Zinbryta - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zinbryta 150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Zinbryta 150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Eine Fertigspritze enthält 150 mg Daclizumab beta in 1 ml Injektionslösung.

Ein Fertigpen enthält eine Fertigspritze, die 150 mg Daclizumab beta in 1 ml Injektionslösung enthält.

Daclizumab beta wird anhand einer murinen Myelomzelllinie (NS0) mittels rekombinanter DNATechnologie hergestellt.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung (Injektion).

Farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht opaleszierende Flüssigkeit mit einem pH-Wert von 6.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zinbryta wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die auf mindestens zwei krankheitsmodi­fizierende Therapien (DMT, disease modifying therapy) nicht ausreichend angesprochen haben und bei denen eine Behandlung mit jeder anderen DMT kontraindiziert oder aus anderen Gründen ungeeignet ist. (siehe Abschnitt 4.4).

4.2 dosierung und art der anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Multipler Sklerose hat.

Dosierung

Die empfohlene Zinbryta-Dosis beträgt 150 mg, einmal pro Monat subkutan injiziert.

Wurde eine Dosis vergessen und dies wurde innerhalb von zwei Wochen nach der vergessenen Dosis bemerkt, sollten die Patienten angewiesen werden, unverzüglich ihre vergessene Dosis nachzuholen. Die Behandlung kann dann im ursprünglichen monatlichen Dosierungsplan fortgeführt werden.

Sind mehr als zwei Wochen nach der vergessenen Dosis verstrichen, sollten die Patienten die vergessene Dosis überspringen, die nächste geplante Dosis abwarten und in ihrem ursprünglichen monatlichen Dosierungsplan bleiben.

Um eine vergessene Dosis nachzuholen, darf nur eine Dosis auf einmal angewendet werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Menschen

In klinischen Studien mit Daclizumab beta gab es nur eine begrenzte Anzahl von Patienten über 55 Jahre. Es konnte nicht ermittelt werden, ob diese Patienten anders als jüngere Patienten auf den Wirkstoff ansprechen.

Nierenfunktion­sstörung

Daclizumab beta wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Da die renale Ausscheidung kein Hauptausschei­dungsweg ist, werden Dosisanpassungen als nicht notwendig erachtet (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Daclizumab beta wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Zinbryta ist kontraindiziert bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zinbryta bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bei Multipler Sklerose nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zinbryta ist zur subkutanen Anwendung.

Es wird empfohlen, dass das medizinische Fachpersonal die Patienten in der richtigen Praktik der subkutanen Selbstinjektion mit einer Feitigspritze/einem Fertigpen unterweist. Die üblichen Stellen für die subkutane Injektion sind Oberschenkel, Bauch und Oberarmrückseite.

Zinbryta wird mit einer bereits ang ebrachten Injektionsnadel geliefert. Die Fertigspritzen/Fer­tigpens enthalten eine Einzeldosis und sind nach der Anwendung zu beseitigen.

Vorsichtsmaßnahmen vor / bei der Handhabung bzw. vor / während der Anwendung des Arzneimittels Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte Zinbryta vor der Injektion Raumtemperatur (20°C – 30°C) erreichen (nach ungefähr 30 Minuten). Zum Erwärmen von Zinbryta dürfen keine externen Wärmequellen, wie z. B. heißes Wasser, verwendet werden.

Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn:

4.3 gegenanzeigen

Zinbryta ist kontraindiziert bei Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen (z. B. Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen) gegen alle Darreichungsformen von Daclizumab oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Zinbryta.

Vorbestehende Lebererkrankung oder Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Leberschädigung

Aufgrund des Risikos für eine Leberschädigung ist die Anwendung von Zinbryta einschränkt (siehe Abschnitt 4.1).

Bei der Anwendung von Zinbryta sind schwerwiegende Leberschädigung, einschließlich Anstieg der Serum-Transaminasen und Fälle von tödlich verlaufener Autoimmunhepatitis und fulminanter Leberinsuffizienz aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Fälle traten sowohl kurz nach Therapiebeginn als auch bei Patienten auf, die bereits mehrere Behandlungen erhalten hatten, ebenso mehrere Monate nach Therapieende.

Vor Therapiebeginn mit Zinbryta sollten die Serum-Transaminasen- (ALT und AST) und Gesamtbilirubin-Werte bestimmt und die Patienten auf Hepatitis B (HBV) und C (HCV) untersucht werden. Ein Therapiebeginn wird bei Patienten mit ALT- oder AST-Werten vom > 2-Fachen der Normalwert-Obergrenze (ULN, upper limit of normal) nicht empfohlen und ist kontraindiziert bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.3). Wurden Patienten positiv auf eine HBV- oder HCV-Infektion getestet, ist Rücksprache mit einem Arzt zu halten, der Erfahrung in der Behandlung dieser Lebererkrankungen hat. Ein Therapiebeginn wird bei Patienten, bei denen zusätzlich zur Multiplen Sklerose weitere Autoimmunerkran­kungen bestehen, nicht empfohlen.

Während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Zinbryta-Dosis sollen die Serum-Transaminasen- und Gesamtbilirubin-Werte der Patienten mindestens einmal monatlich und so zeitnah wie möglich vor jeder Anwendung des Arzneimittels überprüft werden, und wenn es klinisch angezeigt ist, auch häufiger. Das Absetzen der Behandlung wird bei Patienten empfohlen, deren ALToder AST-Werte auf das > 3-Fache der Normalwert-Obergrenze (ULN) angestiegen sind, unabhängig von den Bilirubin-Werten.

Die Patienten sind über das Risiko einer Leberschädigung, über die Notwendigkeit der regelmäßigen Überwachung der Leberfunktion sowie über die möglichen Anzeichen und Symptome einer Leberfunktion­sstörung aufzuklären. Entwickelt ein Patient klinische Anzeichen und Symptome, die auf eine Leberfunktion­sstörung hindeuten (z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunkler Urin), wird empfohlen, unverzüglich die Serum-Transaminasen zu bestimmen, die Zinbryta-Therapie zu unterbrechen und den Patienten umgehend an einen Hepatologen zu überweisen.

Ein Absetzen der Behandlung ist zu erwägen, wenn kein ausreichendes Ansprechen auf die Behandlung erzielt wurde oder der Patient dem Erfordernis einer geplanten Überwachungen der

Leberfunktion nic

e leistet.

Bei der glei

Potenzial ist

pfl

eitigen Anwendung von Zinbryta und Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem sicht geboten. Dies gilt auch für nicht verschreibungspflichti­ge Arzneimittel und äparate (siehe Abschnitt 4.5).

Der folgende Abschnitt „Schulungsleit­faden“ enthält Angaben zum „Ärzteleitfaden zum Umgang mit

Risiken hepatischer Komplikationen “ und zur Patientenkarte, die begleitend zur Anwendung mit diesem Arzneimittel empfohlen werden.

Schulungsleit­faden

Alle Ärzte, die Zinbryta verordnen, müssen sicherstellen, dass sie mit dem Ärzteleitfaden zum Umgang mit Risiken hepatischer Komplikationen für dieses Arzneimittel vertraut sind.

Die Ärzte sollen das Risiko einer Leberschädigung mit den Patienten besprechen und ihnen eine Patientenkarte aushändigen.

Diese Karte informiert die Patienten über das Risiko einer schwerwiegenden Leberschädigung und die möglichen Symptome, damit sie sich der Situationen bewusst sind, in denen sie umgehend mit einem Arzt Kontakt aufnehmen sollten. Außerdem erläutert die Karte die Notwendigkeit der Überwachung der Leberfunktion und unterrichtet den Patienten über die Wichtigkeit der Einhaltung ihrer regelmäßigen monatlichen Blutuntersuchungen.

Hautreaktionen

Bei der Anwendung von Zinbryta wurden Hautreaktionen, einige davon schwerwiegend (z. B. exfoliativer Hautausschlag oder Dermatitis, toxischer Hautausschlag) berichtet. Hautreaktionen klangen üblicherweise unter Standardversorgung ab, einschließlich der Behandlung mit topischen oder systemischen Steroiden. Falls ein Patient einen diffusen oder hoch entzündlichen Ausschlag entwickelt, kann eine Überweisung an einen Dermatologen und ein Abbruch der Zinbryta-Therapie notwendig sein (siehe Abschnitt 4.8).

Depression

Zinbryta sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit vorbestehenden oder aktuellen depressiven Erkrankungen. Patienten, die mit Zinbryta behandelt werden, sollten angewiesen werden, jegliche Anzeichen einer neuen oder sich verschlechternden Depression und/oder Suizidgedanken dem behandelnden Arzt sofort mitzuteilen. Wenn ein Patient eine schwere Depression und/oder Suizidgedanken entwickelt, sollte ein Abbruch der Therapie mit Zinbryta in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

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Infektionen

Bei der Anwendung von Zinbryta wurden Infektionen, einige davon schwerwiegend (z. B. Pneumonie und Bronchitis) berichtet. Wenn sich eine schwerwiegende Infektion entwickelt, kann es notwendig sein, die Behandlung mit Zinbryta bis zum Abklingen der Infektion zu unterbrechen.

Bei mit Zinbryta behandelten Patienten wurden Tuberkulosein­fektionen berichtet. Bei Patienten, die Tuberkulose gehabt haben oder die in endemischen Gebieten der Krankheit leben, sollte vor Behandlungsbeginn ein Screening auf aktive Tuberkulose durchgeführt werden, und die Patienten sollten während der Behandlung überwacht werden.

Bei Patienten mit schwerer aktiver Infektion sollte in Erwägung gezogen werden, den Behandlungsbeginn mit Zinbryta zu verschieben (siehe Abschnitt 4.8).

JkO

Zinbryta wurde bei Patienten mit Immundefizienz-Syndrom nicht untersucht.

Autoimmunhämobtis che Anämie

Bei Patienten, die eine Behandlung mit Zinbryta erhielten, wurden Fälle autoimmunhämo­lytischer Anämien berichtet, die sich unter einer Standardbehandlung und nach Absetzen von Zinbryta zurückbildeten.

Wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome einer autoimmunhämo­lytischen Anämie zeigt (wie z. B. Blässe, Ermüdung, dunkler Urin, Ikterus, Kurzatmigkeit), ist die Überweisung an einen Facharzt und das Absetzen von Zinbryta in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Bei der Anwendung von Zinbryta wurden Fälle von Kolitis berichtet. Die Kolitis verbesserte sich nach Abbruch der Zinbryta-Therapie und unter Standardbehandlung. Die Überweisung von Patienten mit Symptomen einer Kolitis (z. B. Abdominalschmerz, Fieber, anhaltende Diarrhoe) an einen Spezialisten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Lymphopenie

Die in klinischen Studien mit Zinbryta beobachtete Lymphopenie war meist mild bis moderat (> 500/mm3). Eine anhaltende schwere Lymphopenie (< 500/mm3) wurde in klinischen Studien mit Zinbryta nicht beobachtet. Als Vorsichtsmaßnahme wird dennoch die Kontrolle des großen Blutbilds alle drei Monate empfohlen.

Das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Zinbryta nicht nachgewiesen.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält 0,14 mmol Natrium pro Dosis. Es ist nahezu „natriumfrei“ und kann von

Patienten unter kochsalzarmer Diät angewendet werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

Zinbryta wird wahrscheinlich weder durch Leberenzyme noch mittels renaler Ausscheidung verstoffwechselt. Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der gleichzeitigen Anwendung von Zinbryta und symptomatischen MS-Therapien vor.

Leberschädigung

Bei Patienten, die Zinbryta zusammen mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln einnahmen, traten Fälle von Leberschädigung auf, wobei die Rolle dieser Arzneimittel unklar ist. Bei gleichzeitiger Anwendung von Zinbryta und Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potenzial, einschließlich nicht verschreibungspflichti­ger Arzneimittel und pflanzlicher Präparate, wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Immunisierungen

Die Sicherheit von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Zinbryta wurde nicht untersucht. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung mit Zinbryta und bis zu vier Monate nach Beendigung der Therapie nicht angeraten.

In einer klinischen Studie wiesen Patienten (n=90) mit Zinbryta-Langzeittherapie angemessene Immunantworten gegen einen inaktivierten, trivalenten saisonalen Influenzaimpfstoff auf. Die Stärke der Immunantwort gegen den saisonalen Influenzaimpfstoff und der Anteil der Patienten mit Serokonversion und -protektion waren vergleichbar mit denen, die bei gesunden Probanden beobachtet wurden. Patienten mit Zinbryta-Therapie können Totimpfstoffe erhalten.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft k.

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zinbryta bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3).

Zinbryta darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen die potenziellen Risiken für den Fötus rechtfertigt.

Stillz eit

Bei säugenden Cynomolgus-Affen wurde eine Ausscheidung von Daclizumab beta in die Milch festgestellt (nähere Angaben siehe Abschnitt 5.3). Es ist nicht bekannt, ob Zinbryta in die Muttermilch übergeht. Obwohl humanes IgG in die Muttermilch übergeht, legen veröffentlichte Daten nahe, dass Antikörper in der Muttermilch nicht in erheblichen Mengen in den Blutkreislauf des Neugeborenen/Kindes übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden.

Falls eine Frau während der Zinbryta-Behandlung stillen möchte, sollte sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Die Auswertung von Fertilitätsindices in tierexperimentellen Studien ergab keinen Anhalt für eine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität durch Zinbryta (siehe Abschnitt 5.3). Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Zinbryta auf die menschliche Fertilität vor.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Zinbryta hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In der placebokontro­llierten Studie (die SELECT-Studie) erhielten 417 Patienten für bis zu einem Jahr Zinbryta (150 mg, n=208; 300 mg, n=209; alle vier Wochen). In der Verum-kontrollierten Studie (die DECIDE-Studie) erhielten 919 Patienten Zinbryta (150 mg, alle vier Wochen) und 922 Patienten Interferon beta-1a intramuskulär (30 Mikrogramm pro Woche) für mindestens 2 Jahre und bis zu 3 Jahre.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der Zinbryta-Therapie führten, waren hepatische Reaktionen, einschließlich erhöhter Serum-Transaminasen (5 %), und Hautreaktionen (4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit Zinbryta waren Hautausschlag, erhöhte

Alaninaminotran­sferase (ALT), Depression, Nasopha Grippe, Schmerzen im Oropharynx und Lymphade

fektion der oberen Atemwege,

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als „bevorzugte Begriffe“ den MedDRA-Systemorganklassen nach Häufigkeit und Inzidenz zugeordnet. Die Nebenwirkungen werden innerhalb einer Häufigkeitsgruppe nach abnehmender Schwere aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben der unten aufgeführten Nebenwirkungen werden folgenden Kategorien zugeordnet:

Tabelle 1: Berichtete Nebenwirkungen mit Zinbryta 150 mg

*Mit einer > 2 % höheren Inzidenz als Placebo beobachtet

fMit einer > 2 % höheren Inzidenz als Interferon beta-1a (intramuskulär) beobachtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Leberschädigung

Schwerwiegende Leberschädigung, einschließlich tödlich verlaufender Fälle von Autoimmunhepatitis und fulminantem Leberversagen sind bei mit Zinbryta behandelten Patienten aufgetreten.

Schwerwiegende Ereignisse, einschließlich Autoimmunhepatitis, Hepatitis und Ikterus, wurden bei 1,7 % der Patienten in klinischen Studien beobachtet.

In klinischen Studien traten Serum-Transaminasen-Erhöhungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Zinbryta-Dosis auf. Die meisten Patienten hatten leichtgradige Erhöhungen, die unterhalb oder bis zu 3 x ULN lagen und sich spontan zurückbildeten. In klinischen Studien traten ALT- oder AST-Erhöhungen unter Zinbryta-Behandlung häufiger auf als unter Placebo und Interferon beta-1a (intramuskulär). Die Häufigkeit von Therapieabbrüchen infolge von medikamentös bedingter Leberstörungen betrug bei mit Zinbryta behandelten Patienten 5 % und 4 % bei mit Interferon beta-1a (intramuskulär) behandelten Patienten.

Tabelle 2. In klinischen Studien beobachtete kumulative Jnzi denz von ALT- oder AST-Höchstwerten (auf Basis von Labordaten)

Hautreaktionen

Im Vergleich zu Placebo und Interferon beta-1a (intramuskulär) erhöhte Zinbryta in klinischen Studien die Häufigkeit von Hautreaktionen [18 % vs. 13 % (Placebo); 37 % vs. 19 % (Interferon beta-1a (intramuskulär))] und schwerwiegenden Hautreaktionen [< 1 % vs. 0 % (Placebo); 2 % vs. < 1 % (Interferon beta-1a (intramuskulär))].

Die häufigsten Hautreaktionen waren Ausschlag, Dermatitis und Ekzem. Die Mehrheit der Patienten hatte Hautreaktionen, die von leichter oder mittelschwerer Ausprägung waren. Die Abbruchrate der mit Zinbryta behandelten Patienten aufgrund von Hautreaktionen betrug 4 %.

Depression

In klinischen Studien erhöhte Zinbryta die Häufigkeit des Auftretens von Depressionen [5 % vs. 1 % (Placebo); 8 % vs. 6 % (Interferon beta-1a (intramuskulär))]; die Häufigkeit schwerwiegender depressiver Reaktionen betrug < 1 % bei Patienten, die Zinbryta erhielten.

Infektionen

Im Vergleich zu Placebo und Interferon beta-1a (intramuskulär) erhöhte Zinbryta in klinischen Studien die Häufigkeit von Infektionen [50 % vs. 44 % (Placebo) und 65 % vs. 57 % (Interferon beta-1a

(intramuskulär))] und schwerwiegenden Infektionen [3 % vs. 0 % (Placebo); 4 % vs. 2 % (Interferon beta-1a (intramuskulär))]. Die häufigsten Infektionen waren Infektionen der oberen Atemwege und Virusinfektionen. Die mittlere Dauer war zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Rate von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen stieg mit der Zeit nicht an. Die Mehrheit der Patienten mit Infektionen setzte die Behandlung mit Zinbryta fort. Die Abbruchrate der mit Zinbryta behandelten Patienten aufgrund von Infektionen betrug < 1 %.

Autoimmunhämo­lytische Anämie

In klinischen Studien wurde bei < 1 % der mit Zinbryta behandelten Patienten eine autoimmunhämo­lytische Anämie berichtet.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

In klinischen Studien wurde eine erhöhte Häufigkeit von schwerwiegender Kolitis (< 1 %) bei mit Zinbryta behandelten Patienten berichtet.

Lymphadenopathie

In klinischen Studien erhöhte Zinbryta die Häufigkeit von Lymphadenopathie, die im Verlauf des Behandlungsze­itraums eintrat. Die Abbruchrate der mit Zinbryta behandelten Patienten aufgrund von Lymphadenopathie betrug < 1 %. Die Mehrheit der Patienten mit Lymphadenopathie setzte die Behandlung mit Zinbryta fort, und die Mehrheit der Fälle bildete sich innerhalb von drei Monaten zurück.

Immunogenität *

In der DECIDE-Studie (siehe Abschnitt 5.1) wurden die Patienten in der 4. Woche und danach ca. alle 3 Monate auf Antikörpern gegen das Arzneimittel (Daclizumab beta) getestet. Therapiebedingte Antikörper gegen Daclizumab beta und neutralisierende Antikörper wurden bei 19 % (175/913) bzw.

8 % (71/913) der Studienteilnehmer beobachtet. Die Mehrheit der therapiebedingten Antikörperantworten gegen Daclizumab beta war vorübergehend (12 % [110/913]) und die übrige Minderheit (7 % [65/913]) war andauernd. Unter den auswertbaren Patienten war die Mehrheit der therapiebedingten neutralisierenden Antikörperantworten vorübergehend (6 % [56 von 913]) und 2 % der Patienten (15 von 913) hatten eine andauernde Antwort. Therapiebedingte Antikörper gegen das Arzneimittel und neutralisierende Antikörperantworten traten überwiegend im ersten Jahr der Therapie auf und ihre Häufigkeit nahm mit andauernder Zinbryta-Therapie ab.

Bei Patienten mit neutralisierenden Antikörpern war die Daclizumab beta-Clearance durchschnittlich um 19 % erhöht (siehe Abschnitt 5.2). Es gab keine offensichtliche Korrelation zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Daclizumab beta oder von neutralisierenden Antikörpern und dem klinischen Ansprechen, den Nebenwirkungen oder dem pharmakodynamischen Profil von Daclizumab beta.

Meldung des Verdachts aufNebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das inaufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Über Erfahrungen zu Überdosierung wurde nur begrenzt berichtet. Die Sicherheit von Dosen über 300 mg (subkutan) oder 400 mg (intravenös) wurde nicht untersucht. Dosen bis zu dieser Höhe wurden ohne Anzeichen einer akuten Toxizität gut vertragen. Es wird davon ausgegangen, dass bei höheren Dosen die möglichen Nebenwirkungen voraussichtlich mit dem Sicherheitsprofil von Daclizumab beta bei MS-Patienten übereinstimmen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung könnten Patienten ärztliche Hilfe benötigen und eine geeignete unterstützende Behandlung sollte eingeleitet werden.

5. pharmakologische eigenschaften5.1 pharmakodynamische eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Immunsuppressiva, Interleukin-Inhibitoren, ATC-Code: L04AC01

Wirkmechanismus

Daclizumab beta ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der an CD25 (IL-2Ra) bindet und dadurch die Bindung von IL-2 an CD25 verhindert. Daclizumab beta moduliert die IL-2-Signalübertragung, indem es CD25-abhängige, hoch affine IL-2-Rezeptorsignale blockiert; dies führt zu höheren IL-2-Spiegeln, die dann für die Signalübertragung durch den intermediär affinen IL-2-Rezeptor zur Verfügung stehen. Die Haupteffekte dieser Modulation des IL-2-Signalwegs, die potenziell im Zusammenhang mit den therapeutischen Wirkungen von Daclizumab beta bei MS stehen, umfassen den selektiven Antagonismus von aktivierten T-Zell-Antworten und die Expansion der immunregulato­rischen CD56bright natürlichen Killerzellen (NK), die nachweislich aktivierte T-Zellen selektiv reduzieren. Zugleich wird angenommen, dass diese immunmodulato­rischen Effekte von Daclizumab beta die ZNS-Pathologie bei MS verringern und dadurch das Auftreten von Schüben und das Fortschreiten der Behinderung senken.

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Pharmakodynamische Wirkungen V

In klinischen Studien entsprachen die pharmakodynamischen Wirkungen von Zinbryta 150 mg alle vier Wochen subkutan angewendet der Modulation des IL-2-Signalwegs, wie durch die schnelle und anhaltende Sättigung der CD25-Zielrezeptoren auf den zirkulierenden T-Zellen und einen anhaltenden ca. 2-fachen Anstieg der IL-2-Konzentration im Serum nachgewiesen wurde. Darüber hinaus wurden innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis ein Anstieg der CD56bright NK-Zellen und eine Abnahme der regulatorischen T-Zellen (bestimmt als CD4+CD127lowFoxP3+ T-Zellen) beobachtet, mit einem anhaltenden 5-fachen Anstieg der CD56bright NK-Zellen über den Ausgangswert und einer ungefähr 60 %igen Abnahme der regulatorischen T-Zellen in der Behandlungsphase, mit einem Rückgang auf die Ausgangsniveaus ca. 20–24 Wochen nach der letzten Dosis. Während der Zinbryta-Behandlung blieben die durchschnittlichen Zellzahlen der großen Immununtergruppen (T-, B- und NK-Zellen) innerhalb des Normbereichs; die Anzahl der Gesamtlymphozyten, der T- und B-Zellen nahmen im ersten Behandkngsjam um durchschnittlich < 10 % gegenüber der Ausgangswerte ab. Die Gesamtlymphozy­tenzahlen gingen ca. 8–12 Wochen nach der letzten Dosis von Zinbryta (150 mg) auf Ausgangsniveau zurück. Gesamtlymphozy­tenzahlen von < 0,8 × 109 Zellen/l ([Allgemeine Terminologiekri­terien von Unerwünschten Ereignissen – CTCAE] Grad 2; mindestens eine Messung) traten im Rahmen der SELECT-Studie bei 4 % der mit Placebo-behandelten Patienten, und bei 5 % der mit Zinbryta-behandelten Patienten und im Rahmen der DECIDE-Studie bei 9 % der mit Interferon beta-1a (intramuskulär)-behandelten Patienten und bei 8 % der mit Zinbryta-behandelten Patienten auf. Die Gesamtzahlen der NK-Zellen stiegen aufgrund der Veränderung der CD56bright NK-Zellen ungefähr um das 1,5-Fache an.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Zinbryta wurde in zwei Studien (SELECT und DECIDE) an Patienten mit RMS nachgewiesen. Die SELECT-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontro­llierte Studie, in der die Patienten für eine Dauer von 52 Wochen alle 4 Wochen entweder Zinbryta 150 mg (n=208) oder 300 mg (n=209) versus Placebo (n=204) erhielten. Die DECIDE-Studie war eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte Parallelgruppen-Studie für eine Dauer von mindestens 2 bis maximal 3 Jahren (96 bis 144 Wochen), mit Zinbryta 150 mg alle 4 Wochen (n=919) versus Interferon beta-1a (intramuskulär) 30 Mikrogramm wöchentlich (n=922). Die Studiendesigns und die Ausgangsdaten sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Studiendesign und Ausgangsdaten für die SELECT- und die DECIDE-Studie

Die Ergebnisse der SELECT-Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Im Vergleich zu Placebo

reduzierte die Behandlung mit Zinbryta 150 mg alle 4 Wochen signifikant die jährliche Schubrate

(ARR) und das Schubrisiko. Darüber hinaus wöchige bestätigte Behinderungspro

b es einen statistisch signifikanten Effekt auf die 24-der mit Zinbryta behandelten Patienten mit einer Hazard

Ratio von 0,24 [95 % KI: 0,09, 0,63]. Die 300 mg Dosis lieferte gegenüber der 150 mg Dosis keinen Zusatznutzen.

Tabelle 4: SELECT-Studie klinische und MRT-Ergebnisse (nach 52 Wochen)

Hazard Ratio für das Schubrisiko

# MRT-Analysen umfassen alle auswertbaren Datensätze für jeden Endpunkt; T1 Gd-aufnehmende: MRT intensive Population

In Tabelle 5 und in Abbildungen 1–2 sind die Ergebnisse der DECIDE-Studie dargestellt. Die Behandlung mit Zinbryta reduzierte signifikant die jährliche Schubrate (ARR) und das Schubrisiko im Vergleich zu einer Behandlung mit Interferon beta-1a (intramuskulär). Darüber hinaus gab es einen statistisch signifikanten Effekt auf die 24-wöchige bestätigte Behinderungspro­gression der mit Zinbryta behandelten Patienten mit einer Hazard Ratio von 0,73 [95 % KI: 0,55, 0,98]. In Woche 96 zeigte Zinbryta eine statistisch signifikante Reduktion der Anzahl der neuen oder sich neu vergrößernden hyperintensen T2-Läsionen, der Anzahl der neuen Gd-aufnehmenden T1-Läsionen und der durchschnittlichen Anzahl der neuen hypointensen T1-Läsionen. Zusätzlich reduzierte Zinbryta die klinisch relevante Verschlechterung der von Patienten-berichteten physischen Beeinträchtigung der MS (> 7,5 Punkte-Verschlechterung vom Ausgangswert bis Woche 96 im MSIS-29 physischen Score) verglichen mit Interferon beta-1a (intramuskulär).

Tabelle 5: DECIDE-Studie klinische und MRT-Ergebnisse (96 bis 144 Wochen) (Die Werte beziehen sich auf die Ergebnisse nach 96 Wochen, sofern nicht anders angegeben.)

* Quoten und Risikoredukti­onen/Endpunkte werden über den Behandlungszeitraum bis zu 144 Wochen berechnet.

# Hazard Ratio für das Schubrisiko.

f MRT-Analysen umfassen alle auswertbaren Datensätze für jeden MRT-Endpunkt.

Die Subgruppenanalysen in den SELECT- und DECIDE-Studien zeigten eine einheitliche Wirkung von Zinbryta im Vergleich zu Placebo und Interferon beta-1a (intramuskulär) für alle untersuchten Subgruppen (definiert durch demographische Merkmale und MS-Krankheitsmer­kmale). Die Subgruppenanalyse der DECIDE-Studie zeigte eine statistisch signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate (ARR) und der Anzahl der neuen oder sich neu vergrößernden T2-hyperintensen Läsionen im Vergleich zu Interferon beta-1a (intramuskulär) über alle Subgruppen (Geschlecht, Alter, vorherige MS KMT-Therapie und Ausmaß der Krankheitsakti­vität) hinweg.

Ein Effekt auf die Behinderungspro­gression war vor allem bei Patienten mit einem Ausgangs-EDSS < 3,5 zu sehen. Jedoch konnten auch Hinweise für die Wirksamkeit bei Patienten mit einer schubförmig sekundär progredienten MS (SPMS), definiert als Patienten mit einem Ausgangs-EDSS > 3,5 und mindestens einem der drei folgenden Aspekte: 24-wöchige bestätigte Verschlechterung des EDSS oder > 20 % Abnahme der Gehgeschwindigkeit im 25-Fuß-Gehtest (Timed 2 5-Foot-Walk, T25FW) oder > 20 % Verschlechterung im 9-Loch-Steckbrett-Test (9-Hole Peg Test, 9-HPT), gezeigt werden.

Wirksamkeit bei Patienten mit hochaktiver Krankheit Eine hochaktive Krankheit wurde wie folgt definiert:

Patienten mit 2 oder mehr Schüben in einem Jahr u

Läsionen im kranialen MRT, oder

Patienten, die nicht auf einen vollständigen und ang

oder mehr Gd-aufnehmenden

vorherigen KMT-Behandlung angesproch Schub im Vorjahr hatten und mindestens 9 mindestens eine Gd-aufnehmende Läsion Vorjahr im Vergleich zu den 2 Vorjahren

emessenen Zyklus (mindestens 1 Jahr) einer und während dieser Therapie mindestens 1

hyperintense T2-Läsionen im kranialen MRT oder der eine unveränderte oder erhöhte Schubrate im atten.

Ergebnisse der klinische Studie Krankheitssub­gruppe. Im Vergl

E zeigten konsistente Behandlungseffekte in der hochaktiven nterferon beta-1a intramuskulär (n=440) führte Zinbryta

(n=404) zu einer Reduktion der jährlichen Schubrate (ARR) (Rate Ratio 0,52 [95 % KI: 0,42, 0,64], p<0,0001), der Anzahl von neuen oder sich neu vergrößernden T2– hyperintensen Läsionen (durchschnittliche Ratio Läsion 0,46 [95 % KI: 0,37, 0,57], p<0,0001) und der 24-wöchigen bestätigten Behinde

Abbildung 1: Prozentanteil der schubfreienPa­tienten (DECIDE-Studie)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Zinbryta eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von Multipler Sklerose gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Daclizumab beta kann durch ein Zweikompartimenten-Modell mit Resorption und Elimination erster Ordnung beschrieben werden.

Resorption

Nach subkutaner Anwendung von Daclizumab beta lag die mittlere Zeit, um die maximale Plasmakonzentration (Tmax) zu erreichen, im Bereich von 5 bis 7 Tagen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Daclizumab beta 150 mg subkutan angewendet betrug ca. 90 %, basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der studienübergre­ifenden Population bzgl. subkutaner und intravenöser Gabe.

Verteilung

Nach subkutaner Anwendung von Daclizumab beta 150 mg alle 4 Wochen wurde das Kumulationsgle­ichgewicht (steady-state ) der Daclizumab beta Plasmakonzentra­tionen mit der vierten Gabe erreicht, und Daclizumab beta reicherte sich bis zu einem ca. 2,5-fach höheren Wert im Vergleich zur Einzeldosis an. Im Kumulationsgle­ichgewicht betrug die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Daclizumab beta ca. 30 Mikrogramm/ml, die minimale Plasmakonzentration (Cmin) ca. 15 Mikrogramm/ml und die Fläche unter der Plasmakonzentra­tionsZeitkurve während des Dosierungsinter­valls (AUCtau) ca. 640 Tag x Mikrogramm/ml mit einer Inter-Patienten-Variabilität (% CV) von ca. 40 %.

Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der studienübergre­ifenden Population beträgt das Verteilungsvolumen von Daclizumab beta im Kumulationsgle­ichgewicht 6,34 l bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 68 kg (ungefährer Medianwert der untersuchten Patienten). Dieses kleine Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Daclizumab beta primär auf vaskuläre und interstitielle Bereiche begrenzt ist.

Biotransformation

Der genaue Stoffwechselweg von Daclizumab beta wurde nicht charakterisiert. Da es sich um einen monoklonalen IgG1-Antikörper handelt, wird angenommen, dass Daclizumab beta ähnlich wie endogenes IgG einem Stoffabbau zu Peptiden und Aminosäuren unterzogen wird. Daclizumab beta wird voraussichtlich nicht durch Leberenzyme wie z. B. CYP-Isoenzyme metabolisiert (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Als monoklonaler IgG1-Antikörper wird Daclizumab beta voraussichtlich nicht renal eliminiert.

Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der studienübergre­ifenden Population beträgt die Daclizumab beta-Clearance 0,212 l/Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 21 Tagen. Die Daclizumab beta-Clearance jener Patienten, die neutralisierende Antikörper entwickelten, war durchschnittlich 19 % höher (siehe Abschnitt 4.8 Immunogenität).

Linea iität/Nicht-Linearität

Übereinstimmend mit den Ergebnissen von Einzelstudien wies eine pharmakokinetische Analyse der studienübergre­ifenden Population darauf hin, dass die Daclizumab beta-Exposition im subkutanen Dosisbereich von 50 mg bis 100 mg mehr als dosisproportional und im subkutanen Dosisbereich von 100 mg bis 300 mg dosisproporti­onal ist.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Die Auswertung der untersuchten Behandlungsschemata (subkutane Applikation von 150 mg und 300 mg Daclizumab beta bei MS-Patienten, alle 4 Wochen angewendet), ergab keine klare Beziehung zwischen der Daclizumab beta-Exposition und den klinischen Wirksamkeitsen­dpunkten (ARR, T2-Läsionen und Gd-aufnehmenden Läsionen) oder bedeutenden Sicherheitsen­dpunkten (schwerwiegender Infektionsstatus, mittelschwere oder schwerwiegende Nebenwirkungen der Haut, und AST/ALT > 5-Fachen des ULN).

Besondere Patientengruppen

Leber- oder Nierenfunktion­sstörung

Zur Evaluierung der Pharmakokinetik von Daclizumab beta bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörung wurden keine Studien durchgeführt. Daclizumab beta wird voraussichtlich nicht renal ausgeschieden oder von Leberenzymen metabolisiert (siehe Abschnitt 4.2).

Körpergewicht

Basierend auf einer studienübergre­ifenden Analyse der Populationsphar­makokinetik trug das Körpergewicht weniger als 40 % zur Inter-Patienten-Variabilität in der Daclizumab beta-Clearance bei. Hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit oder Sicherheit ergaben sich im Rahmen der DECIDEStudie keine Hinweise auf bedeutsame Unterschiede in den nach Gewichtsquartilen unterteilten Subgruppen von MS-Patienten.

Alter und Geschlecht

Basierend auf der studienübergre­ifenden populationsphar­makokinetischen Analyse wurde die Pharmakokinetik von Daclizumab beta nicht durch das Alter (Bereich: 18 bis 66 Jahre; n=1670) oder das Geschlecht (n=567 Männer und 1103 Frauen) beeinflusst.

Ethnische Zugehörigkeit

Zwischen den japanischen und kaukasischen gesunden Probanden wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede festgestellt.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Präklinische Sicherheitsstudien wurden an Cynomolgus-Affen durchgeführt, da Daclizumab beta Spezies-spezifisch nur an humanes oder Primaten-CD25 bindet.

Karzinogenese

Karzinogenitätsstu­dien wurden mit Daclizumab beta nicht durchgeführt. In zwei 9-Monatsstudien an Affen wurden weder präneoplastisches noch neoplastisches Gewebe beobachtet.

Mutagenese

Genotoxizitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionsto­xizität ♦

Daclizumab beta hatte keine Auswirkungen auf die Reproduktionsfähig­keit von weiblichen und männlichen Cynomolgus-Affen (AUC der Weibchen bis zu 85-mal höher und der Männchen bis zu 100-mal höher als bei Exposition mit der klinischen Dosis). Es gab keinen Einfluss auf die fetale Entwicklung und keinen Hinweis auf Teratogenität. Daclizumab beta hatte keine Effekte auf die peri-und postnatale Entwicklung der Nachkommen von der Geburt bis zu 6 Monate danach. Die Exposition (AUC) in diesen Studien reichte vom 55– bis 140-Fachen des mit der klinischen Dosis beobachteten Werts. Daclizumab beta wurde in der Milch von 11/14 säugenden Affen nachgewiesen, wobei die Konzentration < 0,122 % des maternalen Serumwertes entsprach. Hierunter wurden beim Nachwuchs keine Nebenwirkungen beobachtet.

Toxikologie

In zwei an Cynomolgus-Affen durchgeführten 9-Monatsstudien wurde Daclizumab beta alle zwei Wochen mit Dosen von 10–200 mg/kg subkutan verabreicht.

Die Langzeitverabre­ichung von Daclizumab beta erhöhte bei allen Dosen die Häufigkeit von Hautbefunden (im Vergleich zu den Kontrolltieren). Diese Befunde (trockene, fleckförmige gerötete und erhabene Hautregionen, die mikroskopisch mit einer Akanthose/Hyper­keratose und einer subakuten bis chronischen Entzündung korrelierten) wurden überwiegend als leicht bis mittelschwer charakterisiert. Ein Fall wurde als schwerwiegend eingestuft.

Eine dosisabhängige Zunahme der Häufigkeit mikroglialer Aggregate im Gehirn und Rückenmark wurde bei mit > 35 mg/kg behandelten Affen beobachtet (AUC 27-mal höher als die klinische Dosis). Nach einer Erholungszeit von bis zu 12 Wochen gab es Hinweise auf eine Reversibilität. Die Häufigkeit oder der Schweregrad der bei den Affen beobachteten mikroglialen Aggregate nahmen mit zunehmender Behandlungsdauer nicht zu und waren nicht mit neuronalen Schäden oder mit Verhaltensände­rungen assoziiert. Eine kleine Untergruppe der mikroglialen Aggregate war mit Mikroblutungen assoziiert, jedoch fanden sich bei den betroffenen Affen keine Anhaltspunkte für funktionelle Beeinträchtigungen.

In vitro -Studien deuten darauf hin, dass das Auftreten mikroglialer Aggregate nicht auf einen direkten Effekt von Daclizumab beta auf Mikrogliazellen zurückzuführen ist, sondern eher auf eine erhöhte lokale IL-2-Bioverfügbarkeit.

Die klinische Relevanz der beobachteten mikroglialen Aggregate ist nicht bekannt, jedoch wurden in Verbindung mit jenen mikroskopischen Veränderungen bei Affen keine neurologischen Auffälligkeiten beobachtet.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Natriumsuccinat

Bernsteinsäure

Natriumchlorid

Polysorbat 80

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstu­dien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit3 jahrezinbryta kann bei ra aufbewahrt werden. kühlschrank legen.

emperatur (bis zu 30°C) bis zu 30 Tage in der Originalverpackung h Erwärmen auf Raumtemperatur Zinbryta nicht wieder zurück in den enn Zinbryta länger als insgesamt 30 Tage außerhalb des Kühlschranks aufbewahrt wurde oder wenn Sie sich nicht sicher sind, wie lange Zinbryta bereits bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, sollte es verworfen werden.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2oC – 8oC).

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zusätzliche Informationen über die Aufbewahrung bei Raumtemperatur siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses

Fertigspritze, hergestellt aus Glas (Typ 1) mit einem Gummistopfen und einem thermoplastischen festen Nadelschutz, welche 1 ml Injektionslösung enthält. Eine abgeschrägte 29 GaugeInjek­tionsnadel (0,5 Zoll, Nadellänge 12,7 mm) ist bereits an der Spritze angebracht.

Packungsgrößen:

– Packung mit einer 150 mg Fertigspritze.

– 3-Monats-Mehrfachpackung mit drei 150 mg Fertigspritzen (3 Packungen mit je 1 Spritze).

Der Zinbryta Pen, ein durch Federkraft funktionierender Injektor, enthält eine Zinbryta Fertigspritze.

Die Spritze im Pen ist eine Fertigspritze aus Glas (Typ 1) mit einem Gummistopfen und einem thermoplastischen festen Nadelschutz, die 1 ml Injektionslösung enthält. Eine abgeschrägte 29 GaugeInjek­tionsnadel (0,5 Zoll, Nadellänge 12,7 mm) ist bereits an der Spritze angebracht.

Packungsgrößen:

– Packung mit einem 150 mg Fertigpen.

– 3-Monats-Mehrfachpackung mit drei 150 mg Fertigpens (3 Packungen mit je 1 Pen).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

66 B 6 V H B C , B T

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7   inhaber der zulassung

7. inhaber der zulassung

BIOGEN IDEC Limited Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY

Vereinigtes Königreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/16/1107/001

EU/1/16/1107/002 /CV*

EU/1/16/1107/003 ».

EU/1/16/1107/004

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der

ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 01. Juli 2016