Docetaxel Mylan - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Docetaxel Mylan 20 mg/1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. qualitative und quantitative zusammensetzung

Jeder ml des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Docetaxel (wasserfrei).

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 20 mg Docetaxel.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jeder ml des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 395 mg Ethanol.

Eine Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 395 mg Ethanol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat

Das Konzentrat ist blassgelb bis bräunlich gelb.

4. klinische angaben

4.1 anwendungsgebiete

Brustkrebs

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid angezeigt für die adjuvante Therapie von Patientinnen mit:

– operablem, nodal positivem Brustkrebs,

– operablem, nodal negativem Brustkrebs.

Bei Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs sollte die adjuvante Therapie auf solche Patientinnen beschränkt werden, die für eine Chemotherapie gemäß den international festgelegten Kriterien zur Primärtherapie von Brustkrebs in frühen Stadien infrage kommen (siehe Abschnitt 5.1).

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Die Docetaxel Mylan Monotherapie ist zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin oder Alkylanzien enthalten haben.

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Trastuzumab angezeigt zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, deren Tumore HER2 überexprimieren und die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer Chemotherapie angezeigt. Die frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Docetaxel Mylan ist zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom nach Versagen einer vorausgegangenen Chemotherapie angezeigt.

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ohne vorausgegangene Chemotherapie angezeigt.

Prostatakarzinom

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom angezeigt.

Adenokarzinom des Magens

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil angezeigt

ung von

Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone, die keine vorherige Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Kopf-Hals-Karzinome

Docetaxel Mylan ist in Kombination mit Cisplatin und 5-Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithel­karzin

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

acil für die Induktionstherapie von opf-Hals-Bereich angezeigt.

Die Anwendung von Docetaxel sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf die Gabe von zytostatischer Chemotherapie spezialisiert sind, und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen (siehe Abschnitt 6.6).

Empfohlene Dosierung

Soweit nicht kontraindiziert, kann zur Behandlung von Brustkrebs, nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom, Magenkarzinom und Kopf-Hals-Karzinomen eine Begleitmedikation, bestehend aus einem oralen Kortikosteroid wie z. B. Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4). GCSF kann prophylaktisch gegeben werden, um die hämatologische Toxizität herabzusetzen. Zur Therapie des Prostatakarzinoms ist bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon das empfohlene Regime für die Prämedikation mit Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.4).

Docetaxel wird als einstündige Infusion alle 3 Wochen gegeben.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Therapie von operablem, nodal positivem und nodal negativem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion nach der Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/im alle 3 Wochen über 6 Zyklen [TAC-Regime] (siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“). Zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dosis für die Docetaxel-Monotherapie 100 mg/m2. Zur Therapie nicht vorbehandelter Patientinnen werden 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin (50 mg/m2) gegeben.

In der Kombination mit Trastuzumab beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 100 mg/m2 alle drei Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der Zulassungsstudie wurde mit der Infusion von Docetaxel am Tag nach der ersten Gabe von Trastuzumab begonnen. Die folgenden Gaben von Docetaxel wurden unmittelbar nach Abschluss der Infusion von Trastuzumab gegeben, sofern die vorausgehende Dosis von Trastuzumab gut vertragen wurde. Bezüglich der Dosierung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In der Kombination mit Capecitabin beträgt die empfohlene Dosis für Docetaxel 75 mg/m2 alle drei Wochen, kombiniert mit zweimal täglich 1250 mg/m2 Capecitabin (innerhalb 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Therapiepause. Zur Capecitabin-Dosisberechnung nach Körperoberfläche siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin.

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

Bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom beträgt die empfohlene Dosierung 75 mg/m2 Docetaxel, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin über 30–60 Minuten. Für die Behandlung nach Versagen einer vorausgegangenen, platinhaltigen Chemotherapie wird die Gabe von 75 mg/m2 als Monotherapie empfohlen.

Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m2. Es werden zweimal täglich 5 mg Prednison oder Prednisolon oral kontinuierlich gegeben (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinom des Magens

tündige Infusion, gefolgt von

Die empfohlene Dosierung von Docetaxel beträgt 75 mg/m

Cisplatin 75 mg/m2 als 1– bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche 24-Stunden-Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion.

Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt. Für die Verabreichung von Cisplatin müssen die Patienten eine Prämedikation mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation erhalten. G-CSF sollte prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen

(siehe hierzu auch „Dosisanpassung unter der Behandlung“).

Kopf-Hals-Karzinome

Die Patienten müssen eine Prä

tion mit Antiemetika und eine angemessene Hydratation (vor

und nach der Verabreichung von Cisplatin) erhalten. GCSF kann prophylaktisch gegeben werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität herabzusetzen. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.

Induktionsche­motherapie, gefolgt von Strahlentherapie (TAX 323)

Bei der Induktionstherapie eines inoperablen lokal fortgeschrittenen Plattenepithel­karzinoms im

Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m2 über 1 Stunde am Tag 1, gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m2 pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Regime wird alle 3 Wochen für 4 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Strahlentherapie erhalten.

Bei der Induktionstherapie von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Plattenepithel­karzinom (nicht resezierbar, geringe Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und angestrebter Organerhalt) im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) beträgt die empfohlene Dosierung von Docetaxel 75 mg/m2 als 1-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin, das als 30-minütige bis 3-stündige Infusion verabreicht wird, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil pro Tag von Tag 1 bis Tag 4. Dieses Regime wird alle 3 Wochen über 3 Zyklen verabreicht. Im Anschluss an eine Chemotherapie sollten die Patienten eine Chemoradiotherapie erhalten.

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechenden Zusammenfassungen der Merkmale der Arzneimittel.

Dosisanpassung unter der Behandlung

Allgemeines

Docetaxel sollte erst angewendet werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens > 1500 Zellen/mm3 beträgt.

Bei Patienten, die während einer Docetaxel-Therapie entweder an einer Neutropenie mit Fieber litten,

Neutrophilenzahlen von < 500 Zellen/mm3 länger als eine Woche aufwiesen, an schweren oder kumulativen Hautveränderungen oder an einer schweren peripheren Neuropathie litten, sollte die

Dosierung von Docetaxel von 100 mg/m2 auf 75 mg/m2 und/oder von 75 auf 60 mg/m2 verringert

werden. Zeigt der Patient bei 60 mg/m2 weiterhin die beschriebenen Symptome, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Adjuvante Therapie von Brustkrebs

Therapie

Bei Patientinnen, die Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) zur adju von Brustkrebs erhalten, sollte eine primäre GCSF-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Bei

Patientinnen, die an febrilen Neutropenien und/oder neutropenischen Infektionen leiden, sollte die

Docetaxel-Dosis in allen folgenden Zyklen auf 60 mg/m2 reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Bei Patientinnen, bei denen eine Stomatitis Grad 3 oder 4 auftritt, sollte die Dosis auf 60 mg/m2 reduziert werden.

In Kombination mit Cisplatin >

Bei Patienten, die zunächst 75 mg/m2 Docetaxel in Kombination mit Cisplatin erhalten und deren tiefste Thrombozytenzahl im vorherigen Behandlungszyklus bei < 25000 Zellen/mm3 lag, bei Patienten, die an einer febrilen Neutropenie leiden, sowie bei Patienten mit ernsten, nicht hämatologischen Toxizitätsersche­inungen sollte die Docetaxel-Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 65 mg/m2 verringert werden. Für die Cisplatin-Dosisanpassung siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

In Kombination mit Capecitabin ♦

Bezüglich der Dosisanpassung von Trastuzumab siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

In Kombination mit Cisplatin und 5—Fluorouracil

Treten trotz Gabe von GCSF Episoden von febriler Neutropenie, verlängerter Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Treten anschließend Episoden komplizierter Neutropenie auf, sollte die Dosis von Docetaxel von 60 auf 45 mg/m2 reduziert werden. Im Falle einer Grad-4-Thrombozytopenie sollte die Dosis von Docetaxel von 75 auf 60 mg/m2 reduziert werden. Patienten sollten nicht erneut mit weiteren Zyklen von Docetaxel behandelt werden, bis der Wert für die Neutrophilenzahl wieder bei > 1500 Zellen/mm3 liegt und die Blutplättchenzahl bei > 100000 Zellen/mm3. Brechen Sie die Therapie ab, wenn diese Toxizitäten andauern (siehe Abschnitt 4.4).

Empfohlene Dosisanpassungen für Toxizitäten bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (5-FU) behandelt werden:

Bezüglich der Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe die entsprechende Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.

Patienten, bei denen in den Zulassungsstudien für SCCHN eine komplizierte Neutropenie auftrat (einschließlich verlängerter Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion), wurde empfohlen, GCSF (z. B. von Tag 6–15) als Prophylaxe für alle nachfolgenden Zyklen einzusetzen.

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Patienten mit verminderter Leberfunktion

Aufgrund von pharmakokinetischen Daten mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache der oberen Normalwerte erhöht sind, 75 mg/m2 Docetaxel (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und deren alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, es sei denn bei strenger Indikationsste­llung. In Kombination mit Cisplatin und 5 Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsste­llung. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbe­handlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in der Behandlung des Nasopharyngeal­karzinoms konnten bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 18 Jahre noch nicht gezeigt werden. Es gibt keine relevanten Anwendungsmöglichke­iten von Docetaxel bei pädiatrischen Patienten in den Indikationen Brustkrebs, nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Prostatakarzinom, Magenkarzinom und KopfHals-Karzinom, ausgenommen bei Typ II und III von wenig differenzierten Nasopharyngeal­karzinomen.

Ältere Patienten

Anhand der in einem großen Kollektiv bestimmten pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Behandlung von älteren Patienten. In Kombination mit Capecitabin wird für Patienten im Alter von 60 Jahren oder darüber eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75% empfohlen (siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

4.3 gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Patienten mit einer Neutrophilenzahl < 1500 Zellen/mm3.

Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die für andere Arzneimittel geltenden Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Kombinationen dieser Arzneimittel mit Docetaxel.

4.4 besondere warnhinweise und vorsichtsmaßnahmen für die anwendung

Soweit nicht kontraindiziert, können bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom durch eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid sowohl Häufigkeit und Schweregrad von Flüssigkeitsre­tentionen als auch der Schweregrad von Überempfindlichke­itsreaktionen reduziert werden. Hierzu kann z. B. Dexamethason über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, in einer Dosierung von 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich), verabreicht werden. Bei der Therapie des Prostatakarzinoms besteht die Prämedikation aus Dexamethason oral 8 mg, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel (siehe Abschnitt 4.2).

Blut

Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung von Docetaxel. Der Nadir der Neutrophilen wird im Median nach 7 Tagen erreicht. Dieser Zeitraum kann jedoch bei ausgiebig vorbehandelten Patienten verkürzt sein. Häufige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei allen Patienten, die Docetaxel erhalten, erfolgen. Patienten sollten erst dann einen erneuten Docetaxel-Zyklus erhalten, wenn sich die Neutrophilenzahl auf mindestens > 1500 Zellen mm- erholt hat (siehe Abschnitt 4.2).

Beim Auftreten einer schweren Neutrozyt openie (< 500 Zellen/mm3 über 7 Tage oder länger) während eines Docetaxel-Behandlungszyklus wird für die anschließenden Therapiezyklen eine Dosisreduktion oder die Anwendung geeigneter symptomatischer Maßnahmen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, die mit Doce wurden, traten febrile Neut wenn diese Patienten ei

i in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) behandelt ie und neutropenische Infektionen mit geringerer Häufigkeit auf, hylaktische Gabe von GCSF erhielten. Die mit TCF behandelten

Patienten sollten prophyla ktisch GCSF erhalten, um die Risiken einer schwerwiegenden Neutropenie (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) herabzusetzen. Patienten, die TCF erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, traten febrile Neutropenien und/oder neutropenische Infektionen in geringerem Ausmaß auf, wenn die Patienten eine primäre GCSF-Prophylaxe erhalten hatten. Eine primäre GCSF-Prophylaxe sollte bei Patientinnen in Betracht gezogen werden, die TAC als adjuvante Therapie bei Brustkrebs erhalten, um das Risiko von komplizierten Neutropenien (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder neutropenische Infektion) zu vermindern. Patienten, die TAC erhalten, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Überempfindlichke­itsreaktionen

Die Patienten sollten vor allem während der ersten und zweiten Infusion mit Docetaxel wegen möglicher Überempfindlichke­itsreaktionen streng überwacht werden. Wenige Minuten nach Beginn der Docetaxel-Infusion können Überempfindlichke­itsreaktionen eintreten, so dass die Möglichkeit zur Behandlung von Blutdruckabfall und Bronchospasmen gegeben sein muss. Schwache Symptome wie Rötungen oder vereinzelte Hautreaktionen erfordern keine Unterbrechung der Behandlung. Treten jedoch schwere Reaktionen wie starker Blutdruckabfall, Bronchospasmen oder generalisierte Hautausschläge/E­rytheme auf, so ist die Behandlung mit Docetaxel sofort abzubrechen und eine geeignete Therapie einzuleiten. Patienten, die unter der Behandlung mit Docetaxel schwere Überempfindlichke­itsreaktionen zeigen, sollten nicht erneut mit Docetaxel behandelt werden.

Hautreaktionen

Lokalisierte Erytheme an den Extremitäten (Handflächen oder Fußsohlen), verbunden mit Ödembildung und gefolgt von Abschuppungen, wurden beobachtet. Über schwerwiegende Symptome wie Exantheme, gefolgt von Abschälungen, die zur Unterbrechung oder dem Absetzen der Behandlung mit Docetaxel führten, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsre­tention

Patienten mit schweren Flüssigkeitse­inlagerungen wie Pleuraerguss, Perikarderguss o sollten streng überwacht werden.

Erkrankungen der Atemwege

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pne­umonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose und Lungenversagen sind berichtet worden, die tödlich enden können. Fälle von Strahlenpneumonitis wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich diese verschlechtern, sollten die Patienten engmaschig überwacht, sofort untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Docetaxel wird empfohlen, bis die Diagnose verfügbar ist. Eine frühzeitige Anwendung von unterstützenden Behandlungsmaßnah­men kann den Zustand verbessern. Der Nutzen einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Docetaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m2 besteht bei Patienten, deren Transaminasen (ALT und/oder AST) auf mehr als das 1,5fache der oberen Normalwerte und alkalische Phosphatase auf mehr als das 2,5fache des oberen Normalwertes erhöht sind, ein erhöhtes Risiko, schwere Nebenwirkungen wie Tod durch Toxizität einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutungen mit möglichem letalen Ausgang, Neutropenie mit Fieber, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie zu entwickeln. Daher wird für Patienten mit erhöhten Leberfunktion­swerten eine Dosis von 75 mg/m2 Docetaxel empfohlen; zudem sollten vor jedem Behandlungszyklus Leberfunktionstests durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Serumbilirubin größer als der obere Normalwert ist und/oder deren Transaminasenwerte (ALT und AST) > 3,5fache der oberen Normalwerte und für die alkalische Phosphatase das 6fache der oberen Normalwerte betragen, sollte Docetaxel nicht angewandt werden, es sei denn bei strengster Indikationsste­llung. In dieser Situation kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.

In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens schließt die Zulassungsstudie Patienten mit Transaminasenwerten (ALT und/oder AST) > 1,5fache der oberen Normalwerte und mit alkalischer Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte und Bilirubinwerten größer als die oberen Normalwerte aus. Bei diesen Patienten kann keine Dosisreduktion empfohlen werden; Docetaxel sollte nicht angewandt werden, außer bei strenger Indikationsste­llung. Für die anderen Indikationen liegen keine Daten über eine Kombinationsbe­handlung mit Docetaxel bei Patienten mit verminderter Leberfunktion vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Nervensystem

Das Auftreten schwerer peripherer Neuropathien erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2).

Kardiotoxizität

Herzinsuffizienz wurde bei Patientinnen beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten, insbesondere im Anschluss an eine Chemotherapie, die ein Anthracyclin (Doxorubicin oder Epirubicin) beinhaltete. Die Herzinsuffizienz kann mäßig bis schwer sein und zum Tode führen (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Patientinnen für eine Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab vorgesehen sind, sollten sie einer Prüfung der Ausgangsherzfun­ktion unterzogen werden. Die Herzfunktion sollte während der Therapie weiter überwacht werden (z. B. in Abständen von 3 Monaten), um Patientinnen zu identifizieren, die eine kardiale Dysfunktion entwickeln.

Bezüglich weiterer Angaben siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Trastuzumab.

Augenerkrankungen

Ein zystoides Maculaödem (CMO) ist bei Patienten berichtet worden, di

ocetaxel behandelt

wurden. Patienten mit beeinträchtigter Sehfunktion sollten einer so und vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden. Falls ein CMO diagnostiziert wird, sollte die Docetaxel-Behandlung abgebrochen werden und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstiges

Sowohl Männer als auch Frauen müssen während der Behandlung kontrazeptive Maßnahmen treffen, Männer mindestens bis 6 Monate nach Beendigung der Therapie (siehe Abschnitt 4.6).

Die gleichzeitige Anwendung von Docetaxel mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Zusätzliche Warnhinweise bei Anwendung zur adjuvanten Therapie von Brustkrebs

Komplizierte Neutrop enie^

Bei Patientinnen, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftritt (verlängerte Neutropenie, febrile Neutropenie oder Infektion), sollte die Gabe von GCSF und eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastrointestinale Reaktionen

Symptome wie frühzeitiges Auftreten von Abdominalschmerzen und Abwehrspannung, Fieber, Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und sollten unverzüglich untersucht und behandelt werden.

Herzinsuffizienz (CHF)

Patientinnen sollten hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer kongestiven Herzinsuffizienz während der Therapie und während der Folgezeit (Follow-up -Periode) überwacht werden. Bei Patientinnen mit nodal positivem Brustkrebs, die mit dem TAC-Regime behandelt wurden, hat sich gezeigt, dass das Risiko einer CHF während des ersten Jahres nach der Behandlung höher ist (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Leukämie

Bei Patienten, die mit Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) behandelt werden, erfordert das Risiko einer verzögerten Myelodysplasie oder einer myeloischen Leukämie eine hämatologische Nachbeobachtung.

Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten

Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten für krankheitsfreies Überleben (DFS) und für das Gesamtüberleben (OS) statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der abschließenden Analyse nicht vollständig belegt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patienten

Für Patientinnen, die älter als 70 Jahre alt sind, liegen begrenzte Daten für die Behandlung mit Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid vor.

Von 333 Patienten, die in einer Studie zur Therapie des Prostatakarzinoms alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, waren 209 Patienten 65 Jahre oder älter und 68 Patienten waren älter als 75 Jahre. Bei Patienten, die alle 3 Wochen mit Docetaxel behandelt wurden, traten

Nagelveränderungen im Zusammenhang mit der Behandlung bei Patienten, die älter als 65 Jahre waren, > 10% häufiger auf als bei jüngeren Patienten. Die Häufigkeit von Fie ber, Diarrhö, Anorexie und peripheren Ödemen, die in Zusammenhang mit der Behandlung auftraten war > 10% höher bei Patienten, die 75 Jahre oder älter waren, gegenüber Patienten, die jünger als 65 Jahre waren.

Von den 300 Patienten (davon 221 Patienten in Phase III und 79 Patienten in Phase II), die mit Docetaxel in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil in der Studie zum Magenkarzinom behandelt wurden, waren 74 Patienten 65 Jahre oder älter und 4 Patienten 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) war bei den älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren höher. Bei den folgenden unerwünschten Ereignissen (alle Schweregrade) lag die Häufigkeit bei Patienten, die 65 Jahre oder älter waren, verglichen mit jüngeren Patienten, um > 10% höher: Lethargie, Stomatitis, neutropenische Infektion. Ältere Patienten, die mit TCF behandelt werden, sollten engmaschig überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält 50 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Das sind bis zu 0,395 g pro Durchstechflasche, entsprechend 10 ml Bier oder 4 ml Wein pro Durchstechflasche.

Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Alkoholkranken und ist zudem bei Schwangeren, Stillenden, Kindern und Hochrisikogruppen, wie z. B. Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, zu berücksichtigen.

Die Wirkung a werden.

Arzneimittel kann durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel verändert

Im Str

rkehr und bei der Bedienung von Maschinen kann das Reaktionsvermögen des Patienten

durch den Alkoholgehalt in diesem Arzneimittel beeinträchtigt werden.

4.5 wechselwirkungen mit anderen arzneimitteln und sonstige wechselwirkungen

In-vitro- Studien haben gezeigt, dass die Metabolisierung von Docetaxel durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die Cytochrom P450–3A induzieren, inhibieren oder von ihm metabolisiert werden (dies kann eine kompetitive Hemmung auslösen), wie z. B. Ciclosporin, Ketoconazol und Erythromycin, modifiziert werden kann. Daraus ergibt sich, dass bei einer gleichzeitigen Therapie mit diesen Arzneimitteln besondere Vorsicht geboten ist, da möglicherweise Wechselwirkungen auftreten können.

Im Fall einer Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Häufigkeit des Auftretens von Docetaxel-Nebenwirkungen aufgrund des reduzierten Metabolismus erhöht sein. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) nicht vermieden werden kann, muss eine enge klinische Überwachung gewährleistet sein, und es wird eine Dosisanpassung von Docetaxel während der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Inhibitor empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). In einer pharmakokinetischen Studie mit 7 Patienten führte die gleichzeitige Gabe von Docetaxel mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zu einer Abnahme der Docetaxel-Clearance um 49%.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel in Gegenwart von Prednison wurde bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom geprüft. Docetaxel wird durch CYP3A4 metabolisiert und von Prednison ist bekannt, dass es CYP3A4 induziert. Für Prednison wurde kein statistisch signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

Docetaxel besitzt eine hohe Plasmaeiweißbin­dungsrate (> 95%). Obwohl mögliche In-vivo Wechselwirkungen von Docetaxel mit gleichzeitig gegebenen Arzneimitteln formell nicht untersucht wurden, zeigen jedoch In-vitro- Untersuchungen mit Substanzen mit hoher Proteinbindung, wie Erythromycin, Diphenhydramin, Propranolol, Propafenon, Phenytoin, Salicylat, Sulfamethoxazol und Natriumvalproat, keinen Einfluss auf die Proteinbindung von Docetaxel. Dies gilt auch für Dexamethason. Docetaxel beeinflusst nicht die Bindung von Digitoxin.

Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde durch deren gleichzeitige Gabe nicht beeinflusst. Begrenzte Daten aus einer einzelnen nicht kontrollierten Stu­die

wiesen auf eine Wechselwirkung zwischen Docetaxel und Carboplatin hin. In Kombination mit

hten für die

Docetaxel war die Carboplatin-Clearance etwa 50% höher als in Carboplatin-Monotherapie.

4.6 fertilität, schwangerschaft und stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine Informationen zum Einsatz von Docetaxel bei Schwangeren. Es konnte gezeigt werden, dass Docetaxel sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten embryo- und fetotoxisch wirkt und bei Ratten die Fruchtbarkeit vermindert. Wie andere zytotoxische Arzneimittel könnte auch Docetaxel bei Schwangeren zu Schäden am Fötus führen. Daher darf Docetaxel während der Schwangerschaft nicht angewandt werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert.

Frauen im gebärfähigen Alter, die Docetaxel erhalten, sollten dahin gehend belehrt werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass der behandelnde Arzt umgehend zu informieren ist, sollte dies dennoch eintreten.

Stillzeit

Docetaxel ist eine lipophile Substanz; es ist jedoch nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der potenziellen unerwünschten Wirkungen auf den Säugling muss daher das Stillen für die Dauer der Therapie mit Docetaxel unterbrochen werden.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Während der Therapie sollte eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Fertilität

Präklinische Studien zeigten, dass Docetaxel genotoxische Effekte hat und die männliche Fertilität verändern kann (siehe Abschnitt 5.3).

Daher sind Männer, die mit Docetaxel behandelt werden, darauf hinzuweisen, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor der Therapie hinsichtlich einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 auswirkungen auf die verkehrstüchtigkeit und die fähigkeit zum bedienen von maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils für alle Indikationen

Nebenwirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Docetaxel zurückzuführen sind, wurden beobachtet bei:

75 mg/m2 Docetaxel als Monotherapie erhielten.

klinisch relevanten Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind angegeben).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Phase II), die Docetaxel in Kombination mit Cisplat'n und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

und 5-Fluorouracil erhielten (klinisch wichtige Nebenwirkungen, die mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, werden genannt).

Zur Beschreibung dieser Nebenwirkungen wurden die NCI-Common-Toxicity-Kriterien (grade 3 = G3; grade 3–4 = G3/4; grade 4 = G4), die COSTART- und die MedDRA-Terminologie verwendet. Die Häufigkeitsangaben sind folgendermaßen definiert: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/JGC)’ selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abfallendem Schweregrad angegeben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel allein sind: eine Neutropenie (die reversibel und nicht kumulativ war, wobei die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 7 erreicht wurden und die mediane Dauer einer schweren Neutropenie [< 500 Zellen/mm3] 7 Tage beträgt), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Der Schweregrad der Nebenwirkungen kann bei Gabe von Docetaxel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhöht sein.

Für die Kombination mit Trastuzumab werden unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) dargestellt, die bei > 10% der Patientinnen berichtet wurden. Für die Kombination mit Trastuzumab im Vergleich zur Monotherapie mit Docetaxel war ein Anstieg bezüglich des Auftretens von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (40% gegenüber 31%) und Grad-4-Nebenwirkungen (34% gegenüber 23%) zu verzeichnen.

Bei der Kombination mit Capecitabin werden die häufigsten (> 5%) mit der Behandlung im Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen, die aus einer Phase-III-Studie bei Brustkrebspati­entinnen nach fehlgeschlagener Anthracyclin-Therapie berichtet wurden, angegeben (vergleiche die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Capecitabin).

Die folgenden Nebenwirkungen werden unter Docetaxel häufig beobachtet:

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichke­itsreaktionen traten im Allgemeinen wenige Minuten nach Beginn der DocetaxelInfusion auf und waren gewöhnlich mild bis mäßig stark. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Flush, Ausschlag mit oder ohne Juckreiz, Engegefühl in der Brust, Rückenschmerzen, Atemnot und Fieber oder Schüttelfrost.

Schwere Reaktionen waren durch Hypotonie und/oder Bronchospasmen oder generalisierten Hautausschlag/E­rythem gekennzeichnet (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Die Entstehung schwerer, peripherer neurotoxischer Nebenwirkungen erfordert eine Dosisreduktion (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Milde bis moderate neurosensorische Anzeichen sind gekennzeichnet durch Parästhesien, Sensibilitätsstörun­gen oder Schmerzen inklusive brennende Schmerzen. Neuromotorische Nebenwirkungen äußern sich hauptsächlich als Schwäche.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes JZT

Reversible Hautreaktionen wurden beobachtet und allgemein als mild bis mäßig betrachtet. Hautveränderungen manifestierten sich entweder lokalisiert hauptsächlich an Füßen und Händen (zusätzlich schwerwiegendes Hand-Fuß-Syndrom), aber auch an Armen, im Gesicht oder am Brustkorb und waren häufig verbunden mit Juckreiz. Die Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach Infusion von Docetaxel auf. Weniger häufig traten schwere Symptome wie Hautausschläge, gefolgt von Abschälungen auf, die in sehr wenigen Fällen zur Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung mit Docetaxel führten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Schwere Nagelveränderungen gehen mit Hypo- oder Hyperpigmentierung und manchmal mit Schmerzen und Nagelablösungen einher.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwere en am Verabreichungsort

Reaktionen an der Einstichstelle waren in der Regel schwach ausgeprägt und äußerten sich in Hyperpigmenti­erungen, Entzündungen, Hautrötungen oder Hauttrockenheit, Phlebitis oder Extravasaten und Venenschwellungen.

Es wurde über Flüssigkeitsre­tention, einschließlich Nebenwirkungen wie periphere Ödeme und weniger häufig Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Ascites und Gewichtszunahme, berichtet. Die peripheren Ödeme zeigen sich normalerweise zuerst in den unteren Extremitäten und können sich generalisiert ausbreiten und zu einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr führen. Die Flüssigkeitsre­tention ist bezüglich Häufigkeit und Schwere von der kumulativ verabreichten Docetaxel-Dosis abhängig (siehe Abschnitt 4.4).

Tabella rische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 Monotherapie

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5,7%; einschließlich Sepsis und Pneumonie, fatal bei 1,7%)

Infektionen mit G4

Neutropenie (G3/4: 4,6%)

Häufige

Gelegentliche

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 76,4%);

Anämie (G3/4: 8,9%); Febrile Neutropenie

Thrombozytopenie (G4: 0,2%)

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 5,3%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3: 4,1%);

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 4%);

Dysgeusie (schwer: 0,07%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0 7%)

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie;

Hypertonie;

Hämorrhagie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe (schwer: 2,7%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Stomatitis (G3/4:

5,3%);

Diarrhö (G3.4: 4%);

Übelkeit (G3/4: 4%);

Erbrechen (G3/4: 3%)

Obstipation (schwer: 0,2%);

Bauchschmerzen (schwer: 1%);

Gastrointestinale Hämorrhagie (schwer: 0,3%)

Ösophagitis (schwer: 0,4%)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Hautreaktionen (G3/4: 5,9%);

Nagelveränderungen (schwer: 2,6%)

Skelettm uskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (schwer: 1,4%)

Arthralgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 6,5%);

Asthenie (schwer:

11,2%);

Schmerz

Reaktionen an der Einstichstelle; nicht kardiale Brustschmerzen (schwer: 0,4%)

Häufige

Gelegentliche

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 5%);

G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 4%);

G3/4 AST-Anstieg (< 3%);

G3/4 ALT-Anstieg (< 2%)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen von Docetaxel bei Brustkrebs 100 mg/m 2 Monotherapie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Selten: Blutungen mit G3/4 Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Daten hinsichtlich der Rückbildung dieser Störungen liegen bei 35,3% der Patienten vor, die unter der Behandlung mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m" eine Neurotoxizität entwickelt hatten. Diese Nebenwirkungen bildeten sich innerhalb von 3 Monaten spontan zurück.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes *

Sehr selten: ein Fall einer nicht reversiblen Alopezie am Ende der Studie. 73% der Hautreaktionen waren innerhalb von 21 Tagen reversibel.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabteicnungsort

Bei Patienten, die mit Docetaxel als Monotherapie in einer Dosierung von 100 mg/m" behandelt worden waren, betrug die mediane kumulative Dosis, die zum Abbruch der Behandlung führte, mehr als 1000 mg/m" und die mediane Zeit zur Reversibilität der Flüssigkeitsre­tention 16,4 Wochen (Spanne von 0–42 Wochen). Das Einsetzen einer mäßigen und schweren Retention ist bei Patienten mit Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 818,9 mg/m") im Vergleich zu Patienten ohne Prämedikation (kumulative Dosis im Median: 489,7 mg/m") verzögert. Bei einigen Patienten wurde sie jedoch bereits in den ersten Therapiezyklen beobachtet.

Tabellarische Aufstellung d er Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 Monotherapie

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektionen (G3/4: 5%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 54,2%);

Anämie (G3/4: 10,8%);

Thrombozytopenie (G4: 1,7%)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (keine schwere)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,8%)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2,5%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 3,3%);

Stomatitis (G3/4: 1,7%);

Erbrechen (G3/4: 0,8%);

Diarrhö (G3/4: 1,7%)

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Hautreaktionen (G3/4: 0,8%)

Nagelveränderungen (schwer: 0,8%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 12,4%);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,8%);

Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin -Anstieg (< 2%)

m2 in

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 7,8%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 91,7%);

Anämie (G3/4: 9,4%);

Febrile Neutropenie;

Thrombozytopenie (G4: 0,8%)

♦

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,2%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3: 0,4%)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%)

Herzerkrankur gen

Herzversagen;

Arrhythmie (keine schwere)

Gefäßerkrankungen

Hypotonie

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 5%);

Stomatitis (G3/4: 7,8%);

Diarrhö (G3/4: 6,2%);

Erbrechen (G3/4: 5%);

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (schwer: 0,4%);

Hautreaktionen (keine schweren)

Häufige

Gelegentliche

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 8,1%);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 1,2%);

Schmerz

Reaktionen an der Einstichstelle

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (< 2,5%);

G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (< 2,5%)

G3/4 AST-Anstieg (< 1%);

G3/4 ALT-Anstieg

(< 1%)

-xÄ---

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei nicht kleinzelligem Bronc hiaikarzinom für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 5,7%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G4: 51,5%);

Anämie (G3/4: 6,9%); Thrombozytopenie (G4: 0,5%)

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 2,5%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3: 3,7%);

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 2%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,7%)

Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Hypotonie (G3/4: 0,7%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 9,6%);

Erbrechen (G3/4: 7,6%);

Diarrhö (G3/4: 6,4%);

Stomatitis (G3/4: 2%)

Obstipation

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (schwer: 0,7%);

Hautreaktionen (G3/4: <0,2%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (schwer: 0,5%)

Häufige

Gelegentliche

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (schwer: 9,9%);

Flüssigkeitsre­tention (schwer: 0,7%);

Fieber (G3/4: 1,2%)

Reaktionen an der Einstichstelle; Schmerz

Untersuchungen

G3/4 Bilirubin-Anstieg (2,1%);

G3/4 ALT-Anstieg (1,3%)

G3/4 AST-Anstieg (0,5%);

G3/4 Anstieg der alkalischen Phosphatase (0,3%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkrebs für Docetaxel 100 mg/m2 i n^ Kombination mit Trastuzumab

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32%);

Febrile Neutropenie (einschließlich Neutropenie mit Fieber und Antibiotikagabe) oder neutropenische Sep­sis

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Parästhesie; Kopfschmerzen;

Dysgeusie; Hypoästhesie

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion;

Konjunktivitis

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz bis hin zum Herzversagen

Gefäßerkrankungen

Lymphödem

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis; Pharyngo-Laryngeale Schmerzen; Nasopharyngitis;

Dyspnoe; Husten; Rhinorrhö

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit; Diarrhö; Erbrechen;

Obstipation; Stomatitis;

Dyspepsie; Bauchschmerzen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie; Erythema, Rash; Nagelveränderungen

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie; Arthralgie; Schmerzen in den Extremitäten;

Knochenschmerzen;

Rückenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie; periphere Ödeme;

Pyrexie; Müdigkeit;

Schleimhauten­tzündung;

Schmerzen; Influenza-ähnliche Erkrankung; Brustschmerzen; Schüttelfrost

Lethargie

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Brustkrebs f ü r Doctaxel 100 mg/m 2 in Kombination mit Trastuzumab

Herzerkrankungen

Symptomatische Herzinsuffizienz wurde von 2,2% der Patientinnen berichtet, die Docetaxel zusammen mit Trastuzumab erhielten, gegenüber 0% der Patientinnen, die Docetaxel allein erhielten. In dem Docetaxel-plus-Trastuzumab-Arm hatten 64% der Patientinnen zuvor ein Anthracyclin als adjuvante Therapie erhalten gegenüber 55% im Docetaxel-(Mono-)Arm.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Die hämatologische Toxizität war erhöht bei Patientinnen, die Trastuzumab und Docetaxel erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die nur Docetaxel erhielten (32% Grad-3/4-Neutropenie gegenüber 22% nach NCI-CTC-Kriterien). Bitte beachten Sie, dass dieser Wert wahrscheinlich zu niedrig geschätzt ist, da Docetaxel allein bei einer Dosis von 100 mg,m2 bei 97% der Patientinnen zu einer Neutropenie führt, bei 76% der Patientinnen zu einer Neutropenie Grad 4, basierend auf dem Tiefstwert der Leukozytenzahl. Die Häufigkeit von febriler Neutropenie/ne­utropenischer Sepsis war ebenfalls erhöht bei Patientinnen, die mit Trastuzumab plus Docetaxel behandelt wurden (23% gegenüber 17% bei Patientinnen, die mit Docetaxel allein behandelt wurden).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Brustkreb s für Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Capecitabin

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Mundcandidiasis (G3/4: < 1%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 63%);

Anämie (G3/4: 10%)

Thrombozytopenie (G3/4: 3%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1%);

Appetitverlust

Dehydrierung (G3/4: 2%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: < 1%);

Parästhesie (G3/4: < 1%)

Schwindel;

Kopfschmerzen (G3/4: < 1%);

Periphere Neuropathie

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pharyngo-Laryngeale Schmerzen (G3/4: 2%)

Dyspnoe (G3/4: 1%);

Husten (G3/4: < 1%);

Epistaxis (G3/4: < 1%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Stomatitis (G3/4: 18%);

Diarrhö (G3/4: 14%);

Übelkeit (G3/4: 6%);

Erbrechen (G3/4: 4%);

Obstipation (G3/4: 1%);

Bauchschmerzen (G3/4: 2%); Dyspepsie

Oberbauchbeschwer­den;

Mundtrockenheit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hand-Fuß-Syndrom (G3/4: 24%);

Alopezie (G3/4: 6%);

Nagelveränderungen (G3/4: 2%)

Dermatitis;

erythematöse Rötung (G3/4:

< 1%);

Nagelverfärbung;

Onycholysis (G3/4: 1%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 2%);

Arthralgie (G3/4: 1%)

Schmerzen in den Extremitäten (G3/4: < 1%);

Rückenschmerzen (G3/4: 1%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (G3/4: 3%);

Pyrexie (G3/4: 1%);

Abgeschlagenhe­it/Schwäche (G3/4: 5%);

periphere Ödeme (G3/4: 1%)

Lethargie;

Schmerzen

Untersuchungen

Gewichtsverlust;

G3/4 Bilirubin-Anstieg (9%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Prostatakarzinom für Docetaxel 75 mg /m2 in*

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,3%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 32%);

Anämie (G3/4: 4,9%)

Thrombozytopenie (G3/4: 0,6%); Febrile Neutropenie

Erkrankungen des

Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 0,6%)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen des

Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2%);

Dysgeusie (G3/4: 0%)

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 0%)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0,6%)

Herzerkrankungen

Abnahme der linksventrikulären

Funktion (G3/4: 0,3%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Epistaxis (G3/4: 0%);

Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Husten (G3/4: 0%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 2,4%);

Diarrhö (G3/4: 1,2%);

Stomatitis/Pha­ryngitis (G3/4: 0,9%);

Erbrechen (G3/4: 1,2%)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie;

Nagelveränderungen (keine schweren)

Hautschuppung/Rash (G3/4: 0,3%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie (G3/4: 0,3%);

Myalgie (G3/4: 0,3%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit (G3/4: 3,9%); lüssigkeitsre­tention (schwer:

0,6%)

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen f ü r die adjuvante Therapie mit Docetaxel 75 mg/m2 in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positivem (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs – gepoolte Daten.

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 2,4%); neutropenische Infektion (G3/4: 2,6%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie (G3/4: 3%); Neutropenie (G3/4: 59,2%);

Thrombozytopenie (G3/4: 1,6%);

Febrile Neutropenie (G3/4: NA)

Erkrankungen des Immunsystems

Überemmpfindlichke­it (G3/4: 0,6%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 1,5%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie (G3/4: 0,6%); Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: < 0,1%)

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0%). _

Synkope (G3/4: 0%) Neurotoxizität (G3/4: 0%);

Somnolenz (G3/4: 0%)

Augenerkrankungen

Konjunktivitis (G3/4: < 0,1%)

erhöhte Tränensekretion (G3/4: <0,1%);

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 0,2%)

Gefäßerkrankungen

Hitzewallungen (G3/4: 0,5%)

Hypotonie (G3/4: 0%)

Phlebitis (G3/4: 0%)

Lymphödem (G3/4: 0%)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten (G3/4: 0%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 5,0%);

Stomatitis (G3/4: 6,0%);

Erbrechen (G3/4: 4,2%);

Diarrhö (G3/4: 3,4%);

Obstipation (G3/4:

0,5%)

Abdominalschmerzen (G3/4: 0,4%)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie (anhaltend:

< 3%);

Hautveränderung (G3/4:

0,6%);

Nagelveränderungen (G3/4: 0,4%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,7%);

Arthralgie (G3/4: 0,2%)

Häufige

Gelegentliche

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Amenorrhö (G3/4: NA)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie (G3/4: 10,0%);

Fieber (G3/4: NA);

periphere Ödeme (G3/4: 0,2%)

Untersuchungen

Gewichtszunahme (G3/4: 0%);

Gewichtsabnahme, (G3/4: 0,2%)

„ „.. N„ v n.

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen für die adjuvante Therapie von Docetaxe l 7 5 mg/m in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit nodal positiv em (TAX 316) und nodal negativem (GEICAM 9805) Brustkrebs

Erkrankungen des Nervensystems

Während der Nachbeobachtun­gszeit dauerte eine periphere sensorische Neuropathie bei 10 von 84 Patientinnen mit peripherer sensorischer Neuropathie am Ende der Chemotherapie in der nodal positiven Brustkrebs-Studie (TAX 316) an.

Herzerkrankungen

In der TAX 316 Studie wurde bei 26 (3,5%) Patientinnen in der TAC-Gruppe und bei 17 (2,3%) Patientinnen in der FAC-Gruppe eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz festgestellt. Mit Ausnahme einer Patientin wurde bei allen Patientinnen in jeder Gruppe nach mehr als 30 Tagen Behandlungszeit eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz (CHF) diagnostiziert. 2 Patientinnen im TAC-Behandlungsarm und 4 Patientinnen im FAC-Behandlungsarm starben aufgrund von Herzversagen. In der Studie GEICAM 9805 entwickelten 3 Patientinnen (0,6%) im TAC-Arm und 3 Patientinnen (0,6%) im FAC-Arm eine stauungsbedingte Herzinsuffizienz während der Nachbeobachtun­gszeit. Eine Patientin im TAC-Arm verstarb an einer dilatativen Kardiomyopathie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

In der Studie TAX 316 dauerte in der Nachbeobachtun­gszeit nach dem Ende der Chemotherapie eine Alopezie bei 687 von 744 TAC-Patientinnen und bei 645 von 736 FAC-Patientinnen an.

Am Ende der Nachbeobachtun­gszeit (tatsächliche mediane Nachbeobachtun­gszeit von 96 Monaten) bestand eine anhaltende Alopezie bei 29 (3,9%) TAC-Patientinnen und 16 (2,2%) FAC-Patientinnen. In der Studie GEICAM 9805 bestand in der Nachbeobachtun­gszeit (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) eine Alopezie und wurde als anhaltend bei 49 Patientinnen (9,2%) im TAC-Arm und bei 35 Patientinnen (6,7%) im FAC-Arm beobachtet. Eine Alopezie im Zusammenhang mit der Studienmedikation begann oder verschlechterte sich während der Nachbeobachtun­gszeit bei 42 Patientinnen (7,9%) imTAC-Arm und bei 30 Patientinnen (5,8%) im FAC-Arm.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Während der Nachbeobachtun­gszeit der Studie TAX 316 bestand eine Amenorrhö bei 121 von

202 Patientinnen, die schon am Ende der Chemotherapie eine Amenorrhö aufwiesen.

In der Studie GEICAM 9805 bestand in der Nachbeobachtun­gszeit (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) eine Amenorrhö und wurde als anhaltend bei 18 Patientinnen (3,4%) im TAC-Arm und bei 5 Patientinnen (1,0%) im FAC-Arm beobachtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

In der Studie TAX 316 wurde über fortbestehende periphere Ödeme bei 19 von 119 Patientinnen mit peripheren Ödemen in der TAC-Gruppe und bei 4 von 23 Patientinnen in der FAC-Gruppe berichtet.

In der GEICAM-9805-Studie hingegen dauerten Lymphödeme bei 4 von den 5 Patientinnen im TAC-Arm und bei 1 von den 2 Patientinnen im FAC-Arm am Ende der Chemotherapie an und gingen während der Nachbeobachtun­gszeit (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) nicht zurück. Asthenie bestand in der Nachbeobachtun­gszeit (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) und wurde als anhaltend bei 12 Patientinnen (2,3%) im TAC-Arm und bei 4 Patientinnen (0,8%) im FAC-Arm beobachtet.

Akute Leukämie/Myelo­dysplastisches Syndrom

Nach zehnjähriger Nachbeobachtun­gszeit zu der Studie TAX 316 wurde über 4 Fälle von akuter Leukämie von den 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und über 1 Fall von den 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet. Fälle von myelodysplastischem Syndrom wurden bei 2 der 744 Patientinnen der TAC-Gruppe und bei 1 der 736 Patientinnen der FAC-Gruppe berichtet.

Nach zehnjähriger Nachbeobachtun­gszeit der Studie GEICAM 9805 trat eine akute Leukämie bei

1 von 532 (0,2%) Patientinnen im TAC-Arm auf. Es wurden keine Fälle bei Patientinnen im FAC-Arm berichtet. In beiden Behandlungsgruppen wurde keine Patientin mit myelodysplastischem Syndrom diagnostiziert.

Neutropenische Komplikationen /XX

Die nachfolgende Tabelle zeigt, dass die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien Grad 4, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen bei Patientinnen vermindert wurde, die eine primäre GCSF-Prophylaxe erhielten, nachdem diese im TAC-Behandlungsarm der GEICAM-Studie vorgeschrieben wur­de.

Neutropenische Komplikationen bei Patientinnen, die TAC mit oder ohne primäre G-CSF-Prophylaxe erhalten haben (GEICAM 9805)

Tabellarische Aufstellung Wirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel

75 mg/m2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Neutropenische Infektion; Infektion (G3/4: 11,7%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsy stems

Anämie (G3/4: 20,9%);

Neutropenie (G3/4: 83,2%);

Thrombozytopenie (G3/4: 8,8%); Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (G3/4: 1,7%)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 11,7%)

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 8,7%)

Schwindel (G3/4: 2,3%);

Periphere motorische

Neuropathie (G3/4: 1,3%)

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion (G3/4: 0%)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

verändertes Hörvermögen (G3/4: 0%)

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 1,0%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Diarrhö (G3/4: 19,7%);

Übelkeit (G3/4: 16%);

Stomatitis (G3/4: 23,7%);

Erbrechen (G3/4: 14,3%)

Obstipation (G3/4: 1,0%); Gastrointesti­nalschmerzen (G3/4: 1,0%);

Ösophagitis/Dys­phagie/ Odynophagie (G3/4: 0,7%)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Alopezie (G3/4: 4,0%)

Rash/Juckreiz (G3/4: 0,7%); Nagelveränderunger (G3/4: 0,7%);

Hautschuppung (G3/4: 0%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 19,0%);

Fieber (G3/4: 2,3%); Flüssigkeitsre­tention (schwer/leben­sbedrohlich: 1%)

Beschreibung bestimmter Nebenwirkungen bei Adenokarzinomen des Magens für Docetaxel 75 mg/m 2 in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Ungeachtet der Gabe von GCSF traten febrile Neutropenie und neutropenische Infektion bei 17,2% bzw. 13,5% der Patienten auf. Als Sekundärprophylaxe wurde GCSF bei 19,3% der Patienten (10,7% der Zyklen) gegeben. Febrile Neutropenie bzw. neutropenische Infektion traten bei prophylaktischer Gabe von GCSF bei 12,1% bzw. 3,4% der Patienten auf, ohne prophylaktische Gabe von GCSF bei 15,6% bzw. 12,9% der Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen bei Kopf-Hals-Karzinomen für Docetaxel 75 mg/m2 in

Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 6,3%); Neutropenische Infektion

Gutartige, bösartige und unspezifische

Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Tumorschmerzen (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 76,3%);

Anämie (G3/4: 9,2%); Thrombozytopenie (G3/4: 5,2%)

Febrile Neutropenie

Häufige

Gelegentliche

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität (keine schwere)

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie; Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 0,6%)

Schwindel

Augenerkrankungen

erhöhte

Tränensekretion;

Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

beeinträchtigtes Hörvermögen

Herzerkrankungen

Myokardischämie (G3/4: 1,7%)

Arrhythmie (G3/4: 0,6%)

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

Übelkeit (G3/4: 0,6%);

Stomatitis (G3/4: 4,0%);

Diarrhö (G3/4: 2,9%);

Erbrechen (G3/4: 0,6%)

Obstipation Ösophagitis/Dys­phagie/ Odynophagie (G3/4: 0,6%);

Abdominalschmerzen;

Dyspepsie;

Gastrointestinale

Hämorrhagie (G3/4: 0,6%)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie (G3/4: 10,9%)

Rash/Juckreiz;

trockene Haut;

Hautschuppung (G3/4: 0,6%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,6%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 3,4%);

Pyrexie (G3/4: 0,6%);

Flüssigkeitsre­tention;

Ödem

Untersuchungen

Gewichtszunahme

Häufige

Gelegentliche

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Infektion (G3/4: 3,6%)

Neutropenische Infektion

Häufige

Gelegentliche

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

Tumorschmerzen (G3/4: 1,2%)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie (G3/4: 83,5%);

Anämie (G3/4: 12,4%); Thrombozytopenie (G3/4: 4,0%);

Febrile Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Hypersensitivität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Anorexie (G3/4: 12,0%)

Erkrankungen des Nervensystems

Dysgeusie/Parosmie (G3/4: 0,4%);

Periphere sensorische Neuropathie (G3/4: 1,2%)

Schwindel (G3/4: 2,0%);

Periphere motorische Neuropathie (G3/4: 0,4%)

>

Augenerkrankungen

erhöhte Tränensekretion

Konjunktivitis

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

beeinträchtigtes

Hörvermögen (G3/4: 1,2%) >

Herzerkrankungen

Arrhythmie (G3/4: 2,0%)

Myokardischämie

Gefäßerkrankungen

venöse Erkrankung

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltraktes

♦

Übelkeit (G3/4: 13,9%);

Stomatitis (G3/4: 20,7%);

Erbrechen (G3/4: 8,4%);

Diarrhö (G3/4: 6,8%); Ösophagitis/Dys­phagie/ Odynophagie (G3/4: 12,0%);

Obstipation (G3/4: 0,4%)

Dyspepsie (G3/4: 0,8%); Gastrointesti­nalschmerz en (G3/4: 1,2%);

Gastrointestinale Hämorrhagie (G3/4: 0,4%)

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzellge­webes

Alopezie (G3/4: 4,0%); Rash/Juckreiz

trockene Haut;

Hautabschuppung

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie (G3/4: 0,4%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Lethargie (G3/4: 4,0%);

Pyrexie (G3/4: 3,6%); Flüssigkeitsre­tention (G3/4: 1,2%);

Ödem (G3/4: 1,2%)

Häufige

Gelegentliche

Untersuchungen

Gewichtsabnahme

Gewichtszunahme

Post-Marketing-Experience

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)

In Zusammenhang mit Docetaxel wurden Fälle von akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom berichtet, wenn es in Kombination mit anderen Chemotherapeutika und/oder mit Radiotherapie angewandt wurde.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Knochenmarkde­pression und andere hämatologische Nebenwirkungen wurden berichtet.

Disseminierte intravasale Koagulation (DIC), oft in Verbindung mit Sepsis oder multiplem Organversagen, wurde berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Einige Fälle von anaphylaktischem Schock, manchmal tödlich, wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Unter der Docetaxel-Gabe wurden in seltenen Fällen Krämpfe oder vorübergehende Bewusstlosigkeit beobachtet. Diese Reaktionen treten manchmal während der Infusion des Arzneimittels auf.

Augenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von vorübergehenden Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome) berichtet, die typischerweise während der Infusion des Arzneimittels und in Verbindung mit Überempfindlichke­itsreaktionen auftraten. Sie waren nach Abbruch der Infusion reversibel. Selten wurde über Tränenfluss mit oder ohne Konjunktivitis und über Tränenkanalver­schluss mit übermäßigem Augentränen berichtet. Fälle von zystoiden Maculaödemen (CMO) sind bei Patienten berichtet worden, die mit Docetaxel behandelt wurden.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Seltene Fälle von Ototoxizität, Hörstörungen und/oder Verlust des Gehörs wurden berichtet.

Herzerkrankungen

In seltenen Fällen wurde über Myokardinfarkte berichtet.

Gefäßerkrankungen

Über das Auftreten venöser Thromboembolien wurde selten berichtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Ein akutes Atemnotsyndrom, und Fälle mit interstitielle Pneumonie/Pne­umonitis, interstitieller Lungenerkrankung, Lungenfibrose und respiratorischer Insuffizienz bis hin zum Lungenversagen, manchmal tödlich verlaufend, wurden selten beobachtet. Seltene Fälle von Strahlenpneumonitis wurden berichtet bei Patienten, die gleichzeitig eine Radiotherapie erhielten.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltraktes

In seltenen Fällen wurde über Dehydratation als Folge gastrointestinaler Störungen, gastrointestinaler Perforationen, ischämischer Kolitis, Kolitis und neutropeniein­duzierter Enterokolitis berichtet. Selten kam es zu mechanischem und paralytischem I­leus.

Leber – und Gallenerkrankungen

In sehr seltenen Fällen wurde von einer Hepatitis berichtet, manchmal mit tödlichem Ausgang, insbesondere bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Es wurde über sehr seltene Fälle von kutanem Lupus erythematodes und bullösen Hautausschlägen wie Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse unter Docetaxel berichtet. In einigen Fällen könnten auch andere Begleitfaktoren zu der Entwicklung dieser Wirkungen beigetragen haben. Für Docetaxel wurde von sklerodermieähnlichen Veränderungen bei normalerweise zuvor aufgetretenen peripheren Lymphödemen berichtet. Es wurden Fälle von persistierender Alopezie berichtet.

Nieren- und Harnwegserkran­kungen

Es wurden Fälle von Niereninsuffizienz und -versagen berichtet. In ungefähr 20% dieser Fälle gab es keine Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen, wie z. B. begleitend verabreichte, nierenschädigende Arzneimittel und Magen-Darm-Erkrankungen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Über strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen) wurde selten berichtet. Die

Flüssigkeitsre­tentionen waren nicht von akuter Oligurie oder niederem Blutdruck begleitet. Von

Dehydratation und Lungenödemen wurde nur selten berichtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Fälle von Hyponatriämie sind berichtet worden, meistens verbunden mit Dehydratation, Erbrechen und Pneumonie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurde über wenige Fälle einer Überdosierung berichtet. Es steht kein spezifisches Antidot für Docetaxel zur Verfügung. Im Falle einer Überdosierung ist die Einweisung des Patienten in eine entsprechende Einrichtung sowie die engmaschige Kontrolle der vitalen Funktionen angezeigt. Bei Überdosierung kann eine Verschlimmerung der Nebenwirkungen erwartet werden. Die primär zu erwartenden Komplikationen einer Überdosierung sind Knochenmarksup­pression, periphere Neurotoxizität und Mukositis. Patienten sollten nach einer festgestellten Überdosierung so schnell wie möglich GCSF in therapeutischer Dosierung erhalten. Je nach Bedarf sollten weitere geeignete Maßnahmen ergriffen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Taxane, ATC-Code: L01CD 02.

Wirkprinzip

Docetaxel ist eine antineoplastisch wirksame Substanz, deren Wirkung auf einer gesteigerten Polymerisation von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli beruht. Gleichzeitig wird die Depolymerisation gehemmt, was zu einer deutlichen Abnahme an freiem Tubulin führt. Die Anlagerung von Docetaxel an die Mikrotubuli ändert nichts an der Zahl ihrer Protofilamente.

In-vitro- Untersuchungen zeigen, dass Docetaxel das mikrotubuläre Netzwerk der Zellen zerstört, welches für lebenswichtige Zellfunktionen der Mitose- und Interphasen essenziell ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Docetaxel ist in vitro zytotoxisch gegenüber verschiedenen tierischen und menschlichen Tumorzelllinien und in klonogenen Assays gegen frisch biopsierte menschliche Tumorzellen. Docetaxel erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und eine lange intrazelluläre Verweildauer. Zusätzlich war Docetaxel bei einigen, aber nicht allen Zelllinien aktiv, die vermehrt p-Glykoprotein bilden, das auf dem „Multidrug Resistance Gene“ codiert ist. In vivo wirkt Docetaxel unabhängig vom Applikationsze­itplan und zeigt ein breites Aktivitätsspektrum gegenüber fortgeschrittenen Maustumoren und menschlichen Xenografttumoren.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Brustkrebs

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid: adjuvante Therapie

Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs (TAX 316)

Die Daten einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal positivem Brustkrebs und KPS > 80% zwischen 18 und 70 Jahren. Nach Stratifikation nach der Zah der befallenen Lymphknoten (1–3, 4+) wurden 1491 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 Doce+axel 75 mg/m2 (TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 unc Cyclophosphamid 500 mg/m2 (FAC-Arm). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden als intravenöser Bolus am ersten Tag gegeben. GCSF wurde als Sekundärprophylaxe Patientinnen verabreicht, bei denen eine komplizierte Neutropenie auftrat (febrile Neutropenie, verlängerte Neutropenie oder Infektion). Patientinnen im TAC-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen- und/oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungsthe­rapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien geplant und bei 69% der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 72% der Patientinnen, die FAC erhielten.

Es wurden zwei Interimsanalysen und eine abschließende Analyse durchgeführt. Die erste Interimsanalyse wurde für den Zeitpunkt von 3 Jahren, nachdem die Hälfte der Patientinnen in die Studie eingeschlossen war, geplant. Die zweite Interimsanalyse wurde durchgeführt, nachdem insgesamt 400 DFS-Ereignisse berichtet worden waren, welche zu einer medianen Nachbeobachtun­gsdauer von 55 Monaten führten. Die endgültige Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen ihre 10-Jahres-Nachbeobachtun­gsuntersuchung erreicht hatten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder fielen vorher aus der Nachbeobachtung heraus). Krankheitsfreies Überleben (DFS) war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt und die Gesamtüberleben­srate (OS) war der sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkt.

Die endgültige Analyse wurde mit einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 96 Monaten durchgeführt. Für den TAC-Arm wurde im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls innerhalb von 10 Jahren war bei mit TAC behandelten Patientinnen geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (39% gegenüber 45%), was eine absolute Risikoreduzierung von 6% (p = 0,0043) bedeutete. Auch die Gesamtüberleben­szeit nach 10 Jahren war im TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm (76% gegenüber 69%), was eine absolute Reduzierung des Todesfallrisikos von 7% (p = 0,002) bedeutete. Da der beobachtete Nutzen bei Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten beim krankheitsfreien Überleben und beim Gesamtüberleben statistisch nicht signifikant war, konnte ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC-Patientinnen mit mehr als 4 positiven Lymphknoten mit der endgültigen Analyse nicht vollständig belegt werden.

Zusammenfassend zeigen die Studienergebnisse ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC verglichen mit FAC.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognose­faktoren analysiert:

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 zeigt an, dass TAC im Verhältnis zu FAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit und Gesamtüberleben­szeit einhergeht.

Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemo therapie infrage kommen (GEICAM 9805)

Die Daten einer multizentrischen, offenen ,randomisierten Studie stützen die Anwendung von Docetaxel für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs, die für eine Chemotherapie infrage kommen. 1060 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder 1 Stunde nach Gabe von Doxorubicin 50 mg/m2 und. Cyclophosphamid 500 mg/m2 Docetaxel 75 mg/m2 (539 Patienten im TAC-Arm) oder Doxorubicin 50 mg/m2, gefolgt von Fluorouracil 500 mg/m2 und Cyclophosphamid 500 mg/m2 (521 Patienten im FAC-Arm), als adjuvante Therapie für Patientinnen mit operablem, nodal negativem Brustkrebs mit hohem Rezidivrisiko gemäß den St.-Gallen-Kriterien von 1998 (Tumorgröße >2 cm und/oder negativer Estrogen- und Progesteron-Rezeptor-Status und/oder hohe histologische Differenzierun­g/hoher Kerngrad [Grad 2 bis 3] und/oder Alter <35 Jahre). Beide Therapieregime wurden alle 3 Wochen einmal über 6 Zyklen gegeben. Docetaxel wurde als 1-stündige Infusion gegeben, alle anderen Arzneimittel wurden intravenös am ersten Tag alle drei Wochen gegeben. Eine primäre Prophylaxe mit GCSF wurde im TAC-Arm vorgeschrieben, nachdem 230 Patientinnen randomisiert worden waren. Die Inzidenz für das Auftreten von Neutropenien, febrilen Neutropenien und neutropenischen Infektionen Grad 4 wurde bei Patientinnen, die eine primäre GCSF-Prophylaxe erhalten hatten, vermindert (siehe Abschnitt 4.8). In beiden Armen erhielten Patientinnen mit positivem Estrogen-und/ oder Progesteron-Rezeptor-Status nach dem letzten Zyklus der Chemotherapie einmal täglich 20 mg Tamoxifen über 5 Jahre. Ergänzend wurde in den teilnehmenden Einrichtungen eine Bestrahlungsthe­rapie gemäß aktuell gültigen Richtlinien verabreicht und bei 57,3% der Patientinnen angewendet, die TAC erhielten, und bei 51,2% der Patientinnen, die FAC erhielten.

Eine primäre Analyse und eine aktualisierte Analyse wurden durchgeführt. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen eine Nachbeobachtun­gszeit von mehr als 5 Jahren (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 77 Monaten) absolviert hatten. Die aktualisierte Analyse wurde durchgeführt, als alle Patientinnen die 10-Jahres-Visite der Nachbeobachtun­gszeit (mediane Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten) absolviert hatten (es sei denn, sie hatten ein DFS-Ereignis oder sind vorher aus der Nachbeobachtun­gszeit ausgeschieden). Das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) war der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) war der sekundäre Wirksamkeitsen­dpunkt.

Während der medianen Nachbeobachtun­gszeit von 77 Monaten wurde für den TAC-Arm im Vergleich zu dem FAC-Arm ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben gezeigt. Die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls war bei mit TAC behandelten Patientinnen um 32% geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,68; 95% CI [0,49–0,93]; p = 0,01). Während der medianen Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war die

Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls bei mit TAC behandelten Patientinnen um 16,5% geringer als bei den mit FAC behandelten Patientinnen (Hazard Ratio = 0,84; 95% CI [0,65–1,08]; p = 0,1646). DFS-Daten waren statistisch nicht signifikant, aber mit einem positiven Trend zugunsten von TAC verbunden.

Während der medianen Nachbeobachtun­gszeit von 77 Monaten war die Gesamtüberleben­szeit im

TAC-Arm signifikant länger als im FAC-Arm, was eine Reduzierung des Todesfallrisikos der mit

TAC behandelten Patientinnen von 24% bedeutete (Hazard Ratio = 0,76; 95% CI [0,46–1,26;

p = 0,29]. Allerdings gab es keine signifikanten Unterschiede bei der Verteilung der

Gesamtüberleben­szeit zwischen den beiden Gruppen.

Während der medianen Nachbeobachtun­gszeit von 10 Jahren und 5 Monaten war bei mit TAC behandelten Patientinnen das Todesfallsrisiko um 9% im Vergleich zu den mit FAC behandelten Patientinnen reduziert (Hazard Ratio = 0,91; 95% CI [0,63–1,32]). Die Überlebensrate war 93,7% im

TAC-Arm und 91,4% im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 8-Jahres-Nachbeobachtung und lag bei 91,3% im TAC-Arm und bei 89% im FAC-Arm zum Zeitpunkt der 10-Jahres-Nachbeobachtung

Das positive Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC im Vergleich zu FAC blieb unverändert.

Die mit TAC behandelte Patientinnengruppe wurde gemäß prospektiv definierten

Hauptprognose­faktoren in der Primäranalyse (während der medianen Nachbeobachtun­gszeit von

77 Monaten) analysiert (siehe nachfolgende Tabelle):

Analyse der Untergruppe Adjuvante Therapie von Patientinnen mit n odal negativem Brustkrebs

(Intent-to-Treat-Analyse)

Ein Hazard Ratio (TAC/FAC) kleiner als 1 gibt an, dass TAC mit einer längeren krankheitsfreien Überlebenszeit assoziiert ist als FAC.

Exploratorische Subgruppen-Analysen des krankheitsfreien Überlebens bei Patientinnen, die den St.-Gallen-Kriterien zur Chemotherapie von 2009 entsprechen (ITT-Gruppe), wurden durchgeführt und nachfolgend präsentiert

TAC = Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid.

FAC = 5-Fluorouracil , Doxorubicin und Cyclophospamid. CI = Konfidenzintervall.

ER = Estrogen-Rezeptor.

PR = Progesteron-Rezeptor.

aER/PR negativ oder Grad 3 oder Tumorgröße >5 cm.

Für die geschätzte Hazard Ratio wurde ein proportionales C

Behandlungsgruppen als Faktor genutzt.

Docetaxel als Monotherapie

Es wurden zwei randomisierte Phase-III-Vergleichsstudien mit Docetaxel bei der empfohlenen Dosierung von 100 mg/m2 alle 3 Wochen durchgeführt insgesamt umfassten diese Studien 326 Brustkreb­spatientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, und 392 Brustkreb­spatientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte.

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Alkylanzien versagte, wurde Docetaxel mit Doxorubicin (75 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (52% gegenüber 37%, p = 0,01) und verkürzte die Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung (12 Wochen gegenüber 23 Wochen, p = 0,007) ohne Beeinflussung der Gesamtüberleben­szeit (Docetaxel 15 Monate gegenüber Doxorubicin 14 Monate, p = 0,38) oder der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Docetaxel 27 Wochen gegenüber Doxorubicin 23 Wochen, p = 0,54). Drei Patientinnen (2%), die mit Docetaxel behandelt wurden, unterbrachen die Behandlung aufgrund von Flüssigkeitsre­tentionen, wohingegen 15 Patientinnen (9%), die mit Doxorubicin behandelt wurden, die Behandlung wegen Kardiotoxizität unterbrachen (3 Fälle von dekompensierter Herzinsuffizienz mit tödlichem Ausgang).

Bei Patientinnen, bei denen eine Therapie mit Anthracyclinen versagte, wurde Docetaxel mit einer Kombination von Mitomycin C und Vinblastin (12 mg/m2 alle 6 Wochen und 6 mg/m2 alle 3 Wochen) verglichen. Docetaxel erhöhte die Responserate (33% gegenüber 12%, p < 0,0001), verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (19 Wochen gegenüber 11 Wochen, p = 0,0004) und verlängerte die Gesamtüberleben­szeit (11 Monate gegenüber 9 Monaten, p = 0,01).

Das Sicherheitsprofil von Docetaxel entsprach während dieser beiden Phase-III-Studien dem Sicherheitsprofil, das in Phase-II-Studien (siehe Abschnitt 4.8) beobachtet wurde.

Eine offene multizentrische Phase-III-Studie wurde durchgeführt, um Docetaxel als Monotherapie mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen, die in einer vorherigen Therapie ein Anthracyclin erhalten hatten. Insgesamt wurden 449 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Monotherapie mit Docetaxel 100 mg/m2 als einstündige Infusion

erhielten oder Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion. Beide Regime wurden alle 3 Wochen wiederholt.

Docetaxel verlängerte die mediane Zeit bis zur Progression (24,6 Wochen gegenüber 15,6 Wochen; p < 0,01) und die mediane Überlebenszeit (15,3 Monate gegenüber 12,7 Monaten; p = 0,03), ohne den primären Endpunkt, die Gesamtansprechrate (32% gegenüber 25%, p = 0,10), zu beeinflussen. Mit Docetaxel in der Monotherapie wurden mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen beobachtet (55,4%) als bei Paclitaxel (23,0%).

Docetaxel in Kombination mit Doxorubicin

Eine große randomisierte Phase-III-Studie mit 429 vorher unbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs wurde mit Doxorubicin (50 mg/m2) in Kombination mit Docetaxel (75 mg/m2) (AT-Arm) gegen Doxorubicin (60 mg/m2) in Kombination mit Cyclophosphamid (600 mg/m2) (AC-Arm) durchgeführt. Beide Dosierungsschemata wurden alle drei Wochen, jeweils am 1. Tag, verabreicht.

In dieser Studie wurde im AT-Arm ein häufigeres Auftreten von schwerer Neutropenie (90% gegenüber 68,6%), Neutropenie mit Fieber (33,3% gegenüber 10%), Infektionen (8% gegenüber 2,4%), Diarrhö (7,5% gegenüber 1,4%), Asthenie (8,5% gegenüber 2,4%) und Schmerzen (2,8% gegenüber 0%) als im AC-Arm beobachtet. Andererseits wurde im AC-Arm häufiger eine schwere Anämie (15,8% gegenüber 8,5%) als im AT-Arm beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich im AC-Arm häufiger eine schwere Kardiotoxizität wie dekompensierte Herzinsuffizienz (3,8% gegenüber 2,8%), Reduzierung der absoluten linksventrikulären Auswurfrate (LVEF) um mehr als 20% (13,1% gegenüber 6,1%) bzw. um mehr als 30% (6,2% gegenüber 1,1%). Der Tod trat bei 1 Patientin im AT-Arm (dekompensierte Herzinsuffizienz) und bei 4 Patientinnen im AC-Arm ein (einmal aufgrund eines septischen Schocks und dreimal wegen dekompensierter Herzinsuffizienz).

In beiden Behandlungsarmen war die Lebensqualität, kontrolliert anhand des EORTC-Fragebogens, vergleichbar und veränderte sich während der Behandlung und der Nachbeobachtun­g nicht.

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab

Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom eingesetzt, deren Tumore HER2 überexprimierten und die vorher noch keine Chemotherapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. 186 Patientinnen wurden randomisiert und erhielten entweder Docetaxel (100 mg/m2) in Kombination mit Trastuzumab oder als Monotherapie; 60% der Patientinnen hatten zuvor bereits eine Anthracyclinba­sierte adjuvante Chemotherapie erhalten. Docetaxel plus Trastuzumab war wirksam bei Patientinnen unabhängig davon, ob sie vorher Anthracycline adjuvant erhalten hatten. Die Immunohistochemie war die häufigste Testmethode zur Ermittlung einer HER2-Überexpression (IHC) in dieser pivotalen Studie. Eine kleine Anzahl der Patientinnen wurde mittels Fluoreszenz-insitu-Hybridisierung (FISH) getestet. In dieser Studie hatten 87% der teilnehmenden Patientinnen eine Erkrankung, die IHC 3+ war, und 95% der teilnehmenden Patientinnen hatten eine Erkrankung mit IHC 3+ und/oder FISH-positiv. Die Daten zur Wirksamkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

1 Gesamtpopulation (intent-to-treat).

2 Geschätzte mediane Überlebenszeit.

Docetaxel in Kombination mit Capecitabin

Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz von Docetaxel in Kombination mit Capecitabin bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, die ein Anthracyclin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) plus Capecitabin (1250 mg/im zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination höher (p = 0,0126). Die mediane Überlebensdauer betrug 442 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsle­iters) betrug 41,6% (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 29,7% (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Docetaxel-Capecitabin-Kombination länger (p < 0,0001). Der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Docetaxel + Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Nicht kleinzelliger Lungenkrebs

Patienten mit vorheriger Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie

In einer Phase-III-Studie an vorbehandelten Patienten war die Zeit bis zur Progression (12,3 Wochen gegenüber 7 Wochen) und die Gesamtüberleben­srate für Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung signifikant verlängert. Auch die 1-Jahres-Überlebensrate war für Docetaxel (40%) im Vergleich zur supportiven Behandlung (16%) verlängert. Der Bedarf an morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), nicht morphinhaltigen Schmerzmitteln (p < 0,01), anderen krankheitsbedingten Arzneimitteln (p = 0,06) und Strahlentherapie (p < 0,01) war bei Patienten mit Docetaxel-Therapie in einer Dosierung von 75 mg/m2 im Vergleich zur supportiven Behandlung geringer.

In der Gruppe der auswertbaren Patienten betrug die Responserate 6,8%, und der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung war 26,1 Wochen.

Docetaxel in Kombination mit platinhaltigen Agenzien bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten

In einer Phase-III-Studie wurden 1218 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium IIIB oder IV und einem Karnofsky-Index von 70% oder größer, die vorher keine Chemotherapie erhalten hatten, randomisiert; sie erhielten entweder alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel (T) als einstündige Infusion, gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (Cis) über 30–60 Minuten (TCis), alle drei Wochen 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige Infusion in Kombination mit Carboplatin (Cb) (AUC

6 mg/mLmin) über 30–60 Minuten oder am Tag 1, 8, 15, 22 eines 4-wöchentlichen Zyklus 25 mg/m2 Vinorelbin (V) über 6–10 Minuten, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin am Tag 1 (VCis).

In der folgenden Tabelle sind die Überlebensrate, der mediane Zeitraum bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die Responserate für zwei Studienarme aufgezeigt:

Behandlungsland), basierend auf der auswertbaren Patientenpopu­lation.

Sekundäre Endpunkte schlossen Schmerzänderung, Bewertung der Lebensqualität mit EuroQoL-5D, Skalierung der Bronchialkarzinom-assoziierten Symptome und Änderung des „Karnofsky Performance Status“ ein. Die Ergebnisse dieser Endpunkte stützten die Resultate der primären Endpunkte.

Für die Docetaxel-Carboplatin-Kombination konnte im Vergleich zum Referenzarm VCis weder eine äquivalente Wirksamkeit noch eine Nichtunterlegenheit nachgewiesen werden.

Prostatakarzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Prednison/Pred­nisolon wurden in einer randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasierendem Prostatakarzinom ermittelt. Insgesamt wurden 1006 Patienten mit KPS > 60 randomisiert und dabei einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet:

Bei allen 3 Dosierungsregimen wurden kontinuierlich 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich als Begleitmedikation verabreicht.

Patienten, die Docetaxel alle drei Wochen erhielten, zeigten eine signifikant längere Gesamtüberleben­szeit gegenüber den Patienten, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Der Anstieg der Überlebenszeit, der im Docetaxel-Arm bei wöchentlicher Gabe gesehen wurde, war nicht statistisch signifikant im Vergleich zu dem Anstieg im Mitoxantron-Kontrollarm. Endpunkte für die klinische Wirksamkeit im Docetaxel-Arm im Vergleich zu dem Kontrollarm sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

^ Stratifizierter log rank test.

Schwelle für statistische Signifikanz = 0,0175.

PSA: Prostataspezi­fisches Antigen.

Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass Docetaxel bei wöchentlicher Gabe ein etwas besseres Sicherheitsprofil zeigte als bei Gabe alle 3 Wochen, ist es möglich, dass bestimmte Patienten von der wöchentlichen Gabe einen Nutzen haben.

Bezüglich der Lebensqualität wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.

Adenokarzinom des Magens

Es wurde eine multizentrische, offene, randomisierte Studie durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens einschließlich Adenokarzinom der gastroösophagealen Übergangszone festzustellen, die keine vorhergehende Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Insgesamt wurden 445 Patienten mit KPS > 70 entweder mit Docetaxel (T) (75 mg/m2 an Tag 1) in Kombination mit Cisplatin © (75 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (F) (750 mg/m2 pro Tag über 5 Tage) oder mit Cisplatin (100 mg/m2 an Tag 1) und 5-Fluorouracil (1000 mg/im pro Tag über 5 Tage) behandelt.

Die Dauer eines Behandlungszyklus betrug 3 Wochen für den TCF-Arm und 4 Wochen für den CF-Arm. Die mittlere Anzahl an Zyklen, die pro Patient verabreicht wurde, lag bei 6 (mit einer Streubreite von 1–16) für den TCF-Arm im Vergleich zu 4 (mit einer Streubreite von 1–12) für den CF-Arm. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (time to progression (TTP)). Die Risikoreduktion für die Progression betrug 32,1% und war verbunden mit einer signifikant längeren TTP (p = 0,0004) zugunsten des TCF-Arms. Auch das Gesamtüberleben war im TCF-Arm signifikant länger (p = 0,0201), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 22,7%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit werden in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Behandlung von Patienten mit Adenokarzinom des Magens

*Unstratifizierter log rank test.

Subgruppenanalysen über Alter, Geschlecht und Rasse zeigten übereinstimmend günstigere Ergebnisse für den TCF-Arm im Vergleich zu dem CF-Arm.

Eine aktualisierte Analyse der Überlebensdauer nach einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von 41,6 Monaten zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied mehr, favorisiert aber das TCF-Regime und zeigte, dass der Vorteil von TCF gegenüber CF am ausgeprägtesten im Zeitraum zwischen 18 und 30 Monaten der Nachbeobachtun­gszeit beobachtet wird.

Insgesamt zeigten die Lebensqualität (QoL) und der klinische Nutzen übereinstimmend eine Verbesserung zugunsten des TCF-Arms. Patienten, die mit TCF behandelt wurden, weisen eine längere Zeit bis zu einer 5-prozentigen definitiven Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszus­tandes nach dem QLQ-C30 Questionnaire (p = 0,0121) auf sowie eine längere Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung des „Karnofsky Performance Status“ (p = 0,0088) im Vergleich zu den Patienten, die mit CF behandelt wurden.

Kopf-Hals-Karzino me^

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit Plattenepithel­karzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer multizentrischen, offenen, randomisierten Phase-III-Studie (TAX323) ermittelt. In dieser Studie wurden 358 Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T), gefolgt von 75 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 750 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25% Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie (RT) gemäß gültigen Richtlinien (TPF/RT). Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P), gefolgt von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) pro Tag über 5 Tage. Dieses Behandlungsregime wurde alle 3 Wochen über 4 Zyklen gegeben, sofern mindestens ein geringfügiges Ansprechen (> 25% Reduktion der zweidimensional gemessenen Tumorgröße) nach 2 Zyklen beobachtet wurde. Am Ende der Chemotherapie erhielten die Patienten, bei denen die Erkrankung nicht fortgeschritten war, frühestens nach 4 Wochen und spätestens nach 7 Wochen über 7 Wochen eine Strahlentherapie gemäß gültigen Richtlinien (PF/RT). Die lokoregionale Strahlentherapie wurde entweder konventionell fraktioniert (1,8 Gy – 2,0 Gy einmal am Tag, 5 Tage die Woche bei einer Gesamtdosis von 66 bis 70 Gy) oder mit akzelerierten/hy­perfraktionier­ten Regimen (zweimal am Tag, mit einem Mindestabstand von 6 Stunden zwischen den Teildosen, 5 Tage die Woche) durchgeführt. Insgesamt wurden für akzelerierte Regime 70 Gy und für hyperfraktionierte Schemata 74 Gy empfohlen. Die operative Entfernung war im Anschluss an die Chemotherapie, vor oder nach der Strahlentherapie, möglich. Patienten im TPF-Arm erhielten eine antibiotische Prophylaxe mit Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich über 10 Tage, beginnend am Tag 5 jedes Zyklus, oder eine vergleichbare Therapie. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), war im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm signifikant länger, p = 0,0042 (medianes progressionsfreies Überleben: 11,4 gegenüber 8,3 Monaten), bei einer insgesamt medianen Nachbeobachtun­gszeit von

33,7 Monaten. Auch die mediane Gesamtüberleben­szeit war signifikant länger im TPF-Arm im Vergleich zum PF-Arm (medianes Gesamtüberleben: 18,6 gegenüber 14,5 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion von 28% für die Mortalität, p = 0,0128. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit in e perablem lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + 5-FU.

*Cox-Modell (Anpassung für die Lokalisation des Primärtumors, klinische T- und N-Stadien sowie WHO Performance Status).

Log rank test.

Chi-Quadrat-Test.

Parameter zur Lebensqualität

Patienten, die mit TPF behandelt wurden, erfuhren eine signifikant geringere Verschlechterung ihres allgemeinen Gesundheitszus­tandes im Vergleich zu den Patienten, die mit PF behandelt wurden (p = 0,01; unter Benutzung der EORTC QLQ-C30-Skala).

Parameter zum klinischen Nutzen

Die für Kopf-Hals-Karzinome entwickelte Skala „Performance Status Scale-Head and Neck“ (PSS-HN) zur Bestimmung der Sprachverständlichke­it, der Fähigkeit, in der Öffentlichkeit zu essen, und der Normalität der Essgewohnheiten/Er­nährungsweise zeigte signifikant günstigere Ergebnisse zugunsten TPF im Vergleich zu PF.

Die mediane Zeit bis zur ersten Verschlechterung des „WHO Performance Status“ war im TPF-Arm signifikant länger im Vergleich zum PF-Arm. Der Schmerzintensitäts-Score verbesserte sich während der Behandlung in beiden Gruppen, was ein angemessenes Schmerzmanagement anzeigt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithel­karzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie (TAX 324) ermittelt. In dieser Studie wurden 501 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN und einem „WHO Performance Status“ von 0 oder 1 randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt. Die Studienpopulation umfasste Patienten mit nicht resezierbarer Erkrankung, Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer chirurgischen Heilung und Patienten, die einen Organerhalt anstrebten. Die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit betraf ausschließlich die Endpunkte für das Überleben, der Erfolg des Organerhaltes wurde nicht explizit erfasst. Patienten im Docetaxel-Arm erhielten 75 mg/m2 Docetaxel (T) als intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin (P), das als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion verabreicht wurde, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen InfUsion von 1000 mg/m2 5-Fluorouracil (F) von Tag 1 bis Tag 4. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine Chemoradiotherapie (CRT) gemäß Protokoll (TPF/CRT) erhalten. Patienten im Vergleichsarm erhielten 100 mg/m2 Cisplatin (P) als 30-minütige bis 3-stündige intravenöse Infusion am Tag 1, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1000 mg/im 5-Fluorouracil (F) pro Tag von Tag 1 bis Tag 5. Die Behandlungszyklen wurden alle 3 Wochen über 3 Zyklen wiederholt. Alle Patienten, die kein Fortschreiten der Erkrankung aufwiesen, sollten eine CRT gemäß Protokoll (PF/CRT) erhalten.

Patienten in beiden Behandlungsarmen sollten nach der Induktionsche­motherapie, frühestens nach 3 Wochen und nicht später als 8 Wochen nach dem Start des letzten Zyklus (Tag 22 bis Tag 56 des letzten Zyklus), eine CRT für 7 Wochen erhalten. Während der Strahlentherapie wurde wöchentlich Carboplatin (AUC 1,5) als einstündige intravenöse Infusion bei maximal 7 Dosen gegeben. Die Bestrahlung wurde mittels einer Megavoltanlage mit einer einmal täglichen Fraktionierung (2 Gy pro Tag, 5 Tage pro Woche über 7 Wochen, bei einer Gesamtdosis von 70–72 Gy) durchgeführt. Operationen am Primärtumor und/oder am Hals konnten jederzeit im Anschluss an die CRT in Betracht gezogen werden. Alle Patienten im Docetaxel-haltigen Studienarm erhielten prophylaktisch Antibiotika. Der primäre Endpunkt für die klinische Wirksamkeit in dieser Studie, das Gesamtüberleben (OS), war für das Docetaxel-haltige Regime signifikant länger (log rank test, p = 0,0058) als für PF (medianes OS: 70,6 gegenüber 30,1 Monaten), verbunden mit einer Risikoreduktion für die Mortalität um 30% verglichen zu PF (Hazard Ratio [HR] = 0,70, 95% Konfidenzintervall [CI] = 0,54–0,90) mit einer insgesamt medianen Nachbeobachtun­gszeit von 41,9 Monaten. Der sekundäre Endpunkt, PFS, zeigte eine Risikoreduktion für die Progression oder den Todesfall um 29% und ein um 22 Monate verlängertes medianes PFS (35,5 Monate für TPF und 13,1 für PF). Dieses Ergebnis war ebenfalls statistisch signifikant mit einem HR von 0,71; 95% CI 0,56–0,90; log rank test p = 0,004. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Wirksamkeit von Docetaxel bei der Induktionstherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN (Intent-to-Treat-Analyse)

Ein Hazard Ratio von weniger als 1 favorisiert Docetaxel + Cisplatin + Fluorouracil.

*Nicht adjustierter log rank test.

Nicht adjustierter log rank test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

Chi-Quadrat-Test, nicht adjustiert für multiple Vergleiche.

NA = nicht zutreffend.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

v<2>

Absorption

Die Pharmakokinetik von Docetaxel wurde bei Krebspatienten nach Gabe von 20–115 mg/m2 in Phase-I-Studien ermittelt. Das kinetische Profil von Docetaxel ist dosisunabhängig. Der Verlauf der Plasmaspiegel fo1g; einer dreiphasigen Kinetik mit folgenden Halbwertszeiten: t1/2a = 4 min, t1/2 ß = 36 min und t1/2 y = 11,1 Stunden.

Verteilu

Bei einer Gabe von 100 mg/m2 als einstündige i. v. Infusion beträgt der Cmax-Wert 3,7 pg/ml und die AUC 4,6 pg/ml/h. Der anfänglich starke Abfall resultiert aus der Verteilung in periphere Bereiche, und die späte Phase kommt teilweise durch den relativ langsamen Rückfluss aus den peripheren Bereichen zustande. Die Gesamtkörpercle­arance beträgt 21 l/h/m2 und das Verteilungsvolumen im Steady State 113 l. Die interindividuellen Schwankungen der Gesamtkörpercle­arance betragen ca. 50%. Docetaxel ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden.

Elimination

Bei drei Krebspatienten wurde eine Studie mit 14C-markiertem Docetaxel durchgeführt. Docetaxel wurde nach Cytochrom-P450-vermittelter oxidativer Metabolisierung der Tertiärbutylester-Gruppe innerhalb von sieben Tagen sowohl im Urin als auch in Faeces ausgeschieden, wobei 6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 75% in Faeces festgestellt wurden. 80% der in Faeces gefundenen Radioaktivität tritt in den ersten 48 Stunden in Form eines inaktiven Haupt- und dreier inaktiver Nebenmetaboliten und nur einer kleinen Menge unveränderter Substanz auf.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Eine Auswertung der pharmakokinetischen Daten von 577 Patienten zeigte kaum Unterschiede zu den aus Phase-I-Studien bekannten Ergebnissen. Die Pharmakokinetik von Docetaxel wird vom Alter oder Geschlecht der Patienten nicht beeinflusst.

Patienten mit verminderter Leberfunktion

Bei einer geringen Anzahl Patienten (n = 23) mit Laborwerten, die eine leichte bis moderate Leberfunktion­sstörung vermuten lassen (ALT, AST > 1,5fache der oberen Normalwerte, alkalische Phosphatase > 2,5fache der oberen Normalwerte), ist die Clearance um ca. 27% erniedrigt (siehe Abschnitt 4.2).

Flüssigkeitsre­tention ✓X-/

Bei Patienten mit leichter oder moderater Flüssigkeitsre­tention ist die Clearance von Docetaxel unverändert. Für Patienten mit starken Flüssigkeitse­inlagerungen liegen keine Daten vor.

Kombinationsthe­rapie

Doxorubicin

In der Kombination beeinflusste Docetaxel die Clearance von Doxorubicin und den Plasmaspiegel von Doxorubicinol (einem Metaboliten von Doxorubicin) nicht. Die Pharmakokinetik von Docetaxel, Doxorubicin und Cyclophosphamid wurde nicht beeinflusst durch deren gleichzeitige Gabe.

Capecitabin

Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Cin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effek Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel auf die Pharmakokinetik des Hauptmetaboliten von Capecitabin 5’-DFUR.

Cisplatin

Die Clearance von Docetaxel in der Kombinationsthe­rapie mit Cisplatin war ähnlich der nach Monotherapie. Das pharmakokinetische Profil von kurz nach einer Docetaxel-Infusion gegebenem Cisplatin ist ähnlich dem von Cisplatin allein.

Cisplatin und 5-Fluorouracil

Die kombinierte Anwendung von Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil bei 12 Patienten mit soliden Tumoren hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik der jeweiligen einzelnen Arzneimittel.

Prednison und Dexamethason

Der Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel mit Standard-Dexamethason-

Prämedikation wurde bei 42 Patienten untersucht.

Prednison

Es wurde kein Einfluss von Prednison auf die Pharmakokinetik von Docetaxel beobachtet.

5.3 präklinische daten zur sicherheit

Das karzinogene Potenzial von Docetaxel wurde nicht untersucht.

Docetaxel wirkt in vitro mutagen beim Test auf Chromosomenverände­rungen bei CHO-K1-Zellen und in vivo beim Mikronukleustest der Maus. Es erzeugt jedoch keine Mutagenität beim Ames-Test oder beim CHO/HGPRT-Genmutationsassay. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Aktivität von Docetaxel überein.

Bei Untersuchungen mit Nagetieren wurden unerwünschte Effekte auf die Hoden beobachtet, die einen negativen Einfluss von Docetaxel auf die männliche Fertilität vermuten lassen.

6. pharmazeutische angaben6.1 liste der sonstigen bestandteile

Ethanol

Polysorbat 80

Citronensäure (zur pH-Anpassung)

6.2 inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 dauer der haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 12 Monate.

Nach dem Öffnen der Durchstechflasche

und sollte sofort nach dem Öffnen endet wird, ist der Anwender für die Dauer

Jede Durchstechflasche ist zur Einmalentnahme bestim verwendet werden. Für den Fall, dass sie nicht sofort ve und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den Infusionsbeuh/ ^^*

Aus mikrobiologischer Sicht muss die Verdünnung unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen stattfinden und das Arzneimittel sollte sofort verwendet werden. Für den Fall, dass es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

Nach dem Hinzufügen in den PVC-freien Infusionsbeutel, so wie empfohlen, ist die Docetaxel-Infusionslösung bei Lagerung unter 25°C 6 Stunden lang stabil. Sie sollte innerhalb von 6 Stunden (einschließlich der einstündigen intravenösen Infusion) verwendet werden.

Außerdem konnte die physikalische und chemische Stabilität der gebrauchsfertigen, wie empfohlen zubereiteten, Infusionslösung in PVC-freien Beuteln für bis zu 48 Stunden bei Lagerung zwischen 2°C und 8°C gezeigt werden.

Die Docetaxel-Infusionslösung ist übersättigt und kann daher nach einiger Zeit auskristallisieren. Wenn Kristalle sichtbar werden, darf die Lösung nicht mehr verwendet werden und ist zu verwerfen.

6.4 besondere vorsichtsmaßnahmen für die aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 art und inhalt des behältnisses 6-ml-durchstechflasche aus klarglas (typ i) mit einem bromobutyl-gummistopfen und einem aluminiumsiegel sowie einem flip-off-verschluss aus plastik, enthält 1 ml konzentrat zur herstellung einer infusionslösung.

Umkartons mit 1 Durchstechflasche oder 5 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 besondere vorsichtsmaßnahmen für die beseitigung und sonstige hinweise zur handhabung

Docetaxel Mylan ist ein Zytostatikum. Daher sollten, wie beim Umgang mit anderen potenziell toxischen Präparaten, Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang damit und bei der Herstellung der Docetaxel Mylan Lösungen getroffen werden. Das Tragen von Schutzhandschuhen wird empfohlen.

g muss

Bei Kontaminationen der Haut mit Docetaxel Mylan Konzentrat oder der Infusion umgehend mit Seife und Wasser gründlich gereinigt werden.

Bei Kontamination der Schleimhaut mit Docetaxel Mylan Konzentrat oder der Infusionslösung muss sofort mit viel Wasser gespült werden.

Vorbereitung für die intravenöse Verabreichung

Zubereitung der Infusionslösung

Um die erforderliche Dosis für den Patienten zu erhalten, kann mehr als eine Durchstechflasche nötig sein.

Entnehmen Sie, je nach der für den Patienten benötigten Dosis in mg, aseptisch mit einer graduierten Spritze mit 21G Nadel die erforderliche Menge des Konzentrates zur Herstellung der Lösung der Lösung (mit 20 mg/ml Docetaxel aus der entsprechenden Anzahl von Durchstechflaschen. Für eine Dosis von 140 mg Docetaxel benötigen Sie beispielsweise 7 ml Docetaxel-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Injizieren Sie dann die benötigte Menge an Konzentrat zur Herstellung der Lösung in einen 250-ml-Infusionsbeutel bzw. eine -flasche, der bzw. die entweder eine 5-prozentige Glucose- oder eine isotonische Natriumchlori­dlösung zur Infusion enthält.

Falls eine größere Dosis als 190 mg Docetaxel benötigt wird, ist ein größeres Volumen an Infusionsmedium zu verwenden, so dass eine Konzentration von 0,74 mg/ml Docetaxel nicht überschritten wird.

Mischen Sie den Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche per Hand durch Hin-und-her-Kippen.

Die Infusionslösung in dem Infusionsbeutel sollte innerhalb von 6 Stunden bei unter 25°C und normalen Lichtverhältnissen, einschließlich der einstündigen Infusion beim Patienten, verwendet werden.

Wie bei allen parenteral zu verabreichenden Produkten sollte die Docetaxel Mylan Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder die verdünnte Infusionslösung vor Gebrauch visuell überprüft werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. inhaber der zulassung

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs 69800 Saint Priest Frankreich

8. zulassungsnummer(n)

EU/1/11/748/001 – 1 Durchstechflasche

EU/1/11/748/002 – 5 Durchstechflas­chen

9. datum der erteilung der zulassung/verlängerung der zulassung

Datum der Zulassung: 31. Januar 2012