Tremfya - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Jede Fertigspritze enthält 100 mg Guselkumab in 1 ml Lösung.

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

Jeder Fertigpen enthält 100 mg Guselkumab in 1 ml Lösung.

Guselkumab ist ein rein humaner monoklonaler Immunglobulin-G1-Lambda(IgG1X)-Antikörper (mAk) gegen das Interleukin(IL)-23-Protein, hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in einer CHO-Zelllinie (Chinese-Hamster-Ovary).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. darreichungsform

Injektionslösung (Injektion)

Die Lösung ist klar und farblos bis hellgelb.

4. klinische angaben4.1 anwendungsgebiete

Plaque-Psoriasis

Tremfya ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis indiziert, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Psoriasis-Arthritis

Tremfya, als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX), ist für die Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten indiziert, die auf eine vorangegangene krankheitsmodi­fizierende antirheumatische (disease-modifying antirheumatic drug , DMARD) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 dosierung und art der anwendung

Tremfya ist für die Anwendung unter der Anleitung und Aufsicht eines Arztes bestimmt, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, für die Tremfya indiziert ist.

Dosierung

Plaque-Psoriasis

Die empfohlene Dosis für Tremfya beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen.

Bei Patienten, die nach 16 Wochen auf die Behandlung nicht angesprochen haben, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis von Tremfya beträgt 100 mg als subkutane Injektion in den Wochen 0 und 4, gefolgt von einer Erhaltungsdosis alle 8 Wochen (q8w). Bei Patienten, die nach ärztlicher Beurteilung ein hohes Risiko für Gelenkschäden haben, kann eine Dosis von 100 mg alle 4 Wochen (q4w) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die nach 24 Wochen Behandlungsdauer auf die Therapie nicht angesprochen haben, sollte ein Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zu Patienten > 65 Jahre und sehr begrenzte Erfahrungen zu Patienten im Alter von > 75 Jahren (siehe Abschnitt 5.2) vor.

Nieren- oder Leberfunktion­sstörung

Tremfya wurde bei diesen Patientengruppen nicht untersucht. Es können keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden. Bezüglich weiterer Angaben zur Elimination von Guselkumab siehe Abschnitt 5.2.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tremfya bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Subkutane Anwendung. Wenn möglich, sollten Hautbereiche, die von Psoriasis betroffen sind, als Injektionsstelle vermieden werden.

Nach angemessener Schulung in subkutaner Injektionstechnik können Patienten Tremfya selbst injizieren, wenn der Arzt dies für angebracht hält. Jedoch soll der Arzt eine entsprechende medizinische Nachbeobachtung der Patienten sicherstellen. Die Patienten sind angewiesen, die vollständige Menge an Tremfya gemäß der Beilage „Hinweise zur Anwendung“, die der Verpackung beiliegt, zu injizieren.

Für weitere Hinweise zur Anwendung und zu besonderen Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung, siehe Abschnitt 6.6 sowie die Beilage „Hinweise zur Anwendung“.

4.3 gegenanzeigen

Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Klinisch relevante aktive Infektionen (z. B. aktive Tuberkulose, siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Rückverfolgbar­keit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Tremfya kann das Infektionsrisiko erhöhen. Eine Behandlung mit Tremfya sollte bei Patienten mit klinisch relevanten aktiven Infektionen erst nach dem Abklingen oder einer angemessenen Behandlung der Infektion eingeleitet werden.

Mit Tremfya behandelte Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome einer klinisch relevanten chronischen oder akuten Infektion auftreten. Wenn ein Patient eine klinisch relevante oder schwerwiegende Infektion entwickelt oder nicht auf die Standardtherapie reagiert, sollte er engmaschig überwacht und Tremfya bis zum Abklingen der Infektion abgesetzt werden.

Tuberkulose-Untersuchung vor der Behandlung

Vor Beginn der Behandlung mit Tremfya sollten die Patienten auf eine Tuberkulose (TB)-Infektion untersucht werden. Patienten, die Tremfya erhalten, sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer aktiven TB überwacht werden. Bei Patienten mit latenter oder aktiver TB in der Vorgeschichte, bei denen kein angemessener Behandlungsverlauf bestätigt werden kann, sollte vor dem Einleiten der Behandlung mit Tremfya eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Überempfindlichke­it

Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, berichtet. Einige schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen traten mehrere Tage nach der Behandlung mit Guselkumab auf, darunter Fälle mit Urtikaria und Dyspnoe. Im Falle des Auftretens einer schwerwiegenden Überempfindlichke­itsreaktion sollte die Anwendung von Tremfya unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.

Erhöhung der hepatischen Transaminasen

In klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis wurde bei Patienten, die mit Tremfya q4w behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Tremfya q8w oder Placebo behandelt wurden, eine erhöhte Inzidenz von Leberenzymerhöhun­gen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8, Tabelle 2).

Bei der Verschreibung von Tremfya q4w bei Psoriasis-Arthritis wird empfohlen, die Leberenzymwerte zu Beginn und anschließend im Rahmen der routinemäßigen Patientenbehandlung zu überprüfen. Wenn Erhöhungen von Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] beobachtet werden und der Verdacht auf eine arzneimittelin­duzierte Leberschädigung besteht, sollte die Anwendung von Tremfya vorübergehend unterbrochen werden, bis diese Diagnose ausgeschlossen ist.

Impfungen

Vor dem Einleiten der Therapie mit Tremfya sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungen in Übereinstimmung mit den aktuellen Impfempfehlungen in Erwägung gezogen werden. Bei mit Tremfya behandelten Patienten sollten keine Lebendimpfstoffe angewendet werden. Es liegen keine Daten bezüglich des Ansprechens auf Lebend- oder Totimpfstoffe vor.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Wechselwirkungen mit CYP450-Substraten

In einer Phase-I-Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis waren die Veränderungen der systemischen Expositionen (Cmax und AUCinf) von Midazolam, S-Warfarin, Omeprazol, Dextromethorphan und Coffein nach einer Einzeldosis von Guselkumab klinisch nicht relevant, was darauf hindeutet, dass Arzneimittelwechsel­wirkungen zwischen Guselkumab und Substraten unterschiedlicher CYP-Enzyme (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP1A2) unwahrscheinlich sind. Bei gleichzeitiger Anwendung von Guselkumab und CYP450-Substraten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Gleichzeitige Immunsuppressiva- oder Phototherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tremfya in Kombination mit Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder Phototherapie wurden in klinischen Studien zur Plaque-Psoriasis nicht untersucht.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollen während und für mindestens 12 Wochen nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Guselkumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Tremfya während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Guselkumab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass menschliche IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergehen und bald darauf auf niedrige Konzentrationen absinken; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind während dieser Zeit nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Tremfya-Therapie für die Frau, muss entschieden werden, ob die Behandlung mit Tremfya zu unterbrechen ist oder auf die Einleitung der Therapie verzichtet werden soll. Bezüglich Angaben zum Übergang von Guselkumab in die Muttermilch von Tieren (Javaneraffen) siehe Abschnitt 5.3.

Fertilität

Die Wirkung von Guselkumab auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von

Maschinen

Tremfya hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigste Nebenwirkung war Infektionen der Atemwege.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 listet Nebenwirkungen aus klinischen Studien zu Psoriasis und Psoriasis-Arthritis, sowie Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, auf. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitska­tegorien gemäß folgender Konvention eingestuft: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Auflistung der Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Sehr häufig	Atemwegsinfektionen
	Gelegentlich	Herpes-simplex-Infektionen
	Gelegentlich	Tinea-Infektionen
	Gelegentlich	Gastroenteritis
Erkrankungen des Immunsystems	Gelegentlich	Überempfindlichke­itsreaktionen
	Gelegentlich	Anaphylaxie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	Gelegentlich	Urtikaria
	Gelegentlich	Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	Häufig	Arthralgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Häufig	Reaktionen an der Injektionsstelle
Untersuchungen	Häufig	Transaminasen erhöht
	Gelegentlich	Neutrophilenzahl erniedrigt

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Transaminasen erhöht

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis wurden während des placebokontro­llierten Zeitraums in den mit Tremfya behandelten Gruppen häufiger unerwünschte Ereignisse wie erhöhte Transaminasen (einschließlich ALT erhöht, AST erhöht, Leberenzym erhöht, Transaminasen erhöht, Leberfunktionstest anormal, Hypertransami­nasämie) berichtet (8,6 % in der q4w-Gruppe und 8,3 % in der q8w-Gruppe) als in der Placebo-Gruppe (4,6 %). Über ein Jahr hinweg wurden unerwünschte Ereignisse wie erhöhte Transaminasen (wie oben) bei 12,9 % der Patienten in der q4w-Gruppe und 11,7 % der Patienten in der q8w-Gruppe berichtet.

Bei den Laboruntersuchungen waren die meisten Transaminasener­höhungen (ALT und AST) < 3 x der oberen Grenze des Normalwerts (upper limit of normal , ULN). Transaminasener­höhungen von > 3 bis <5×ULN und> 5 x ULN waren von geringer Häufigkeit und traten in der Tremfya-q4w-Gruppe häufiger auf als in der Tremfya-q8w-Gruppe (Tabelle 2). Bis zum Ende der zweijährigen klinischen Phase-III-Studie zur Psoriasis-Arthritis wurde ein ähnliches Häufigkeitsmuster bezüglich des Schweregrads und der Behandlungsgruppen beobachtet.

Tabelle 2: Häufigkeit von Transaminasener­höhungen nach Baseline in Patienten in zwei klinischen

Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis

	Bis zu Woche 24 a			Bis zu einem Jahr b
	Placebo N=370c	Tremfya 100 mg q8w N=373c	Tremfya 100 mg q4w N=371c	Tremfya 100 mg q8w N=373c	Tremfya 100 mg q4w N=371c
ALT
>1 to < 3 x ULN	30,0 %	28,2 %	35,0 %	33,5 %	41,2 %
>3 to < 5 x ULN	1,4 %	1,1 %	2,7 %	1,6 %	4,6 %
> 5 x ULN	0,8 %	0,8 %	1,1%	1,1%	1,1%

AST
>1 to < 3 x ULN	20,0 %	18,8 %	21,6 %	22,8 %	27,8 %
>3 to < 5 x ULN	0,5 %	1,6 %	1,6 %	2,9 %	3,8 %
> 5 x ULN	1,1 %	0,5 %	1,6 %	0,5 %	1,6 %

aplacebokontro­llierter Zeitraum

bPatienten, die zu Baseline bei der Randomisierung Placebo zugewiesen wurden und anschließend mit Tremfya behandelt wurden („Crossover“), sind nicht enthalten

cAnzahl der Patienten mit mindestens einer Auswertung nach Baseline für den spezifischen Labortest innerhalb des Zeitraums

In den klinischen Studien zu Psoriasis war die Häufigkeit der Transaminasener­höhungen (ALT und AST) für die Tremfya-q8w-Dosis über ein Jahr hinweg ähnlich wie für die Tremfya-q8w-Dosis in den klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis. Im Verlauf von 5 Jahren nahm die Inzidenz der Transaminasener­höhung pro Jahr Guselkumab-Behandlung nicht zu. Die meisten Transaminasener­höhungen waren < 3 x ULN.

In den meisten Fällen war die Transaminasener­höhung vorübergehend und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.

Neutrophilenzahl erniedrigt

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis wurde über den placebokontro­llierten Zeitraum hinweg in der mit Tremfya behandelten Gruppe das unerwünschte Ereignis verminderte Neutrophilenzahl häufiger (0,9 %) berichtet als in der Placebo-Gruppe (0 %). Das unerwünschte Ereignis verminderte Neutrophilenzahl wurde bei 0,9 % der mit Tremfya behandelten Patienten über ein Jahr hinweg berichtet. In den meisten Fällen war die Abnahme der Neutrophilenzahl im Blut leicht, vorübergehend, nicht mit einer Infektion verbunden und führte nicht zum Abbruch der Behandlung.

Gastroenteritis

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis einschließlich des placebokontro­llierten Zeitraums trat Gastroenteritis häufiger in der mit Tremfya behandelten Gruppe (1,1 %) als in der Placebo-Gruppe (0,7 %) auf. Bis Woche 264 berichteten 5,8 % aller mit Tremfya behandelten Patienten über eine Gastroenteritis. Die Gastroenteritis-Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und hatten bis einschließlich Woche 264 kein Absetzen von Tremfya zur Folge. Die beobachteten Gastroenteritis-Raten waren in klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis während des placebokontro­llierten Zeitraums ähnlich hoch wie die in den klinischen Studien zur Psoriasis.

Reaktionen an der Injektionsstelle

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis bis einschließlich Woche 48 waren 0,7 % der Tremfya-Injektionen sowie 0,3 % der Placebo-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Bis Woche 264 waren 0,4 % der Tremfya-Injektionen mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert. Reaktionen an der Injektionsstelle waren im Allgemeinen von leichtem bis mäßigem Schweregrad; waren nicht schwerwiegend und hatten einmal das Absetzen von Tremfya zur Folge.

In zwei klinischen Phase-III-Studien zur Psoriasis-Arthritis war bis zu Woche 24 die Anzahl der Patienten, die über Reaktionen an einer oder mehreren Injektionsstellen berichteten, in den Tremfya-Gruppen gering, jedoch etwas höher als in der Placebo-Gruppe; 5 (1,3 %) Patienten in der Tremfya-q8w-Gruppe, 4 (1,1 %) Patienten in der Tremfya-q4w-Gruppe und 1 (0,3 %) in der Placebo-Gruppe. Ein Patient setzte Tremfya aufgrund einer Reaktion an der Injektionsstelle während des placebokontro­llierten Zeitraums der klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis ab. Über ein Jahr hinweg betrug der Anteil der Patienten, die über eine oder mehrere Reaktionen an der Injektionsstelle berichteten, 1,6 % in der Tremfya-q8w-Gruppe bzw. 2,4 % in der Tremfya-q4w-Gruppe. Während des placebokontro­llierten Zeitraums der klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis war die Anzahl der Injektionen, die mit Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert war, insgesamt ähnlich der Anzahl, die in den klinischen Studien zur Psoriasis beobachtet wurde.

Immunogenität

Die Immunogenität von Tremfya wurde mit Hilfe eines sensitiven und wirkstofftoleranten Immunoassays untersucht.

In den gepoolten Phase-II- und Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis und Psoriasis-Arthritis bildeten im Verlauf von bis zu 52 Behandlungswochen 5 % (n=145) der mit Tremfya behandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper. Von den Patienten, die Anti-Drug-Antikörper bildeten, wiesen ca.

8 % (n=12) als neutralisierend klassifizierte Antikörper auf, was 0,4 % aller mit Tremfya behandelten Patienten entspricht. In gepoolten Phase-III-Analysen bei Patienten mit Psoriasis entwickelten etwa 15 % der bis zu 264 Wochen lang mit Tremfya behandelten Patienten Anti-Drug-Antikörper. Von den Patienten, die Anti-Drug-Antikörper bildeten, wiesen ca. 5 % als neutralisierend klassifizierte Antikörper auf, was 0,76 % aller mit Tremfya behandelten Patienten entspricht. Anti-Drug-Antikörper waren nicht mit einer geringeren Wirksamkeit oder dem Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle assoziiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 überdosierung

In klinischen Studien wurde gesunden Freiwilligen einzelne Guselkumab-Dosen von bis zu 987 mg (10 mg/kg) intravenös und Patienten mit Plaque-Psoriasis einzelne Guselkumab-Dosen von bis zu 300 mg subkutan ohne Auftreten dosislimitierender Toxizität verabreicht. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren; ATC-Code: L04AC16.

Wirkmechanismus

Guselkumab ist ein humaner monoklonaler IgG1X-Antikörper (mAk), der mit hoher Spezifität und Affinität selektiv an das Interleukin(IL)-23-Protein bindet. IL-23, ein regulatorisches Zytokin, beeinflusst die Differenzierung, Proliferation und das Überleben bestimmter T-Zellen (z. B.

Th17-Zellen und Tc17-Zellen) sowie von unspezifischen lymphoiden Immunzellen (innate lymphoid cells – ILC), die proinflammatorische Effektor-Zytokine (z. B. IL-17A, IL-17F und IL-22) produzieren. Beim Menschen hat sich gezeigt, dass die selektive Blockierung von IL-23 die Produktion dieser Zytokine normalisiert.

In der Haut von Patienten mit Plaque-Psoriasis sind die IL-23-Spiegel erhöht. In In-vitro -Modellen wurde gezeigt, dass Guselkumab die Bioaktivität von IL-23 inhibiert, indem es dessen Interaktion mit dem IL-23-Zelloberflächen­rezeptor verhindert. Dadurch werden die IL-23 abhängigen Signal-, Aktivierungs- und Zytokinkaskaden unterbrochen. Die klinischen Wirkungen von Guselkumab bei Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis beruhen auf der Inhibierung des IL-23-Zytokin-Wegs.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer Phase-I-Studie führte die Behandlung mit Guselkumab zu einer reduzierten Expression von Genen des IL-23/Th17-Signalwegs und von Psoriasis-assoziierten Genexpression­sprofilen. Das ergaben Analysen der mRNA aus Hautläsionsbiopsien von Patienten mit Plaque-Psoriasis in Woche 12 im Vergleich zu Baseline. In derselben Phase-I-Studie führte die Behandlung mit Guselkumab zu einer Verbesserung histologischer Messgrößen der Psoriasis in Woche 12, u.a. zu einer Reduzierung der Epidermisdicke und der T-Zell-Dichte. Außerdem waren bei mit Guselkumab behandelten Patienten in Phase-II- und Phase-III-Studien zu Plaque-Psoriasis reduzierte IL-17A-, IL-17F- und IL-22-Serumspiegel im Vergleich zu Placebo zu beobachten. Diese Ergebnisse decken sich mit dem beobachteten klinischen Nutzen der Guselkumab-Behandlung bei Plaque-Psoriasis.

In Phase-III-Studien bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis waren die Serumspiegel der Akute-Phase-Proteine C-reaktives Protein, Serumamyloid A und IL-6 sowie der Th17-Effektorzytokine IL-17A, IL-17F und IL-22 zu Beginn der Studie erhöht. Guselkumab senkte die Spiegel dieser Proteine innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung. Guselkumab verringerte die Spiegel dieser Proteine weiter bis zu Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert und auch zu Placebo.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Plaque-Psoriasis

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab wurde in drei randomisierten, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer PlaquePsoriasis, die für eine Phototherapie oder systemische Therapie in Frage kamen, beurteilt.

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

In zwei Studien (VOYAGE 1 und VOYAGE 2) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab vs. Placebo und Adalimumab an 1.829 erwachsenen Patienten untersucht. Patienten, die bei der Randomisierung dem Guselkumabarm zugewiesen wurden (n=825), erhielten 100 mg in den Wochen 0 und 4 sowie anschließend alle 8 Wochen bis einschließlich Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 20 (VOYAGE 2). Patienten, die bei der Randomisierung dem Adalimumab-Arm zugewiesen wurden (n=582), erhielten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle 2 Wochen bis einschließlich Woche 48 (VOYAGE 1) bzw. Woche 23 (VOYAGE 2). In beiden Studien erhielten Patienten, die bei der Randomisierung dem Placebo-Arm zugewiesen worden waren (n=422), 100 mg Guselkumab in den Wochen 16 und 20 sowie anschließend alle 8 Wochen. In VOYAGE 1 erhielten ab Woche 52 alle Patienten, einschließlich derjenigen, die in Woche 0 auf Adalimumab randomisiert wurden, unverblindet Guselkumab alle 8 Wochen. In VOYAGE 2 wurden Patienten, die bei der Randomisierung in Woche 0 Guselkumab zugewiesen wurden und in Woche 28 eine 90 %ige Verbesserung im Psoriasis Area and Severity Index (PASI) im Vergleich zur Baseline aufwiesen (PASI-90-Responder), rerandomisiert und setzten entweder die Therapie mit Guselkumab alle 8 Wochen fort (Erhaltungsthe­rapie) oder erhielten Placebo (Auslassversuch). Bei den Patienten im Auslassversuch wurde Guselkumab re-initiiert (verabreicht zum Zeitpunkt der Wiederaufnahme der Behandlung, 4 Wochen später und danach alle 8 Wochen), wenn ihre in der Woche 28 erreichte PASI-Verbesserung um mindestens 50 % zurückging. Patienten, die in Woche 0 auf Adalimumab randomisiert wurden und keine PASI-90-Responder waren, erhielten Guselkumab in Woche 28, 32 und danach alle 8 Wochen. In VOYAGE 2 erhielten alle Patienten ab Woche 76 unverblindet Guselkumab alle 8 Wochen.

Die Baseline-Krankheitsmerkmale stimmten bei den Studienpopulationen in VOYAGE 1 und 2 überein, mit einem medianen Anteil von 22 % bzw. 24 % der betroffenen Körperoberfläche (Body Surface Area = BSA), einem medianen Baseline-PASI von 19 bei beiden Studien, einem medianen Baseline-Dermatology Life Quality Index (DLQI) von 14 bzw. 14,5, einem Baseline-Investigator Global Assessment (IGA) Score von „schwer“ bei 25 % bzw. 23 % der Patienten sowie PsoriasisArthritis in der Vorgeschichte bei 19 % bzw. 18 % der Patienten.

Von allen Patienten in VOYAGE 1 und 2 hatten 32 % bzw. 29 % zuvor weder eine konventionelle systemische noch eine Biologika-Therapie erhalten, 54 % bzw. 57 % hatten zuvor eine Phototherapie erhalten, und 62 % bzw. 64 % hatten zuvor eine konventionelle systemische Therapie erhalten. In beiden Studien hatten 21 % zuvor Biologika erhalten, darunter 11 % mindestens ein Anti-Tumomekrosefaktor-a(TNFa)-Biologikum und ca. 10 % ein Anti-IL-12/IL-23-Biologikum.

Die Wirksamkeit von Guselkumab wurde im Hinblick auf die gesamte Hautbeteiligung, regionale Hautbeteiligung (Kopfhaut, Hände und Füße und Nägel) sowie Lebensqualität und von Patienten berichtete Ergebnisse (patient reported outcomes = PRO) untersucht. Die ko-primären Endpunkte in

VOYAGE 1 und 2 waren die Anteile der Patienten, die einen IGA-Score von „erscheinungsfrei“ oder „nahezu erscheinungsfrei“ (IGA 0/1) sowie ein PASI-90-Ansprechen in Woche 16 vs. Placebo erreichten (siehe Tabelle 3).

Gesamte Hautbeteiligung

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo und Adalimumab in Woche 16 sowie im Vergleich zu Adalimumab in Woche 24 und in Woche 48. Die wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse für die primären und die wesentlichen sekundären Endpunkte der Studien sind Tabelle 3 zu entnehmen.

Tabelle 3: Zusammenfassung des klinischen Ansprechens in VOYAGE 1 und VOYAGE 2

	Anzahl der Patienten (%)
	Placebo (N=174)	VOYAGE1 Guselkumab (N=329)	1 Adalimumab (N=334)	Placebo (N=248)	VOYAGE 2 Guselkumab (N=496)	Adalimumab (N=248)
Woche 16 PASI 75	10 (5,7)	300 (91,2)a	244 (73,1)b	20 (8,1)	428 (86,3)a	170 (68,5)b
PASI 90	5 (2,9)	241 (73,3)c	166 (49,7)b	6 (2,4)	347 (70,0)c	116 (46,8)b
PASI 100	1 (0,6)	123 (37,4)a	57 (17,1)d	2 (0,8)	169 (34,1)a	51 (20,6)d
IGA 0/1	12 (6,9)	280 (85,1)c	220 (65,9)b	21 (8,5)	417 (84,1)c	168 (67,7)b
IGA 0	2 (1,1)	157 (47,7)a	88 (26,3)d	2 (0,8)	215 (43,3)a	71 (28,6)d
Woche 24 PASI 75	—	300 (91,2)	241 (72,2)e	—	442 (89,1)	176 (71,0)e
PASI 90	—	264 (80,2)	177 (53,0)b	—	373 (75,2)	136 (54,8)b
PASI 100	—	146 (44,4)	83 (24,9)e	—	219 (44,2)	66 (26,6)e
IGA 0/1	—	277 (84,2)	206 (61,7)b	—	414 (83,5)	161 (64,9)b
IGA 0	—	173 (52,6)	98 (29,3)b	—	257 (51,8)	78 (31,5)b
Woche 48 PASI 75	—	289 (87,8)	209 (62,6)e	—	—	—
PASI 90	—	251 (76,3)	160 (47,9)b	—	—	—
PASI 100	—	156 (47,4)	78 (23,4)e	—	—	—
IGA 0/1	—	265 (80,5)	185 (55,4)b	—	—	—
IGA 0	—	166 (50,5)	86 (25,7)b	—	—	—

a b c d e

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab im Hinblick auf wesentliche sekundäre Endpunkte.

p < 0,001 bei Vergleichen von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf die ko-primären Endpunkte.

Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab.

Ansprechen im Zeitverlauf

Guselkumab zeigte einen raschen Wirksamkeitse­intritt bereits in Woche 2 mit einer signifikant höheren prozentualen Verbesserung des Baseline PASI-Scores im Vergleich zu Placebo (p < 0,001). Der Prozentsatz der Patienten, bei denen ein PASI-90-Ansprechen erreicht wurde, war ab Woche 8 bei Guselkumab numerisch höher als bei Adalimumab. Der Unterschied erreichte um Woche 20 ein Maximum (VOYAGE 1 und 2) und hielt bis einschließlich Woche 48 an (VOYAGE 1) (siehe Abbildung 1).

Prozentsatz der Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen pro Visite bis

Abbildung 1:

einschließlich Woche 48 (Randomisierung der Patienten zum Woche-0-

Zeitpunkt) in VOYAGE 1

.-o- Placebo Guselkumab ■ Adalimumab

(n=174) (n=329) (n=334)

In VOYAGE 1 wurde bei Patienten, die eine kontinuierliche Guselkumab-Behandlung erhielten, das PASI-90-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 252 aufrechter­halten. Bei Patienten, die in Woche 0 auf Adalimumab randomisiert wurden und die zu Woche 52 auf Guselkumab wechselten, erhöhte sich die PASI-90-Ansprechrate von Woche 52 bis Woche 76 und wurde dann bis Woche 252 aufrechter­halten (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Prozentsatz der Patienten mit einem PASI-90-Ansprechen pro Visite in der

unverblindeten Phase in VOYAGE 1

100

—-o— Guselkumab

Adalimumab auf Guselkumab

Anzahl der Patienten

Guselkumab

Adalimumab auf Guselkumab

80

60

40

20

52 60 68 76 84 92 1001081161­241321401481561641721801­881962042122202282362442­52

Woche

468 466 459 4­59 456 453 448 449 447 4­46 444 439 436 432 420 4­21 416 416 411 411 406 4­01 393 398 398 391

279 279 278 2­76 276 275 275 273 272 2­70 270 270 269 269 261 2­64 263 261 257 256 255 2­53 250 251 252 246

Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab erfolgte ungeachtet des Alters, des Geschlechts, der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts, der Lokalisation der Plaques, des PASI-Schweregrads zum Baseline-Zeitpunkt, einer gleichzeitigen Psoriasis-Arthritis und zuvor erfolgter Behandlung mit einer Biologika-Therapie. Guselkumab war wirksam bei Patienten, die zuvor keine konventionelle systemische Therapie erhalten hatten, bei Patienten, die zuvor keine Biologika-Therapie erhalten hatten, und bei Patienten mit Biologika-Exposition.

In VOYAGE 2 waren 88,6 % der Patienten, die eine Guselkumab-Erhaltungstherapie erhielten, in Woche 48 PASI-90-Responder, im Vergleich zu 36,8 % der Patienten mit Aussetzen der Therapie in Woche 28 (p < 0,001). Der Verlust des PASI-90-Ansprechens war teilweise bereits 4 Wochen nach dem Aussetzen der Guselkumab-Behandlung bemerkbar, wobei die mediane Zeitdauer bis zum Verlust des PASI-90-Ansprechens ca. 15 Wochen betrug. Unter den Patienten, deren Behandlung mit Guselkumab ausgesetzt und anschließend wieder re-initiiert wurde, erlangten 80 % 20 Wochen nach Re-Initiierung der Behandlung erneut ein PASI-90-Ansprechen.

In VOYAGE 2 erreichten von 112 auf Adalimumab randomisierten Patienten, die in Woche 28 kein PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, 66 % bzw. 76 % ein PASI-90-Ansprechen nach 20 bzw.

44 Behandlungswochen mit Guselkumab. Zusätzlich erreichten von 95 auf Guselkumab randomisierten Patienten, die zu Woche 28 kein PASI-90-Ansprechen erreicht hatten, 36 % bzw. 41 % ein PASI-90-Ansprechen nach zusätzlichen 20 bzw. 44 Wochen kontinuierlicher Behandlung mit Guselkumab. Bei Patienten, die von Adalimumab zu Guselkumab wechselten, waren keine neuen Sicherheitser­kenntnisse zu verzeichnen.

Regionale Hautbeteiligung

In VOYAGE 1 und 2 wurden in Woche 16 bei Patienten, die mit Guselkumab behandelt wurden im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, signifikante Verbesserungen der Psoriasis der Kopfhaut, Hände und Füße sowie der Nägel, gemessen anhand des kopfhautspezi­fischen ss-IGA-Scores (Scalpspecific Investigator Global Assessment), des Hand- und/oder Fuß-Scores hf-PGA (Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet), des Fingernägel-Scores f-PGA (Fingernail Physician’s Global Assessment) bzw. des Nagel-Psoriasis-Scores NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) (p < 0,001, Tabelle 4) beobachtet. Guselkumab zeigte im Hinblick auf die Psoriasis der Kopfhaut sowie der Hände und Füße Überlegenheit im Vergleich zu Adalimumab in Woche 24 (VOYAGE 1 und 2) sowie in Woche 48 (VOYAGE 1) (p < 0,001; mit Ausnahme der Psoriasis an Händen und Füßen in Woche 24 (VOYAGE 2) und Woche 48 (VOYAGE 1), p < 0,05).

Tabelle 4: Zusammenfassung des Ansprechens bei regionaler Hautbeteiligung in VOYAGE 1 und

VOYAGE 2

	Placebo	VOYAGE 1 Guselkumab	Adalimumab	Placebo	VOYAGE 2 Guselkumab	Adalimumab
ss-IGA (N) a ss-IGA 0/1b, n (%) Woche 16	145 21 (14,5)	277 231 (83,4)c	286 201 (70,3)d	202 22 (10,9)	408 329 (80,6)c	194 130 (67,0)d
hf-PGA (N) a hf-PGA 0/1b, n (%) Woche 16	43 6 (14,0)	90 66 (73,3)e	95 53 (55,8)d	63 9 (14,3)	114 88 (77,2)e	56 40 (71,4)d
f-PGA (N) a f-PGA 0/1, n (%) Woche 16	88 14 (15,9)	174 68 (39,1)e	173 88 (50,9)d	123 18 (14,6)	246 128 (52,0)e	124 74 (59,7)d
NAPSI (N) a Prozentuale Verbes Woche 16	99 serung, Mitteh –0,9 (57,9)	194 /ert (SD) 34,4 (42,4)e	191 38,0 (53,9)d	140 1,8 (53,8)	280 39,6 (45,6)e	140 46,9 (48,1)d

a Umfasst nur Patienten mit ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-Score von >2 zu Baseline oder Baseline-NAPSI-Score von > 0.

b Umfasst nur Patienten, die eine ss-IGA- und/oder hf-PGA-Verbesserung von > 2 Punkten gegenüber Baseline

erreichten.

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf den wesentlichen sekundären Endpunkt.

Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.

Gesundheitsbe­zogene Lebensqualität /Patientenberichte­te Endpunkte (Patient Reported Outcomes PRO)

Über VOYAGE 1 und 2 hinweg wurden bei Guselkumab-Patienten im Vergleich zu Placebo-Patienten in Woche 16 signifikant größere Verbesserungen der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität auf der Basis des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index DLQI (Dermatology Life Quality Index) und der von Patienten berichteten Psoriasis-Symptome (Juckreiz, Schmerzen, Brennen, Stechen und Spannen der Haut) und -Anzeichen (Trockenheit, Rissbildung, Schuppenbildung, Abschuppung oder Abschälung der Haut, Rötung und Bluten der Haut) auf der Basis des Psoriasis-Symptom- und -Anzeichen-Tagebuchs PSSD (Psoriasis Symptoms and Signs Diary) beobachtet (siehe Tabelle 5). Anzeichen von Verbesserungen bei den von Patienten berichteten Ergebnissen (PRO) hielten bis einschließlich Woche 24 (VOYAGE 1 und 2) und Woche 48 (VOYAGE 1) an. In VOYAGE 1 wurden bei Patienten, die eine kontinuierliche Guselkumab-Behandlung erhielten, diese Verbesserungen in der unverblindeten Phase bis Woche 252 aufrechter­halten (siehe Tabelle 6).

Tabelle 5: Zusammenfassung der Patientenberichte­ten Endpunkte (PRO) in Woche 16 in

VOYAGE 1 und VOYAGE 2

	Placebo	VOYAGE 1 Guselkumab	Adalimumab	Placebo	VOYAGE 2 Guselkumab	Adalimumab
DLQI , Patienten mit	170	322	328	248	495	247
Baseline-Score Veränderung gegenübe Woche 16	■ Baseline, Mit –0,6 (6,4) 1	telwert (Stand; –11,2 (7,2)c	rdabweichung –9,3 (7,8)b	1 –2,6 (6,9)	–11,3 (6,8)c	1 –9,7 (6,8)b
PSSD-Symptom- Score , Patienten mit	129	248	273	198	410	200
Baseline-Score > 0 Symptom-Score = 0, n Woche 16	(%) 1 (0,8)	67 (27,0)a	45 (16,5)b	0	112 (27,3)a	30 (15,0)b
PSSD-Anzeichen- Score , Patienten mit	129	248	274	198	411	201
Baseline-Score > 0 Anzeichen-Score = 0, n Woche 16	(%) 0	50 (20,2)a	32 (11,7)b	0	86 (20,9)a	21 (10,4)b

a

b

c

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo.

Vergleiche von Guselkumab mit Adalimumab wurden nicht durchgeführt.

p < 0,001 beim Vergleich von Guselkumab mit Placebo im Hinblick auf wesentliche sekundäre Endpunkte.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Patientenberichte­ten Endpunkte (PRO) in der unverblindeten

Phase in VOYAGE 1

	Guselkumab			Adalimumab-Guselkumab
	Woche 76	Woche 156	Woche 252	Woche 76	Woche 156	Woche 252
DLQI, Patienten mit Baseline-Score	445	420	374	264	255	235
>1, n Anzahl Patienten	337	308	272	198	190	174
mit DLQI 0/1	(75.7%)	(73,3 %)	(72,7 %)	(75.0%)	(74,5 %)	(74,0 %)
PSSD-Symptom-Score, Patienten mit Baseline-Score >0	347	327	297	227	218	200
Symptom Score = 0, n (%) PSSD-Anzeichen-	136 (39.2%)	130 (39,8 %)	126 (42,4 %)	99 (43.6%)	96 (44.0 %)	96 (48,0 %)
Score, Patienten mit Baseline-Score	347	327	297	228	219	201
>0 Anzeichen Score = 0, n (%)	102 (29.4%)	94 (28,7 %)	98 (33,0 %)	71 (31.1%)	69 (31,5%)	76 (37,8 %)

In VOYAGE 2 zeigten sich bei Patienten mit Guselkumab im Vergleich zu denen mit Placebo in Woche 16 signifikant größere Verbesserungen gegenüber Baseline bei gesundheitsbe­zogener

Lebensqualität, Angst und Depression sowie Arbeitseinschränkun­g, gemessen anhand verschiedener Fragebögen (36-item Short Form, SF-36, health survey questionaire; Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS; Work Limitations Questionnaire, WLQ). Die Verbesserungen im SF-36, HADS und WLQ hielten bei Patienten, die bei der Randomisierung in Woche 28 der Erhaltungstherapie zugewiesen wurden, alle bis einschließlich Woche 48 und in der unverblindeten Phase bis Woche 252 an.

NAVIGATE

Die NAVIGATE-Studie untersuchte die Wirksamkeit von Guselkumab bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Ustekinumab in Woche 16 (d. h. diejenigen, die kein „erscheinungsfrei“ oder „nahezu erscheinungsfrei“ erreichten, definiert als IGA > 2). Alle Patienten (n=871) erhielten unverblindet Ustekinumab (45 mg < 100 kg und 90 mg > 100 kg) in Woche 0 und Woche 4. In Woche 16 wurden 268 Patienten mit einem IGA-Score von > 2 mittels Randomisierung entweder der Fortsetzung der Behandlung mit Ustekinumab (n=133) alle 12 Wochen oder der Einleitung der Behandlung mit Guselkumab (n=135) in Woche 16, Woche 20 sowie anschließend alle 8 Wochen zugewiesen. Die Baseline-Merkmale der randomisierten Patienten ähnelten den in VOYAGE 1 und 2 beobachteten.

Nach der Randomisierung war der primäre Endpunkt die Anzahl der Post-Randomisierungs-Visiten zwischen Woche 12 und 24, bei denen Patienten einen IGA-Score von 0/1 erreichten und eine Verbesserung um > 2 Punkte aufwiesen. Die Patienten wurden in Abständen von vier Wochen untersucht, woraus sich insgesamt vier Visiten ergaben. Unter den Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Ustekinumab zum Randomisierun­gszeitpunkt war bei den Patienten, die zur Guselkumab-Behandlung wechselten, im Vergleich zu Patienten, welche die Ustekinumab-Behandlung fortsetzten, eine signifikant größere Verbesserung der Wirksamkeit zu beobachten. Zwischen 12 und 24 Wochen nach Randomisierung erreichten Guselkumab-Patienten zweimal so häufig wie Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score von 0/1 mit einer Verbesserung um > 2 Punkte (Mittelwerte 1,5 bzw. 0,7 Besuche, p < 0,001). Außerdem erreichte 12 Wochen nach Randomisierung ein höherer Anteil der Guselkumab-Patienten ) im Vergleich zu Ustekinumab-Patienten einen IGA-Score von 0/1 mit einer Verbesserung um > 2 Punkte (31,1 % gegenüber 14,3 %; p = 0,001) und ein PASI-90-Ansprechen (48 % gegenüber 23 %, p < 0,001. Unterschiede hinsichtlich der Ansprechrate zwischen mit Guselkumab und Ustekinumab behandelten Patienten waren bereits 4 Wochen nach Randomisierung bemerkbar (11,1 % bzw. 9,0 %) und erreichten 24 Wochen nach Randomisierung ein Maximum (siehe Abbildung 3). Bei Patienten, die von Ustekinumab zu Guselkumab wechselten, waren keine neuen Sicherheitser­kenntnisse zu verzeichnen.

Abbildung 3:

Prozentsatz der Patienten in NAVIGATE, die bei den Visiten von Woche 0 bis einschließlich Woche 24 nach der Randomisierung einen IGA-Score von Erscheinungsfrei (0) oder Nahezu erscheinungsfrei (1) und eine IGA-Verbesserung um mindestens 2 Punkte erreichten

—à— Guselkumab (n=135)

Woche nach Randomisierung

ECLIPSE

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu Secukinumab wurden zudem im Rahmen einer doppelblinden Studie untersucht. Die Patienten wurden mittels Randomisierung entweder der Behandlung mit Guselkumab (n=534; 100 mg in Woche 0, 4 und danach alle 8 Wochen) oder Secukinumab (n=514; 300 mg in Woche 0, 1, 2, 3, 4 und danach alle 4 Wochen) zugewiesen. Die letzte Dosis erhielten beide Behandlungsgruppen in Woche 44.

Die Baseline Krankheitscha­rakteristika waren konsistent mit einer Population von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis mit einem Median-BSA von 20 %, einem Median-PASI-Score von 18 und einem IGA-Score von „schwer“ für 24 % der Patienten.

Guselkumab war Secukinumab überlegen, gemessen anhand des primären Endpunkts des PASI-90-Ansprechens in Woche 48 (84,5 % gegenüber 70,0 %, p < 0,001). Vergleichende PASI-Ansprechraten sind in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: PASI-Ansprechraten in ECLIPSE

	Anzahl der Patienten (%)
	Guselkumab (N=534)	Secukinumab (N=514)
Primärer Endpunkt PASI-90-Ansprechen in Woche 48 Wesentliche sekundäre Endpunkte PASI-75-Ansprechen sowohl in Woche 12 als auch in Woche 48 PASI-75-Ansprechen in Woche 12 PASI-90-Ansprechen in Woche 12 PASI-100-Ansprechen in Woche 48	451 (84,5 %)a 452 (84,6 %) b 477 (89,3 %) c 369 (69,1 %) c 311 (58,2%) c	360 (7O,O %) 412 (8O,2 %) 471 (91,6%) 391 (76,1 %) 249 (48,4 %)

a

b

p < 0,001 für Überlegenheit

p < 0,001 für Nicht-Unterlegenheit, p = 0,062 für Überlegenheit

cEs wurden keine formalen statistischen Tests durchgeführt.

Die PASI-90-Ansprechraten für Guselkumab und Secukinumab bis Woche 48 sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4:

Prozentsatz der Patienten pro Visite mit einem PASI-90-Ansprechen bis einschließlich Woche 48 (Randomisierung der Patienten zu Woche 0) in ECLIPSE

Psoriasis-Arthritis (PsA)

Guselkumab verbessert nachweislich Anzeichen und Symptome, körperliche Funktionsfähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität und reduziert die Progressionsrate peripherer Gelenkschäden bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA.

DISCOVER 1 und DISCOVER 2

Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Phase-III-Studien (DISCOVER 1 und DISCOVER 2) untersuchten die Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab im Vergleich zu Placebo bei erwachsenen Patienten mit aktiver PsA (> 3 geschwollene und > 3 druckschmerzhafte Gelenke und ein Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) von > 0,3 mg/dl in DISCOVER 1, und > 5 geschwollene und > 5 druckschmerzhafte Gelenke und ein CRP-Spiegel von > 0,6 mg/dl in DISCOVER 2), trotz Therapie mit konventionellen synthetischen krankheitsmodi­fizierenden Antirheumatika (conventional synthetic , cs) DMARD, Apremilast- oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs). Bei den Patienten in diesen Studien wurde die Diagnose PsA auf der Grundlage der Klassifikation­skriterien für Psoriasis-Arthritis (Classification criteria for Psoriatic Arthritis , CASPAR) gestellt. Die mediane Krankheitsdauer betrug 4 Jahre. In beiden Studien wurden Patienten mit verschiedenen PsA-Subtypen eingeschlossen, darunter polyartikuläre Arthritis ohne Rheumaknoten (40 %), Spondylitis mit peripherer Arthritis (30 %), asymmetrische periphere Arthritis (23 %), distale interphalangeale Beteiligung (7 %) und Arthritis mutilans (1 %). Über 65 % bzw. 42 % der Patienten hatten zu Studienbeginn Enthesitis bzw. Daktylitis, und über 75 % der Patienten hatten > 3 % psoriatische Hautbeteiligung BSA (Body Surface Area, Körperoberfläche). In DISCOVER 1 bzw. DISCOVER 2 wurden 381 bzw. 739 Patienten ausgewertet, die eine Behandlung mit Guselkumab 100 mg verabreicht in den Wochen 0 und 4 gefolgt von einer Behandlung alle 8 Wochen (q8w) oder Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (q4w) oder Placebo erhielten. In Woche 24 wurden die Patienten unter Placebo in beiden Studien umgestellt und erhielten Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (q4w). Ungefähr 58 % der Patienten in beiden Studien erhielten weiterhin stabile Dosen von MTX (< 25 mg/Woche).

In beiden Studien waren über 90 % der Patienten mit csDMARD vorbehandelt. In DISCOVER 1 waren 31 % der Patienten mit Anti-TNFa-Therapie vorbehandelt. In DISCOVER 2 war kein Patient mit Biologika vorbehandelt.

Anzeichen und Symptome

Die Behandlung mit Guselkumab führte zu signifikanten Verbesserungen bei der Messung der Krankheitsaktivität im Vergleich zu Placebo in Woche 24. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war der Prozentsatz der Patienten, die in Woche 24 ein Ansprechen des American College of Rheumatology (ACR) 20 erreichten. Die wichtigsten Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 1 und DISCOVER 2

	Placebo (N=126)	DISCOVER 1	Guselkumab 100 mg q4w (N=128)	Placebo (N=246)	DISCOVER 2	Guselkumab 100 mg q4w (N=245)
		Guselkumab 100 mg q8w (N=127)			Guselkumab 100 mg q8w (N=248)
ACR-20-Ansprechen
Woche 16	25,4 %	52,0% b	60,2 %b	33,7 %	55,2 %g	55,9 %c
Unterschied zu		26,7	34,8		21,5	22,2
Placebo (95 % KI)		(15,3; 38,1)	(23,5; 46,0)		(13,1; 30,0)	(13,7; 30,7)
Woche 24	22,2 %	52,0 %a	59,4 % a	32,9 %	64,1 % a	63,7 %a
Unterschied zu		29,8	37,1		31,2	30,8
Placebo (95 % KI)		(18,6; 41,1)	(26,1; 48,2)		(22,9; 39,5)	(22,4; 39,1)
ACR-50-Ansprechen
Woche 16	12,7 %	22,8 % d	26,6 % c	9,3 %	28,6% g	20,8 % c
Unterschied zu		10,2	13,9		19,3	11,5
Placebo (95 % KI)	–	(1,0; 19,3)	(4,4; 23,4)	–	(12,6; 25,9)	(5,2; 17,7)
Woche 24	8,7 %	29,9% b	35,9% b	14,2 %	31,5% g	33,1 % c
Unterschied zu		21,4	27,2		17,2	18,8
Placebo (95 % KI)	–	(12,1; 30,7)	(17,6; 36,8)	–	(10,0; 24,4)	(11,5; 26,1)
ACR-70-Ansprechen
Woche 24	5,6 %	11,8% d	20,3 %b	4,1 %	18,5 %g	13,1 %c
Unterschied zu		6,4	14,8		14,5	9,0
Placebo (95 % KI)		(-0,3; 13,1)	(6,9; 22,7)		(9,1; 19,9)	(4,1; 13,8)
DAS 28 i (CRP) LS-Mittelwert-Veränderung j gegenüber dem Ausgangswert
Woche 24c	–0,70	–1,43 b	–1,61b	–0,97	–1,59 b	–1,62 b
Unterschied zu		–0,73	–0,91		–0,61	–0,65
Placebo (95 % KI)		(-0,98; –0,48)	(-1,16; –0,66)		(-0,80; –0,43)	(-0,83; –0,47)
Minimale Krankheitsaktivität (Minimal Disease Activity (MDA))
Woche 24	11,1 %	22,8 %f	30,5 %e	6,1 %	25,0 %e	18,8 %e
Unterschied zu		11,9	19,3		18,9	12,7
Placebo (95 % KI)	–	(2,9; 20,9)	(9,7; 28,9)	–	(12,8; 25,0)	(7,0; 18,4)
Patienten mit >3% BSA und IGA > 2
	N=78	N=82	N=89	N=183	N=176	N=184
IGA-Ansprechen h
Woche 24	15,4 %	57,3 %b	75,3 %b	19,1 %	70,5 %b	68,5 %b
Unterschied zu		42,0	60,0		50,9	49,8
Placebo (95 % KI)		(28,9; 55,1)	(48,3; 71,8)		(42,2; 59,7)	(41,2; 58,4)
PASI90 Ansprechen
Woche 16	10,3 %	45,1 % e	52,8 % e	8,2 %	55,1 % e	53,8% e
Unterschied zu		34,9	42,6		46,6	45,6
Placebo (95 % KI)		(22,2; 47,6)	(30,5; 54,8)		(38,4; 54,8)	(37,6; 53,6)
Woche 24	11,5%	50,0 %e	62,9 %e	9,8 %	68,8 %e	60,9 %e
Unterschied zu		38,6	51,7		58,6	51,3
Placebo (95 % KI)	–	(25,8; 51,4)	(39,7; 63,7)	–	(50,6; 66,6)	(43,2; 59,3)

a b c d e f g h

i j

p < 0,001 (primärer Endpunkt)

p < 0,001 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)

p = 0,006 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)

nicht statistisch signifikant p = 0,086 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)

nominell p < 0,001

nominell p = 0,012

nicht formell im hierarchischen Testverfahren getestet, nominell p < 0,001 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)

definiert als ein IGA-Ansprechen von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (nahezu erscheinungsfrei) und > 2-gradige

Reduktion des IGA-Psoriasis-Scores gegenüber dem Ausgangswert

DAS 28: Disease Activity Score 28 (Krankheits-Aktivitäts-Score 28)

LS-Mittelwertänderung (LSmean change = least squares mean change) = Mittelwert-Veränderung der kleinsten Quadrate

Das klinische Ansprechen wurde in DISCOVER 1 und DISCOVER 2 bis zur Woche 52 aufrechter­halten, beurteilt mittels ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA und PASI 90-Ansprechraten (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 1 und DISCOVER 2 in Woche 52 a

	DISCOVER 1		DISCOVER 2
	Guselkumab 100 mg q8w	Guselkumab 100 mg q4w	Guselkumab 100 mg q8w	Guselkumab 100 mg q4w
ACR 20
Nb	112	124	234	228
Ansprechen (%)	67,9 %	75,8 %	79,1 %	75,9 %
ACR 50
Nb	113	124	234	228
Ansprechen (%)	43,4 %	55,6 %	51,3 %	49,1 %
ACR 70
Nb	114	124	234	228
Ansprechen (%)	28,9 %	29,8 %	29,5 %	28,1 %
DAS 28 (CRP) gegenüber	dem Ausgangswert
Nc	112	123	234	227
Mittelwert (SD)	–2,03 (1,250)	–1,99 (1,062)	–2,08 (1,121)	–2,11 (1,128)
MDA
Nb	112	124	234	228
Ansprechen (%)	33,9 %	40,3 %	32,9 %	36,8 %
Patienten mit >3 % BSA und IGA > 2 bei Baseline
IGA-Ansprechen
Nb	75	88	170	173
Ansprechen (%)	69,3 %	83,0 %	77,1 %	84,4 %
PASI90
Nb	75	88	170	173
Ansprechen (%)	66,7 %	76,1 %	77,1 %	81,5 %

aEs gab keinen Placebo-Arm über Woche 24 hinaus.

bAuswertbare Patienten mit einem beobachteten Ansprechstatus.

cPatienten haben eine beobachtete Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Das klinische Ansprechen wurde in DISCOVER 2 bis zu Woche 100 aufrechter­halten, beurteilt mittels ACR 20/50/70, DAS 28 (CRP), MDA, IGA und PASI 90-Ansprechraten (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Klinisches Ansprechen in DISCOVER 2 zu Woche 100 a

	Guselkumab 100 mg q8w	Guselkumab 100 mg q4w
ACR 20
Nb	223	219
Ansprechen (%)	82,1 %	84,9 %
ACR 50
Nb	224	220
Ansprechen (%)	60,7 %	62,3 %
ACR 70
Nb	224	220

Ansprechen (%)	39,3 %	38,6 %
DAS 28 (CRP) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert
Nc	223	219
Mittelwert (SD)	–2,37 (1,215)	–2,36 (1,120)
MDA
Nb	224	220
Ansprechen (%)	44,6 %	42,7 %
Patienten mit >3% BSA und IGA >2 zu Studienbeginn
IGA-Ansprechen
Nb	165	170
Ansprechen (%)	76,4 %	82,4 %
PASI90
Nb	164	170
Ansprechen (%)	75,0 %	80,0 %

aEs gab keinen Placebo-Arm über Woche 24 hinaus.

bAuswertbare Patienten mit einem beobachteten Ansprechstatus.

cPatienten haben eine beobachtete Veränderung gegenüber dem Ausgangswert.

Ansprechen im Zeitverlauf

In DISCOVER 2 wurde in beiden Guselkumab-Gruppen bereits in Woche 4 ein besseres ACR-20-Ansprechen im Vergleich zu Placebo beobachtet. Der Behandlungsun­terschied nahm dabei im Zeitverlauf bis zu Woche 24 weiterhin zu (Abbildung 5).

In DISCOVER 2 wurde bei Patienten, die zu Woche 24 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumab erhielten, das ACR-20-Ansprechen von Woche 24 bis Woche 52 aufrechterhalten (siehe Abbildung 6). Bei Patienten, die zu Woche 52 eine kontinuierliche Behandlung mit Guselkumab erhielten, wurde das ACR-20-Ansprechen von Woche 52 bis Woche 100 aufrechter­halten (siehe Abbildung 7).

Abbildung 6: ACR-20-Ansprechen pro Visite von Woche 24 bis Woche 52 in DISCOVER 2

Abbildung 7: ACR-20-Ansprechen pro Visite von Woche 52 bis Woche 100 in DISCOVER 2

Das in den Guselkumab-Gruppen beobachtete Ansprechen war unabhängig von der begleitenden Anwendung von csDMARD, einschließlich MTX (DISCOVER 1 und 2), ähnlich. Darüber hinaus wurden bei der Untersuchung von Alter, Geschlecht, Abstammung, Körpergewicht und vorangegangener csDMARD-Anwendung (DISCOVER 1 und 2) und vorangegangener Anti-TNFa-Anwendung (DISCOVER 1) keine Unterschiede im Ansprechen auf Guselkumab zwischen diesen Subgruppen festgestellt.

In DISCOVER 1 und 2 zeigten sich Verbesserungen in allen Komponenten der ACR-Scores, einschließlich der Patientenbewertung der Schmerzen. In Woche 24 war in beiden Studien der Anteil der Patienten, die ein modifiziertes PsA-Ansprechkriterium (PsA response criteria , PsARC) erreichten, in den Guselkumab-Gruppen größer als in der Placebo-Gruppe. Das PsARC-Ansprechen wurde in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechter­halten.

Daktylitis und Enthesitis wurden auf der Grundlage gepoolter Daten aus DISCOVER 1 und 2 bewertet. Bei Patienten mit Daktylitis zu Studienbeginn war der Anteil der Patienten, die eine Remission der Daktylitis in Woche 24 erfuhren, in der Guselkumab-q8w-Gruppe (59,4 %, nomineller p < 0,001) und in der q4w-Gruppe (63,5 %, p = 0,006) höher als in der Placebo-Gruppe (42,2 %). Bei Patienten mit Enthesitis zu Studienbeginn war der Anteil der Patienten, die eine Remission der Enthesitis in Woche 24 erfuhren, in der Guselkumab-q8w-Gruppe (49,6 %, nomineller p < 0,001) und in der q4w-Gruppe (44,9 %, p = 0,006) höher als in der Placebo-Gruppe (29,4 %). In Woche 52 wurden die Anteile der Patienten mit Remission der Daktylitis (81,2 % in der q8w-Gruppe und 80,4 % in der q4w-Gruppe) und Remission der Enthesitis (62,7 % in der q8w-Gruppe und 60,9 % in der q4w-Gruppe) aufrechterhalten. In DISCOVER 2 blieb bei Patienten, die zu Studienbeginn Daktylitis und Enthesitis hatten, der Anteil der Patienten mit einer Remission der Daktylitis (91,1 % in der q8w-Gruppe und 82,9 % in der q4w-Gruppe) und einer Remission der Enthesitis (77,5 % in der q8w-Gruppe und 67,7 % in der q4w-Gruppe) bis Woche 100 unverändert.

In DISCOVER 1 und 2 zeigten Patienten mit Spondylitis mit peripherer Arthritis als Hauptmanifestation unter Therapie mit Guselkumab in Woche 24 größere Verbesserungen gegenüber Baseline im Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) im Vergleich zu Placebo. Die Verbesserung im BASDAI wurde in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechter­halten.

Radiologisches Ansprechen

In DISCOVER 2 wurde die Hemmung der Progression der strukturellen Gelenkschäden radiologisch gemessen und als mittlere Veränderung des modifizierten van-der-Heijde-Sharp-Gesamtscores (vdH-S) gegenüber dem Ausgangswert dargestellt. In Woche 24 zeigte die Guselkumab-q4w-Gruppe eine statistisch signifikant geringere radiologische Progression und die Guselkumab-q8w-Gruppe eine numerisch geringere Progression als Placebo (Tabelle 11). Der beobachtete Nutzen des

Guselkumab-q4w-Dosierungsschemas auf die Hemmung der radiologischen Progression (d. h. eine geringere mittlere Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in der q4w-Gruppe im Vergleich zu Placebo) war am ausgeprägtesten bei Patienten mit einem hohen C-reaktiven Proteinwert und einer hohen Anzahl von Gelenken mit Erosionen zu Studienbeginn.

Tabelle 11: Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 24 in DISCOVER 2

	N	Mittlere Veränderung (LSMean change c, 95 % KI d) vom Ausgangswert im modifizierten vdH-S-Gesamtscore in Woche 24
Placebo	246	0,95 (0,61; 1,29)
Guselkumab 100 mg q8w	248	0,52a (0,18; 0,86)
Guselkumab 100 mg q4w	245	0,29b (-0,05; 0,63)

anicht statistisch signifikant p = 0,068 (wesentlicher sekundärer Endpunkt)

bp = 0,006 (wesentlicher sekundärer Endpunkt) c LSmean change = least squares mean change

dKI = Konfidenzintervall

In Woche 52 und Woche 100 war die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in dem modifizierten vdH-S-Gesamtscore in den Guselkumab-q8w- und q4w-Gruppen ähnlich (Tabelle 12).

Tabelle 12: Veränderung des modifizierten vdH-S-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert in

Woche 52 und Woche 100 in DISCOVER 2

	Na	Mittlere Veränderung (SD b) vom Ausgangswert im modifizierten vdH-S-Gesamtscore
Woche 52
Guselkumab 100 mg q8w	235	0,97 (3,623)
Guselkumab 100 mg q4w	229	1,07 (3,843)
Woche 100
Guselkumab 100 mg q8w	216	1,50(4,393)
Guselkumab 100 mg q4w	211	1,68(7,018)

aAuswertbare Patienten mit beobachteten Veränderungen im angegebenen Zeitraum bSD = Standardabweichung (standard deviation)

Hinweis: keine Placebogruppe nach Woche 24

Körperliche Funktions fähigkeit und gesundheitsbezogene Lebensqualität

In DISCOVER 1 und 2 zeigten die mit Guselkumab behandelten Patienten eine signifikante Verbesserung (p < 0,001) der körperlichen Funktionsfähigkeit im Vergleich zu Placebo, wie durch den Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) in Woche 24 festgestellt wurde. Die Verbesserungen im HAQ-DI wurden in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechter­halten.

Eine signifikant größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert im SF-36 Physical Component Summary (PCS) Score wurde bei den mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in Woche 24 bei DISCOVER 1 (p < 0,001 für beide Dosisgruppen) und DISCOVER 2 (p = 0,006 für die q4w-Gruppe) beobachtet. In Woche 24 wurde bei den mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo in beiden Studien ein stärkerer Anstieg des FACIT-F-Scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue ) im Vergleich zum Ausgangswert bei den mit Guselkumab behandelten Patienten beobachtet. In DISCOVER 2 wurden in Woche 24 bei den mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo größere Verbesserungen der gesundheitsbe­zogenen Lebensqualität, gemessen mit dem Dermatology Life Quality Index (DLQI), beobachtet. Die Verbesserungen bei den SF-36 PCS-, FACIT-F- und DLQI-Scores wurden in DISCOVER 1 von Woche 24 bis Woche 52 und in DISCOVER 2 bis Woche 100 aufrechter­halten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Tremfya eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Resorption

Nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 mg bei gesunden Probanden erreichte Guselkumab innerhalb von ca. 5,5 Tagen nach Dosisanwendung eine mittlere (± SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 ^g/ml.

Die Steady-State-Serumkonzentration von Guselkumab wurde nach subkutaner Anwendung von 100 mg Guselkumab in Woche 0 und 4 sowie anschließend alle 8 Wochen in Woche 20 erreicht. Die mittlere (± SD) Steady-State-Talserumkonzen­tration von Guselkumab betrug in zwei Phase-III-Studien in Patienten mit Plaque-Psoriasis 1,15 ± 0,73 ^g/ml bzw. 1,23 ± 0,84 ^g/ml.

Die Pharmakokinetik von Guselkumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis war ähnlich wie bei Patienten mit Psoriasis. Nach subkutaner Anwendung von 100 mg Tremfya in den Wochen 0, 4 und anschließend alle 8 Wochen lag die mittlere Steady-State-Talserumkonzen­tration von Guselkumab ebenfalls bei etwa 1,2 ^g/ml. Nach subkutaner Anwendung von 100 mg Tremfya q4w betrug die mittlere Steady-State-Talserumkonzen­tration von Guselkumab im Serum etwa 3,8 ^g/ml.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumab nach einer einzelnen subkutanen Injektion von 100 mg bei gesunden Probanden wurde auf ca. 49 % geschätzt.

Verteilung

Nach einer einzelnen intravenösen Anwendung bei gesunden Probanden lag das mittlere Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz) über die Studien hinweg im Bereich von ca. 7 bis 10l.

Biotransformation

Der exakte Stoffwechselweg von Guselkumab wurde nicht charakterisiert. Es ist zu erwarten, dass Guselkumab als humaner IgG-mAk in der gleichen Weise wie endogenes IgG über katabole Wege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer einzelnen intravenösen Anwendung bei gesunden Probanden lag über die Studien hinweg im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag. Die mittlere Halbwertszeit (T1/2) von Guselkumab betrug über die Studien hinweg bei gesunden Probanden ca. 17 Tage und bei Patienten mit Plaque-Psoriasis ca. 15 bis 18 Tage.

Populationsspe­zifischen Analysen der Pharmakokinetik zeigten, dass die gleichzeitige Einnahme von NSARs, oralen Kortikosteroiden und csDMARDs wie Methotrexat die Clearance von Guselkumab nicht beeinflusste.

Linearität/Nicht-Linearität

Die systemische Guselkumab-Exposition (Cmax und AUC) nahm nach einer einzelnen subkutanen Injektion über einen Dosisbereich von 10 mg bis 300 mg hinweg bei gesunden Probanden und Patienten mit Plaque-Psoriasis in annähernd dosisproportionaler Weise zu.

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Von den 1.384 PlaqueP­soriasis-Patienten mit Guselkumab-Exposition im Rahmen der klinischen Phase-III-Studien, die in die populationsspe­zifische Analyse der Pharmakokinetik eingingen, waren 70 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren, darunter 4 Patienten im Alter von mindestens 75 Jahren. Von den 746 Psoriasis-Arthritis-Patienten mit Guselkumab-Exposition in Rahmen der klinischen Phase-III-Studien waren insgesamt 38 Patienten 65 Jahre oder älter und kein Patient war 75 Jahre oder älter.

Populationsspe­zifische Analysen der Pharmakokinetik bei Patienten mit Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis zeigten, dass es bei Patienten im Alter von > 65 Jahren im Vergleich zu Patienten im Alter von < 65 Jahren keine offensichtlichen Veränderungen des CL/F-Schätzwerts gab, was darauf hindeutet, dass keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist.

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktion­sstörung

Es wurde keine spezifische Studie zur Ermittlung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktion­sstörungen auf die Pharmakokinetik von Guselkumab durchgeführt. Die Elimination von unverändertem Guselkumab, einem IgG-mAk, über die Nieren ist vermutlich gering und von geringer Bedeutung; desgleichen wird nicht erwartet, dass Leberfunktion­sstörungen die Guselkumab-Clearance beeinflussen, da die Elimination von IgG-mAk hauptsächlich über den intrazellulären Katabolismus erfolgt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- sowie prä- und postnataler Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Javaneraffen war Guselkumab bei intravenöser und subkutaner Anwendung gut verträglich. Eine wöchentliche subkutane Dosis von 50 mg/kg bei Affen ergab Expositionswerte (AUC) und Cmax-Werte von mindestens dem 49-fachen bzw. > 200-fachen der im Rahmen der klinischen PK-Studie am Menschen gemessenen Werte. Außerdem wurden bei der Durchführung der Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und in einer zielgerichteten pharmakologischen Studie zur Herz-Kreislauf-Sicherheit an Javaneraffen keine unerwünschten immuntoxischen Wirkungen oder pharmakologischen Wirkungen auf die Herz-Kreislauf-Sicherheit beobachtet.

Bei histopathologischen Untersuchungen wurden keine präneoplastische Veränderungen beobachtet, weder bei Tieren, die bis zu 24 Wochen behandelt wurden noch nach einer anschließenden 12-wöchigen Erholungsphase, während der das Arzneimittel im Serum feststellbar war.

Es wurden keine Studien zur Mutagenität oder zum kanzerogenen Potential von Guselkumab durchgeführt.

Bei einer postnatalen Messung an Tag 28 war Guselkumab in der Muttermilch von Javaneraffen nicht nachweisbar.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Histidin

Histidinmonohy­drochlorid-Monohydrat

Polysorbat 80

Saccharose

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

2 Jahre

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2° C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Fertigspritze oder den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas mit einer daran befestigten Nadel und einer Nadelhülle, versehen mit einem automatischen Nadelschutz.

Tremfya ist in einer Packung mit 1 Fertigspritze und einer Bündelpackung mit 2 (2 × 1) Fertigspritzen erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

1 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas integriert in einen Fertigpen mit einem automatischen Nadelschutz.

Tremfya ist in einer Packung mit 1 Fertigpen und einer Bündelpackung mit 2 (2 × 1) Fertigpens erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Nach der Entnahme von Tremfya aus dem Kühlschrank ist die Fertigspritze oder der Fertigpen im Umkarton zu belassen und bis zur Injektion 30 Minuten zu warten, damit die Fertigspritze oder der Fertigpen Raumtemperatur erreicht. Die Fertigspritze oder der Fertigpen darf nicht geschüttelt werden.

Vor Gebrauch der Fertigspritze oder des Fertigpens empfiehlt es sich, diese visuell zu prüfen. Die Lösung sollte klar und farblos bis hellgelb sein und kann wenige kleine weiße oder durchsichtige Partikel enthalten. Tremfya darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder große Partikel enthält.

Jeder Packung Tremfya liegt eine Beilage mit dem Titel „Hinweise zur Anwendung“ bei, in welcher die Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritze oder des Fertigpens ausführlich beschrieben sind.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8. zulassungsnummer(n)

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

EU/1/17/1234/001 (1 Fertigspritze)

EU/1/17/1234/004 (2 Fertigspritzen)

Tremfya 100 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

EU/1/17/1234/002 (1 Fertigpen)

EU/1/17/1234/003 (2 Fertigpens)

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 10. November 2017