Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Voriconazol Fosun Pharma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
1. bezeichnung des arzneimittels
Voriconazol Fosun Pharma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2. qualitative und quantitative zusammensetzung
Jede Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.
Nach Rekonstitution enthält jeder ml 10 mg Voriconazol.
Nach Rekonstitution ist vor der Verabreichung eine weitere Verdünnung erforderlich.
Sonstige Bestandteil mit bekannter Wirkung
Jede Durchstechflasche enthält 217,6 mg Natrium.
Jede Durchstechflasche enthält 3,2 g Hexakis- und Heptakis-O -(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2–6,9).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. darreichungsform
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
weiß–lyophilisierter Kuchen oder lyophilisiertes Pulver
4. klinische angaben
4.1 anwendungsgebiete
Voriconazol Fosun Pharma ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende
Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:
– Behandlung der invasiven Aspergillose.
– Behandlung der Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.
– Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida -Infektionen (einschließlich C. krusei ).
– Behandlung schwerer Pilzinfektionen, die durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. verursacht werden.
Voriconazol Fosun Pharma sollte vorwiegend bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohenden Infektionen eingesetzt werden.
Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Hochrisikopatienten nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT).
4.2 dosierung und art der anwendung
Dosierung
Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythaushalts wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie überwacht und ggf. korrigiert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die empfohlene maximale Infusionsgeschwindigkeit für Voriconazol Fosun Pharma 200 mg beträgt 3 mg/kg pro Stunde über 1 bis 3 Stunden.
Behandlung
Erwachsene
Die Behandlung muss mit der angegebenen Initialdosis von Voriconazol Fosun Pharma eingeleitet werden, damit an Tag 1 annähernd Plasmaspiegel wie im Steady State erreicht werden.
Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfehlungen:
| Initialdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden) | 6 mg/kg alle 12 Stunden |
| Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) | 4 mg/kg zweimal täglich |
*Gilt auch für Patienten ab 15 Jahren
Dauer der Behandlung
Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten sollte die Behandlung so kurz wie möglich dauern. Eine langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Dosisanpassung (Erwachsene)
Falls der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg zweimal täglich nicht verträgt, ist die Dosis auf 3 mg/kg zweimal täglich zu verringern.
Anwendung als Prophylaxe siehe unten.
Kinder (2 bis <12 Jahre) und junge Jugendliche mit geringem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg)
Voriconazol sollte wie bei Kindern dosiert werden, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol möglicherweise eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren.
Die empfohlene Dosierung beträgt:
| Initialdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden) | 9 mg/kg alle 12 Stunden |
| Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) | 8 mg/kg zweimal täglich |
Hinweis: Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse an
112 immungeschwächten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren und
26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren.
Es wird empfohlen, die Therapie intravenös zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie sollte nur erwogen werden, wenn eine deutliche klinische Besserung eingetreten ist. Es ist zu beachten, dass bei einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg die Voriconazol-Exposition um etwa das 2-fache höher ist als bei einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und ≥ 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)
Voriconazol sollte wie bei Erwachsenen dosiert werden.
Dosisanpassung (Kinder [2 bis <12 Jahre] und junge Jugendliche mit geringem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und <50 kg])
Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung kann die intravenöse Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden. Falls der Patient die Behandlung nicht verträgt, ist die Dosis in Schritten von 1 mg/kg zu verringern.
Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).
Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern
Die Prophylaxe sollte am Tag der Transplantation eingeleitet werden und kann bis zu 100 Tage verabreicht werden. In Abhängigkeit vom Risiko für die Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, sollte die Prophylaxe so kurz wie möglich dauern. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder bei Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen.
Bitte beachten Sie die obigen Behandlungstabellen.
Dauer der Prophylaxe
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.
Die Anwendung von Voriconazol als Prophylaxe über mehr als 180 Tage (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe
Dosisanpassung
Bei einer Anwendung als Prophylaxe werden keine Dosisanpassungen bei mangelnder Wirksamkeit oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen empfohlen. Bei behandlungsbedingten Nebenwirkungen muss das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer Antimykotika erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung
Rifabutin oder Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Efavirenz kann zusammen mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 % (d. h. auf 300 mg einmal täglich) verringert wird. Wenn die Behandlung mit Voriconazol beendet ist, sollte wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) kommt es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz SBECD. Diese Patienten sollten mit oralem Voriconazol behandelt werden, sofern die intravenöse Anwendung von Voriconazol bei einem solchen Patienten nicht durch eine Nutzen-Risiko-Bewertung gerechtfertigt ist. Die Serumkreatinin-Werte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden und im Falle eines Anstiegs ist der Wechsel zur oralen Voriconazol-Behandlung zu erwägen (siehe Abschnitt 5.2).
Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialysesitzung wird Voriconazol nicht in einem solchen Ausmaß entfernt, dass eine Dosisanpassung gerechtfertigt wäre.
Die intravenöse Trägersubstanz SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert.
Eingeschränkte Leberfunktion
Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child Pugh A und B), die Voriconazol erhalten, die standardmäßige Initialdosierung anzuwenden, jedoch die Erhaltungsdosis zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) wurde Voriconazol nicht untersucht.
Zur Sicherheit von Voriconazol Fosun Pharma bei Patienten mit anomalen Leberfunktionstests (Aspartataminotransferase [AST], Alaninaminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin mehr als das 5-fache des oberen Normwerts) liegen nur begrenzte Daten vor.
Voriconazol wurde mit erhöhten Werten in Lebefunktionstests und klinischen Zeichen von Leberschäden wie Ikterus in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nur angewendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung müssen sorgfältig auf arzneimittelbedingte Toxizität überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol Fosun Pharma bei Kindern unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Vor der Anwendung als intravenöse Infusion muss Voriconazol Fosun Pharma rekonstituiert und verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Die Lösung ist nicht als Bolusinjektion anzuwenden.
4.3 gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Anwendung zusammen mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin oder Ivabradin, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung zusammen mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringern (siehe Abschnitt 4.5).
Die Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder mehr ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Probanden die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol die Plasmakonzentration von Efavirenz signifikant (siehe Abschnitt 4.5; niedrigere Dosen, siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung zusammen mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in diesen Dosen bei gesunden Probanden die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; niedrigere Dosen, siehe Abschnitt 4.4).
Anwendung zusammen mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da die erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu Ergotismus führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung zusammen mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung zusammen mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung zusammen mit Venetoclax während der Einleitungs- und Dosistitrationsphase von Venetoclax, da Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Venetoclax führt und das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom erhöht (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung
4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen
Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Inhibitoren bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentrationen von Voriconazol erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen, die durch einen CYP3A4-Inhibitor metabolisiert werden, obwohl der Anstieg der AUC substratabhängig ist (siehe folgende Tabelle).
Wenn nicht anders angegeben, wurden Wechselwirkungsstudien an gesunden männlichen Erwachsenen mit oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich (BID) bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse sind auch für andere Populationen und Arten der Anwendung relevant.
Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn auch die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über CYP3A4-Isoenzyme metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid und Ivabradin), erhöht, ist eine gleichzeitige Verabreichung kontraindiziert (siehe unten und Abschnitt 4.3).
Wechselwirkungstabelle
In der folgenden Tabelle sind die Wechselwirkungen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgelistet (QD: einmal täglich, BID: zweimal täglich, TID: dreimal täglich, ND: nicht bestimmt). Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte und bedeutet innerhalb (↔), unter (↓) oder über (↑) der Spanne von 80 bis 125%. Der Stern () weist auf eine gegenseitige Wechselwirkung hin. AUCτ, AUCt und AUC0-∞ stehen für die Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.
Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: kontraindizierte Arzneimittel; Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/oder biologischer Parameter erfordern; Arzneimittel ohne signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen, die jedoch in diesem therapeutischen Rahmen klinisch relevant sein könnten.
| Arzneimittel [Wechselwirkungsmechanismus] | Wechselwirkung Geometrisches Mittel der Veränderung (%) | Empfehlungen für die gleichzeitige Gabe |
| Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin, Terfenadin und Ivabradin [CYP3A4-Substrate] | Obwohl nicht untersucht, können erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen | Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) |
| Carbamazepin und langwirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mephobarbital) [starke CYP450-Induktoren] | Obwohl nicht untersucht, führen Carbamazepin und langwirksame Barbiturate wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol. | Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) |
| Efavirenz (ein nicht nukleosider Reverse-Transkriptase-Inhibitor) [CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat] Efavirenz 400 mg QD zusammen mit Voriconazol 200 mg BID Efavirenz 300 mg QD zusammen mit Voriconazol 400 mg BID* | Efavirenz Cmax ↑38% Efavirenz AUCτ ↑44% Voriconazol Cmax ↓61% Voriconazol AUCτ ↓77% Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑17% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑23% Voriconazol AUCτ ↓7% | Die Anwendung von Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Efavirenz-Dosen von 400 mg QD oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Voriconazol kann zusammen mit Efavirenz angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg BID erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg QD verringert wird. Wenn die Behandlung mit Voriconazol beendet ist, sollte wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). |
| Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin) [CYP3A4-Substrate] | Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden und zu Ergotismus. | Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) |
| Rifabutin [starker CYP450-Induktor] 300 mg QD 300 mg QD (zusammen mit Voriconazol 350 mg BID) 300 mg QD (zusammen mit Voriconazol 400 mg BID) | Voriconazol Cmax ↓69% Voriconazol AUCτ ↓78% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↓4% Voriconazol AUCτ ↓32% Rifabutin Cmax ↑195% Rifabutin AUCτ ↑331% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑104% Voriconazol AUCτ ↑87% | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Die Erhaltungsdosis von Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v. BID oder von 200 mg auf 350 mg oral BID (bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg von 100 mg auf 200 mg oral BID) erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn Rifabutin zusammen mit Voriconazol angewendet wird, empfiehlt sich eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis). |
| Rifampicin (600 mg QD) [starker CYP450-Induktor] | Voriconazol Cmax ↓93% Voriconazol AUCτ ↓96% | Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) |
| Ritonavir (Protease-Inhibitor) [starker CYP450-Induktor; CYP3A4-Inhibitor und -Substrat] hoch dosiert (400 mg BID) | Ritonavir Cmax und AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↓66% Voriconazol AUCτ ↓82% | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir (400 mg und mehr BID) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). |
| niedrig dosiert (100 mg BID) | Ritonavir Cmax ↓25% Ritonavir AUCτ ↓13% Voriconazol Cmax ↓24% Voriconazol AUCτ ↓39% | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg BID) ist zu vermeiden, es sei denn, die Nutzen-RisikoAbwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol. |
| Johanniskraut [CYP450-Induktor; P-gp-Induktor] 300 mg TID (zusammen mit Voriconazol 450 mg als Einzeldosis) | Ergebnis einer unabhängigen publizierten Studie: Voriconazol AUC0-∞ ↓59% | Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3) |
| Venetoclax [CYP3A4-Substrat] | Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Venetoclax. | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol während der Einleitungs- und Dosistitrationsphase von Venetoclax ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). In der Phase mit gleichbleibender täglicher Dosierung ist Venetoclax-Dosis gemäß den Anweisungen in der Fachinformation von Venetoclax zu reduzieren. Es wird eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen von Toxizität empfohlen. |
| Everolimus [CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat] | Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Everolimus. | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.4). |
| Naloxegol [CYP3A4-Substrat] | Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Naloxegol. | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Naloxegol wird nicht empfohlen, da für Naloxegol keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung in dieser Situation vorliegen (siehe Abschnitt 4.4). |
| Fluconazol (200 mg QD) [CYP2C9-, CYP2C19– und CYP3A4-Inhibitor] | Voriconazol Cmax ↑57% Voriconazol AUCτ ↑79% Fluconazol Cmax ND Fluconazol AUCτ ND | Die zur Aufhebung dieses Effekts erforderliche Verringerung der Dosis und/oder Verabreichungshäufigkeit von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, empfiehlt sich eine Überwachung auf Voriconazolassoziierte Nebenwirkungen. |
| Phenytoin [CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor] 300 mg QD 300 mg QD (zusammen mit Voriconazol 400 mg BID) | Voriconazol Cmax ↓49% Voriconazol AUCτ ↑69% Phenytoin Cmax ↑67% Phenytoin AUCτ ↑81% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg BID, Voriconazol Cmax ↑34% Voriconazol AUCτ ↑39% | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin ist zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das Risiko. Es wird eine sorgfältige Überwachung der Plasmakonzentration von Phenytoin empfohlen. Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. BID oder von 200 mg auf 400 mg oral BID (bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg von 100 mg auf 200 mg oral BID) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2). |
| Letermovir [CYP2C- und CYP2C19-Induktor] | Voriconazol Cmax ↓39% Voriconazol AUC0–12 ↓44% Voriconazol C12 ↓51% | Wenn die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Letermovir nicht vermieden werden kann, ist der Patient auf einen Wirksamkeitsverlust von Voriconazol zu überwachen. |
| Antikoagulanzien Warfarin (30 mg als Einzeldosis zusammen mit 300 mg Voriconazol BID) [CYP2C9-Substrat] Andere orale Cumarinpräparate (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) [CYP2C9– und CYP3A4-Substrate] | Die Prothrombinzeit war maximal um das 2-fache verlängert. Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Cumarinen erhöhen, was zur Verlängerung der Prothrombinzeit führen kann. | Eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungstests werden empfohlen, und die Dosis der Antikoagulanzien ist entsprechend anzupassen. |
| Ivacaftor [CYP3A4-Substrat] | Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Ivacaftor, mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko. | Eine Reduktion der Ivacaftor-Dosis wird empfohlen. |
| Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) [CYP3A4-Substrate] | Obwohl nicht klinisch untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Benzodiazepinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, und zu einer verlängerten sedativen Wirkung. | Es sollte eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis erwogen werden. |
| Tolvaptan [CYP3A4-Substrat] | Obwohl nicht klinisch untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Tolvaptan. | Wenn die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Tolvaptan nicht vermieden werden kann, wird eine Verringerung der Tolvaptan-Dosis empfohlen. |
| Immunsuppressiva [CYP3A4-Substrate] Sirolimus (2 mg als Einzeldosis) Ciclosporin (bei stabilen nierentransplantierten Patienten unter Langzeitbehandlung mit Ciclosporin) Tacrolimus (0,1 mg/kg als Einzeldosis) | Ergebnis einer unabhängigen publizierten Studie: Sirolimus Cmax ↑6,6-fach Sirolimus AUC0-∞ ↑11-fach Ciclosporin Cmax ↑13% Ciclosporin AUCτ ↑70% Tacrolimus Cmax ↑117% Tacrolimus AUCt ↑221% | Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, zu Beginn der Voriconazol-Behandlung die Ciclosporin-Dosis zu halbieren und die CiclosporinKonzentration sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Ciclosporin-Konzentrationen werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Nach Absetzen von Voriconazol muss die CiclosporinKonzentration sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden. Bei Patienten, die bereits Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, zu Beginn der Voriconazol-Behandlung die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der ursprünglichen Dosis zu verringern und die Tacrolimus-Konzentration sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimus-Konzentrationen werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Nach Absetzen von Voriconazol muss die Tacrolimus-Konzentration sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden. |
| Langwirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Oxycodon (10 mg als Einzeldosis) | Ergebnis einer unabhängigen publizierten Studie: Oxycodon Cmax ↑1,7-fach Oxycodon AUC0-∞ ↑3,6-fach | Bei Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten langwirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) sollte eine Dosisreduktion erwogen werden. Eine engmaschige Überwachung auf Opiat-assoziierte Nebenwirkungen kann erforderlich sein. |
| Methadon (32–100 mg QD) [CYP3A4-Substrat] | R-Methadon (aktiv) Cmax ↑31% R-Methadon (aktiv) AUCτ ↑47% S-Methadon Cmax ↑65% S-Methadon AUCτ ↑103% | Eine engmaschig Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizitäten von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, wird empfohlen. Möglicherweise ist eine Verringerung der Methadon-Dosis erforderlich. |
| Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) [CYP2C9-Substrate] Ibuprofen (400 mg als Einzeldosis) Diclofenac (50 mg als Einzeldosis) | S-Ibuprofen Cmax ↑20% S-Ibuprofen AUC0-∞ ↑100% Diclofenac Cmax ↑114% Diclofenac AUC0-∞ ↑78% | Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizitäten im Zusammenhang mit NSAR wird empfohlen. Möglicherweise ist eine Verringerung der NSAR-Dosis erforderlich. |
| Omeprazol (40 mg QD) [CYP2C19-Inhibitor; CYP2C19– und CYP3A4-Substrat] | Omeprazol Cmax ↑116% Omeprazol AUCτ ↑280% Voriconazol Cmax ↑15% Voriconazol AUCτ ↑41% Andere Protonenpumpenhemmer, die CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen könnte. | Es wird keine Dosisanpassung von Voriconazol empfohlen. Bei Patienten, die bereits Omeprazol-Dosen von 40 mg oder mehr erhalten, wird empfohlen, zu Beginn der Voriconazol-Behandlung die Omeprazol-Dosis zu halbieren. |
| Orale Kontrazeptiva* [CYP3A4-Substrat; CYP2C19-Inhibitor] Norethisteron/Ethinylestradiol (1 mg/0,035 mg QD) | Ethinylestradiol Cmax↑36% Ethinylestradiol AUCτ ↑61% Norethisteron Cmax ↑15% Norethisteron AUCτ ↑53% Voriconazol Cmax ↑14% Voriconazol AUCτ ↑46% | Eine Überwachung auf Nebenwirkungen im Zusammenhang mit oralen Kontrazeptiva zusätzlich zu den Nebenwirkungen von Voriconazol wird empfohlen. |
| Kurzwirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Alfentanil (20 μg/kg als Einzeldosis, zusammen mit Naloxon) Fentanyl (5 mg/kg als Einzeldosis) | Ergebnis einer unabhängigen publizierten Studie: Alfentanil AUC0-∞ ↑6-fach Ergebnis einer unabhängigen publizierten Studie: Fentanyl AUC0-∞ ↑1,34-fach | Eine Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurzwirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) sollte erwogen werden. Es wird eine langfristige und engmaschige Überwachung auf Atemdepression und andere Opiat-assoziierte Nebenwirkungen empfohlen. |
| Statine (z. B. Lovastatin) [CYP3A4-Substrate] | Obwohl nicht klinisch untersucht, erhöht Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Statinen, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, und könnte zu einer Rhabdomyolyse führen. | Es sollte eine Verringerung der Statin-Dosis erwogen werden. |
| Sulfonylharnstoffe (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glibenclamid) [CYP2C9-Substrate] | Obwohl nicht untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Sulfonylharnstoffen führen und Hypoglykämie verursachen. | Eine sorgfältige Überwachung der Blutglukose wird empfohlen. Es sollte eine Verringerung der Sulfonylharnstoff-Dosis erwogen werden. |
| Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) [CYP3A4-Substrate] | Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden und zu Neurotoxizität. | Es sollte eine Dosisreduktion der Vinca-Alkaloide erwogen werden. |
| Andere HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) [CYP3A4-Substrate und -Inhibitoren] | Nicht klinisch untersucht. In-vitro -Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren hemmen kann und auch HIV-Protease-Inhibitoren den Metabolismus von Voriconazol hemmen können. | Eine sorgfältige Überwachung auf Arzneimitteltoxizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung können erforderlich sein. |
| Andere nicht nukleoside Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) (z. B. Delavirdin, Nevirapin) [CYP3A4-Substrate, -Inhibitoren oder CYP450-Induktoren] | Nicht klinisch untersucht. In-vitro -Studien zeigen, dass NNRTI den Metabolismus von Voriconazol hemmen können und dass Voriconazol den Metabolismus von NNRTI hemmen kann. Die Erkenntnisse über den Einfluss von Efavirenz auf Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von Voriconazol durch ein NNRTI induziert werden kann. | Eine sorgfältige Überwachung auf Arzneimitteltoxizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung können erforderlich sein. |
| Cimetidin (400 mg BID) [unspezifischer CYP450-Inhibitor, erhöht den pH-Wert im Magen] | Voriconazol Cmax ↑18% Voriconazol AUCτ ↑23% | Keine Dosisanpassung. |
| Digoxin (0,25 mg QD) [P-gp-Substrat] | Digoxin Cmax ↔ Digoxin AUCτ ↔ | Keine Dosisanpassung. |
| Indinavir (800 mg TID) [CYP3A4-Inhibitor und -Substrat] | Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazol Cmax ↔ Voriconazol AUCτ ↔ | Keine Dosisanpassung. |
| Makrolid-Antibiotika Erythromycin (1 g BID) [CYP3A4-Inhibitor] Azithromycin (500 mg QD) | Voriconazol Cmax und AUCτ ↔ Voriconazol Cmax und AUCτ ↔ Die Wirkung von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin ist nicht bekannt. | Keine Dosisanpassung. |
| Mycophenolsäure (1 g als Einzeldosis) [UDP-Glucuronyltransferase-Substrat] | Mycophenolsäure Cmax ↔ Mycophenolsäure AUCt ↔ | Keine Dosisanpassung. |
| Kortikosteroide Prednisolon (60 mg als Einzeldosis) [CYP3A4-Substrat] | Prednisolon Cmax ↑11% Prednisolon AUC0-∞ ↑34% | Keine Dosisanpassung. Patienten unter Langzeittherapie mit Voriconazol und Kortikosteroiden (einschließlich inhalativer Kortikosteroide, z.B. Budesonid und intranasale Kortikosteroide) sollten sowohl während der Behandlung als auch nach dem Absetzen von Voriconazol sorgfältig auf Funktionsstörungen der Nebennierenrinde überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Ranitidin (150 mg BID) [erhöht den pH-Wert im Magen] | Voriconazol Cmax und AUCτ ↔ | Keine Dosisanpassung. |
4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Voriconazol Fosun Pharma darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind eindeutig überwiegt.
Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Es wurde nicht untersucht, ob Voriconazol in die Muttermilch übergeht. Nach Einleitung einer Behandlung mit Voriconazol Fosun Pharma muss abgestillt werden.
Fertilität
In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine
Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von
Voriconazol Fosun Pharma hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Sehstörungen einschließlich Verschwommensehen, veränderter/verstärkter visueller Wahrnehmung und/oder Photophobie führen. Die Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen vermeiden.
4.8 nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen basiert auf einer integrierten Sicherheitsdatenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien. Es handelt sich um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Sehverschlechterung, Fieber, Ausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, peripheres Ödem, anomale Leberfunktionstests, Atemstörung und Abdominalschmerz.
Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Eine Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht ergab keine klinisch relevanten Unterschiede.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Da es sich bei den meisten Studien um offene Studien handelte, sind in der folgenden Tabelle Nebenwirkungen jeglicher Ursache und ihre Häufigkeitskategorien bei 1.873 Erwachsenen aus gepoolten Therapie- (1.603) und Prophylaxe-Studien (270) nach Systemorganklasse aufgelistet.
Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Voriconazol aufgetreten sind:
| Systemorganklasse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig (≥ 1/100, < 1/10) | Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) | Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sinusitis | Pseudomembranöse Kolitis | |||
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Plattenepithelkarzinom* | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Agranulozytose1, Panzytopenie, Thrombozyto-penie2, Leukopenie, Anämie | Knochenmarksversagen, Lymphadeno-pathie, Eosinophilie | Disseminierte intravaskuläre Gerinnung | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit | Anaphylaktoide Reaktion | |||
| Endokrine Erkrankungen | Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose | Hyperthyreose | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Peripheres Ödem | Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Halluzination, Angst, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Verwirrtheitszustand | ||||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerz | Konvulsion, Synkope, Tremor, erhöhter, Muskeltonus3, Parästhesie, Somnolenz, Schwindelgefühl | Hirnödem, Enzephalo-pathie4, extrapyramidale Störung5, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Geschmacksstörung | hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom, Nystagmus |
| Augenerkrankungen | Sehver-schlech-terung6 | Netzhautblutung | Erkrankung des Nervus opticus7, Papillenödem8, Blickkrampf, Doppeltsehen, Skleritis, Blepharitis | Optikusatrophie, Kornealopa-zität | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Hypakusis, Vertigo, Tinnitus | ||||
| Herzerkrankungen | Supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie | Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Elektrokardiogramm QT verlängert, supraventrikuläre Tachykardie | Torsade de pointes, atrioventrikulärer Block komplett, Schenkelblock, Knotenrhythmus | ||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Phlebitis | Thrombophlebitis, Lymphangitis | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Atem-störung9 | Akutes Atemnotsyndrom, Lungenödem | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Übelkeit | Cheilitis, Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis | Peritonitis, Pankreatitis, geschwollene Zunge, Duodenitis, Gastroenteritis, Glossitis | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberfunkti onstest anomal | Ikterus, Gelbsucht cholestatisch, Hepatitis10 | Leberversagen, Hepatomegalie, Cholezystitis, Cholelithiasis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Ausschlag | Dermatitis exfoliativa, Alopezie, Ausschlag makulo-papulös, Pruritus, Erythem | Stevens-Johnson-Syndrom8, Phototoxizität, Purpura, Urtikaria, Dermatitis allergisch, Ausschlag papulös, Ausschlag makulös, Ekzem | Toxische epidermale Nekrolyse8, Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)8, Angioödem, Keratosis actinica*, Pseudoporphyrie, Erythema multiforme, Psoriasis, Medikamente nausschlag | Lupus erythematodes integumentalis*, Ephelides*, Lentigo* |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen | Arthritis | Periostitis* | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen akut, Hämaturie | Nierentubulus-nekrose, Proteinurie, Nephritis | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fieber | Brustkorbschmerz, Gesichtsödem11, Asthenie, Schüttelfrost | Reaktion an der Infusionsstelle, grippeähnliche Erkrankung | ||
| Untersuchungen | Kreatinin im Blut erhöht | Blutharnstoff erhöht, Cholesterin im Blut erhöht |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Sehverschlechterungen
In klinischen Studien traten unter Voriconazol sehr häufig Sehverschlechterungen (einschließlich Verschwommensehen, Photophobie, Chloropsie, Chromatopsie, Farbenblindheit, Zyanopsie, Augenerkrankung, Farbsäume, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierendes Skotom, verminderte Sehschärfe, visuelles Leuchten, Gesichtsfelddefekt, Mouches volantes und Xanthopsie) auf. Diese Sehverschlechterungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es wurden keine langfristigen klinisch relevanten Sehstörungen beobachtet. Es gab Hinweise auf eine Abschwächung dieser Nebenwirkungen bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechterungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zum Absetzen der Behandlung und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechterungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen und/oder höheren Dosen in Zusammenhang.
Der Wirkmechanismus ist nicht bekannt, der Wirkort ist allerdings höchstwahrscheinlich die Netzhaut. In einer Studie an gesunden Probanden zur Untersuchung des Einflusses von Voriconazol auf die Funktion der Retina führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.
Nach Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).
Dermatologische Reaktionen
Bei Patienten unter Voriconazol kam es in klinischen Studien sehr häufig zu dermatologischen Reaktionen; allerdings wiesen diese Patienten schwerwiegende Grunderkrankungen auf und erhielten zahlreiche Begleitmedikationen. Ausschläge waren zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Unter Voriconazol Fosun Pharma 200 mg entwickelten Patienten schwere arzneimittelinduzierte Hautreaktionen (SCAR) einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, gelegentlich), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme (selten) (siehe Abschnitt 4.4).
Falls ein Patient einen Ausschlag entwickelt, ist er engmaschig zu überwachen und Voriconazol Fosun Pharma 200 mg muss abgesetzt werden, wenn die Läsionen fortschreiten. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde über Lichtempfindlichkeit einschließlich Reaktionen wie Ephelides, Lentigo und Keratosis actinica berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten, die Voriconazol Fosun Pharma 200 mg über einen längeren Zeitraum erhalten hatten, gab es Berichte über Plattenepithelkarzinome der Haut; der Mechanismus wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionstests
Die Gesamtinzidenz für einen Anstieg der Transaminasewerte um >3 x ULN (nicht notwendigerweise eine Nebenwirkung) bei Patienten, die im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Voriconazol zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken behandelt wurden, betrug bei Erwachsenen 18,0% (319/1.768) und bei Kindern und Jugendlichen 25,8% (73/283). Die anomalen Leberwerte stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentrationen und/oder höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Behandlung ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder dem Absetzen der Behandlung zurück.
Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerwiegender Lebertoxizität in Verbindung gebracht. Dazu gehören Fälle von Ikterus, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).
Infusionsbedingte Reaktionen
Während der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Hitzegefühl, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Brustenge, Dyspnoe, Schwächegefühl, Übelkeit, Pruritus und Ausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Infusionsbeginn auf (siehe Abschnitt 4.4).
Prophylaxe
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie zum Vergleich von Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen Patienten nach allogener HSZT ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI wurde die Behandlung bei 39,3% der Patienten im Voriconazol-Arm und bei 39,6% der Patienten im Itraconazol-Arm aufgrund von Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt. Bei 50 Patienten (21,4%) unter Voriconazol und bei 18 Patienten (7,1%) unter Itraconazol waren behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen für das dauerhafte Absetzen der Studienmedikation verantwortlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Voriconazol wurde an 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und von 12 bis <18 Jahren (119) untersucht, welche im Rahmen klinischer Studien prophylaktisch (183) und therapeutisch (105) mit Voriconazol behandelt wurden. Ferner wurde die Sicherheit von Voriconazol bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol in der pädiatrischen Population mit dem Sicherheitsprofil bei Erwachsenen vergleichbar. Allerdings wurde bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zum häufigeren Auftreten von erhöhten Leberenzymwerten beobachtet, die in klinischen Studien als Nebenwirkung gemeldet wurden (Anstieg der Transaminasen: 14,2% bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3% bei Erwachsenen). Daten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) in der pädiatrischen Population häufiger auftreten könnten als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol im Rahmen eines Compassionate-Use-Programms erhielten, traten folgende Nebenwirkungen auf, bei denen ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: Lichtempfindlichkeitsreaktion (1), Arrhythmie (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Ausschlag (1) und Papillenödem (1). Nach Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten gemeldet.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: anzuzeigen.
4.9 überdosierung
In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Betroffenen waren pädiatrische Patienten, die bis zum 5-fachen der empfohlenen intravenösen Voriconazol-Dosis erhielten. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beschrieben.
Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.
Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Die intravenöse Trägersubstanz SBECD wird mit einer Clearance von 55 ml/min hämodialysiert. Im Fall einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Entfernung von Voriconazol und SBECD aus dem Körper unterstützend wirken.
5. pharmakologische eigenschaften
5.1 pharmakodynamische eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate. ATC-Code: J02AC03
Wirkmechanismus
Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus ist die Hemmung der Cytochrom-P450-vermittelten 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung von Pilzen, welche einen essenziellen Schritt in der fungalen Ergosterol-Biosynthese darstellt. Die Akkumulation von 14α-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust von Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es wurde gezeigt, dass Voriconazol eine höhere Selektivität für fungale Cytochrom-P450-Enzyme aufweist als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
In 10 Therapiestudien betrug der Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmakonzentrationen 2.425 ng/ml (Interquartilbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartilbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmakonzentrationen von Voriconazol und Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Plasmakonzentrationen von Voriconazol und Leberwertanomalien bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida -Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans ) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus -Spezies. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, beispielsweise auch gegen Scedosporium oder Fusarium , die gegenüber den verfügbaren Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.
Klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder komplette Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillu s spp. einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp. einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis und C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.
Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder kompletter Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschließlich P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.
In-vitro -Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum , wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 μg/ml gehemmt wird.
In-vitro -Wirksamkeit wurde gegen folgende Pathogene nachgewiesen, die klinische Relevanz ist jedoch unklar: Curvularia spp. und Sporothrix spp.
Grenzwerte (Breakpoints)
Proben für Pilzkulturen und andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger sollten vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen vorliegen. Sobald diese Ergebnisse jedoch verfügbar sind, sollte die antiinfektive Behandlung entsprechend angepasst werden.
Zu den Spezies, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, gehören u. a. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Diese Erreger haben in der Regel minimale Hemmkonzentrationen (MHK) für Voriconazol unter 1 mg/l.
Die in-vitro -Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida -Spezies ist jedoch nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speziesbestimmung des Candida -Erregers vorgenommen werden. Bei Vorliegen eines Antimykotika-Empfindlichkeitstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.
EUCAST Breakpoints
| Candida-Spezies | MHK-Breakpoint (mg/l) | |
| ≤ S (Empfindlich) | > R (Resistent) | |
| Candida albicans1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida tropicalis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida parapsilosis1 | 0,125 | 0,25 |
| Candida dubliniensis1 | 0,06 | 0,25 |
| Candida guilliermondii2 | Keine ausreichenden Daten | |
| Candida glabrata | Keine ausreichenden Daten | |
| Candida krusei | Keine ausreichenden Daten | |
| Andere Candida sp | Keine ausreichenden Daten | |
| 1 Stämme mit MHK-Werten über dem Empfindlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher noch nicht beobachtet. Bei solchen Isolaten müssen die Identifizierung und die Tests auf antimikrobielle Empfindlichkeit wiederholt werden und bei einer Bestätigung der Ergebnisse ist das Isolat an ein Referenzlabor zu schicken. Bestätigte Isolate mit einer MHK oberhalb des aktuellen Resistenz-Breakpoints sollten als resistent eingestuft werden, bis das klinische Ansprechen nachgewiesen wurde. Ein klinisches Ansprechen von 76% wurde bei den durch die unten aufgeführten Spezies verursachten Infektionen erzielt, wenn die MHK niedriger war als die epidemiologischen Grenzwerte (ECOFF) oder diesen entsprach. Wildtyp-Populationen von C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis und C. tropicalis werden deshalb als empfindlich eingestuft. | ||
2 Im Allgemeinen sind die ECOFFs (Epidemiological Cut-off Values) für diese Spezies höher als bei C. albicans.
Klinische Erfahrungen
Behandlungserfolge werden in diesem Abschnitt als komplette oder partielle Remission definiert.
Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B als Primärbehandlung einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion wurden in einer offenen, randomisierten, multizentrischen Studie mit 12-wöchiger Behandlungsdauer an 277 immungeschwächten Patienten nachgewiesen. Voriconazol wurde in den ersten 24 Stunden als Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, anschließend wurde eine Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage gegeben.
Danach konnte die Behandlung auf die orale Formulierung mit einer Dosis von 200 mg alle 12 Stunden umgestellt werden. Die mediane Dauer der intravenösen Voriconazol-Behandlung betrug 10 Tage (Spanne: 2–85 Tage). Die mediane Dauer der oralen Voriconazol-Behandlung im Anschluss an die intravenöse Verabreichung betrug 76 Tage (Spanne: 2–232 Tage).
Bei 53% der mit Voriconazol behandelten Patienten im Vergleich zu 31% der Patienten, die mit der Vergleichssubstanz behandelt wurden, konnte ein zufriedenstellendes globales Ansprechen (vollständige oder partielle Rückbildung aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen und auffälligen radiographischen/bronchoskopischen Befunde zu Baseline) beobachtet werden. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol statistisch signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch und statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Voriconazol wurde sowohl für die Zeit bis zum Tod als auch für die Dauer bis zum Behandlungsabbruch wegen Unverträglichkeit gezeigt.
Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Studie an Patienten mit Risikofaktoren für eine schlechte Prognose, einschließlich Graft-versus-Host-Disease und insbesondere zerebraler Infektionen (die Mortalität beträgt hierbei normalerweise fast 100%).
Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantaten, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und AIDS.
Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten
Die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema mit Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Primärbehandlung einer Candidämie wurde in einer offenen Vergleichsstudie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht neutropenische Patienten (Alter >12 Jahre) mit dokumentierter Candidämie aufgenommen, davon erhielten 248 Patienten Voriconazol. Bei 9 Patienten in der Voriconazol-Gruppe und 5 Patienten in der
Amphotericin B/Fluconazol-Gruppe lag überdies eine mykologisch nachgewiesene Infektion im tiefen Gewebe vor. Patienten mit Nierenversagen waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug in beiden Behandlungsarmen 15 Tage. In der Primäranalyse war eine vom gegenüber der Studienmedikation verblindeten Datenprüfungskomitee als „erfolgreich“ bewertete Behandlung folgendermaßen definiert: Abklingen/Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -symptome mit Eradikation von Candida aus dem Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, für die 12 Wochen nach Behandlungsende keine Beurteilung vorlag, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Analyse zeigten in beiden Studienarmen 41% der Patienten ein erfolgreiches Ansprechen.
In einer Sekundäranalyse, in welcher die Beurteilungen des Datenprüfungskomitees vom letzten auswertbaren Zeitpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Raten für ein erfolgreiches Ansprechen in der Voriconazol-Gruppe 65% und in der Amphotericin/Fluconazol-Gruppe 71%.
Die folgenden Tabelle beinhaltet die durch den Prüfarzt erfolgte Beurteilung als Behandlungserfolg zu jedem dieser Zeitpunkte.
| Zeitpunkt | Voriconazol (n=248) | Amphotericin B → Fluconazol (n=122) |
| EOT | 178 (72%) | 88 (72%) |
| 2 Wochen nach EOT | 125 (50%) | 62 (51%) |
| 6 Wochen nach EOT | 104 (42%) | 55 (45%) |
| 12 Wochen nach EOT | 104 (42%) | 51 (42%) |
Schwere refraktäre Candida -Infektionen
Die Studie umfasste 55 Patienten mit schwerwiegenden refraktären systemischen Candida Infektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierter und anderer invasiver Candidosen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, insbesondere mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein erfolgreiches Ansprechen wurde bei 24 Patienten (15 komplette und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten non-albicans CandidaSpezies wurde ein Behandlungserfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (komplette Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle Remission) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten unterstützt.
Scedosporium- und Fusarium -Infektionen
Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:
Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Behandlung mit Voriconazol wurde bei 16 von 28 Patienten (6 komplette und 10 partielle Remissionen) mit S. apiospermum und bei 2 von 7 Patienten (beides partielle Remissionen) mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus wurde bei einem von 3 Patienten mit Infektionen, die durch mehr als einen Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, ein erfolgreiches Ansprechen auf Behandlung mit Voriconazol beobachtet.
Fusarium spp. : 7 von 17 Patienten (3 komplette und 4 partielle Remissionen) wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus-und 3 eine disseminierte Infektion. Vier weitere Patienten mit Fusariose hatten eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.
Die Mehrzahl der Patienten, die Voriconazol zur Behandlung der oben angegebenen seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorherige antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder waren therapierefraktär.
Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI
In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen Patienten nach allogener HSZT ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen.
Erfolg war definiert als die Fähigkeit, die Prophylaxe mit dem Prüfpräparat 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach der HSZT. Die mITT(modified Intent-to-Treat)-Gruppe umfasste 465 Patienten nach allogener HSZT, vom denen 45% eine AML hatten.
Achtundfünfzig Prozent aller Patienten hatten sich einer myeloablativen Konditionierung unterzogen. Die Prophylaxe mit dem Prüfpräparat wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten Itraconazol. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit dem Prüfpräparat in der mITT-Gruppe betrug 96 Tage (Voriconazol) bzw. 68 Tage (Itraconazol).
Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
| Studienendpunkte | Voriconazol n=224 | Itraconazol n=241 | Unterschied der Anteilswerte und 95%-Konfidenzintervall (KI) | p-Wert |
| Erfolg an Tag 180* | 109 (48,7%) | 80 (33,2%) | 16,4% (7,7%, 25,1%) | 0,0002 |
| Erfolg an Tag 100 | 121 (54,0%) | 96 (39,8%) | 15,4% (6,6%, 24,2%) | 0,0006 |
| Mindestens 100 Tage Prophylaxe mit dem Prüfpräparat abgeschlossen | 120 (53,6%) | 94 (39,0%) | 14,6% (5,6%, 23,5%) | 0,0015 |
| Überlebt bis Tag 180 | 184 (82,1%) | 197 (81,7%) | 0,4% (-6,6%, 7,4%) | 0,9107 |
| Entwicklung einer bestätigten oder wahrscheinlichen IFI bis Tag 180 | 3 (1,3%) | 5 (2,1%) | –0,7% (-3,1%, 1,6%) | 0,5390 |
| Entwicklung einer bestätigten oder wahrscheinlichen IFI bis Tag 100 | 2 (0,9%) | 4 (1,7%) | –0,8% (-2,8%, 1,3%) | 0,4589 |
| Entwicklung einer bestätigten oder wahrscheinlichen IFI während der Behandlung mit dem Prüfpräparat | 0 | 3 (1,2%) | –1,2% (-2,6%, 0,2%) | 0,0813 |
* Primärer Endpunkt der Studie
** Unterschied der Anteilswerte, 95%-KI und p-Werte nach Anpassung für die Randomisierung
Die Rate der Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am Tag 180, bei Patienten mit AML und Patienten mit myeloablativer Konditionierung ist in der folgenden Tabelle dargestellt.
AML
| Studienendpunkte | Voriconazol (n=98) | Itraconazol (n=109) | Unterschied der Anteilswerte und 95%- Konfidenzintervall (KI) |
| Durchbruchs-IFI – Tag 180 | 1 (1,0%) | 2 (1,8%) | –0,8% (-4,0%, 2,4%) |
| Erfolg an Tag 180* | 55 (56,1%) | 45 (41,3%) | 14,7% (1,7%, 27,7%) |
Myeloablative Konditionierung
| Studienendpunkte | Voriconazol (n=125) | Itraconazol (n=143) | Unterschied der Anteilswerte und 95%- Konfidenzintervall (KI) |
| Durchbruchs-IFI – Tag 180 | 2 (1,6%) | 3 (2,1%) | –0,5% (-3,7%, 2,7%) |
| Erfolg an Tag 180* | 70 (56,0%) | 53 (37,1%) | 20,1% (8,5%, 31,7%) |
* Primärer Endpunkt der Studie
* * Nachweis der Nicht-Unterlegenheit unter Verwendung eines Grenzwerts von 5%
* ** Unterschied der Anteilswerte, 95%-KI nach Anpassung für die Randomisierung
Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI
In einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie an erwachsenen Patienten nach allogener HSZT und vorab bestätigter oder wahrscheinlicher IFI wurde Voriconazol als Sekundärprophylaxe untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI im ersten Jahr nach der HSZT. Die mITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidose und 4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit dem Prüfpräparat in der mITT-Gruppe betrug 95,5 Tage.
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5% der Patienten (3/40) im ersten Jahr nach der HSZT auf, einschließlich einer Candidämie, einer Scedosporiose (beide Rezidive früherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate an Tag 180 betrug 80,0% (32/40) und nach 1 Jahr 70,0% (28/40).
Dauer der Behandlung
In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.
Kinder und Jugendliche
In zwei prospektiven, offenen, nichtkomparativen, multizentrischen klinischen Studien wurden 53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit Voriconazol behandelt. An der ersten Studie nahmen 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) teil. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die mITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. In der zweiten Studie wurden 22 Patienten mit invasiver Candidose einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC) untersucht, bei welchen entweder eine Erstbehandlung oder eine Salvage-Therapie erforderlich war. Von diesen Patienten wurden 17 in die mITT-Wirksamkeitsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach 6 Wochen insgesamt 64,3% (9/14); die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren 40% (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren 77,8% (7/9). Bei Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate zu Behandlungsende 85,7% (6/7) und bei Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate zu Behandlungsende 70% (7/10). Die allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren 88,9% (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren 62,5% (5/8).
Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls
In einer placebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie zur Beurteilung der Wirkung auf das QTc-Intervall von gesunden Probanden wurden drei orale Dosen von Voriconazol und Ketoconazol untersucht. Dabei betrug der placebokorrigierte mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber Baseline nach Gabe von 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec und nach Gabe von 800mg Ketoconazol 7,0 msec. In keiner Gruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QTc um ≥60 msec gegenüber Baseline beobachtet. Bei keinem Probanden wurde die potenziell klinisch relevante Grenze von 500 msec für die Verlängerung des QTc-Intervalls überschritten.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, besonderen Populationen und Patienten charakterisiert. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter für die schnelle und konsistente Resorption, Akkumulation und nichtlineare Pharmakokinetik jenen bei gesunden Probanden.
Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wird ein überproportionaler Anstieg der Exposition beobachtet. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Voriconazol-Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich im Durchschnitt zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUCτ führt. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) wird eine ähnliche Voriconazol-Exposition erreicht wie mit 3 mg/kg i.v. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) wird eine ähnliche Voriconazol-Exposition erreicht wie mit 4 mg/kg i.v. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Aufsättigungsdosen werden innerhalb der ersten 24 Stunden Plasmakonzentrationen erreicht, die annähernd dem Steady State entsprechen. Ohne die Initialdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen eine Akkumulation mit Steady-State-Plasmakonzentrationen am 6. Behandlungstag erreicht.
Resorption
Voriconazol wird nach oraler Gabe schnell und fast vollständig resorbiert, wobei -maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) nach 1–2 Stunden erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96%. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit fettreichen Mahlzeiten reduzierte sich die Cmax und AUCτ um 34% bzw. 24%. Die Resorption von Voriconazol wird durch Veränderung des pH-Werts im Magen nicht beeinflusst.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung wird auf 58% geschätzt.
In Liquorproben von 8 Patienten eines Compassionate-Use-Programms wurden bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol festgestellt.
Biotransformation
In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.
Die Pharmakokinetik von Voriconazol zeigt eine große interindividuelle Variabilität.
In-vivo -Studien deuten darauf hin, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise zu erwarten, dass 15 bis 20% der asiatischen Populationen schlechte Metabolisierer sind. In der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz für schlechte Metabolisierer 3–5%. Studien an gesunden weißen und japanischen Probanden haben gezeigt, dass die VoriconazolExposition (AUCτ) bei schlechten Metabolisierern im Durchschnitt 4-mal so hoch ist wie bei homozygoten Personen mit schneller Metabolisierung. Bei heterozygoten Personen mit schneller Metabolisierung ist die Voriconazol-Exposition im Durchschnitt 2-mal so hoch wie bei homozygoten Personen mit schneller Metabolisierung.
Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist N-Oxid, das 72% der zirkulierenden radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma ausmacht. Dieser Metabolit besitzt eine minimale antimyzetische Wirkung und trägt nicht zur Gesamtwirksamkeit von Voriconazol bei.
Elimination
Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden.
Nach Verabreichung von radioaktiv markiertem Voriconazol werden nach intravenöser Mehrfachgabe etwa 80% und nach oraler Mehrfachgabe 83% der Radioaktivität im Urin wiedergefunden. Der Großteil (>94%) der Gesamtradioaktivität wird sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Gabe in den ersten 96 Stunden ausgeschieden.
Die terminale Halbwertszeit von Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Akkumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.
Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
Geschlecht
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und die AUCτ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18–45 Jahre). In derselben Studie wurden bei gesunden älteren Frauen und Männern (≥65 Jahre) keine signifikanten Unterschiede in der Cmax und AUCτ beobachtet.
Im klinischen Entwicklungsprogramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts vorgenommen. Das Sicherheitsprofil und die Plasmakonzentrationen waren bei männlichen und weiblichen Patienten waren vergleichbar. Eine Dosisanpassung auf Basis des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.
Ältere Patienten
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und die AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18–45 Jahre). Bei gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18–45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede in der Cmax und AUCτ beobachtet.
In den Therapiestudien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Alter beobachtet. Das Sicherheitsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Daher ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Kinder und Jugendliche
Die empfohlenen Dosen für Kinder und Jugendliche basieren auf einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und von 26 immungeschwächten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In drei pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachdosen von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich beurteilt. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurde folgendes Behandlungsschema untersucht: eine Initialdosis von 6 mg/kg i.v. zweimal täglich an Tag 1 mit anschließender Verabreichung von 4 mg/kg i.v. zweimal täglich sowie 300 mg Tabletten oral zweimal täglich. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
Ein Vergleich der Pharmakokinetikdaten von Kindern und Erwachsenen ergab, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit der Exposition nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 bzw. 8 mg/kg zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Dosis von 200 mg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Bei einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird die Voriconazol-Exposition um etwa das 2-fache höher sein als bei einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten reflektiert die höhere Eliminationskapazität der pädiatrischen Patienten aufgrund eines größeren Verhältnisses von Leber- zu Körpermasse. Die orale Bioverfügbarkeit kann jedoch bei pädiatrischen Patienten mit Malabsorption und für ihr Alter sehr geringem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Verabreichung von Voriconazol empfohlen.
Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere VoriconazolExposition beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol eher wie Kinder und nicht wie Jugendliche/Erwachsene. Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >2,5 mg/dl) kommt es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz SBECD (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Nach einer oralen Einzeldosis (200 mg) war die AUC bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst.
In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich mit dem Wert von Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Für Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen keine pharmakokinetischen Daten vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
5.3 präklinische daten zur sicherheit
Voriconazol-Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe weisen darauf hin, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie bei anderen Antimykotika trat bei Plasmaexpositionen, die den mit therapeutischen Dosen beim Menschen erreichten Expositionen entsprachen, Hepatotoxizität auf. Bei Ratten, Mäusen und Hunden induzierte Voriconazol auch minimale Veränderungen in den Nebennieren. Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Reproduktionsstudien erwies sich Voriconazol in systemischen Expositionen, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten verlängerte Voriconazol bei geringeren Expositionen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Trächtigkeitsdauer und die Wehen und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Wirkung auf den Geburtsvorgang wird wahrscheinlich durch artspezifische Mechanismen vermittelt, beinhaltet eine Verringerung der Östradiolkonzentrationen und entspricht den Wirkungen, die bei anderen AzolAntimykotika beobachtet werden. Bei Expositionen, die mit beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreichten Werten vergleichbar waren, induzierte Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.
Die präklinischen Daten für die intravenöse Trägersubstanz SBECD aus Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten als Hauptwirkung eine Vakuolisierung des Epithels der Harnwege sowie eine Aktivierung von Makrophagen in Leber und Lunge. Da das Ergebnis des GMPT (Guineapig Maximisation Test) positiv war, sollte bei einer Verschreibung das Überempfindlichkeitspotenzial der intravenösen Formulierung berücksichtigt werden. Standardstudien zur Genotoxizität und Reproduktionstoxizität mit der Trägersubstanz SBECD lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Studien zur Kanzerogenität wurden mit SBECD nicht durchgeführt. Eine der in SBECD vorliegenden Verunreinigungen hat sich als alkylierendes Mutagen mit Evidenz für Kanzerogenität bei Nagern erwiesen. Diese Verunreinigung muss daher auch beim Menschen als Substanz mit kanzerogenem Potenzial angesehen werden. Angesichts dieser Daten darf die Behandlung mit der intravenösen Formulierung nicht länger als 6 Monate dauern.
6. pharmazeutische angaben
6.1 liste der sonstigen bestandteile
Hexakis- und Heptakis-O -(4-sulfobutyl)cyclomaltoheptaose-Natriumsalz (1:6,2–6,9)
6.2 inkompatibilitäten
Voriconazol Fosun Pharma darf nicht gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle infundiert werden. Der Beutel ist zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass der gesamte Inhalt infundiert wurde.
Nach Beendigung der Infusion von Voriconazol Fosun Pharma kann der Zugang für die Verabreichung anderer Infusionslösungen verwendet werden.
Blutprodukte und Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen:
Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie müssen vor der Einleitung einer Voriconazol-Behandlung korrigiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Voriconazol Fosun Pharma darf nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen verabreicht werden, selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen.
Totale parenterale Ernährung:
Infusionen im Rahmen einer totalen parenteralen Ernährung (TPN) müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol Fosun Pharma nicht ausgesetzt werden, sind jedoch über einen separaten Zugang zu verabreichen. Bei Infusion über einen Multilumenkatheter muss die TPN über einen anderen als den für Voriconazol Fosun Pharma verwendeten Anschluss erfolgen.
Voriconazol Fosun Pharma darf nicht mit 4,2 %iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt werden. Die Kompatibilität mit anderen Konzentrationen ist nicht bekannt.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 dauer der haltbarkeit
2 Jahre
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde für
24 Stunden bei 2°C-8°C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte und verdünnte Lösung sofort angewendet werden, es sei denn, das Risiko einer mikrobiellen Kontamination wird durch die Öffnungsmethode ausgeschlossen. Falls die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung nach Zubereitung verantwortlich.
6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 art und inhalt des behältnisses
30-ml-Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit dunkelgrauem Gummistopfen (Bromobutyl) und Flip-Off-Verschluss aus Aluminium.
Voriconazol Fosun Pharma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung ist in einer Schachtel mit 1 Durchstechflasche erhältlich.
6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung rekonstituiert. Danach steht ein klares Konzentrat mit 10 mg/ml Voriconazol und einem entnehmbaren Volumen von 20 ml zur Verfügung.
Wenn das Verdünnungsmittel nicht durch das Vakuum in die Durchstechflasche eingesogen wird, ist die Durchstechflasche mit Voriconazol Fosun Pharma zu verwerfen.
Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standardspritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Menge (19,0 ml) Wasser für Injektionszwecke oder Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung zugegeben wird.
Das Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des rekonstituierten Konzentrats einer empfohlenen kompatiblen Infusionslösung (siehe folgende Tabelle) hinzugefügt, um eine gebrauchsfertige Voriconazol-Lösung mit 0,5–5 mg/ml zu erhalten.
Die rekonstituierte Lösung kann mit folgenden Lösungen verdünnt werden:
Natriumchlorid-9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung
Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
5 %ige Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion
5 %ige Glucoselösung in 0,45 %iger Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
5 %ige Glucoselösung zur intravenösen Infusion
5 %ige Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion
0,45 %ige Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion
5 %ige Glucoselösung in Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Infusionslösung
Die Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen ist nicht bekannt.
Benötigtes Volumen eines Konzentrats von Voriconazol Fosun Pharma (10 mg/ml)
| Körpergewicht (kg) | Benötigtes Volumen eines Konzentrats von Voriconazol Fosun Pharma (10 mg/ml) für: | ||||
| 3 mg/kg Dosis (Anzahl der Durchstechfla schen) | 4 mg/kg Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen) | 6 mg/kg Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen) | 8 mg/kg Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen) | 9 mg/kg Dosis (Anzahl der Durchstechflaschen) | |
| 10 | – | 4,0 ml (1) | – | 8,0 ml (1) | 9,0 ml (1) |
| 15 | – | 6,0 ml (1) | – | 12,0 ml (1) | 13,5 ml (1) |
| 20 | – | 8,0 ml (1) | – | 16,0 ml (1) | 18,0 ml (1) |
| 25 | – | 10,0 ml (1) | – | 20,0 ml (1) | 22,5 ml (2) |
| 30 | 9,0 ml (1) | 12,0 ml (1) | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 27,0 ml (2) |
| 35 | 10,5 ml (1) | 14,0 ml (1) | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 31,5 ml (2) |
| 40 | 12,0 ml (1) | 16,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 36,0 ml (2) |
| 45 | 13,5 ml (1) | 18,0 ml (1) | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 40,5 ml (3) |
| 50 | 15,0 ml (1) | 20,0 ml (1) | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 45,0 ml (3) |
| 55 | 16,5 ml (1) | 22,0 ml (2) | 33,0 ml (2) | 44,0 ml (3) | 49,5 ml (3) |
| 60 | 18,0 ml (1) | 24,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | 54,0 ml (3) |
| 65 | 19,5 ml (1) | 26,0 ml (2) | 39,0 ml (2) | 52,0 ml (3) | 58,5 ml (3) |
| 70 | 21,0 ml (2) | 28,0 ml (2) | 42,0 ml (3) | – | – |
| 75 | 22,5 ml (2) | 30,0 ml (2) | 45,0 ml (3) | – | – |
| 80 | 24,0 ml (2) | 32,0 ml (2) | 48,0 ml (3) | – | – |
| 85 | 25,5 ml (2) | 34,0 ml (2) | 51,0 ml (3) | – | – |
| 90 | 27,0 ml (2) | 36,0 ml (2) | 54,0 ml (3) | – | – |
| 95 | 28,5 ml (2) | 38,0 ml (2) | 57,0 ml (3) | – | – |
| 100 | 30,0 ml (2) | 40,0 ml (2) | 60,0 ml (3) | – | – |
Weitere Informationen für medizinisches Fachpersonal befinden sich am Ende der Packungsbeilage.
7. inhaber der zulassung
Fosun Pharma Sp. z o.o.
Zajęcza 15
00–351 WARSZAWA
Polen
8.
2205163.00.00
9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der
ZULASSUNG
25/02/2022