Rilonacept Regeneron (vorher Arcalyst) - Zusammengefasste Informationen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jede Durchstechflasche mit Pulver enthält 220 mg Rilonacept. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Lösung 80 mg Rilonacept.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Das Pulver ist weiß bis gebrochen weiß.

Das Lösungsmittel ist eine klare, farblose Lösung.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Rilonacept Regeneron ist angezeigt zur Behandlung Cryopyrin-assoziierter periodischer (Fieber)syndrome (CAPS) mit schwerer Symptomatik, nämlich des familiären kälteinduzierten autoinflammato­rischen Syndroms (FCAS, familiäre Kälteurtikaria) und des Muckle-Wells-Syndroms (MWS), bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren.

4. 2 Dosierung, Art und Dauer der An

ng

von CAPS erfahrenen Facharzt

Die Behandlung ist von einem in der einzuleiten und zu überwachen.

Nach entsprechender Unterweisung in der richtigen Injektionstechnik kann Rilonacept Regeneron von den Patienten auch selbst injiziert werden, sofern dies vom Arzt als zuverlässig durchführbar erachtet wird und eine entsprechende begleitendes ärztliche Verlaufskontrolle gewährleistet ist.

Dosierung

Erwachsene

Bei Erwachsest die Behandlung mit einer Aufsättigungsdosis von 320 mg zu beginnen.

Anschließend ist die Therapie mit einmal wöchentlichen Injektionen von jeweils 160 mg fortzusetzen.

Häufiger als einmal wöchentlich sollte Rilonacept Regeneron nicht angewendet werden.

Pädiatrische Patienten (zwischen 12 und 17 Jahren)

Die Behandlung ist mit einer Aufsättigungsdosis von 4,4 mg/kg KG, aber höchstens 320 mg, zu beginnen. Anschließend ist die Therapie mit einmal wöchentlichen Injektionen von jeweils 2,2 mg/kg KG, aber höchstens 160 mg, fortzusetzen (siehe Tabelle 1). Bei pädiatrischen Patienten muss die Dosierung dem Wachstum des Kindes angepasst werden. Der Patient bzw. dessen Erziehungsberechtig­ter ist anzuweisen, vor einer Dosisanpassung Rücksprache mit dem behandelnden Arzt zu halten. Die Erfahrung bei Kindern ist begrenzt. Im Rahmen des klinischen Prüfungsprogramms im Anwendungsgebiet CAPS wurden 8 Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren bis zu 18 Monate lang behandelt.

Pädiatrische Patienten (bis zu 12 Jahren)

Es gibt keine Erfahrungen zur Anwendung von Rilonacept Regeneron bei Kindern mit CAPS unter 12 Jahren. In dieser pädiatrischen Altersgruppe wird die Anwendung daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten (ab 65 Jahren)

Nach bisher vorliegenden Daten ist aufgrund höheren Lebensalters keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings liegen bei Patienten über 65 Jahren nur begrenzte klinische Erfahrungen vor, so dass entsprechende Vorsicht geboten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter, mäßiggradiger oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder auch bei terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings liegen bei solchen Patienten nur begrenzte klinische Erfahrungen vor.

Einschränkung der Leberfunktion

Rilonacept Regeneron wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.

Hinweise zur Anwendung

Rilonacept Regeneron ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung vorgesehen. Es ist weder zur intravenösen noch zur intramuskulären Anwendung vorgesehen.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Bei Erwachsenen ist die Aufsättigungsdosis in Form von zwei am selben Tag an verschiedenen Einstichstellen applizierten subkutanen Injektionen zu je 2 ml (insgesamt 320 mg Rilonacept) zu verabreichen. Die nachfolgenden Dosen werden einmal wöchentlich jeweils als eine subkutane Injektion zu 2 ml (160 mg Rilonacept) appliziert.

Bei pädiatrischen Patienten wird die Dosis in Form von einer oder zwei (bei der Aufsättigungsdosis) subkutanen Injektionen verabreicht, wobei das Volumen pro Injektion maximal 2 ml betragen darf.

Das bei pädiatrischen Patienten einmal wöchentlich zu applizierende Volumen kann der nachfolgenden Tabelle 1 entnommen werden.

Tabelle 1: Zu applizierendes Volumen an Rilonacept Regeneron (nach Rekonstitution) nach Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten zwischen 12 und 17 Jahren.

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Rilonacept oder einen der sonstigen Bestandteile.

Aktive, schwere Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Die gleichzeitige Anwen empfohlen (siehe Abschn

on Rilonacept Regeneron mit anderen IL-1-Inhibitoren wird nicht

Überempfindlich]

Im Rahmen des i

Rilonacept

aber d abzubr

itialen klinischen Prüfungsprogramms wurden zwar keine auf die Behandlung mit eron zurückzuführenden Überempfindlichke­itsreaktionen beobachtet. Kommt es iner Überempfindlichke­itsreaktion, ist die Behandlung umgehend und endgültig

und eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Die bei vielen injizierten Proteinen bestehende Gefahr schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen kann auch bei diesem Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Immunogenität

Gegen die Rezeptordomänen von Rilonacept gerichtete Antikörper wurden mit Hilfe eines ELISATests bei 35 % der in der klinischen Studie mindestens 6 Wochen lang behandelten Patienten (19 von 55) nachgewiesen. Die Antikörperaktivität korrelierte weder mit der klinischen Wirksamkeit noch mit der klinischen Sicherheit.

Neutropenie

Unter der Anwendung eines anderen IL-1 hemmenden Arzneimittels bei Patienten, die nicht an CAPS, sondern an rheumatoider Arthritis litten, wurde häufig eine Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl [ANZ] < 1,5 × 109/l) beobachtet. Auch bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, die im Rahmen klinischer Studien subkutan mit Rilonacept Regeneron behandelt wurden (nicht zugelassenes Anwendungsgebiet), wurde häufig über Neutropenie berichtet. Bei keinem dieser Patienten kam es im Zusammenhang mit der Neutropenie zu schwerwiegenden Infektionen. Zwar wurde auch bei CAPSPatienten gelegentlich eine Neutropenie beobachtet, doch sind die untersuchten Patientenzahlen gering. Bei Patienten mit Neutropenie sollte mit der Behandlung mit Rilonacept Regeneron nicht begonnen werden. Es empfiehlt sich, die Neutrophilenzahl vor Therapiebeginn, nach 1 bis 2 Monaten sowie danach in regelmäßigen Abständen unter der Behandlung mit Rilonacept Regeneron zu kontrollieren. Kommt es bei einem Patienten zu Neutropenie, ist die ANZ engmaschig zu kontrollieren und ein Absetzen der Behandlung zu erwägen.

Maligne Erkrankungen

Der Einfluss einer Behandlung mit Rilonacept Regeneron auf die Entwicklung maligner Erkrankungen ist nicht bekannt. Allerdings kann die Behandlung mit Immunsuppressiva, darunter auch Rilonacept Regeneron, das Malignomrisiko möglicherweise erhöhen.

Impfungen

Unter der Behandlung mit Rilonacept Regeneron ist von Impfungen mit Leben nen abzusehen (siehe Abschnitt 4.5). Vor Beginn der Therapie mit Rilonacept Regeneron soll ohl erwachsene als auch pädiatrische Patienten alle im Einzelfall empfohlenen Impfungen, einschließlich einer Pneumokokken-Vakzine und einer inaktivierten Grippeimpfung, erhalten.

Veränderungen der Blutfettwerte

Die Patienten sind auf Veränderungen der Blutfette hin zu medikamentös zu behandeln (siehe Abschnitt 4.8).

en und ggf. entsprechend

NLRP3-Genmutation

ten Patienten lag eine bestätigte NLRP3-gte ausschließlich bei Patienten mit

Bei allen im Rahmen der klinischen Pr Genmutation vor. Die Beurteilung der bestätigter NLRP3-Genmutation.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

Die gleichzeitige Anwendung von Rilonacept Regeneron mit einem TNF-Blocker wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4), weil die Anwendung eines anderen IL-1-Inhibitors in Kombination mit TNF-Blockern vermehrt mit schwerwiegenden Infektionen einherging.

Die gleichzeitige Anwendung von Rilonacept Regeneron mit anderen IL-1-Inhibitoren wurde nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.

Die Bildung von CYP450-Enzymen wird durch die bei chronischen Entzündungen erhöhten Zytokinspiegel unterdrückt. Bei einem an IL-1 bindenden Molekül wie Rilonacept kann daher damit gerechnet werden, dass sich die Bildung von CYP450-Enzymen unter Umständen normalisiert. Klinisch relevant ist dies für CYP450-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, bei denen die Dosis individuell angepasst wird (z. B. Warfarin). Nach Beginn der Therapie mit Rilonacept Regeneron ist bei Patienten, die mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, eine Therapieüberwachung im Hinblick auf die Wirkung oder die Plasmaspiegel angezeigt, wobei die individuelle Dosis des Arzneimittels ggf. anzupassen ist.

Weder zu den Wirkungen einer Lebendimpfung noch zur Sekundärübertragung einer Infektion durch Lebendimpfstoffe liegen bei mit Rilonacept Regeneron behandelten Patienten Daten vor. Unter der Behandlung mit Rilonacept Regeneron ist daher von Impfungen mit Lebendvakzinen abzusehen, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken bei Weitem. Für den Fall, dass nach Beginn der Behandlung mit Rilonacept Regeneron eine Impfung mit Lebendvakzinen angezeigt sein sollte, wird ein Abstand

von mindestens 6 Wochen nach der letzten und vor der nächsten Rilonacept Regeneron-Injektion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Rilonacept bei Schwangeren vor. Reproduktionsto­xikologische Untersuchungen wurden an Tieren durchgeführt und ergaben keine Wirkungen auf die Fertilität oder die fetale Morphologie; allerdings zeigten sich in einer Studie an trächtigen Affen verminderte Östrogenspiegel (siehe Abschnitt 5.3). Das für den Embryo bzw. die Mutter bestehende Risiko ist nicht bekannt. Frauen sollen während der Behandlung mit Rilonacept Regeneron und bis zu 6 Wochen nach der letzten Dosis zuverlässig verhüten. Frauen, die schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen, dürfen daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit diesem Mittel behandelt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Rilonacept beim Menschen oder bei Tieren in die Muttermi der Entscheidung, ob weiter gestillt oder abgestillt bzw. die Behandlung mit Ril abgesetzt oder fortgesetzt werden soll, sind der Nutzen des Stillens für das Ki Rilonacept Regeneron-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkei Maschinen

ergeht. Bei

edienen von

ept Regeneron der Nutzen der

Manche der mit CAPS einhergehenden Symptome können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen es während der Rilonacept Regeneron-Therapie zu Vertigo kommt, müssen bis zur vollständigen Rückbildung warten, bevor sie sich an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die meisten der in den klinischen Studien beobachteten, mit der Behandlung in Zusammenhang

gebrachten unerwünschten Ereigniss

kam es bei etwa 50 % der Patient Injektionsstelle waren im Allgem keine Patienten wegen Reaktione

den als Reaktionen an der Injektionsstelle klassifiziert. Dazu Phase-3-Studie. Die berichteten Reaktionen an der

inen leicht bis mäßiggradig ausgeprägt. Aus der Studie schieden an der Einstichstelle aus.

In den Phase-2/3-Studien des klinischen Prüfungsprogramms wurden unter Rilonacept Regeneron bei insgesamt 109 Patienten, von denen einige mehr als zwei Jahre lang behandelt wurden, unerwünschte Arzneimittelwir­kungen (UAW) berichtet. Diese sind in untenstehender Tabelle nach folgenden Häufigkeitska­tegorien aufgeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, 100).

Aufg

es kleinen Untersuchungsko­llektivs wird eine bei 2 oder mehr Patienten berichtete

UAW als „häufig“ eingestuft.

Häufigkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle einschließlich Rötung, Hämatom, Pruritus, Schwellung, Entzündung, Schmerzen, Dermatitis, Ödem, urtikariabedingte Quaddeln

Sehr häufig

Müdigkeit

Häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion der oberen Atemwege; Sinusitis

Sehr häufig

Bronchitis; Gastroenteritis;

Virusinfektionen; Haut-, Augen- und Ohreninfektionen; Pneumonie

Häufig ~

■$>

Bakterielle Meningitis

Gelegentlich

Untersuchungen

Anstieg der Zahl eosinophiler Granulozyten

Häufig 7

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen «

^Sehrhäufig

Schwindel

^Häufig

Gefäßerkrankungen

Blutdruckanstieg, Flush

Häufig

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo *

Häufig

Augenerkrankungen

Iritis

Gelegentlich

Psychiatrische Erkrankungen

Angst, Schlaflosigkeit

Häufig

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Häufig

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Im Teil A der zulassungsrele­vanten Studie (siehe Abschnitt 5.1) war der Anteil der Patienten mit vom Prüfarzt als behandlungsbedingt eingestuften Infektionen unter Rilonacept Regeneron (9 %) höher als unter Plazebo (0 %). Im Teil B, in dem die Behandlung randomisiert abgesetzt wurde, war die Inzidenz von Infektionen bei den mit Rilonacept Regeneron (0 %) und den mit Plazebo (4 %) behandelten Patienten vergleichbar. Mit Teil A der Studie wurde in den Wintermonaten begonnen, während Teil B vorwiegend in den Sommermonaten durchgeführt wurde.

In den bei unterschiedlichen Untersuchungsko­llektiven durchgeführten plazebokontro­llierten Studien mit insgesamt 336 mit Rilonacept und 165 mit Plazebo behandelten Patienten lag die Inzidenz von Infektionen unter Rilonacept bei 6,8 % und unter Plazebo bei 3 % (0,44 bzw. 0,19 pro PatientenExpo­sitionsjahr).

Schwerwiegende Infektionen

Ein Patient in einer offenen Studie im Anwendungsgebiet CAPS verstarb nach Entwicklung einer Sinusitis und bakteriellen Meningitis (Erreger Streptococcus pneumoniae ).

In einer bei Patienten mit Morbus Still im Erwachsenenalter durchgeführten Studie kam es bei einem Patienten nach einer intraartikulären Glukokortikoid-Injektion und nachfolgender lokaler Exposition gegenüber einer mutmaßlichen Mykobakterienquelle zu einer Ellenbogeninfektion mit Mycobacterium intracellulare. In einer Studie bei Patienten mit Polymyalgia rheumatica kam es bei einem Patienten zu einer stationär behandlungsbedürfti­gen Bronchitis und Sinusitis.

Erkrankung des Blutes und des Lymphsystems

Im initialen plazebokontro­llierten Teil der zulassungsrele­vanten Studie wurde bei den mit Rilonacept Regeneron behandelten Patienten im Mittel ein Anstieg des Hämoglobinwerts und ein Abfall der Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen verzeichnet. Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch relevant eingestuft und waren möglicherweise auf eine Rückbildung des bei CAPS vorliegenden chronisch-entzündlichen Zustands mit einem damit einhergehenden Rückgang der Akutphasenantwort zurückzuführen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Bei CAPS-Patienten war eine Reaktion an der Injektionsstelle das am häufigsten und durchgehend berichtete, mit der Behandlung in Zusammenhang stehende unerwünschte Ereignis. Zu den Reaktionen an der Einstichstelle gehörten Rötung, Schwellung, Pruritus und Hämatom. Die meisten Reaktionen an der Injektionsstelle hielten ein bis zwei Tage lang an. In den bei CAPS-Patienten durchgeführten Studien wurde keine der Reaktionen an der Einstichstelle als schwer eingestuft, und keiner dieser Patienten beendete die Studienteilnahme wegen einer Reaktion an der Injektionsstelle.

Immunogenität

n klinischer

e eines ELISA-indestens 6 Wochen indender Antikörper

Gegen die Rezeptordomänen von Rilonacept gerichtete Antikörper wurden im Studien bei CAPS-Patienten nach der Behandlung mit Rilonacept Regeneron Tests nachgewiesen. Bei 19 von 55 Patienten (35 %), die Rilonacept Rege lang erhalten hatten, fiel der Nachweis unter der Behandlung neu aufgetre zu mindestens einem Messzeitpunkt positiv aus. Sieben dieser 19 Patienten wiesen beim letzten Messzeitpunkt (18. oder 24. Woche der offenen Verlängerungsphase) einen positiven Nachweis auf, und bei fünf dieser Patienten fiel der Nachweis neutralisierender Antikörper zu mindestens einem Messzeitpunkt positiv aus. Die Antikörperaktivität korrelierte weder mit der klinischen Wirksamkeit noch mit der klinischen Sicherheit.

Diese Angaben spiegeln den Anteil der Patienten mit einem positiven Nachweis von Antikörpern gegen Rilonacept in bestimmten Assays wider und hängen in hohem Maße von der Empfindlichkeit und Spezifität der verwendeten Bestimmungsmethoden ab. Die mit einem bestimmten Assay erhobene Inzidenz positiver Antikörpernachweise kann von verschiedenen Faktoren beeinflusst werden, so z. B. von der Empfindlichkeit und Spezifität der jeweiligen Bestimmungsmethode, der Probenaufarbeitung und -handhabung, den Begleitmedikationen und der Grunderkrankung. Daher kann ein Vergleich der Häufigkeit von Antikörpern gegen Rilonacept mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate zu falschen Schlussfolgerungen führen.

Veränderungen der Blutfettwerte

Bei Patienten mit chronischen Entzündungen können die Cholesterin- und Lipidspiegel vermindert

sein. Bei mit Rilona Therapie zu mittlere

2 mg/dl, des jeweiligen Monaten) aktueller R

ept Regeneron behandelten CAPS-Patienten kam es nach 6-wöchiger offener Anstiegen des Gesamtcholesterins um 19 mg/dl, des HDL-Cholesterins um olesterins um 10 mg/dl und der Triglyzeride um 57 mg/dl gegenüber dem gswert. Von den Ärzten sollten die Blutfettwerte ihrer Patienten (z. B. nach 2 bis 3 iert und auf der Grundlage vorliegender kardiovaskulärer Risikofaktoren und htlinien ggf. eine Behandlung mit Lipidsenkern erwogen werden.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die noch sicher verabreichbare Höchstmenge des Präparats wurde nicht ermittelt.

Die intravenöse Gabe von Rilonacept Regeneron in Dosen von bis zu 2000 mg monatlich über bis zu sechs Monate wurde in einem anderen Patientenkollektiv im Allgemeinen gut vertragen. Bei einem Patienten in einer Studie im Anwendungsgebiet Arthrose kam es nach Gabe einer sehr hohen Dosis (2000 mg) zu vorübergehender Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl < 1 × 109/l). Im Rahmen klinischer Studien wurden maximale wöchentliche Dosen von bis zu 320 mg subkutan bei einer kleinen Zahl von CAPS-Patienten bis zu etwa 2 Jahre oder länger und bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) bis zu 6 Monate lang ohne Anhaltspunkte für dosislimitierende Toxizitäten verabreicht.

Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und unverzüglich eine entsprechende symptomatische Behandlung einzuleiten.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Interleukin-Rezeptor-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC04.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird jegliche neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Wirkmechanismus

Bei Rilonacept handelt es sich um ein dimeres Fusionsprotein. Dieses besteht aus den ligandenbindenden Domänen der extrazellulären Anteile des humanen Interleukin-1-Rezeptors Typ I (IL-1RI) und des IL-1-Rezeptor-akzessorischen Proteins (IL-1RAcP) sowie dem daran „in line“ gekoppelten Fc-Anteil von menschlichem IgG1. Rilonacept bindet an das Zytokin IL-1, und zwar sowohl an IL-1ß als auch an IL-1a, die wichtigsten proinflam ischen Zytokine, denen bei vielen entzündlichen Erkrankungen eine zentrale Rolle zugeschr d, und blockiert dabei die IL-1-Aktivität. Rilonacept bindet auch den endogenen IL-1-Re ntagonisten (IL-1ra), aber mit einer geringeren Affinität als IL-1ß und IL-1a.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen klinischer Studien wiesen CAPS-Patienten mit unkontrollierter Überproduktion von IL-1ß ein rasches Ansprechen auf die Rilonacept-Therapie auf, d. h. Laborwerte wie C-reaktives Protein (CRP) und die Serum-Amyloid-A-Konzentration (SAA) sowie die Leukozytose und erhöhte

In einer randomisierten, d Patienten sequenziell durc

Klinische Wirksamkeit und Sic

sch.

t

Thrombozytenzahlen normalisierten

von Rilonacept in der Kälteurtikaria (FCUS Im Studienabschnitt z FCAS und 3 mit MW

blinden, plazebokontro­llierten Studie, die aus zwei bei denselben ührten Teilen (A und B) bestand, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit lung der CAPS (einschließlich bei Patienten mit dem auch als familiäre ) bezeichneten FCAS und Patienten mit MWS) belegt.

ur Untersuchung der Wirksamkeit wurden 47 Patienten eingeschlossen, 44 mit

S. Zwölf weitere Patienten wurden in die offene Studienverlänge­rung, in der auch Daten zur Wirksamkeit erhoben wurden, eingeschlossen. Davon 8 erwachsene FCAS-Patienten sowie 4 Jugendliche (zwischen 13 und 16 Jahren), von denen 3 an FCAS litten, während bei einem Jugendlichen ein FCAS/MWS-Überlappungssyndrom vorlag. Vier weitere Jugendliche (zwischen 12 und 17 Jahren), von denen alle an FCAS litten, wurden im weiteren Verlauf in die offene Studienverlängerung eingeschlossen; hier wurden allerdings keine Erhebungen zur Wirksamkeit dokumentiert. Die Beurteilung der Wirksamkeit erfolgte ausschließlich bei Patienten mit bestätigter NLRP3/CIAS1-Genmutation.

Bei Teil A handelte es sich um eine 6-wöchige, randomisierte, plazebokontro­llierte Doppelblindphase zur Untersuchung von Rilonacept in einer Dosierung von wöchentlich 160 mg nach einer initialen Aufsättigungsdosis von 320 mg. Unmittelbar im Anschluss an Teil A wurden die Patienten in Teil B aufgenommen. Dieser bestand aus einer 9-wöchigen, einfachblinden Phase, in der alle Patienten wöchentlich 160 mg Rilonacept erhielten, gefolgt von einer ebenfalls 9-wöchigen, doppelblinden, randomisierten Absetzphase, in welcher die Patienten randomisiert entweder weiter mit wöchentlich 160 mg Rilonacept behandelt oder aber auf Plazebo umgestellt wurden. Im Anschluss daran hatten die Patienten Gelegenheit, an einer 24-wöchigen offenen Verlängerungsphase teilzunehmen, während der alle Patienten mit wöchentlich 160 mg Rilonacept behandelt wurden.

Anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens im Tagebuchformat beurteilten die Patienten die fünf folgenden Anzeichen und Symptome von CAPS jeweils auf einer Skala von 0 (nicht vorhanden, Schweregrad nicht nennenswert) bis 10 (sehr schwer ausgeprägt): Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Fieber- bzw. Fröstelgefühl, Augenrötung bzw. -schmerzen und Abgeschlagenheit. Für die Beurteilung im Rahmen der Studie herangezogen wurde die Änderung des mittleren Symptomenscores zwischen Ausgangslage und Behandlungsende.

Die für die randomisierte Phase mit parallel geführten Gruppen (Teil A) und die randomisierte Absetzphase (Teil B) der Studie erhobenen Änderungen des mittleren Symptomenscores sind in Tabelle 3 dargestellt. Bei den mit Rilonacept behandelten Patienten kam es in Teil A zu einem 84 %igen Rückgang des mittleren Symptomenscores, während bei den mit Plazebo behandelten Patienten eine lediglich 13 %ige Abnahme verzeichnet wurde (p < 0,0001). In Teil B stiegen die mittleren Symptomenscores bei den auf Plazebo umgestellten Patienten stärker an als weiterhin mit Rilonacept therapierten.

Verbesserungen bei den Scores der wichtigsten Symptome fanden sich bei de bereits innerhalb eines Tages nach Beginn der Behandlung mit Rilonacept. Be therapierten Patienten wurden bei jeder der fünf Komponenten des kombinie ausgeprägtere Verbesserungen verzeichnet als bei den mit Plazebo behandelten Patienten.

eisten Patienten en mit Rilonacept Endpunkts

Die während der 21-tägigen Baseline-Phase zur Erhebung der Ausgangslage vor Behandlungsbeginn und in der Endpunkt-Phase unter der Behandlung erhobene mittlere Anzahl der Tage mit einem symptomatischen akuten Schub („Flare“; ein Flare-Tag war definiert als ein Tag, an dem der im Patiententagebuch erfasste mittlere Symptomenscore mehr als 3 betrug) ging in Teil A in der Rilonacept-Gruppe von 8,6 (Baseline) auf 0,1 (Endpunkt) zurück; im Vergleich dazu wurde in der Plazebogruppe eine Änderung von 6,2 auf 5,0 verzeichnet (p < 0,0001 vs. Plazebo).

Bei einem signifikant größeren Anteil der Patienten in der Rilonacept-Gruppe als in der Plazebogruppe kam es gegenüber der Ausgangslage zu einer Verbesserung des Scores des kombinierten Endpunkts um mindestens 30 % (96 % vs. 29 % der Patienten), um mindestens 50 % (87 % vs. 8 %) sowie um mindestens 75 % (70 % vs. 0 %) (p < 0,0001).

In Teil A und B wiesen das von Arzt und Patient abgegebene Globalurteil zur Krankheitsaktivität sowie die vom Patienten vorgenommene Beurteilung des Grads der krankheitsbedingten Einschränkung der Aktivitäten des täglichen Lebens in der Rilonacept-Gruppe im Vergleich zur

Plazebogruppe sig

bessere Werte auf.

Die mittleren Konzentrationen des C-reaktiven Proteins (CRP) waren bei den mit Rilonacept therapierte enten gegenüber der Ausgangslage signifikant zurückgegangen, während unter

Plazebo ke eränderung verzeichnet werden konnte. Rilonacept bewirkte außerdem eine gegenüber dem Ausgangswert signifikante Abnahme der Serum-Amyloid-A-Konzentration (SAA) auf Werte innerhalb des Normalbereichs.

Während der offenen Studienverlängerung wurden die Abnahmen der mittleren Symptomenscores, CRP-Serumkonzentration und SAA-Spiegel bis zu einem Jahr aufrechterhalten.

Tabelle 3: Mittlere Symptomenscores bei Erwachsenen (ab 18 Jahren)

*p < 0,0001 für den Vergleich Rilonacept vs. Plazebo **p < 0,001 für den Vergleich Rilonacept vs. Plazebo n.s. = nicht signifikant

Durch Vergleich der Scores der wichtigsten Symptome (key symptom scores, KSS) zwischen dem Ende der 24-wöchigen offenen Studienverlängerung (open label extension, OLE) und der Ausgangslage unter Heranziehung der zeitlich gemittelten durchschnittlichen Tagesscores erfolgte eine Beurteilung der Wirksamkeit, aufgeschlüsselt nach Altersgruppen und Diagnosen. Für die bereits in Teil A der Studie eingeschlossenen Erwachsenen werden die Ergebnisse dabei getrennt von den Daten für die erwachsenen Patienten dargestellt, die direkt in die offene Studienverlängerung aufgenommen wurden. Die Daten der vier direkt in die offene Studienverlängerung eingeschlossenen Jugendlichen sind einzeln dargestellt.

Tabelle 4: Scores der wichtigsten Symptome (KSS) nach Alter und Diagnose am Ende der 24-wöchigen Studienverlängerung (open label extension, OLE)

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Bioverfügbarkeit von Rilonacept nach subkutaner Injektion wird auf ca. 50 % geschätzt.

Die mittleren Talspiegel (Trough) von Rilonacept lagen im Steady-State nach wöchentlichen subkutanen Dosen von 160 mg über bis zu 48 Wochen bei CAPS-Patienten bei ca. 24 gg/ml. SteadyState wurde anscheinend innerhalb von 6 Wochen erreicht.

-State1.

Tabelle 5: Pharmakokinetische

von

im

1 Basierend auf dem PK-Modell des Untersuchungsko­llektivs 2 Angegeben sind abgeleitete Werte.

armakokinetischen Daten vor. Wie damit zu rechnen, dass die Elimination ance“, also die Zielstruktur-vermittelte

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine bei anderen hochmolekularen Proteinen ist auch bei Rilonace

über den proteolytischen Abbau und die „Target-media Elimination, erfolgt. Daher ist bei eingeschränkter Beeinflussung der Pharmakokinetik von Rilonacept

ktion mit keiner klinisch relevanten chnen.

Nach den Ergebnissen einer Studie mit Einmalgabe bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz war die Eliminationsrate von Rilonacept hier nicht vermindert. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass es sich bei der renalen Eimination um einen weniger wichtigen Ausscheidungsweg von Rilonacept handelt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Zum Einfluss von Alter, Geschlecht oder Körpergewicht auf die Rilonacept-Exposition liegen keine Untersuchungen vor. Nach begrenzten Daten aus der klinischen Studie waren die Trough-Konzentrationen im Steady-State bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar. Alter (26 – 78 Jahre) und Körpergewicht (50 – 120 kg) hatten allem Anschein nach keinen nennenswerten Einfluss auf die ilonacept-Talspiegel. Ein eventueller Einfluss der Ethnie konnte nicht beurteilt werden, da an ischen Studien im Anwendungsgebiet CAPS ausschließlich Patienten weißer

Hautfarbe ( sier“) teilnahmen; darin spiegelt sich die Epidemiologie der Erkrankung wider.

5.3

sche Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien wurde die Reproduktionsto­xizität untersucht. Bei Mäusen hatte ein murines Analogon von Rilonacept keinen Einfluss auf die Fertilität. Bei Affen wurde eine Untersuchung zur embryofetalen Entwicklung mit bis zum ca. 4-fachen der beim Menschen eingesetzten Dosierung von Rilonacept durchgeführt. In den behandelten Gruppen fanden sich Abnahmen der ß-Östradiol-Spiegel; die Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. In einer prä- und postnatalen reproduktionsto­xikologischen Studie, in der Mäusen ein murines Analogon von Rilonacept in Dosierungen von 20, 100 oder 200 mg/kg KG dreimal wöchentlich subkutan verabreicht wurde (auf KOF-Basis ist die höchste Dosis etwa 6-mal höher als die Erhaltungsdosis von 160 mg beim Menschen), wurden keine behandlungsbe­dingten Effekte beobachtet.

Zur Beurteilung des mutagenen bzw. kanzerogenen Potentials von Rilonacept liegen keine Genotoxizitätsstu­dien bzw. keine tierexperimentellen Langzeitunter­suchungen vor.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Pulver Glycin Argininhydrochlorid Histidin

Histidinhydrochlo­rid-Monohydrat Macrogol (3350) Sucrose

Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

6.2 inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Durchstechflasche

2 Jahre.

Verdünnte Lösung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt so bald wie möglich, auf jeden Fall aber innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution verwendet werden, da es kein Konservierungsmit­tel enthält. Falls es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2°C bis 8°C nicht überschreiten sollte.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.

Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise zur Lagerung des Arzneimittels nach Rekonstitution siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Durchstechflasche mit dem Pulver

Durchsichtige 20-ml-Durchstechflasche aus Glas Typ I mit Gummistopfen und lackiertem Flip-off-Aluminiumsiegel, enthält 220 mg Rilonacept.

Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel

Durchstechflaschen aus LDPE mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke

Eine Packung enthält:

4 Durchstechflas­chen mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

4 Durchstechflas­chen mit Lösungsmittel

8 Einwegspritzen, 3 ml

8 Einwegnadeln, 27G x ‘A"

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Hinweise zur Rekonstitution

Rilonacept Regeneron Pulver ist vor der Anwendung mit 2,3 ml des mitgelieferten Lösungsmittels (Wasser für Injektionszwecke) unter aseptischen Bedingungen zu rekonstituieren.

Die 2,3 ml Lösungsmittel sind aus der Lösungsmittel-Durchstechflasche in eine darauf direkt aufgesetzte 3-ml-Spritze aufzuziehen und anschließend aus dieser über eine darauf aufgesetzte A" lange 27G-Nadel zur Rekonstitution in die Durchstechflasche mit dem Pulver zu spritzen (um ein Endvolumen der rekonstituierten Lösung von 2,75 ml zu erhalten). Die zur Rekonstitution mit dem Lösungsmittel verwendete Nadel und Spritze sind anschließend zu verwerfen und dürfen nicht für die subkutanen Injektionen verwendet werden. Nach Einspritzen des Lösungsmittels ist der Inhalt der Durchstechflasche durch etwa einminütiges Schütteln der Durchstechflasche und anschließendes einminütiges Stehenlassen zu rekonstituieren. Die dabei entstandene Lösung mit einer Konzentration von 80 mg/ml ist ausreichend für ein entnehmbares Volumen von bis zu 2 ml zur subkutanen Anwendung.

Die rekonstituierte Lösung ist viskös, klar und farblos bis b rekonstituierte Lösung sorgfältig auf Verfärbungen und Sc Lösung Verfärbungen oder Schwebstoffe aufweist, darf sie

. Vor der Injektion ist die ffe zu untersuchen. Wenn die verwendet werden.

Hinweise zur Verabreichung

Unter aseptischen Bedingungen ist das empfohlene Applikationsvo­lumen, maximal 2 ml der Lösung (160 mg), mit einer neuen A" langen 27G-Injektionsnadel in eine neue 3-ml-Spritze zur subkutanen Anwendung aufzuziehen.

Bei der Wahl der Stellen für die subkutane Injektion ist nach einem Rotationsschema zwischen Bauch, Oberschenkel und Oberarm abzuwechseln. Gerötete, druckempfindliche, verhärtete oder hämatomunterlaufene Hautstellen kommen für die Injektionen nicht in Frage.

Die erste vom Patienten t oder von dessen Pflegeperson durchgeführte Applikation von Rilonacept Regeneron so ter der Anleitung einer entsprechend ausgebildeten medizinischen Fachkraft erfolgen. Für die nachfolgende Selbstverabreichung durch den Patienten ist dieser in der richtigen Injektionstechnik zu unterweisen. Außerdem ist sicherzustellen, dass der Patient die Technik beherrscht.

Jede Durchstechflasche darf nur für eine einzige Dosis verwendet werden. Nach Entnahme der Lösung ist die Durchstechflasche zu verwerfen.

Die Patienten bzw. deren Pflegepersonen sind in der sachgerechten Entsorgung der Durchstechflaschen, Nadeln und Spritzen zu unterweisen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. inhaber der zulassung

Regeneron UK Limited

40 Bank Street

E14 5DS London

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/09/582/001