruppe von Ustekinumab (1,6 %, 5/322) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (4,4 %, 14/319) signifikant niedriger, und kein Patient, der Ustekinumab in der empfohlenen Induktionsdosis erhielt, wurde einer im Zusammenhang mit der Colitis ulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen, verglichen mit 0,6 % (2/319) der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Bis Woche 44 wurde in der UNIFI-M-Studie ein signifikant geringerer Anteil von Colitis ulcerosa-assoziierten Krankenhausau­fenthalten bei Patienten in der kombinierten Ustekinumab-Gruppe (2,0 %, 7/348) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (5,7 %, 10/175) beobachtet. Ein zahlenmäßig geringerer Anteil von Patienten in der Ustekinumab-Gruppe (0,6 %, 2/348) im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe (1,7 %, 3/175) wurde bis Woche 44 einer im Zusammenhang mit Colitis ulcerosa Erkrankung stehenden Operation unterzogen.

Immunogenität

Während der Behandlung mit Ustekinumab können sich Antikörper gegen Ustekinumab entwickeln, die meist neutralisierend wirken. Die Bildung von Antikörpern gegen Ustekinumab ist bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa mit einer erhöhten Clearance von Ustekinumab assoziiert. Es wurde keine verminderte Wirksamkeit beobachtet. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Antikörpern gegen Ustekinumab und dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle festgestellt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Ustekinumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Indikation Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis betrug die mediane Spitzenkonzen­tration von Ustekinumab im Serum, beobachtet eine Stunde nach Infusion, 126,1 gg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn und 127,0 gg/ml bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

Verteilung

Das mediane Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (Vz) nach einer einzelnen intravenösen Gabe bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Biotransformation

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Elimination

Die mediane systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mediane Halbwertszeit (t1/2) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis und/oder psoriatischer Arthritis ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis zwischen 15 und 32 Tagen.

Dosislinearität

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (Cmax und AUC) erhöhte sich ungefähr dosisproportional nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Dosen zwischen 0,09 mg/kg und 4,5 mg/kg.

Besondere Patientengruppen

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung vor.

Es wurden keine spezifischen Studien mit intravenösem Ustekinumab mit älteren Patienten oder Kindern und Jugendlichen durchgeführt.

Bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde die Variabilität der Clearance von Ustekinumab durch Körpergewicht, Serumkonzentration von Albumin, Geschlecht, und Antikörperstatus gegenüber Ustekinumab beeinflusst; dabei war das Körpergewicht die wichtigste Kovariable, die das Verteilungsvolumen beeinflusste. Zusätzlich wurde die Clearance bei Morbus Crohn durch C-reaktives Protein, den TNFa-Antagonisten-Versagerstatus und ethnische Zugehörigkeit (asiatisch versus nicht-asiatisch) beeinflusst. Der Einfluss dieser Kovariablen lag innerhalb von ±20 % des typischen oder Referenzwertes des jeweiligen PK-Parameters, so dass eine Dosisanpassung für diese Kovariablen nicht gerechtfertigt ist. Die gleichzeitige Anwendung von Immunmodulatoren hatte keinen signifikanten Effekt auf die Disposition von Ustekinumab.

Regulierung von CYP450-Enzymen

Die Auswirkungen von IL-12 oder IL-23 auf die Regulierung von CYP450-Enzymen wurden in einer In-vitro -Studie an humanen Hepatozyten untersucht. Sie zeigte, dass IL-12 und/oder IL-23 bei Konzentrationen von 10 ng/ml die humanen CYP450-Enzymaktivitäten (von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, oder 3A4) nicht ändern (siehe Abschnitt 4.5).

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren (z. B. Organtoxizität) für den Menschen erkennen. In Entwicklungs- und Reproduktionsto­xizitätsstudi­en mit Cynomolgus-Affen wurden weder unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fertilitätsindices noch Geburtsdefekte oder Entwicklungsto­xizität beobachtet. Bei Anwendung eines analogen IL-12/23-Antikörpers an Mäusen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weiblichen Fertilitätsindices beobachtet.

Die Dosen in tierexperimentellen Studien waren bis zu ca. 45-fach höher als die höchste äquivalente Dosis, die Psoriasis-Patienten verabreicht werden soll und resultierten bei Affen in mehr als 100-fach höheren als die bei Menschen beobachteten Spitzenkonzen­trationen im Serum.

Studien zur Karzinogenität wurden mit Ustekinumab aufgrund des Mangels an geeigneten Modellen für einen Antikörper ohne Kreuzreaktivität auf Nager-IL-12/23-p40 nicht durchgeführt.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

EDTA Binatrium Salz Dihydrat

Histidin

Histidinmonohy­drochlorid-monohydrat

Methionin

Polysorbat 80

Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. STELARA darf nur mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung verdünnt werden. STELARA soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über dasselbe intravenöse Schlauchsystem gegeben werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

3 Jahre

Nicht einfrieren.

Es wurde eine chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch von 8 Stunden bei 15–25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht und wenn die Verdünnungsmethode das Risiko einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt, sollte das Produkt sofort angewendet werden. Wenn es nicht sofort angewendet wird, liegen Aufbewahrungszeit und Bedingungen nach der Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

26 ml Lösung in einer 30-ml-Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, die mit einem beschichteten Butylgummistopfen verschlossen ist. STELARA ist in einer Packung mit 1 Durchstechflasche erhältlich.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Lösung in der STELARA-Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss vor der Verabreichung visuell auf Schwebstoffe oder Verfärbung überprüft werden. Die Lösung ist klar, farblos bis hellgelb. Das Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung verfärbt oder trübe ist oder Schwebstoffe aufweist.

Verdünnung

STELARA Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen verdünnt und zubereitet werden.

1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der benötigten STELARA-Durchstechflaschen auf Basis des Körpergewichts des Patienten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 1). Jede 26-ml-Durchstechflasche STELARA enthält 130 mg Ustekinumab. Verwenden Sie immer das gesamte Volumen der STELARA-Durchstechflaschen.

2. Entnehmen Sie dem 250-ml-Infusionsbeutel ein Volumen der 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung, das dem hinzuzufügenden Volumen von STELARA entspricht und verwerfen Sie es. (Verwerfen Sie 26 ml Natriumchlori­dlösung für jede benötigte STELARA-Durchstechflasche. Bei 2 Durchstechflas­chen verwerfen Sie 52 ml, bei 3 Durchstechflas­chen 78 ml und bei 4 Durchstechflas­chen 104 ml).

3. Ziehen Sie aus jeder benötigten Durchstechflasche 26 ml STELARA auf und fügen Sie diese dem 250-ml-Infusionsbeutel hinzu, Das endgültige Volumen im Infusionsbeutel soll 250 ml betragen. Mischen Sie die Lösung behutsam.

4. Prüfen Sie die verdünnte Lösung vor der Gabe visuell. Verwenden Sie sie nicht, wenn sie opake Partikel, Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist.

5. Verabreichen Sie die Infusionslösung über einen Zeitraum von mindestens einer Stunde. Nach Verdünnung im Infusionsbeutel soll die Infusion innerhalb von 8 Stunden abgeschlossen sein.

6. Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-line- Filter mit geringer Proteinbindung (Porengröße 0,2 Mikrometer).

7. Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/08/494/005

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 16. Januar 2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 19. September 2013